DD232696A5 - Neue amidinderivate 2-substituierter 4-phenylimidazole - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der Erfindung sind Herstellungsverfahren neuer pharmakologisch wirksamer Amidinderivate 2-substituierter 4-Phenylimidazole. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer, den H2-Rezeptor blockierender Mittel, die als Magensaeuresekretions-Inhibitoren und Antiulcusmittel eingesetzt werden koennen. Erfindungsgemaess hergestellt werden Verbindungen der Formel I, worin R, R1, R2, R3 und R4 unterschiedliche Bedeutung haben koennen, entweder durch Umsetzen eines Phenylimidazols mit einem Carboxamid oder durch Reaktion eine N,N-disubstituierten Amidinverbindungen mit einem Amin.
Description
N a C - NH - R
I R2 <*>
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Merkaptogruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis3 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Alkylsulfinyl-oder Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Sulfamoylgruppe, eine Aminogruppe, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Acylaminogruppe oder eine Phenylgruppe darstellt. Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, sind ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe; R3 ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit gegebenenfalls einem Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cyangruppe, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, eine Cycloalkyl- oder cycloaliphatische Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heterocyclylalkyl- oder heterocyclische Gruppe. R4 ist Wasserstoff, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Cyan-oder Carbamoylgruppe. Die Erfindung betrifft auch tautomere Formen dieser Verbindungen und Säureadditionssalze.
Für die pharmazeutische Verwendung sind die oben genannten Säureadditionssalze physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze. Unter dem Begriff „Säureadditionssalze" sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren zu verstehen. Geeignete physiologische unbedenkliche Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze, die mit Essig-, Malein-, Fumar-, Zitronen-, Salz-, Wein-, Bromwasserstoff-, Salpeter oder Schwefelsäure gebildet worden sind.
In der vorliegenden Erfindung wird kein Unterschied zwischen der Basenform und der Salzform der entsprechenden Verbindungen gemacht.
Darüber hinaus wird darauf hingewiesen, daß, obgleich in der Formel I die Doppelbindung im Amidinrest und im Imidazolylring an eine bestimmte Stelle gesetzt worden ist, andere unterschiedliche tautomere Formen möglich sind. Weiterhin können die Verbindungen, in denen R eine Hydroxy- oder Merkaptogruppe darstellt, in den entsprechenden Imidazulinon- oder Imidazolinthionformen vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt derartige tautomere Formen sowohl hinsichtlich der Verbindungen als auch deren Herstellungsverfahren ein.
Wenn bei den Verbindungen der Formel IR eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist, kann es eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen sein. Wenn R1 und R2 eine Alkylgruppe darstellt, kann dies eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Wenn R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist, kann dies eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, z. B. Hydroxypropyl, Methoxyethyl, ein Schwefelatom, z. B. Methylthioethyl, Ethylthioethyl, oder ein Stickstoffatom, z. B. Cyanethyl, enthält. Wenn R3 eine Alkenylgruppe darstellt, kann dies eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen sein. Wenn R3 eine Alkinylgruppe ist, kann es sich um eine Alkinylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen handeln. Wenn R3 eine Cycloalkyl- oder cycloaliphatische Gruppe ist, kann der Ring 3 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten. Wenn R3 eine Arylgruppe darstellt, kann dies eine Phenylgruppe sein, die gegebenenfalls substituiert ist. Wenn R3 eine Aralkylgruppe ist, kann dies eine Benzylgruppe sein, deren aromatischer Teil substituiert sein kann. Wenn R3 eine heterozyklische oder Heterocyklylalkylgruppe ist, kann dies ein ungesättigter, gegebenenfalls substituierter, fünf- oder sechsgliedriger Ring sein, der ein oder mehrere Heteroatome enthält.
-3- 653 19
Bei der oben genannten Formel I kannderÄmidinrestin ortho-, meta-oder para-Stellung des Benzolrings im Hinblick auf die Imidazolylgruppe stehen und R4 in einer beliebigen Stellung am Benzolring.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise über folgende Verfahren hergestellt werden, die ein weiteres Merkmal der Erfindung darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
II
worin R, Ri und R4 die bereits genannte Bedeutung haben können, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Carboxamids der Formel I
_ "TLT "D ir^
= iJL. - E^ JL
worin R2 und R3 die genannte Bedeutung aufweisen, ΧΘ ein Anion einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Fluorborat darstellt und A eine Benzoyloxygruppe, Chlor oder eine niedere Alkoxygruppe wie Methoxy oder Ethoxy ist. Gewünschtenfalls kann man die Verbindung der Formel III auch als Base reagieren lassen. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einerTemperatur von 0 bis 1000C, vorzugsweise bei 20 bis 600C. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Zu geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören zum Beispiel Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Ethanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dioxan oder Aceton. Die als Ausgangsmaterial im oben genannten Verfahren eingesetzten Verbindungen der Formel III können über übliche Verfahren durch Umsetzung eines Karboxamids der Formel IV
Ϊ3Η
h — Ή - ~nr
„ "a Li3 Γ;
worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit Benzoylchlorid, Triethyloxoniumfluorborat, Chlorkohlensäureethylester, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid hergestellt werden.
Reaktion einer N,N'-disubstituierten Amidinverbindung der Formel V
SII - B
ii
worin R, R, und R4 die bereits genannte Bedeutung haben, B eine geeignete Leaving-Gruppe wie Cyan, Acetyl, Carbethoxy oder Carbamylgruppe ist,
mit einem Amin der Formel Vl
H2N-R3 Vl
worin R3 die genannte Bedeutung aufweist.
Die Reaktion wird üblicherweise in Anwesenheit von Wasser oder eines inerten organischen Lösungsmittels, zum Beispiel eines Alkohols wie Methanol oder Ethanol, Formamid, Dioxan oder Acetonitril durchgeführt. Diese Reaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von 10 bis 50°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur erfolgen.
Die als Ausgangsmaterial im oben genannten Verfahren eingesetzten Verbindungen erhält man durch Verfahren, die in der Literatur per se bekannt sind, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Il mit einem N-substituierten Ethylimidat der Formel VII
= ΪΙ - B YII
-4- 653
worin R2 und B die oben genannte Bedeutung aufweisen, oder gegebenenfalls, wenn in der Verbindung der Formel V B eine Cyangruppe ist, kann die Reaktion auch in einem einzigen Schritt durchgeführt werden, indem eine Verbindung der Formel Il mit Cyanamid in Anwesenheit einer Verbindung der Formel VIII
01
R2 - ν,-. ^ . γΐΙΙ
umgesetzt wird, wobei R2 die obige Bedeutung hat und Y eine niedere Alkylgruppe wie Methyl oder Ethyl darstellt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise eines niederen Alkohols, Ethers, Ethylacetat, Acetonitril oder Dioxan, oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 8O0C. Die Verbindungen der Formel VII können über bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, hergestellt nach den Verfahren A und B, können gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechenden, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, beispielsweise durch konventionelle Verfahren, wie Umsetzung der Verbindungen als Basen mit einer Lösung einer entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Zu insbesondere bevorzugten Säuren gehören Salz-, Schwefel-, Malein- und Fumarsäure. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind H2*-Rezeptor blockierende Mittel, die die Magensäuresekretion inhibieren.
Repräsentative Beispiele bevorzugter Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine verbesserte Wirksamkeit als antisekretorische-Antiulcus-Mittel aufweisen und damit für die Behandlung von Störungen des Gastrointestinalbereiches geeignet sind, sind die folgenden Verbindungen:
N-Ethyl-N'-[4-(2-methylimidazol—4-yl)phenyl]formamidin (Verbindung 2) N-lsopropyl-N'-[4-(2-methylimidazol-4-yl)phenyl]formamidin (Verbindung 3) N-AIIyI-IM'—[4— (2—methylimidazol-4—yl)phenyt]formamidin (Verbindung 4) N-t.Butyl-N'-[4-(2-methylimidazol-4-yl)phenyl]formamidin (Verbindung 3a) IM-lsopropyl-N'-[4-(2-hydroxyimidazol—4-yl)phenyl]formamidin (Verbindung 28) Die antagonistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Histamin-H2-Rezeptoren wird entweder in vitro oder in vivo durch deren Inhibierung der H2-abhängigen biologischen Effekte demonstriert, zu denen der durch Histamin hervorgerufene positive chronotrope Effekt und die Histamin-induzierte Magensäuresekretion gehören.
Die Inhibierung des positiven chronotropen Effekts wurde an isolierten Guienaschweinen, suspendiert in einem Organbad (50ml), das oxydierte (O2:95% — CO2:5%) Krebs-Henseleit-Lösung (pH7,4) enthielt, bei 32°C untersucht. Die Myokard-Zubereitung belastet niit 1 g isometrischer Spannung, ließ man 60 Minuten sich stabilisieren. Myokardiale Kontraktionen wurden über einen isometrischen Hebel aufgezeichnet, der mit einer Kupplung zum Dehnungsmeßgerät verbunden war, und die Augenblicksziffer wurde mit einem schreibenden Kardiotachometer beobachtet. Nach zwei Kontrollmessungen mit Histamin (10~6) g · ml"1) wurden dem Bad die Testverbindungen in den gewünschten Endkonzentrationen zugesetzt und für 30 Minuten bevor die Atria noch einmal mit Histamin angeregt worden war, darin gelassen. Die chronotrope Reaktion, die man in Gegenwart des Antigonisten erhielt, wurde dann mit der Kontrollreaktion auf Histamin verglichen und der Prozentsatz Reduzierung der Histamin-H2-erregten Reaktion wurde berechnet. Ebenso wurde die durchschnittliche effektive Konzentration (EC50) der H2-Antagonisten mit Hilfe eines Standardverfahrens berechnet (Dr. Wand, Analyse dosisabhängiger Kurven, in Methods in Pharmacology, Bd. 3 Smooth muscle, Hrsg. Daniel E.E.Paton, M., Plenum Press, New York (1975); Ash und Schild Br. I.
Pharmacol. Chemother. 27,427-439,1966).
Die folgende Tabelle zeigt die erhaltenen Ergebnisse.
In Vitro-Inhibitoraktivität bei Histamin-induziertem Tachycardie (Guineaschweinatria) Verbindung EC5010"7M
| 2 | 1,5 |
| 3 | 1,8 |
| 4 | 1,2 |
| 39 | 4,0 |
| 28 | 1,94 |
| Cimetidin | 34,0 |
Die Fähigkeit der Testverbindungen, Histamin-induzierte Magensäuresekretion zu inhibieren, wurde nach intravenöser oder intraduodender Gabe in Magen-perfundierten Ratten nach Gosh und Schild (Br. I. Pharmacol. Chemother. 13,54,1958) untersucht.
Die Vorbereitung der Tiere für die Anästhesie (Urethan, 1g kg"1 i.p.) und konstante Temperatur erfolgte durch Einsetzen und Positionieren von Polyethylröhrchen (PE50) in den Oesophagus und in den pyloric-antralen Bereich. Nach dem Waschen des Magens zur Entfernung von Nahrungsmittelresten, wurde mit der kontinuierlichen Perfusion des Magens mit einer Salzlösung mit 0,5 ml · min"1 (37°C) über eine Jobling-Peristaltikpumpe begonnen. Nach 30minütiger Perfusionsanpassung wurde das Magenperfusat in 30ml-Proben gesammelt und auf den Säuregehalt titriert, der als ^Äqu. von 1N NaOH ausgedrückt wurde. Nachdem die Kontroll-Säureangaben konstant geworden waren, begann man mit der intravenösen Perfusion von Histamin (1mg · kg"1 · Std."1) und hielt diese über den Versuchszeitraum aufrecht. Nachdem die Säureausscheidung einen gleichbleibend höheren Spiegel erreicht hatte, wurden steigende Dosen an Testverbindungen intravenös injiziert, um dosisabhängige Funktionen zu erhalten. Die ED50 wurde dann über Standard-Verfahren berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle enthalten.
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in vivo-antisekretorische Wirksamkeit von Histamin-induzierter Magenausscheidung (Magen-perfundierte Ratten) Verbindung ED50 mg · kg"1 (i. v.)*
| 2 | 0,032 |
| 3 | 0,067 |
| 4 | 0,025 |
| 39 | 0,080 |
| 28 | 0,065 |
| Cimetidin | 0,560 |
* Die Aktivitätswerte sind für die Basenverbindung angegeben.
Nach einem weiteren Merkmal betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung der Formel I, wie sie weiter oben definiert worden ist, oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger- oder Füllstoff enthalten. Für die pharmazeutische Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in übliche pharmazeutische Zubereitungen entweder in fester oder flüssiger Form eingearbeitet werden.
Die Zusammensetzungen können beispielsweise in einer Form vorliegen, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Zu bevorzugten Formen gehören zum Beispiel Kapseln, Tabletten, überzogene Tabletten, Ampullen oder Fläschchen mit der lyophilisierten Masse des Salzes.
Der aktive Bestandteil kann in Füll- oder Trägerstoffe eingearbeitet werden, die üblicherweise für pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden, beispielsweise Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, wäßrige oder nichtwäßrige Vehikel, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol.
Die Zusammensetzungen werden vorteilhaft in einer Dosiseinheit formuliert, wobei jede Dosiseinheit einer festen Dosis des aktiven Bestandteils angepaßt ist. Jede Dosiseinheit kann üblicherweise 10mg bis 500mg enthalten, vorzugsweise 20mg bis
Die folgenden Beispiele erläutern einige der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, wobei die Beispiele den Schutzumfang der Erfindung selbst nicht einschränken.
Beispiel 1 2-Methyl-4-(4-nitrophenyl)-1H-imidazol
Ein Gemisch von lOOg^Nitrophenacylbromid, 300g Acetamid und 15g Wasser wurden bei 1400C 8 Stunden gerührt und anschließend in 1500 ml Wasser gegossen. Die Lösung wurde filtriert und mit 10%igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Der angefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 48,1g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 216-2190C.
Entsprechend der oben beschriebenen Verfahrensweise unter Einsatz des entsprechenden Phenacylbromids und des entsprechenden Amids als Ausgangsmaterialien, wurden die folgenden Nitrophenylimidazolderivate hergestellt: 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-1H-imidazol Schm.p. 146-147 0C
2-Ethyl-4-(4-nitrophenyl)-1 H-imidazol Schm.p. 204-205 0C
2-lsopropyl-4-(4-nitrophenyl)-1H-imidazol Schm.p. 201-2050C
2,5-Dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-1 H-imidazol Schm.p. 234-235 0C
2-Methyl-4-(3-brom-4-acetamidophenyl)-1 H-imidazol Schm.p. 152-154 0C
2-PhenyM-(4-nitrophenyl)-1-H-imidazol Schm.p. 231-233 0C
Beispiel 2 2-Methyl—4-(4—aminophenyl)-1 H-imidazol
28g 2-Methyl-4-(4-nitrophenyl)-1H-imidazol, gelöst in 210ml Methanol wurden in Anwesenheit von 1,35g Pd/C 10% bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Als die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen war, wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Man erhielt 23,2g der Titelverbindung als schwammartigen (porösen) Feststoff. Nach dem geschilderten Verfahren unter Einsatz der entsprechenden Nitrophenylderivate wurden die folgenden Aminophenylderivate hergestellt:
2-Methyl-4-(3-aminophenyl)-1 H-imidazol Schm.p. 135-1360C
2-Ethyl-4-(4-aminophenyl-1 H-imidazol schwammiger Feststoff
2-lsopropyl-4-(4-aminophenyl)-1 H-imidazol schwammiger Feststoff
2,5-DimethyMH4-aminophenyl)-1H—imidazol Schm.p. 190-192°C
2-Methoxy-4-(4-aminophenyl)-1 H-imidazol Schm.p. 242-244 0C
2-Acetamido-4-(4-aminophenyl)-1 H-imidazol Schm.p. "!5-2160C
2-Amino—Φ-(4-aminophenyl)-1 H-imidazol Schm.p. 143-144°C
2-Methyl-4-(3-methyl-4-aminophenyl)-1H-imidazol Schm.p. 135-1360C
2-Methyl-4-(3-methoxy-4-aminophenyl)-1H-imidazol Schm.p. 167-1680C
2-Phenyl-4-(4-aminophenyl)-1H-imidazol Schm.p. 198-199°C
Beispiel 3 2-Methylthio-4-(4-nitrophenyl)-1H-imidazol
Zu einer Lösung von 2,3g Natrium in 190ml Ethanol wurden portionsweise 21,1 g 2-Merkapto-4-(4-nitrophenyl)-1 H-imidazol gegeben. Nach 15 Minuten Rühren wurde eine Lösung aus 14,2g lodmethan in 50ml Ethanol eingetropft. Nach weiterem dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung bis zur Trockne eingeengt. Der restliche Feststoff wurde mit Wasser behandelt, filtriert und getrocknet, wobei man 18,1 g der Titelverbindung erhielt. Schmelzpunkt 200-2020C. Mittels dieses Verfahrens wurde in ähnlicher Weise, ausgehend von 2-Hydroxy-4-(4-nitrophenyl)-1 H-imidazol die Verbindung 2-Methoxy-4-(4-nitrophenyl)-1 H-imidazol (Schm.p. 295-3000C) hergestellt.
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2-Methylthio—4-(4—aminophenyl)-1H-imidazol
60 ml konzentrierte Salzsäure wurden in eine gerührte Suspension von 5,88g 2-Methylthio—4~(4-nitrophenyl)-1 H-imidazol und 8,9g granuliertem Zinn in 25ml Wasser eingetropft. Nach weiterem dreistündigen Rühren bei 1000C wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde in Wasser aufgelöst, die Lösung wurde filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen, filtriert und mit einer ethanolischen Lösung von Natriumethoxyd behandelt, um zur freien Base (3g) zu gelangen. Schmelzpunkt 85-860C. Mit dem oben genannten Verfahren erhielt man durch Reduktion anderer Nitrophenylderivate die folgenden Amine 2-Chlor-4-(4-aminophenyl)-1 H-imidazol Schm.p. 56-58 °C
2-Methylsulfinyl-4-(4-aminophenyl)-1 H-imidazol Schm.p. 83-85 0C
2-Sulfamoyl-4-(4-aminophenyl)-1 H-imidazol Schm.p. 111-113°C
2-Chlor-4-(4-nitrophenyl)-1H-imidazol
Ein Gemisch aus 15g 2-Hydroxy-4-(4-nitrophenyl)-1 H-imidazol und 750ml Phosphoroxychlorid wurde unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann bis zur Trockne eingeengt, der Rest wurde mit H2P(VVHPO4 — Puffer auf pH 6,5 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen wurde die organische Lösung eingedampft und das Rohprodukt auf Silikagel chromatografie!!. Man erhielt 6,7 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 136-1380C.
Beispiel 6 2-Methylsulfinyl-4~(4-nitrophenyl)-1 H-imidazol
100 ml 36%iges Wasserstoffperoxid wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden unter Rühren zu einer heißen (6O0C) Lösung von 19,6g 2-Methylthio-4-(4-nitrophenyl)-1H-imidazol in 500ml Methanol gegeben. Nach zusätzlichem 24stündigem Erhitzen bei 6O0C wurde das Gemisch abgekühlt auf Zimmertemperatur, filtriert und der Feststoff getrocknet, wobei man 16,1 g der Titelverbindung erhielt. Schmelzpunkt 220-2220C.
Beispiel 7 2-Sulfamoyl-4-(4—nitrophenyl)-1 H-imidazol
Über ein Kapillarrohr wurde Chlor in einer mäßig schnellen Rate 40 Minuten in ein gerührtes, eisgekühltes Gemisch aus 10g 2-Merkapto-4-(4-nitrophenyl)-1H-imidazol in 100ml N-Salzsäure eingeführt. Das abgeschiedene Sulfonylchlorid wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und zu einem Überschuß an flüssigem Ammoniak gegeben. Nach Verdampfung des Ammoniaküberschusses, wurde der Rest in ein wenig verdünntem Ammoniumhydroxid aufgenommen und über Tierkohle filtriert. Die Lösung wurde gekühlt und leicht sauer gemacht, der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt 3,4g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 227-2290C.
2-Amino—4-(4-nitrophenyl)-1 H-imidazol
Ein Gemisch von 70g a-Amino-4-nitro-acetophen-Hydrochlorid, 40,7 g Cyanamid, 2100 ml Wasser und 70ml konzentrierter Essigsäure wurde mit30%igem Natriumhydroxid auf pH4,5 gebracht und auf 1000C für 45 Minuten erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und gekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und getrocknet. Man erhielt 25g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 235-240°C (als Hydrochlorid).
Beispiel 9 2-Acetamido-4-(4-nitrophenyl)-1 H-imidazol
Ein Gemisch von 17,3g 2-Aminc—4-(4-nitrophenyl)-1 H-imidazol in 100 ml Essigsäureanhydrid wurde für 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingeengt und der Rest mit Ether behandelt, filtriert und getrocknet, wobei man 18,9 g der Titelverbindung erhielt, Schmelzpunkt 242-2440C.
Beispiel 10 2-Ethylamino—4-(4-aminophenyl)-1 H-imidazol
Eine Suspension von 16g 2-Acetamido-4-(4-aminophenyl)-1 H-imidazol in 160ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in eine gerührte Suspension von 12g Lithiumaluminiumhydrid in 240ml wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wurde bei 6O0C 4 Stunden erhitzt.
Nach dem Abkühlen und der Behandlung mit Wasser wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rest in 10%iger Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde mit 30%igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die οι ganische Phase wurde eingedampft bis zur Trockne, und man erhielt 8,2 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 89-910C.
Beispiel 11 2-Methyl-4-(3-brom-4-aminophenyl)-1 H-imidazol
Ein Gemisch von 15g 2-Methyl-4-(3-brom-4-acetamidophenyl)-1 H-imidazol, 10 ml konzentrierter Salzsäure und 30 ml Wasser wurde 45 Minuten am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 10%igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die Base wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 10g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 34-36°C.
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2-Methyl—4-(3-cyan—4—aminophenyl)-1H-imidazol
Ein Gemisch von 5,12g 2-Methyl-4-(3-brom-4-aminophenyl)-1H-imidazol, 2g Kupfer(l)cyanid und 15ml Chinolin wurde 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen und Zersetzen mit einer sauren Eisenchloridlösung wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Der Rest wurde mit Wasser behandelt, filtriert und getrocknet, wobei man 2,1g der Titelverbindung erhielt. Schmelzpunkt 89-910C.
2-Methyl-4—(3-carbamoy(-4-aminophenyl)-1 H-imidazol
Ein Gemisch aus 6,2g 2-Methyl-4-(3-cyan-4-aminophenyl)-1 H-imidazol und 12g Amberlit IRA 400 (OH) in 150ml Wasser wurde 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wurde die Lösung bis zur Trockne eingedampft und man erhielt 4,1 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 137-1390C.
Beispiel 14 2-Methyl-4-(3-methyl-4-nitrophenyl)-1H-imidazol
15g 2-Methyl-4-(3-methylphenyl)-1 H-imidazol als Nitratsalz wurden portionsweise zu 40ml 96%iger Schwefelsäure bei Zimmertemperatur gegeben. Die Lösung wurde bei 900C eine Stunde erhitzt, abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit wäßrigem Natriumkarbonat neutralisiert. Der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert und die Lösung mit 10%igem Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 5g der Titelverbindung erhielt, die für den nächsten Schritt eine ausreichende Reinheit aufwies. (Schmelzpunkt 158-16O0C). Das folgende Zwischenprodukt wurde in ähnlicher Weise hergestellt: 2-Methyl-4-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-1 H-imidazol, Schmelzpunkt 191-192°C.
Eine Lösung von 15g 2-Methyl-4-(4-aminophenyl)-1H-imidazol und 9,35g N-Cyanformamidat in 150ml Ethanol wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das kristallisierte Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 15,2g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 175-176°C (Zers.). Nach dem obigen Verfahren wurden unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsprodukte die folgenden N-Cyan-amidine hergestellt:
N-Cyan-N'-[3-(2-methylimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 225-2300C (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-ethylimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 227-229X (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-isopropylimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 221-2230C (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-methylimidazol-4-yl)phenyl]-acetamidin Schmp. 152-153°C (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2,5-dimethylimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 145-1480C (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-mercaptoimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 2700C (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-methylmercaptoimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 232-235X (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-hydroxyimidazol-4-yl)phenyl]-forrnarnidin Schmp. 255-258°C (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-methoxyimidazol—4-yi)phenyl]-formamidin Schmp. 2700C (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-sulfamoylimidazol—4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 241-242°C (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-acetamidoimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 228-230°C (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-ethylaminoimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 215-216°C (Zers.) N-Cyan-N'-[2-brom-4-(2-methylimidazoMl—y|)phenyl]-formamidin Schmp. 247-248°C (Zers.) N-Cyan-N'-[2-cyan-4-(2-methylimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 239-2410C (Zers.) N-Cyan-N'-[2-carbamoyl—4-(2-methylimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 250-2520C (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-aminoimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 220-2220C (Zers.) N-Cyan-N'-[2-methyl-4-(2-methylimidazol-4-yl)phenyl)-formamidin Schmp. 234-236°C (Zers.) N-Cyan-N'-[2-methoxy-4-(2-methylimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 263-266°C (Zers.) N-Cyan-N'-[4-(2-phenylimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. >280°C N-Cyan-N'-[4-(2-methylsulfinylimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin Schmp. 222-2240C (Zers.)
2,25g N-Cyan-N'-[4-(2-methylimidazol-4-yl)phenyl]-formamidin wurden als eine Portion zu einer Lösung von 22,5ml 33%igem wäßrigen Methylamin gegeben. Nach einigen Minuten wurde der abgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,2 g-der Titelverbindung. Maleatsjlz (Ethanol), Schmelzpunkt 173-174°C (Zerseizung). Analyse
C20H22N4O8 gefunden % C 54,07 H 4,79 N 12,31
berechnet% C53,81 H4,97 . N 12,55
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt, ausgehend von den vorher beschriebenen N-Cyanamidinderivaten:
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 166-168°C (Zers.) Analyse
C2IH24N4O8 gefunden% C54.49 H5,21 N 12,38
berechnete C54/78 H5,25 N 12,17
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Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 192-193°C (Zers.) Analyse
C22H26N4O3 gefunden% C55,84 H5,59 N 11,63
berechnet% C55,69 H5,52 N 11,81
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 170-1710C (Zers.) Analyse
C22H24N4O8 Gefunden% C56,17 H5,00 N12,08
berechnet% C55,93 H5,12 N 11,86
Maleatsalz (Ethanol) Scrimp. 160-1620C (Zers.) Analyse
C22H22N4O8 gefunden % C 56,23 H 4,70 N 12,05
berechnet0/» C56,17 H4,71 N 11,91
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 127-130°C (Zers.) Analyse
C25H32N4O8 gefunden % C 57,87 H 6,24 N 10,62
berechnet% C58,13 H 6,24 N 10,85
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 161-163°C (Zers.) Analyse
C22H26N4O9 . gefunden% C54,13 H5,29 N 11,28
berechnet0/« C53,87 H5,34 N 11,42
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 166-169°C (Zers.) Analyse
C22H26N4O9 gefunden % C 53,57 H 5,21 N 11,59
berechnet0/» C 53,87 H 5,34 N 11,42
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 170-1720C (Zers.) Analyse
C22H26N4O8S gefunden% C51,99 H5,27 N 11,30
berechnet% C52,17 H5,18 N 11,06
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 162-164°C (Zers.) Analyse
C22H23N5O8 gefundene, C54,29 H4,71 N 14,35
berech net % C 54,43 H 4,78 N 14,43
Fumaratsalz (Ethanol) Schmp. 154-157°C (Zers.) Analyse
C23H26N4O8 gefunden % C 56,60 H 5,30 N 11,53
berechnet% C 56,78 H 5,39 N 11,52
Fumaratsalz (Ethanol) Schmp. 164-166°C (Zers.) Analyse
C25H30N4O8 gefunden % C 58,07 H 5,95 N 11,00
berechnet% C 58,36 H 5,88 N 10,89
Hydrochloridsalz (Ethanol) Schmp. 225-227°C (Zers.) Analyse
C18H20CI2N4 gefunden0/» C59,39 H 5,65 N 15,63
berechnet% C59,51 H5,55 N 15,42
Hydrochloridsalz (Ethanol) Schmp. 235-237°C (Zers.) Analyse
C16H18CI2N4O gefunden0/» C 54,67 H 5,27 N 15,68
berechnet0/» C54,40 H 5,14 N 15,86
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Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 165-167X (Zers.) Analyse
C22H26N4O8 gefunden %
berechnet0/.=
C 55,78 C55,69
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 180-1810C (Zers.) Analyse
C23H28N4O8 gefunden % C 56,95
berech net % C 56,55
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 174-175°C (Zers.) Analyse
C23H28N4O8 gefunden % C 56,73
berechnet % C 56,55
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 168-170°C (Zers.) Analyse
C24N30N4O8 gefunden % C 57,02
berechnet% C 57,36
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 208-210°C (Zers.) Analyse
C23H24N4O4 gefunden % C 66,01
berechnet% C 65,70
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 106-108°C (Zers.) Analyse
C23H28N4O8 gefunden % C 56,67
berechnet% C56,55
N-Ethyl-N'-[4-(2,5-dimethylimidazol-4-yl)phenyl}-formamidin (Verbindung 21) Maleatsalz (Aceton) Schmp. 165-167°C (Zers.) Analyse
C22H26N4O8 gefunden % C 55,41
berechnet % C 55,69
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 157-159°C (Zers.) Analyse
C23H28N4O8 gefunden % C 56,38
berech net % C 56,55
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 171-173°C (Zers.) Analyse
C21H24N4O8 gefunden % C 54,61
berechnet% C 54,78
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 168-171 °C (Zers.) Analyse
C22H26N4O8 gefunden % C 55,44
berechnet % C 55,69
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 202°C (Zers.) Analyse
Ci7H20N4O4S gefunden % C 54,38
berechnet % C 54,24
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 158-16O0C (Zers.) Analyse
C21H24N4O8S gefunden% C51,31
berechnet % C 51,22
H 5,51 H 5,52
H 5,79 H 5,78
H 5,48 H 5,52
H 5,33 H 5,35
H5,00 H 4,91
N 11,59
N 11,30 N 11,47
| H 5,87 | N 11,60 |
| H 5,78 | N 11,47 |
| H 6,10 | N 11,28 |
| H 6,02 | N 11,15 |
| H 5,95 | N 13,20 |
| H 5,75 | N 13,33 |
| H 5,76 H 5,78 | N 11,55 N 11,47 |
| H 5,70 H 5,52 | N 12,01 N11,81 |
| H 5,82 H 5,78 | N 11,59 N 11,47 |
| H 5,19 H 5,25 | N 11,98 N 12,17 |
N 11,69 N 11,81
N 14,70 N 14,88
N 11,28 N 11,38
-10- 653
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 150-152°C (Zers.) Analyse
C22H26N4O8S gefunden % C 51,93 H 5,20
berechnet % C 52,17 H 5,18
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 211-213°C(Zers.) Analyse
Ci7H20N4O5 gefunden0/» C 56,47 H 5,69
berechnet% C 56,66 H 5,59
Base (Wasser) Schmp. 200-2010C (Zers.) Analyse
C14H18N4OS gefunden0/» · C57,82 H6,23
berechnet0/» . C 57,92 H 6,25
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 243-246°C (Zers.) Analyse
C17H2IN5O6S gefunden0/» C47,97 H 5,07
berechnet0/» C48,22 . H 5,00
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 212-215°C (Zers.) Analyse
C21H26N5O8 gefunden0/» C 52,80 H 5,23
berechnet0/» C53.05 H 5,30
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 196-198X (Zers.) Analyse
C23H27N6O9 gefunden0/» C 53,40 H 5,22
berechnet0/» C 53,38 H 5,26
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 225-2270C (Zers.) Analyse
C23H29N6O8 gefunden0/» C 54,50 H 5,73
berechnet0/» . C 54,86 H 5,81
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 186-188°C (Zers.) Analyse
C22H26BrN4O8 gefunden0/» C47,66 H 4,60
berechnet0/» C 47,75 H 4,55
Maleatsalz (Ethanol) Schmp. 178-1800C (Zers.) Analyse
C23H25N6O8 gefunden0/» C 55,12 H 4,99
berechnet0/» C 55,30 H 5,05
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 233-235°C (Zers.) Analyse
C22H26N5O9 gefunden0/» C52,63 H 5,09
berechnet0/» C52,48 H 5,01
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 170-1720C (Zers.) Analyse
C23H26N4O8 gefunden0/» C 57,00 H 5,45
berechnet0/» C56/78 H 5,39
Maleatsalz (Aceton) Schmp. 201-2030C (Zers.) Analyse
C22H28N4O9 gefunden0/» C 54,44 H 5,59
berechnet0/» C54.75 H 5,59
-11- 653
l\l-tert-Butyl-N'-[4-(2-methylimidazol-4—yl)phenyl]-formamidin (Verbindung 39) Zu einer Lösung von 5,06g N-tert.-butylformamid in 30ml Dichlormethan wurde langsam bei 0°C eine Lösung von 9,56g Triethyloxoniumfluorborat in 50ml Dichlormethan gegeben. Nach sechsstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurden 4g 2-Methyl-4-(4-aminophenyl)-1H-imidazol in 20ml Ethanol tropfenweise hinzugegeben.
Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann biszurTrockne eingedampft. Das Fluorboratsalz der gewünschten Verbindung wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit 10%igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,1 g des Titelformamidins. Sulfatsalz (Methanol) Schmp. 276-2780C (Zers.) Analyse
C16H22N4O4S gefunden % C 50,79 H 6,31 N 15,77
berechnet% C50,84 H6,26 N 15,81
| H 5,60 | N 13,12 |
| H 5,38 | N 13,00 |
| H 5,30 | N 25,36 |
| H 5,45 | N 25,26 |
5g 2-Methyl-4-(4-aminophenyl)-1H-imidazol wurden zu einer Lösung von 5g Ethyl-N-phenylformimidat in 25 ml Aceton gegeben. Nach 3 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wurde der abgeschiedene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Die Verbindung wurde mit Eisessig in Aceton behandelt. Das gefällte Acetatsalz wurde filtriert und getrocknet, wobei man 4,6g der Titelverbindung erhielt.
Acetatsalz (Aceton) Schmp. 147-150°C (Zers.) Analyse
C21H24N4O4 gefunden"/» C63,77 H6,13 N 14,27
berechnet% C63,62 H6,10 N 14,13
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt, ausgehend von den entsprechenden Ethylformimidaten:
Acetatsalz (Aceton) Schmp. 112-1150C (Zers.) Analyse
C2IH23CIN4O4 gefunden % C 58,29
berechnet % C 58,54
Base (Aceton) Schmp. 59-61 °C (Zers.) Analyse
C16H15N5 gefunden % C 68,99
berechnet% C 69,29
Base (Aceton) Schmp. 85-870C (Zers.) Analyse
C12H13CIN4 gefunden % C 57,89 H 5,33 N 22,41
berechnet0/«, C 57,95 H 5,27 N 22,53
Maleatsalz (Methanol) Schmp. 236°C (Zers.) Analyse
C22H26N4O9 gefunden % C 54,02 H 5,46 N 11,53
berechnet0/« C53,87 H 5,34 N 11,42
Es folgen nicht beschränkende Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen entsprechend der Erfindung.
Beispiel 19 Tabletten
—Aktiver Bestandteil 50 mg
— Lactose 217 mg
— Maisstärke 30 mg
— Magnesiumstearat 3 mg
Zubereitung: Der aktive Bestandteil, Lactose und Maisstärke werden vermischt und homogen mit Wasser befeuchtet. Nachdem Sieben derfeuchten Masse und Trocknen in einem Plattentrockner wurde die Mischung noch einmal durch ein Sieb gegeben und Magnesiumstearat hinzugefügt. Dann wurde die Mischung zu Tabletten von jeweils 300 mg gepreßt, wobei jede Tablette 50 mg an aktiver Substanz enthielt.
-12- 653
Beispiel 20 Kapseln
— aktiver Bestandteil 50 mg
— Maisstärke 170 mg
— Magnesiumstearat 2 mg
Zubereitung: Der aktive Bestandteil wurde mit den Hilfsstoffen vermischt, das Gemisch durch ein Sieb gegeben und in einer geeigneten Vorrichtung homogenisiert. Das erhaltene Gemisch wurde in Hartgelatinekapseln gefüllt (222 mg pro Kapsel), wobei jede Kapsel 50 mg des aktiven Bestandteils enthielt.
Beispiel 21 Ampullenröhrchen
—aktiver Bestandteil 50 mg
—Wasser zur Injektion q. s. 5 ml
Zubereitung: Der aktive Bestandteil wurde in Wasser in entsprechenden Mengen gelöst und die erhaltene Lösung in 5ml-Ampullenröhrchen unter sterilen Bedingungen abgefüllt. Jedes Röhrchen enthielt 50 mg an aktivem Bestandteil.
Claims (10)
- Erfindungsanspruch:worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Sulfamoylgruppe, eine Aminogruppe, die durch ein oder zwei Alkylgruppenmiti bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Acylaminogruppe oder eine Phenylgruppe darstellt; R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, stellen ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe dar; R3 ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cyangruppe, eine Aryl-oder eine Aralkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, eine Cycloalkyl- oder cycloaliphatische Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heterocyclylalkyl- oder heterocyclische Gruppe; R4 ist ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Cyan- oder Carbamoylgruppe, tautomere Formen dieser Verbindungen und deren Säureadditionssalze, gekennzeichnet durch
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel Il(II)worin R, R1 und R4 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III= NH-R.worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, ΧΘ ein Anion einer anorganischen Säure und A eine Benzoyloxygruppe, Chlor oder eine Ethoxygruppe darstellen, oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel V- NH -B(V)worin R, R1, R2 und R4 oben genannte Bedeutung haben und B eine geeignete Leaving-Gruppe ist, mit einem Amin der Formel VlH2N-R3 (Vl)umgesetzt wird, wobei R3 wie oben definiert ist. - -2- 6532. Verfahren nach Punkt 1 a), gekennzeichnet dadurch, daß das Anion der anorganischen Säure Hydrochlorid oder Fluorborat ist.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 a), gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel III als Base reagiert.
- 4. Verfahren nach Punkt 1 a, 2 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß das organische Lösungsmittel Ethanol, Dioxan oder Aceton ist.
- 6. Verfahren nach Punkt 1a, 2 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 60cC durchgeführt wird.
- 7. Verfahren nach Punkt 1 b), gekennzeichnet dadurch, daß zu geeigneten Leaving-Gruppen die Cyan-, Acetyl-, Carbethoxy- oder Carbamoylgruppe gehört.
- 8. Verfahren nach Punkt 1 b)und7, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Anwesenheit von Wasser durchgeführt wird.
- 9. Verfahren nach Punkt 1 b), 7 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.
- 10. Verfahren nach Punkt 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß die Salze der Salz-, Schwefel-, Malein- und Fumarsäure hergestellt werden.Anwendungsgebiet der Erfindung .Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Amidinderivate 2-substituierter4-Phenylimidazole, die wegen ihrer pharmakologischen Wirkung in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden können.Bekannte technische LösungenDie bekannte Verbindung Cimetidin (Dtsch. Med.Wschr. 103, S. 135 u. 149; 1978) wirkt durch Blockierung von Histaminrezeptoren am Magen gegen Ulcus. Die Wirkung ist jedoch nicht immer befriedigend.Ziel der ErfindungEs ist Ziel der Erfindung, neue wirksame, die H2-Rezeptoren blockierende Mittel zu entwickeln, die die Magensäuresekretion inhibieren und als Antiulcus-Mittel einsetzen können.Wesen der ErfindungDer Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Amidinderivate 2-substituierter 4-Phenylimidazole bereitzustellen.Erfindungsgemäß hergestellt werden Verbindungen der Formel I
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