DD234865A1 - Verfahren zur herstellung von difluormethoxypyrimidinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diflourmethoxypyrimidinen der allgemeinen Formel III mit R1Wasserstoff, Alkyl, funktionell substituiertes, beispielsweise perhalogen-substituiertes Alkyl, Flour, Chlor, Brom oder Iod und R2Wasserstoff oder Diflourmethyl. Ziel der Erfindung ist es, III in einer einfachen, auch fuer empfindliche Substanzen anwendbaren Reaktion und ohne Bildung von Nebenprodukten darzustellen. Die Aufgabe bestand in der Entwicklung eines Eintopfverfahrens, das ohne Isolierung von Zwischenprodukten durchfuehrbar ist. Erfindungsgemaess werden Pyrimidin-2,4-dione O-silyliert, gebildete Silylverbindungen in einem aprotischen Loesungsmittel unter Feuchtigkeits- und Sauerstoffausschluss bei 0-200C mit Diflourcarben umgesetzt und die Reaktionsprodukte aufgearbeitet. Verbindungen der allgemeinen Formel III fallen nach diesem Verfahren, in dem Zwischenprodukte nicht isoliert werden, in guten Ausbeuten und sehr rein an. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Difluormethoxypyrimidinen der allgemeinen Formel III, in der R1 für Wasserstoff, Alkyl, funktionell substituiertes, beisielsweise perhalogensubstituiertes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder Iod und R2 für Wasserstoff oder Difluormethyl stehen. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen Stoffe steilen potentielle Antimetabolite, wie Virostatika oder Cancerostatika dar.
Difluormethoxypyrimidine sind bisher nicht bekannt. Die unfluorierten Analoga der Verbindungen III wurden ausnahmslos durch nucleophile Substitution der 2,4-Dichlorpyrimidine mit Alkoxylaten (G. E. Hubert, T. B. Johnson J. Amer. ehem. Soc. 52 [1930] 452) dargestellt. Verbindungen der allgemeinen Formeln Il sind bekannt und neigen vornehmlich zum Austausch der Silyloxygruppe gegen starke Nucleophile, z. B. gelingt auf diese Weise durch Behandlung von 4-Trimethylsiiyloxypyrimidinen mit konzentriertem Ammoniak die Darstellung von Cytosinderivaten (H. Vorbrüggen, U. Niedballa Angew. Chem. 83 [1971] 729). Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R1 = H mit Elektrophilen wie Chlor oder Brom führt zu 5-Halogen-substituierten Derivaten, während für Verbindungen mit R1 ungleich H keine Reaktionen mit Elektrophilen bekannt sind. In der Reihe der Untersuchungen über Reaktionen von Pyrimidinderivaten mit Elektrophilen gibt es in jüngster Zeit umfassende Studien über das Verhalten gegenüber Carbenen (U. K. Pandit Heterocycles 8 [1977] 609). Es konnte gezeigt werden, daß Umsetzungen mit verschiedenen Halogencarbenen immer zur Addition des Carbens an die 5,6-Doppelbindung des Pyrimidinderivates unter Bildung von 2,4-Diazabicyclo-4,1,0-heptanen führen (H. P. M. Thiellier, G. J. Kochen, U. K. Pandit Tetrahedron 33 [1977] 1493). Entsprechende Umsetzungen mit Difluorcarben sind nicht bekannt.
Die Erfindung hat das Ziel, Difluormethoxypyrimidine mit geringem Arbeitsaufwand in guten Ausbeuten und unter Vermeidung unerwünschter Nebenprodukte zu synthetisieren.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Difluormethoxypyrimidinen der allgemeinen Formel III zu entwickeln, das die Einführung der Difluormethoxygruppierung auf einfachem Wege ohne Isolierung von Zwischenprodukten gestattet.
Erfindungsgemäß wird ein Pyrimidin-2,4-dion der allgemeinen Formel I mit der für R1 erklärten Bedeutung in an sich bekannter Weise mit einem Silylierungsmittel in der Siedehitze zur Reaktion gebracht. Vorzugsweise werden hierfür Hexamethyldisilazan in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Trimethylchlorsilan verwendet. Es entsteht ein 2,4-Bistrimethylsilyloxypyrimidin der allgemeinen Formel II. Diese 0-silylierten Verbindungen sind sehr empfindlich und müssen nicht isoliert werden. Nach Einengen des Reaktionsgemisches wird dieses sofort in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethylether oder Dichlormethan aufgenommen, die zuvor mit starken Trockenmitteln getrocknet und unter Stickstoffatmosphäre destilliert wurden. Unter Inertgas und Feuchtigkeitsausschluß erfolgt nun die Zugabe eines Difluorcarbengenerators. Vorzugsweise werden (CF3J2Hg oder (CF3J2Cd in Gegenwart von Natriumiodid oder CF2Br2 im Gemisch mit elementarem Blei oder Cadmium angewendet (I. L. Knunjanz, J. F. Komissarow, B. L. Djatkin, L. T. Lanzowa Isv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Chem. [1977] 943; D. Seyferth, S. P. Hopper, K. V. Darragh J. Amer. chem. Soc. 91 [1969] 6536; L J. Krause, J. A. Morrison J. chem. Soc. Chem. Commun. [1980] 671; H. P. Fritz, W. Kornrumpf Z. Naturforsch. 36b [1981] 1375). Die Einsatzmenge des Difluorcarbengenerators wird für einen ein- oder zweimaligen Umsatz von CF2 berechnet, es kann aber auch ein Überschuß angewendet werden. Bei Umsetzung von Il entsteht mit überschüssigem CF2 vornehmlich IM mit R2 = CF2H neben wenig IM mit R2 = H, während bei der Umsetzung im Verhältnis 1:1 hauptsächlich III mit R2 = H gebildet wird.
Nach vollständiger Reaktion (dünnschichtchromatographische Reaktionskontrolle) wird das Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden aufgearbeitet, indem zunächst wäßriges Methanol zugefügt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das zurückbleibende braune Öl zwischen Wasser und Chloroform verteilt wird. Die Chloroformphase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eine säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel führt zu den Zielprodukten IM mit R2 = H und/oder Ml mit R2 = CF2H. Zur vollständigen Beseitigung von Quecksilberspuren beim Einsatz von Quecksilberverbindungen zur Herstellung des Difluorcarbens macht sich eine nochmalige Reinigung der Substanzen mittels Gelchromatographie an Sephadex G10 erforderlich. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt derzeit die einzige Möglichkeit zur Einführung der Difluormethoxygruppe in Pyrimidine dar. Es zeichnet sich dadurch aus, daß ausgehend von unsilyiiertem I durch nacheinander folgenden Zusatz der Reaktanden, zunächst das Silylierungsmittel, danach das Lösungsmittel und der Difluorcarbengenerator, eine Darstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel Ml mit R2 = H oder CF2H ohne Isolierung von Zwischenstufen möglich ist. Das
erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine milde Reaktionsführung aus. Die bei der Reaktion entstehenden Produkte sind in hoher Reinheit und mit guten Ausbeuten erhältlich. Der beschriebene Reaktionsverlauf war nicht vorhersehbar, da bisher keine Einschubreaktionen von Difluorcarben in O-Si-Bindungen oder entsprechende Substitutionsreaktionen bekannt waren. Die hergestellten Stoffe sind neuartig und stellen potentielle Antimetabolite und somit auch potentiell antiviraie Verbindungen dar. Die Erfindung soll anschließend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
2,4-Bisdifluormethoxypyrimidin
1 g (8,9 mmol) trockenes Pyrimidin-2,4-dion (Uracil) wird mit 5 ml Hexamethyldisilazan und einer Spur Ammoniumsulfat bis zur vollständigen Auflösung unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen. Nach der Zugabe von 4,5 g (30 mmol) Natriumiodid (im Vakuum bei 110°C getrocknet) wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre langsam eine Lösung von 4,5 g (13,35 mmol) Hg(CF3J2 in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran in der Siedehitze zugetropft. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die über Na2SO4 getrocknete organische Phase wird eingeengt und säulenchromatographisch in Kieselgel gereinigt. Das so erhaltene 2,4-Bisdifluormethoxypyrimidin (1,01 g, 53,1 %) läßt sich durch Sublimation im Vakuum nochmals reinigen.
2-Difluormethoxypyrimidin-4-on
2 g (17,8 mmol) Pyrimidin-2,4-dion (Uracil) werden mit 15 ml Hexamethyldisilazan und einer Spur Ammoniumsulfat 2 Stunden auf 12O0C erhitzt und nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit 100 ml CH2CI2 aufgenommen und in einem Druckgefäß mit 10 g Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml CF2Br2 und 3,5 g (17 mmol) feinkörnigem Blei versetzt. Das Druckgefäß wird 48 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Methanol versetzt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, in Ethanol gelöst und mit Kationenaustauscher (Dowex 50WX 8 H+-Form) behandelt. Es wird erneut gefiltert und das eingeengte Fiitrat säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 1,57 g (54,3%) 2-Difluormethoxypyrimidin-4-on Fp. 188-189 0C
2,4-Bisdifluormethoxy-5-methylpyrimidin
1,12 g (8,9 mmol) trockenes 5-Methylpyrimidin-2,4-dion (Thymin) wird mit 5 ml Hexamethyldisilazan und einer Spur Ammoniumsulfat bis zur vollständigen Auflösung unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen. Nach der Zugabe von 4,5 g (30 mmol) Natriumiodid (im Vakuum bei 11O0C getrocknet) wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre langsam eine Lösung von 4,5 g (13,35 mmol) Hg(CF3)2 in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran in der Siedehitze zugetropft. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die über Na2SO1 getrocknete organische Phase wird eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Das so erhaltene 2,4-8isdifluormethoxy-5-methylpyrimidin (0,95 g, 47,6%) läßt sich durch Sublimation im Vakuum nochmals reinigen
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21.6.S5- 26219::
Claims (4)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Hersteilung von Difluormethoxypyrimidinen der allgemeinen Formel IM, in der R1 für Wasserstoff, Alkyl, funktionell substituiertes, beispielsweise perhalogensubstituiertes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder Iod und R2 für Wasserstoff oder Difluormethyl steht, gekennzeichnet dadurch, daß ein Pyrimidin-2,4-dion der allgemeinen Formel I mit der für R' erklärten Bedeutung mit einem Silylierungsmittel zur Reaktion gebracht, gebildetes 2,4-Bistrimethylsilyloxy-pyrimidin der allgemeinen Formel Il mit der für R1 erklärten Bedeutung in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Difluorcarbengenerators in einer für einen ein- oder zweimaligen Umsatz von Difluorcarben berechneten Mindestmenge oder einem Überschuß umgesetzt, das Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden aufgearbeitet und gereinigt und gegebenenfalls ein entstandenes Gemisch an Difluormethoxy-pyrimidinen der allgemeinen Formel III mit R2 = H und R2 = CF2H aufgetrennt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als aprotisches Lösungsmittel vorzugsweise Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimenthylether oder Dichlormethan eingesetzt wird.
- 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Silylierungsmittel vorzugsweise Hexamethyldisilazan in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oderTrimethylchlorsilan verwendet wird.
- 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Difluorcarbengenerator vorzugsweise . Bistrifluormethylquecksilber oder Bistrifluormethylcadmium in Gegenwart von Natriumiodid oder Dibromdifluormethan im Gemisch mit elementarem Blei oder Cadmium verwendet wird.Hierzu 1 Seite Formeln
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27762984A DD234865A1 (de) | 1984-09-18 | 1984-09-18 | Verfahren zur herstellung von difluormethoxypyrimidinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27762984A DD234865A1 (de) | 1984-09-18 | 1984-09-18 | Verfahren zur herstellung von difluormethoxypyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD234865A1 true DD234865A1 (de) | 1986-04-16 |
Family
ID=5568825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD27762984A DD234865A1 (de) | 1984-09-18 | 1984-09-18 | Verfahren zur herstellung von difluormethoxypyrimidinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD234865A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0445644A1 (de) * | 1990-03-08 | 1991-09-11 | BASF Aktiengesellschaft | Trifluor- bzw. Chlordifluormethoxypyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CN106146586A (zh) * | 2015-04-09 | 2016-11-23 | 厦门蔚扬药业有限公司 | (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′,5′-二苯甲酸酯的制备方法 |
-
1984
- 1984-09-18 DD DD27762984A patent/DD234865A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0445644A1 (de) * | 1990-03-08 | 1991-09-11 | BASF Aktiengesellschaft | Trifluor- bzw. Chlordifluormethoxypyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CN106146586A (zh) * | 2015-04-09 | 2016-11-23 | 厦门蔚扬药业有限公司 | (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′,5′-二苯甲酸酯的制备方法 |
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