DD235554A5 - Zusammensetzung zum toeten von warmblutschaedlingen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen mit neuen Phenylpropargylaminderivaten. Ziel der Erfndung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die zur Bekaempfung von Nagetieren, insbesondere Ratten und Maeusen, auch solchen, die gegen bekannte Rodenticide resistent sind, geeignet sind. Erfindungsgemaess werden neue Phenylpropargylaminderivate der Formel zur Verfuegung gestellt, worin R die Hydroxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls subsituierte Phenoxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylmethylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substitutierte Benzoyloxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfonyloxymethylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxymethylgruppe, die Formylgruppe, eine Aminomethylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen substituiert ist, die gleich oder verschieden sein koennen und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder die Hydroxyiminomethylgruppe bedeutet, und deren Saeureadditionssalze.

Description

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen ' -
Aus der EP-Patentanmeldung 41324 sind strukturell ähnliche Verbindungen bekannt, die sich jedoch durch die Natur des Restes R in Formel I unterscheiden. ,
Es ist bereits bekannt, Warmblüter-Schädlinge, insbesondere Ratten und Mäuse, mit Rodenticiden zu bekämpfen. Hierfür werden Antikoagulant-Rodenticide, beispielsweise solche vom Cumarin-Typ, z. B. Warfarin und solche von Indandiön-Typ, z. B. Chlorphacinon in weitem Maße verwendet, um Nagetierplagen zu beherrschen und die Tiere auszurotten. Teilweise sind jedoch Stämme von Nagetieren, insbesondere Ratten und Mäuse, gegen die bekannten Rodenticide resistend, so daß sich eine wachsende Beschränkung der Wirksamkeit dieser Antikoagulant-Rodenticide ergibt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die zur Bekämpfung von Nagetieren, insbesondere Ratten und Mäusen geeignet sind und die gleichermaßen wirksam sind gegen solche Nagetiere, die eine Resistenz gegen bekannte Rodenticide aufweisen und gegen solche, die eine derartige Resistenz nicht aufweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind Phenylpropargylaminderivate der allgemeinen Formel I
GGH2-IT . ) C(GH3)2-R I,
worin R folgende Bedeutungen hat:
die Hydroxymethylgrupppe,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxymethylgruppe,
eine gerad-oder verzweigtkettige Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxymethylgruppe,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfonyloxymethylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxymethylgruppe, die Formylgruppe, eine Aminomethylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gerad-oder verzweigtkettige Alkylgruppen substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten, oder die Hydroxyiminomethylgruppe und Säureadditionssalze davon. Die Säureadditionssalze können mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Sulfamidsäure, oder mit organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Octansäure, Methansulfonsäure, Glutaminsäure oder 2-Hydroxyethansulfonsäure, gebildet werden.
Gegebenenfalls substituierte Phenylteile in der vorliegenden Beschreibung können substituiert sein durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, der Trifluormethylgruppe und gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin R die Hydroxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoyloxymethylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfonyloxymethylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, die Formylgruppe oder die Hydroxyiminomethylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze sind für Warmblüter, besonders Nagetiere, z. B. Ratten und Mäuse, durch orale Verabreichung hoch toxisch und können zum Töten von Warmblüter-Schädlingen, d.h. unerwünschten Warmblüter-Tieren, beispielsweise, um der Nagetierplage Herr zu werden, verwendet werden. Wenn in der vorliegenden Beschreibung auf die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Tötung von Warmblüter-Schädlingen, beispielsweise als Rodenticide, Bezug genommen ist, so soll diese Bezugnahme auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I einschließen.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I sind von besonderem Interesse zum Töten von Warmblut-Schädlingen durch orale Verabreichung.
Verbindung Nr.
1. 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1 -dimethyl
2. 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl
3. 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl 4. 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl
5. 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl
6. 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl
7. 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl
•2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in ^-methoxyethyll-piperidinol-prop-i-in -2-acetyloxyethyl)-piperidino]-prop-1;in •2-oxoethyl)-piperidino]-prop-1-in 2-benzoyloxyethyl)-piperidino]-prop-1-in •2-hydroxyiminoethyl)-piperidino]-prop-1-in ^-methylsulfonyloxyethyD-piperidinoJ-prop-i-in
Die Nützlichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Rodenticide wird durch den folgenden Test gezeigt:
Akute orale Toxizität bei Mäusen (Laboratoriumsstamm)
Gruppen von Mäusen erhielten oral eingeteilte Dosen der Testverbindung in wäßriger Suspension und wurden beobachtet bis keine Todesfälle während wenigstens 3 Tagen eintraten. Die akute orale LD50, d. h. die Dosis in mg/kg Tierkörpergewicht, welche notwendig ist, um 50% der Mäuse zu töten, wurde bestimmt aus der Anzahl der Tiere für die jeweilige Dosis, welche während der Beobachtungszeit unter Bezugnahme auf veröffentlichte Tabellen starben.
Beobachtungen
Es waren keine ausgeprägten Zeichen von Vergiftung vor dem Tod bei zwischen 5 und 6Tagen nach der Einnahme.
Verbindung Nr. LD50
1 (als freie Base) 78
1 (alsHydrochlorid) 62
2(alsHydrochlorid) 68
3 (alsHydrochlorid) 68
4 (alsHydrochlorid) 68
KaIs Nitrat) 72
KaIs Acetat) 95
1 (alsSulfamat) 72
Die Verbindungen derallgemeinen Formel I können hergestelltwerdendurch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden zur Herstellung von Phenylpropargylaminderivaten, beispielsweise durch eines derfolgenden Verfahren: (1) Reaktion einer Verbindung derallgemeinen Formel Il ·
II
(worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Jod oder BrOm, bedeutet), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
C(CH3J2 - R'
III
(worin R' die Hydroxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfonyloxymethylgruppe mit 2 bis 9 Kolenstoffätomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxymethylgruppe bedeutet. -
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel Il und einer Verbindung der allgemeinen F,ormel III kann in Anwesentheit eines Kupfer(l)salzes, vorzugsweise Cuprojodid und in Anwesentheit von (a) Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(il) und gegebenenfalls einem Triarylphosphin, vorzugsweise Tri-o-tolylphosphin oder Triphenylphpsphin, oder (b) einer Palladium(ll)Verbindung, vorzugsweise Palladiumacetat und einem Triarylphosphin, vorzugsweise Tri-o-tolylphosphin oderTriphenylphosphin, bewirkt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril, in Anwesentheit einer organischen Base, beispielsweise Diethylamin, und bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die organische Base kann zweckmäßig als Lösungsmittel in dem vorstehenden Verfahren dienen. (2) Reaktion einer Verbindung derallgemeinen Formel IV
-4- 731
IV
(worin M1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom, oder ein Erdalkalimetall-, z. B. Magnesiumatom oder ein Kupfer-, Silber- oder Zinkatom bedeutet) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
(worin R" die Hydroxymethylgruppe oder eine Aminomethylgruppe gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei gerad- oder verzweigtkettigeAlkylgruppen, die gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils Ibis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn das Symbol M1 in der allgemeinen Formel IV ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Y bedeutet eine Halogenmethylen-, Ci_4-Alkoxymethylen-, Chlormercuriomethylen- oder Alkyl- oder Arylsulfonyloxymethylen-, z. B. Toxyloxymethylengruppe, wenn das Symbol M1 in der allgemeinen Formel IV ein Metallatom bedeutet) und, wenn das Symbol M1 in der allgemeinen Formel IV ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h., wenn die Verbindung der allgemeinen Formel Vl ν
C9CH
YI
entspricht, einer Formaldehydquelle.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel IV die Verbindung der allgemeinen Formel Vl ist, kann die Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel V und der Formaldehydquelle, beispielsweise Paraformaldehyd oder Formalin, in Anwesenheit eines Kupfer(l)salzes, vorzugsweise Cuprochlörid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, und bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise bei 1ÖÖ°C stattfinden.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel IV nicht die Verbindung der Formel Vl ist, kann die Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel V in Abwesenheit einer Formaldehydquelle in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer * Temperatur von 0°C bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches bewirkt werden.
(3) Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
VII
(worin Z ein Chlor,- Brom- oder Jodatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-, beispielsweise Tosyloxygruppe, bedeutet) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
VIII
(worin R'" die Hydroxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen odereinegegebenenfallssubstituierte Phenoxymethylgruppe bedeutet und M2ein Alkalimetall-, vorzugsweise Lithiumatom,
bedeutet, oder wenn das Symbol Z in der allgemeinen Formel VII ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, kann M2 zusätzlich ein Wasserstoffatom bedeuten).
Die Reaktion kann in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden, wenn das Symbol M2 in der allgemeinen Formel VIII ein Alkalimetallatom bedeutet, oder beispielsweise Aceton, wenn das Symbol M2 in der allgemeinen Formel VIII ein Wasserstoffatom bedeutet.
Wenn das Symbol M2 in der allgemeinen Formel VIII ein Wasserstoffatom bedeutet, kann die Reaktion in Anwesenheit einer anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat und bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
(4) Wenn R eine gerad-oder verzweigtkettige Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfonyloxymethylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxymethylgruppe bedeutet, Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R die Hydroxymethylgruppe bedeutet, mit dem geeigneten Alkanoyl- oder Benzoylhalogenid oder Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylhalogenid (vorzugsweise Chlorid oder Bromid). Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z. B. Triethylamin, und bei einer Temperatur von 0°C bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
(5) Wenn R die Formylgruppe bedeutet, Oxidation der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R die Hydroxymethylgruppe bedeutet, mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorchromat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur von 00C bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
(6) Wenn R eine Aminomethylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten, durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfonyloxymethylgruppe mit 2-9 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxymethylgruppe bedeutet, mit Ammoniak oder dem geeigneten Amin.
(7) Wenn R die Hydroxyiminomethylgruppe bedeutet, durch Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R die Formylgruppe bedeutet, mit einem Salz des Hydroxylamine. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Ethanol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z. B. Triethylamin und bei einerTemperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III kann hergestellt werden durch Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel V, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet (nämlich 4-(1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidin) mit 1-Bromprop-2-ip, oder zweckmäßig 1-Chlorprop-2-in-in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat oder einem Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel V, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, Aceton
oder Acetonitril stattfinden. : —
Verbindungen der allgemeinen Formel VIi können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung von Methoden, die in der chemischen Literatur beschrieben sind, beispielsweise wenn Z ein Jodatom bedeutet, nach S.Wallat & W. H.Kunau,Chem. Phyl. Lipids 13,159 (1974); wenn Z ein Bromatom bedeutet, nach R. Matchinek & W. Luttke, Synthesis, 1975,255; und wenn Zein Chloratom bedeutet, nach M. J. Murray, J. Amer. Chem. Soc, 2662, (1983).
Säureadditionssalze können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I durch an sich bekannte Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion von stöchiometrischen Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel I und der geeigneten Säure, z. B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Sulfamidsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Octansäure, Methansulfonsäure, Glutaminsäure oder 2-Hydroxyethansulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diethylether, Ethylacetat oder Aceton. Die Säureadditionssalze können durch Umkristallisieren aus einem oder zwei oder mehreren geeigneten Lösungsmitteln gereinigt werden. Die Säureadditionssalzbildung schafft ein Mittel zur Erzielung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in reiner Form.
Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV, V und VIII können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Unter dem Ausdruck „an sich bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, sind Methoden gemeint, die bisher verwendet oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.
Ausführungsbeispiel -
Die folgenden Beispiele und die Bezugsbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Wenn auf Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie Bezug genommen ist, so war der angewandte Druck von 5 bis 10 Pounds per Square Inch und der Träger war Siliciumdioxid (Merck type 9385; 230-400 mesh).
Beispiel 1 Verbindung Nr. 1
10mgTriphenylphosphin,5mg Kupfer(l)jodid und 8,75 mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium wurden unter gelindem Erwärmen in 5 ml Triethylamin gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde auf Laboratoriumstemperatur gekühlt und 0,97 g 3-[4-(1,1-dimethyi-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in wurden unter Rühren zugesetzt. Die gerührte Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und 1,47g 3,5-Bistrifluormethylbrombenzo (das wie durch E.T.McBee et al, J. Amer. Chem. Soc. [1950], 72,1651 beschrieben, hergestellt werden kann) wurden zugesetzt. Nach Erhitzen unter Rückfluß während 15 Minuten würde das Reaktionsgemisch filtriert. Der Niederschlag wurde mit 5ml kaltem Triethylamin gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden eingedampft und ergaben einen braunen kristallinen Feststoff, der mit 50ml η-Hexan während 30 Minuten gerührt wurde. Die n-Hexanlösung wurde abdekantiert und der Rückstand wurde mit 50 ml weiterem n-Hexan gewaschen. Die n-Hexanlösung wurde dekantiert und die vereinigten n-Hexanlösungen wurden zur Trockne eingedampft und ergaben 1,92g eines hellgelben kristallinen Feststoffs, F.71 bis 76°C, der der Mitteldurckchromatographie unterworfen wurde [Elutionslösungsmittel Dichlormethan:Methanol 95:5Vol.] und 1,56g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in ergab. £85-87 0C in Form beigefarbener Kristalle.
Beispiel 2 Verbindung Nr. 2
0,076g Triphenylphsophin, 0,033g Cuprojodid und 0,067 g Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid wurde zu 38 ml Triethylamin gegeben und mit dem Magnetrührer gerührt und auf 400C erwärmt. 7,9 g 3-[4-(1,1-Dimethyl-2-methoxyethyl)-piperidino]prop-1-in wurden zugesetzt. Nach der Zugabe von 11,1g 3,5-Bistrifluormethylbrombenzol wurde die Lösung während einer Stunde auf 80°C erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml trockenem Diethyläther gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum eingedampft und ergaben ein braunes Öl nach weiterem Eindampfen von zugesetztem Toluol. Nach Zugabe von Petroläther (Siedebereich 60-800C) und Filtrieren zur Entfernung von etwas Teer, wurde die Lösung durch Zugabe von ätherischer Chlorwasserstofflösung auf pH 1 gebracht. Der braungelbe. Feststoff, der ausfiel, wurde abfiltriert, mit Petroläther (Kp. 60-800C) gewaschen und getrocknet und ergab 10,3g i-iS^-BistrifluormethylphenyD-S-W-dJ-dimethyl^-methoxyethyD-piperidinoJ-prop-i-in-hydrochlorid als braungelben Feststoff vom F = 169-170°C.
Beispiel 3 Verbindung Nr. 3
5ml Acetylchlorid wurden zu 1,5g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in unter Quirlen gegeben. Es trat eine exotherme Reaktion auf und ergab ein Produkt, das sich rasch verfestigte. Nach einer Stunde wurde dieser Feststoff zu 30 ml Eis gegeben und dann mit 50 ml Diethyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung auf ein basisches pH gebracht und die ätherische Schicht wurde gesammelt. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Diethyläther wieder extrahiert und die vereinigte ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft und ergab 1,7 g eines gelben Öls. Dieses Öl wurde in 20 ml Diethyläther gelöst und überschüssige ätherische Chlorwasserstofflösung wurde zugesetzt. Der farblose Feststoff, der ausfiel, wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Diethyläther umkristallisiert und ergab 1,1g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-acetyl-oxyethyl)-piperidino]-prop-1-in-hydrochlorid in Form farbloser Nadeln, F182-1840C.
Beispiel 4 Verbindung Nr. 4
EineT-ösung von 3,0g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in- in 20ml Dichlormethan wurde zu einem gerührten Gemisch von 1,75g Pyridiumchlorchromat und 20 ml Dichlormethan unter wasserfreien Bedingungen gegeben. Nach 4,5 Stunden Rühren war die Reaktion vollständig und 60 ml trockener Diethyläther wurde zugesetzt. Nach zweimaligem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und ergab 2,7g braunen Feststoff. Dieser Feststoff wurde an Silicagel (Merck; 0,04-0,063 mm) unter Verwendung von mittlerem Druck Chromatographien und mit einem Gemisch von Dichlormethan und Ethylacetat 1:1 eluiert und ergab 0,9g des Produkts als gelbes Öl. Ätherische Chlorwasserstofflösung wurde zu einer ätherischen Lösung dieses Öl bis pH 1 zugesetzt und der ausgefallenen weiße Feststoff wurde nach Verdünnen mit Petroläther (Kp.60-8O0C; 30ml) abfiltriert und ergab nach dem Trocknen 1,0g 1-(3,5-BistrifluormethylphenyD-S-^-iiJ-dimethyl^-oxoethyD-piperidinol-prop-i-in-hydrochlorid, F 184-186X (Zers).
Beispiel 5 Säureadditionssalze der Verbindung Nr. 1
(i) Eine Lösung von 2,0g 1-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyi)-piperidino]-prop-1-in in einem Gemisch von 20ml Diethyläther und 5ml Dichlormethan wurde mit einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure in Diethyläther (1:25V/V; 13ml) unter magnetischem Rühren behandelt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Trocknen im Vakuum bei 0,3mm Hg wurden 2,4g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-insulfatäls braungelber halbfester Stoff erhalten.
(ii) Eine Lösung von 2,0g 1-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in in 20ml trockenem Aceton wurde mit einer wäßrigen Salpetersäurelösung (0,25 M; 19,6 ml) unter magnetischem Rühren behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde bei 0,3mm Hg getrocknet und ergab 2,28g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxy-ethyl)-piperidino]-prop-1-innitrat als braunen Feststoff.
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(iii) Eine Lösung von 2,0g i-OrB-Bistrifluormethyl-phenyO-S-W-dJ-dimethyl^-hydroxyethyD-piperidinol-prop-i-in in 20ml trockenem Diethylether, die einige Tropfen Ethanol enthielt, wurde mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffgas auf pH 1 gebracht. Die entstandene Lösung wurde mit 40ml Petroläther (Siedebereich 60-800C) verdünnt, ein braungelber Feststoff wurde abfiltriert, mit 25 ml einer 1:1-Lösung Diethylether und Petroläther gewaschen und getrocknet und ergab 2,1 g 1-(3,5-BistrifluormethylphenyD-S-K-d.i-dimethyl-a-hydroxyethyD-piperidinol-prop-i-inhydrochlorid F 183-1850C als braungelbe
Kristalle. .
Man arbeitete in ähnlicher Weise, wie vorstehend in (ii) beschrieben.
(iv) Eine wäßriger Lösung von Sulfamidsäure (0,0237%-Gew./Vol; 20ml) wurde als Säurekomponente verwendet und ergab 2,42g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-insulfamat als braunes Öl.
(v) Eine Lösung von Essigsäure in Diethyläther (0,014% Gew./Vol., 20ml) wurdeläls Säurekomponente verwendet und ergab 2,24g i-O^-BistrifluormethylphenyD-S-^-fi^-dimethyl^-hydroxyethyD-piperidinol-prop-i-inacetatals roten Feststoff.
(vi) Eine Lösung von Orthophosphorsäure in Diethyläther (0,027% Gew./Vol; 20ml) wurde als Säurekomponente verwendet und ergab 2,47g 1-(3,5-BistrifiuormethylphenyI)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in-phosphat als orangefarbenen Gummi.
Beispiele Verbindung Nr.5 _
1,2ml Triethylamin wurden zu einer Lösung von 3,5g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidinop]-prop-1-in in 25ml Dichlormethan unter mechanischem Rühren gegeben. 1,2g Benzoychlorid wurde langsam während 15 Minuten zugesetzt und dann während 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurdezusätzliches Benzoychlorid (1,2 g) zugesetzt und der Rückfluß während weiterer 1V2 Stunden wiederaufgenommen. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde im Überschuß wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt und auf dem Dampfbad während 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 4,3g eines roten Öls. Dieses Öl wurde an Silicagel (Merck) Chromatographien unter Eluieren mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (95:5) unter Mitteldruck und ergab 3,0g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-benzoyl-oxyethyl)-piperidino]-prop-1-in als braunes Öl.
Beispiel 7 Verbindung Nr. 6
0,4ml Triethylamin und anschließend 0,18g Hydroxylaminhydrochlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 1,0g 1—(3,5— Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-piperidino]-prop-1-in in 10ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann während 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen und Eindampfen des Lösungsmittels wurde der dunkelorange Feststoff an Silicagel (Merck) chromatographiert. Das Eluieren mit einem Gemisch von Dichlormethan und Ethylacetat (95:5) unter Mitteldruck ergab 0,9g 3-[4(1,1-Dimethyl-2-hydroxyiminoethyl)-piperidino]- 1-(3,5-bistrifluormethylphenyl)prop-1-in, ein braungelbes Gummi, das sich langsam verfestigte, F = 63-650C.
Beispiele Verbindung Nr.7
0,75g Triethylamin und anschließend 0,85g Methylsulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 3,0g 1—{3,5— Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in in 50ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach Rühren während 5 Stunden wurde der Niederschlag von Triethylaminhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab ein braunes Gummi. Dieses Gummi wurde durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Dichlormethan und Ethylacetat (85:15) alsEluiermittel gereinigt und ergab 2,4g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-methylsulfonyloxyethyl)-piperidino]-prop-1-in als farbloses Gummi.
Bezugsbeispiel 1v
3-[4—(1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in (verwendet als Ausgängsmaterial in Beispiel 1) wurde folgendermaßen hergestellt: - .
1,6g 4-(1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidinacetat wurde unter Rühren zu 6ml 10% Gew./Vol. wäßriger Natriumhydroxidlösung zugesetzt und 0,56ml Propargylchlorid wurden dann unter Rühren bei Laboratoriumstemperatur zugesetzt. Das Rühren wurde während 6 Stunden bei Laboratoriumstemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und ergab einen öligen Feststoff, der dann in 50 ml Diethyläther gelöst wurde.
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Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 1 g eines dunkelgelben Öls, das aus Petroläther (Kp. 60-800C) umkristallisiert wurde und 0,82 g 3-[4-(1,1-Dimethyl-2-hydroxy-ethyl)-piperidino]-prop-1-in ergab, F78-82°C in Form hellgelber Kristalle.
Bezugsbeispiel 2
4-(1,1-Dimethyl-2^hydroxyethyl)-piperidinacetat (verwendet als Ausgangsmaterial in Bezugsbeispiel 1) wurde folgendermaßen hergestellt:
3g 4-(1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl)-pyridin, das wie von Fraenkel et al., J. Amer. Chem. Soc. (1971), 93,7228 beschrieben hergestellt werden kann, wurde in 30 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart von Platinoxidkatalysator während 10 Stunden bei einer maximalen Temperatur von 370C und einem Druck von 50 Pounds per Square Inch hydriert, bis 100% der theoretischen Wasserstoffaufnahme auftrat. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (15mm Hg) eingedampft und ergab ein hellgelbes Öl, das dann destilliert wurde (Kp. 120°C/0,2mm Hg) und ein farbloses Öl ergab, das aus einem Gemisch von Ethanol und Diethyläther umkristallisiert wurde und 1,8g 4-(1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidinacetat ergab, F 108-110°C in Form farbloser Kristalle.
Bezugsbeispiel 3
22 ml einer 10% Gew./Vol. wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde zu 9,6g 4-(1,1-Dimethyl-2-methoxyethyl)-piperidin bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. 3,8 ml Propargylchlorid wurden in einer Portion zugesetzt und das Gemisch über Nacht mechanisch gerührt. Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit überschüssigem Wasser verdünnt und mit 3 x 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 10,2g eines braunen Öls. Eine Probe dieses Öls wurde an Silicagel (Merck; 0,04-0,063 mm) unter Mitteldruck chromatographiert, unter Eluieren mit einem Gemisch von Ethylacetat und Dichlormethan 1:1 und ergab 2,6g eines fast farblosen Öls. Eine Lösung dieses Öls in trockenem Diethyläther wurde mit zugesetzter ätherischer Chlorwasserstofflösung auf pH 1 gebracht und ergab ein Öl, das rasch kristallisierte. Nach Filtrieren und Waschen mit trockenem Diethyläther wurden 2,0g 3-[4-(1,1-Dimethyl-2-methoxy-ethyl)-piperidino]-prop-1-in in Form weißer Kristalle erhalten; F 152 bis 154°C.
Bezugsbeispiel 4
EineLösung von 10,0g 4-(1,1-Dimethyl-2-methoxyethyl)-pyridin in 120 ml Essigsäure wurde über Platindioxid bei 40 psi während 41 Stunden bei Umgebungstemperatur bis 43°C katalytisch hydriert. Nach 24 Stunden wurde eine weitere Menge Platindioxid zugesetzt und eine endgültige Zugabe wurde nach weiteren 8 Stunden gemacht. Nach insgesamt 41 Stunden wurde die erhaltene Lösung nach Filtrieren des Katalysators im Vakuum eingedampft und weiter eingedampft nach Zugabe von Toluol, um die Essigsäure zu entfernen. Das entstandene gelbe Öl wurde in Dichlormethan gelöst und mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 12 gebracht. Nach Sättigen mit Natriumchlorid wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 5 Portionen Dichlormethan wieder extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 9,7 g 4-(1,1-Dimethyl-2-methoxyethyl)-piperidin als strohfarbenes Öl.
Bezugsbeispiei 5
Eine Lösung von 15g 4-(1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl)-pyridin in 150ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 3,3g Natriumhydrid (80% Öldispersion) unter Stickstoff bei 00C unter Rühren behandelt. Nach 15 Minuten bei 0°C wurde dieses Gemisch auf — 200C abgekühlt und eine Lösung von 7,4ml Jodmethan in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise während 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch, welches von einem weißen zu einem orangefarbenen Niederschlag wechselte, wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht unter Stickstoff gerührt. Nach Gießen in überschüssiges Wasser wurde das Gemisch mit 3 Portionen Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab nach weiterem Verdampfen des zugesetzten Toluols ein dunkles Öl. Dieses Öl wurde an Silicagel (Merck 0,04-0,063 mm) unter Mitteldruck chromatographiert unter Verwendung eines Gemisches von Dichiormethan und Ethylacetat (2:1) als Lösungsmittel und ergab 11,0g 4-(1,1-Dimethyl-2-methoxyethyl)-pyridin als braunes Öl.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine Methode zum Töten unerwünschter Warmblüter-Schädlinge, insbesondere Nagetiere, geschaffen, welche die orale Verabreichung einer wirksamen tödlichen Menge wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon an das Tier umfaßt, insbesondere zum Zwecke der Beherrschung oder Ausrottung von Nagetierbelästigungen, beispielsweise Ratten und Mäusen, z.B. Rattus rattus, Rattus norvegicus und Mus musculus. Die orale Verabreichung an das unerwünschte Tier einer wirksamen lethalen Menge wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon kann erreicht werden durch Verabreichung einer einzigen großen Dosis der Verbindung(en) der allgemeinen Formel I oder Säureadditionssalz davon (akute Dosierung) oder vorzugsweise durch Verabreichung von mehreren kleineren Dosen (chronische Dosierung). Bei Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon zum Töten unerwünschter Warmblut-Schädlinge, z. B. Nagetiere, sollten die üblichen Standards an Vorsichtsmaßnahmen angewandt werden, um eine zufällige Verabreichung an Menschen oder Haustiere oder Wild zu vermeiden, von dem nicht erwünscht ist, daß es beherrscht oder ausgerottet wird.
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Eine besonders wertvolle Eigenschaft der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, besonders bei Verwendung als Rodenticide, besteht darin, daß eine Zeitspanne, gewöhnlich etwa 2 bis 9Tage zwischen der Einnahme und dem Auftreten der Vergiftungssymptome und des Todes vorhanden ist, während welcher Zeit weitere Mengen bis zur Lethalität während der chronischen Dosierung eingenommen werden können und während der das Nagetier die Umgebung des Ortes, an dem.die Aufnahme stattfand oder die verseuchte Zone verlassen kann, wodurch das Risiko des Verdachts und der Vermeidung der Aufnahmequelle, welche zwischen behandelten und unbehandelten Tieren auftritt, verringert wird.
Eine weitere besonders wertvolle Eigenschaft der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze besteht darin, daß dieSedierung das Hauptmerkmal derToxizität ist und daß die befallenen Tiere ruhig sterben, ohne Anzeichen von Schmerz zu zeigen. Obzwar ein Verzögerungszeitraum zwischen der Einnahme und dem Tod vorhanden ist, ist dieser Zeitraum kürzer als derjenige, der mit den Antikoagulant-Rodenticiden erfahren wird, und erlaubt eine vorteilhafte Verminderung der Dauer der Behandlung und Beobachtung, welche notwendig ist, um sicherzustellen, daß eine befriedigende Beherrschung einer
Plage von Warmblüter-S_chädlingen, insbesondere Nagetieren, erreicht wurdg. . —
Antikoagulant-Rodenticide, beispielsweise solche vom Cumarin-Typ, z. B. Warfarin, und solche vom Indandion-Typ, z. B. Chlorphacinon, wurden in weitem Maße verwendet, um Nagetierplagen zu beherrschen und auszurotten, jedoch ergibt das Auftreten in vielen Gebieten von Stämmen von Nagetieren, insbesondere Ratten und Mäusen, welche gegen Antikoagulant-Rodenticide resistent sind, wachsende Beschränkungen der Wirksamkeit dieser Antikoagulant-Rodenticide. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze genauso toxisch sind für Stämme von Nagetieren, welche gegen Antikoagulant-Rodenticide resistent sind, wie für Nagetierstämme, welche diese Resistenz nicht besitzen. Demgemäß wird als bevorzugtes Merkmal der vorliegenden Erfindung eine Methode zunvTöten von Nagetieren, besonders Ratten und Mäusen, z. B. Rattus rattus, Rattus norvegicus und Mus musculus, welche gegen Antikoagulant-Rodenticide resistent sind, geschaffen, welche die orale Verabreichung einer wirksamen lethalen Menge wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon an diese Nagetiere umfaßt. Eine wirksame lethale Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Säureadditionssalze davon kann gewünschtenfalls in unverdünnter Form an den Warmblüter-Schädling, z. B. Nagetier, welches getötet werden soll, verabreicht werden, jedoch ist es üblicher, die Verabreichung in Form von flüssigen oder festen oral einnehmbaren Zusammensetzungen zu verabreichen, beispielsweise toxischen Ködern, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze in oder auf einem geeigneten einnehmbaren Träger einverleibt haben, beispielsweise Getreide, z. B. Pflanzenmehle, wie Hafermehl, Mehl, z. B. Weizenmehl, Maisstärke, Brot, Kuchen, Körner, Saat, Früchte, Schokolade, Tiermehl, Tier- oder Pflanzenöle und -fette, z. B. Erdnußöl oder Maisöl oder andere bekannte eßbare Tier-oderPflanzenmaterialien, z.B. Fisch und zubereitete Tiernahrung, mit oder ohne einnahmefähige Zusätze, beispielsweise anziehende Aromasubstanzen, Bindemittel, Antioxidantien, oberflächenaktive Mittel, z. B. Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel und Warnfarbensubstanzen. Schokolade kann als besonders geeigneter einnehmbarer Träger verwendet werden, entweder allein oder mit anderen einnahmefähigen Trägern und Zucker kann vorteilhaft verwendet werden mit anderen einnahmefähigen Trägern, um die Nahrungsaufnahme anzureizen. Toxische Köder können die natürliche physikalische Form von einnehmbaren Trägern, welche verwendet werden, haben z. B. Flüssigkeiten oder Pulver bilden oder können gewünschtenfalls als Körnchen, Pillen, Pellets, Tabletten oder Pasten hergestellt werden. Toxische Köder in flüssiger, fester oder Pastenform können gewünschtenfalls in Sachets gegeben werden, welche durch den Schädling, beispielsweise Nagetiere, leicht geöffnet werden. Toxische Köder von geeigneter physikalischer Form, z. B. feste einnehmbare Träger, z. B. Pflanzenmehl oder Mehl enthaltend 2 bis 20% Zucker und/oder pflanzliche oder tierische Öle oder Schokolade können gewünschtenfalls auf Trägern überzogen oder in diese imprägniert sein, umfassend ein kleines Stück eines geeigneten inerten Materials, beispielsweise Blocks oder Platten von Wachs, Holz, synthetischen Kunststoffen, Pappe oder Papier, wobei die Schokolade ein besonders geeignetes Material zum Überziehen solcher Träger ist. Besonders geeignete rodenticide Köder umfassen 0,001 bis 10Gew.-% wenigstens einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon, von 85 bis 98,999 Gew.-% Getreideträger von 1 bis 5Gew.-% pflanzliches oder tierisches Öl und von 0 bis 0,5 Gew.-% einer Warnfärbesubstanz.
Oral einnehmbare Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon zusammen mit festen einnehmbaren Trägern umfassen, welche Pulver sind, z. B. gepulverter Talk, der als Spurenpulver verwendet werden kann. Solche Spurenpulver können an Stellen gelegt werden, besonders Wechsel- oder Auslaufstellen, welche durch die Nagetiere gewöhnlich besucht und verwendet werden, wo sie am Pelz und den Füßen der Nagetiere haften und anschließend oral während der Pflege aufgenommen werden. Flüssige und feste oral einnehmbare Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen vorzugsweise 0,001 % bis 10% und besonders von 0,05% bis 0,2 Gew.-% wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon und können hergestellt werden durch Einverleibung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder der Säureadditionssalze davon in unverdünnter Form in oder auf flüssigen oder festen einnehmbaren Trägern oder Unterlagen, werden jedoch vorzugsweise hergestellt durch Einverleibung von flüssigen oder festen Konzentraten, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Säureadditionssalze davon enthalten, in oder auf einnehmbare Träger oder Unterlagen. Die Einverleibung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder der Säureadditionssalze davon in unverdünnter Form oder in Form von flüssigen oder festen Konzentraten in oder auf einnehmbare Träger oder Unterlagen kann durch übliche Techniken erreicht werden, wie Vermischen oder Mischen oder Einverleiben einer Lösung und Entfernung des Lösungsmittels, z. B. durch Verdampfen.
Flüssige oder feste oral einnehmbare Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Säureadditionssalze davon umfassen, einverleibt in oder auf geeignete oral einnehmbare Träger oder Unterlagen, bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können bei Durchführung der Methode der vorliegenden Erfindung an Orten der Schädlingsverseuchung in geeigneter Weise verteilt werden.
Die Methode der vorliegenden Erfindung kann insbesondere dazu verwendet werden, um insbesondere Ernteanbauflächen, beispielsweise Getreideernteanbauflächen und Pflanzungen, beispielsweise Ölpalmenpflanzungen und Haushaltungen, landwirtschaftliche, industrielle, kommerzielle und Bürogebäude, beispielsweise Fabriken, Hospitäler, öffentliche Gebäude, Lagerräume, Geschäfte, Lebensmittelanlagen und Werften sowie Flächen in der Nachbarschaft solcher Gebäude und Schiffe gegen die Zerstörung durch Schädlinge, insbesondere Nagetiere, z. B. Ratten und Mäusen, zu schützen.
Unter dem Ausdruck „oral einnehmbare Zusammensetzungen" sind Zusammensetzungen zu verstehen, welche zu der oralen Einnahme durch warmblütige Schädlinge, z. B. Nagetiere, fähig sind, welche nicht für diese Schädlinge abstoßend sind und welche nach Einnahme lethale Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Säureadditionssalze davon in dem Körper des Tieres freisetzen. Geeignete oral einnehmbare Träger und Unterlagen werden Eigenschaften besitzen, weiche zur Bildung solcher oral einnehmbarer Zusammensetzungen geeignet sind, und werden chemisch und physikalisch mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den Säureadditionssalzen davon verträglich sein.
Flüssige oder feste Konzentrate, welche zur Verwendung bei der Herstellung von flüssigen oder festen oral einnehmbaren Zusammensetzungen gemäß der Erfindung geeignet sind, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Säureadditionssalze davon zusammen mit geeigneten flüssigen oder festen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfassen, beispielsweise Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Pasten, Granulate, Tabletten, Pellets oder Pulver mit oder ohne einnehmbare Zusätze, beispielsweise wie vorhin beschrieben, bilden ein weiteres Merkmai dervorliegendenErfindung. Geeignete Verdünnungsmittel zur Verwendung in Konzentraten sind Flüssigkeiten oder Feststoffe, welche mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen und dem einnehmbaren Träger oder Unterlage verträglich sind und die Annehmbarkeit des einnehmbaren Trägers oder der Unterlage für das Tier nicht nachteilig beeinflussen oder die im Falle von flüssigen Verdünnungsmitteln rasch entfernt werden können, z.B. durch Verdampfen nach Einverleibung der flüssigen Konzentrate in oder auf den einnehmbaren Träger oder die Unterlage. Geeignete feste Verdünnungsmittel zur Verwendung bei Konzentraten gemäß dervorliegendenErfindung umfassen Stärke, Sucrose, Lactose und eßbare Träger wie vorhin beschrieben. Geeignete flüssige Verdünnungsmittel zur Verwendung in Konzentraten gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Wasser und tierische und pflanzliche Öle und organische Lösungsmittel, z. B. Xylol, Isophoron, Dioxan oder Aceton. Flüssige Konzentrate, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen, gelöst in Lösungsmitteln, die mit den Verbindungen derallgemeinen Formel I und der einnehmbaren Unterlage oder dem Träger verträglich sind, in den oderauf den das Konzentrat einzuverleiben ist und der die Annehmbarkeit des einnehmbaren Trägers oder Konzentrats für das Tier nicht nachteilig beeinflußt, z. B. der für Nagetiere nicht abstoßend ist, beispielsweise Erdnußöl, Maisöl, Xylol, Isophoron, Di'oxan und Aceton, sind besonders geeignet, insbesondere für die Herstellung von festen, oral einnehmbaren Konzentraten. Flüssige Konzentrate können auch die Form von wäßrigen oder wäßrig-organischen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen annehmen, für welchen Zweck die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders geeignet sind. Wie dem Fachmann ersichtlich wird, können die flüssigen oder festen Konzentrate gemäß der vorliegenden Erfindung in der Zusammensetzung ähnlich den flüssigen oder festen oral einnehmbaren Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sein, die jedoch eine höhere Konzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder der Säureadditionssalze enthalten, und können mit weiteren Mengen eines geeigneten einnehmbaren Trägers oder Unterlage verdünnt sein, um Zusammensetzungen, die zur Verabreichung an die Tiere gebrauchsfertig sind, zu ergeben. Flüssige und feste Konzentrate gemäß der vorliegenden Erfindung, die für die Einverleibung in oder auf oral einnehmbare Träger oder Unterlagen geeignet sind, umfassen vorzugsweise von 1 % bis 90% und besonders von 1 % bis 5% bezogen auf das Gewicht der Verbindungen derallgemeinen Formel I oder der Säureadditionssalze davon.
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Wenn in der vorliegenden Beschreibung auf Gewichtsprozente der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Säureadditionssalze davon in oral einnehmbaren Zusammensetzungen und Konzentraten gemäß der vorliegenden Erfindung Bezug genommen ist, ist dies so zu verstehen, daß sich solche Prozente auf den Gehalt an Verbindung der allgemeinen Formel I der Säureadditionssalze beziehen.
Flüssige oder feste rodenticide Konzentrate und oral einnehmbare rodenticide Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Säureadditionssalze davon in Assoziierung gewünschtenfalls mit einem oder mehreren rodenticid aktiven Antikoagulantverbindungen enthalten, beispielsweise solchen vom Cumarin-Typ, z. B. Warfarin, oder solchen vom Indandion-Typ, z. B. Chlorphacinon.
Die folgenden Beispiele 9 bis 15 erläutern rodenticide Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
Beispiel 9
Ein Konzentrat wird hergestellt, indem 2g i-O^-BistrifluormethylphenyD-S-W-dJ-dimethyl^-hydroxyethyll-piperidinoJ-prop-1-in in 100 ml Erdnußöl gelöst wird. Dieses Konzentrat kann in einen eßbaren Köder einverleibt werden in Mengen der Verbindung von 0,001 % bis 10Gew.-% und vorzugsweise von 0,05 bis 0,2Gew.-%des Gesamtgewichts des Trägers, durch Vermischen mit Getreidekörnern, Mehl, Kleie, Obst, Gemüse oder Fleisch. Solche oral einnehmbare Zusammensetzungen sind geeignet zur Verwendung bei der Bekämpfung von unerwünschten Nagetieren.
Beispiel 10
Eine rodenticide Zusammensetzung wird hergestellt, indem 1,0g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in in 20ml Aceton gelöst und 1 kg Futterpellets für Laboratoriumsratten homogen imprägniert werden, um einen toxischen Köder zu ergeben, der für die Verwendung bei der Beherrschung von unerwünschten Nagetieren geeignet ist.
Beispiel 11.
5g 1-(3,5-Bistrifluormethyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in werden mit einem Gemisch aus 100g Sucrose, 30g Weizenmehl und 70g Maisstärke innig vermischt. Dieses gepulverte Konzentrat wird dazu verwendet, um Stücke von Fleischresten, wie Rinder- oder Schweinefleisch, zu bedecken, um einen Köder zur Verwendung bei der Bekämpfung von unerwünschten Nagetieren zu erzeugen. .
Beispiel 12
Eine rodenticide Zusammensetzung wird hergestellt, indem.1,0g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in, 899g Hafermehl, 50g Vollmehl und 50g Maisöl innig und gründlich in einem Mischer vermischt werden, um eine einheitliche Verteilung der Bestandteile durch das gesamte Gemisch zu erzielen und einen Köder zu ergeben, der zur Verwendung bei der Steuerung von unerwünschten Nagetieren geeignet ist. Falls erwünscht, kann in diese Zusammensetzung 0,05Gew.-% einer geeigneten Warnfärbesubstanz, z. B. Chlorazol-Himmelblau, einverleibt werden.
Beispiel 13
1,0g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in, 949g feuchtes, grobes Hafermehl und 50 g Zucker werden in einem Mischer gründlich zusammengemischt, um eine einheitliche Verteilung der Bestandteile durch die gesamte Mischung zu erzielen und eine rodenticide Zusammensetzung in Form eines Köders zu ergeben, der zur Steuerung unerwünschter Nagetiere verwendet werden kann. Gewünschtenfalls können 0,05 Gew.-% einer geeigneten Warnfärbesubstanz, z. B. Chlorazol-Himmelblau, in diese Zusammensetzung einverleibt werden.
Beispiel 14
Ein rodenticides Spurenpulver wird hergestellt, indem 1,0g 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in-hydrochlorid und 99g Talkpulver innig gemischt werden. Dieses Pulver wird auf Laufwege gebracht, die üblicherweise von Ratten frequentiert werden, wo es an dem Pelz und den Füßen der Ratten anhaftet und anschließend oral durch die Ratten während des Putzens aufgenommen wird und die Ratten tötet.
Beispiel 15
Ein Konzentratwird hergestellt, indem 90g i-O^-BistrifluormethylphenyD-S-^-dJ-dimethyl^-hydroxyethyD-piperidinol-prop-1-in-hydrochlorid und 10g Vollmehl in einem Mischer gründlich vermischt werden, um eine einheitliche Verteilung in dem gesamten Gemisch zu erzielen.
100g des so erhaltenen Konzentrats werden dann innig mit8900g Hafermehl, 500g Vollmehl und 500g Maisöl gründlich in einem Mischer vermischt, um einen Köder zu ergeben, der zur Verwendung bei der Beherrschung von unerwünschten Nagetieren geeignet ist, worin die Bestandteile durch den gesamten Köder einheitlieh verteilt sind.
Ähnliche Zusammensetzungen können wie vorstehend in den Beispielen 9 bis 15 beschrieben, hergestellt werden, indem das 1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyi-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1-in oder sein Hydrochlorid durch ein anderes Salz oder eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon, ersetzt wird.

Claims (16)

  1. -1-73149
    Erfindungsanspruch:
    1. Zusammensetzung zur oralen Einnahme durch und zum Töten von unerwünschten Warmblut-Schädlingen, gekennzeichnet durch ein Phenylpropargylaminderivat der Formel I
    F3C
    -CJ=CCHg-N Λ . C(CH3J2-R -. I,
    worin R die Hydroxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfonyloxymethylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxymethylgruppe, die Formylgruppe, eine Aminomethylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gerad-oder verzweigtkettige Alkylgruppen substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder die Hydroxyiminomethylgruppe bedeutet oder ein Säüreadditionssalz davon, einverleibt in oder auf einen Träger der Unterlage geeignet zur Einnahme durch den Schädling.
  2. 2. Zusammensetzung gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß gegebenenfalls substituierte Phenylteile innerhalb der Definition der Symbole R durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Halogenatomen, derTrifluormethylgruppeund gerad-oder verzweigtkettigen Alkyl- und Alkqxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  3. 3. Zusammensetzung gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R die Hydroxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxymethylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfonyloxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Formylgruppe oder die
    , Hydroxyiminomethylgruppe bedeutet.
  4. 4. Zusammensetzung gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich um T-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-piperidino]-prop-1 -in handelt.
  5. 5. Zusammensetzung gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich um 1-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-methoxyethyl)-piperidino]-prop-1-in handelt.
  6. 6. Zusammensetzung gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich um 1-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-[4-(1,1-dimethyl-2-acetyloxyethyl)-piperidino]-prop-1 -in handelt.
  7. 7. Zusammensetzung gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich um 1-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-piperidino]-prop-1 -in handelt.
  8. 8. Flüssige oder feste Zusammensetzung gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß sie enthält 0,001 bis 10Gew.-% eines Phenylpropargylaminderivats oder eines Säureadditionssalzes davon.
  9. 9. Flüssige oder feste Zusammensetzung gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß sie enthält 0,05 bis 0,2 Gew.-% eines Phenylpropargylaminderivats oder eines Säureadditionssalzes davon.
  10. 10. Flüssiges oder festes Konzentrat geeignet zur Einverleibung in oder auf Träger oder Unterlagen, die oral durch Warmblut-Schädlinge einnehmbar sind, gekennzeichnet dadurch, daß es enthält 1 bis 90Gew.-% eines Phenylpropargylaminderivats gemäß Punkt 1 oder eines Säureadditionssalzes davon.
  11. 11. Flüssiges oder festes Konzentrat geeignet zur Einverleibung in oder auf Träger oder Unterlagen, die oral durch Warmblut-Schädlinge einnehmbar sind, gekennzeichnet dadurch, daß es enthält 1 bis5Gew.-% eines Phenylpropargylaminderivats gemäß Punkt 1 oder eines Säureadditionssalzes davon.
  12. 12. Zusammensetzung gemäß.einem der Punkte 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß sie enthält zusätzlich eine oder mehrere rodenticidaktive Antikoagulantverbindungen vom Kumarin-oderlndandion-Typ.
  13. 13. Methode zum Töten unerwünschter Warmblut-Schädlinge, gekennzeichnet durch die orale Verabreichung einer wirksamen lethalen Menge eines Phenylpropargylaminderivats gemäß Punkt 1 oder einem Säureadditionssalz davon an das Tier.
  14. 14. Methode gemäß Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß der Schädling Nagetiere sind.
  15. 15. Methode gemäß Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß die Nagetiere Ratten oder Mäuse sind.
  16. 16. Methode gemäß Punkt 14 oder 15, gekennzeichnet dadurch, daß die Nagetiere gegen Antikoagulant-Rodenticide resistent sind.
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die vorliegende Erfindung betrifft neue nützliche Phenyipropargylaminderivate und deren Säureadditionssalze und Zusammensetzungen, welche diese enthalten, geeignet zur oralen Einnahme durch und zum Töten von Warmblüter-Schädlingen. .
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