DD237511A5 - Verfahren zur herstellung von neuen pregnenderivaten und ihren stereoisomeren - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnenderivaten und ihren Stereoisomeren. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I, worin R1 fuer eine Alkylgruppe steht, R2 fuer Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe steht, R3 Wasserstoff, Hydroxyl oder Alkanoyl bedeutet, und A einen Ring gemaess Anspruch 1 bedeuten kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von bekannten, biologisch aktiven 2l-Hydroxyprogesteron-Derivaten.

Description

Hierzu 2 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnenderivaten und ihren Stereoisomeren. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I), worin

R¹ für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, _r

R² für Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2—4 Kohlenstoffatomen steht, R³ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2—4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und A einen Ring der allgemeinen Formel (1)

oder einen Ring der allgemeinen Formel (2) bedeuten kann, worin

R⁴ Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet,

R⁵ eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Aikoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

R⁶ eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, eine Aikoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Oxogruppe oder eine Alkylendithiogruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

worin ferner die unterbrochenen Linien eine oder mehrere weitere chemische Bindungen bedeuten, mit der Einschränkung, daß R³ nur für Wasserstoff stehen kann, wenn die unterbrochene Linie zwischen Cg und Cn eine weitere chemische Bindung bedeutet; und

die gewellte Linie darauf hinweist, daß der betreffende Substituent sich in zweierlei Stellungen zu dem Kohlenstoffatom binden

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von bekannten, biologisch aktiven 21-Hydroxyprogesteron-Derivaten (zum Beispiel bei der Herstellung von Desoxycorticosteron und seines Acetates), sowie von Corticosteroiden, die am C¹⁷ eine Dihydroxyaceton-Seitenkette enthalten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Die Ausbildung desfür die Pregnan-und Corticosteroidderivate charakteristischen Cn-Substituenten kann unter anderem mittels Verbindungen, die man durch Kondensation von 17-Ketosteroiden mit einem geeigneten Reagens gewinnt, sowie durch deren weitere Umwandlung realisiert werden.

Aus der Literatur sind einige Verfahren bekannt, bei denen dieses Prinzip ausgenutzt wird.

G.Neef und Mitarb. (Chem. 8er. 113,1184/1980/) beschreiben zum Beispiel die.Kondensation von 17-Ketosteroiden mit Methoxyessigsäureester. G. Haffner und Mitarb. (Chem. Ber. 111,1 533/1978/) berichten über die Kondensation mit Cyanessigsäureester. Die Kondensation von Isocyanessigsäureester mit 17-Ketosteroiden wurde von zwei verschiedenen Arbeitsgruppen verwirklicht (U.SchöHkopf und K. Hantke: Chem. Ber. 109,3964/1976/; L. Nedelec und Mitarb.: J. Chem. Soc.

Chem. Commun. 1981,775). .

Durch die Kondensation von Trichloressigsäureäthylester oder Methoxydichloressigsäureestern mit 17-Ketosteroiden kann man in ähnlicher Weise zu Pregnanzwischenprodukten gelangen (A. R.Daniewski und W.Wojciechowska: J.Org.Chem.47, 2993/1982; die selben Autoren; Synthesis 1984,132).

D.H."R. Barton und Mitarb. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 774) beschreiben die Kondensation von a-lsocyanoäthyldiäthylphosphonat mit 17-Ketosteroiden und die weitere Umwandlung der so gewonnenen 17(20)-Pregnenderivate. Dieselben Autoren berichten über eine Pregnansynthese, die auf ein durch die Kondensation von Dehydroepiandrosteron mit Nitromethan hergestelltes Zwischenprodukt gegründet ist (J.Chem.Soc.!Chem. Commun. 1982,551).

Für die bisher bekannten Methoden ist es im allgemeinen charakteristisch, daß die Kondensation in Gegenwart einer Base (im Falle der Tri- und Dichjpressigsäureester mit Chlordiäthylaluminium und Zink) durchgeführt werden soll.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung soll nun ein verbessertes Verfahren zur Kondensation von 17-Ketosteroiden bereitgestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Überraschenderweise wurde gefunden, daß 17-Ketosteroide mit dem 2-Phenyl-2-oxazolin-5-on der Formel (III) mit guten Ausbeuten kondensiert werden können, indem die Reaktion in Gegenwart von Titantetrachlorid durchgeführt und der entstandene Komplex durch Pyridin zersetzt wird. Eine derartige Umsetzung der 17-Ketosteroide war bisher nicht bekannt. Der Azlactonring der so erhaltenen neuen Aziactonderivate der allgemeinen Formel (IV) läßt sich durch niedrigmolekulare Alkalimetallalkoholate mit fast quantitativer Ausbeute zu den neuen 20-Acylaminopregn-17-en-21-säureestern der allgemeinen Formel (V) umsetzen, aus denen die Verbindungen der Allgemeinen Formel (I) durch Reduktion der Estergruppe und gegebenenfalls durch anschließende Acylierung mit guten Ausbeuten hergestellt werden können.

Die neuen Pregnenderivate der allgemeinen Formel (I) — worin die Bedeutung von R¹, R², R³ und Ring A die gleiche wie oben ist — und ihre Stereoisomeren sowie die Gemische dieser Stereoisomeren werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man

a) ein 20-Acyläminopregn-17-en-21-säure-alkylester-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von R', R³, Ring A und darin von R⁴, R⁵ und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, und R⁷ für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, mit einem komplexen Aluminiumhydrid reduziert,

oder .

b) ein 17-(Phenyloxyzolin-4'-yliden)-androsten-Derivat der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von R¹, R³, Ring A und darin von R⁴, R⁵, und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, mit einem Alkalimetallalkoholat mit 1-3 Kohlenstoffatomen umsetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von R¹, Ring A und darin von R⁴ und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, R³ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht und R⁷ eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem komplexen Aluminiumhydrid reduziert, ι."

c) ein 17-Ketosteroidderivat der allgemeinen Formel (II) worin die Bedeutung von R¹, R³, Ring A und darin von R⁴, R⁵ und R⁶ sowie der unterbrochenen Linien die gleiche wie oben ist, mit einem Azlactonderivat der Formel (III) in Gegenwart von Titantetrachlorid umsetzt, dann das Reaktionsgemisch mit einer organischen Base behandelt, das erhaltene 17-(Phenyloxazolin-4'-yliden)-androsten-Derivat der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von R',R³,*Ring A unddarin von R⁴, R⁵ und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, mit einem Alkalimetallalkoholat mit 1-3 Kohlenstoffatomen umsetzt, und das erhaltene

Produkt der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von R¹, Ring A und darin von R⁴, R⁵ und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, R³ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht und R⁷ eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem komplexen Aluminiumhydrid reduziert, dann

gegebenenfalls eine durch das Verfahren a), b) oder c) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R¹, R³, Ring A und darin von R⁴, R^s und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist und R²für Wasserstoff steht, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Atkancarbonsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen acyliert und/oder die Alkylendithiogruppe in einer durch ein obiges Verfahren erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R¹, R² und R³ die gleiche wie oben ist, A für eine Gruppe der allgemeinen Formel (2) steht, die Bedeutung von R⁴ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, und R⁶ eine Alkylendithiogruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen, bedeutet, in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse oder durch oxydierende oder alkylierende Hydrolyse in eine Oxogruppe umwandelt und/oder gewünschtenfalls die Strukturisomeren einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) voneinander trennt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das aus Hippursäure durch Wasserentziehung herstellbare 2-Phenyl-2-oxazolin-5-on (M.Crawford und W.T. Little: J. Chem. Soc. 1959,729) mit 17-Ketosteroiden kondensiert. Als Kondensiermittel wird Titantetrachlorid verwendet. Bevorzugt wird diese Kodensation so durchgeführt, daß eine Lösung des Ketosteroids und des in einem Überschuß (zum Beispiel in einem Überschuß von 5-50%) verwendeten 2-Phenyl-2-oxazolin-5-on in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 1-30 Äquivalenten, vorzugsweise von 3-12 Äquivalenten Titantetrachlorid in Kohlenstofftetrachlorid zugetropft und anschließend eine mit dem verwendeten Titantetrachlorid äquivalente Menge oder ein geringer Überschuß einer Base, bevorzugt von Pyridin, zugetropft wird. Am Ende der Reaktion wird das Gemisch durch Wasser oder mit einer wäßrigen Kochsalzlösung zersetzt und das Produkt durch Extraktion isoliert. Die so erhaltenen 17-Oxazolinyliden-Steroide der allgemeinen Formel (IV) werden als Gemische ihrer geometrischen Isomeren (Z/E) isoliert.

Diese Isomeren können mit chromätographischen und/oder Kristallisierungsmethoden aufgetrennt werden, jedoch ist das zur Ausführung des darauffolgenden Reaktionsschrittes unnötig.

In dem folgenden Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Aziactonring der allgemeinen Formel (IV) mit einem niedrigmolekularen Alkalimetallalkoholat geöffnet, wodurch die Pregnen-21 -säureester der allgemeinen Formel (V) gewonnen werden. Diese Reaktion wird bevorzugt mit einer methanolischen Lösung von Natriummethylat bei Zimmertemperatur vorgenommen. Im allgemeinen wird Natriummethylat in einem Überschuß verwendet, jedoch geht diese Reaktion in Gegenwart einer Menge von Natriummethylat vonstatten, die weniger als äquivalent ist.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) entstehen im allgemeinen in einer quantitativen Ausbeute.

Selbstverständlicherweise, falls ein Isomerengemisch der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Reaktion verwendet wird, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (V) als ein Gemisch von Z und E Isomeren entstehen. Aus einem einzigen Isomeren entsteht die entsprechende (sterisch einheitliche) Verbindung der allgemeinen Formel (V).

Die Carboalkoxygruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) kann mit einem komplexen Aluminiumhydrid reduziert werden. Solche Reduktionsmittel sind zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumbis(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid. Die Reduktion wird bevorzugt mit dem letzteren Hydrid vorgenommen, indem das Reduktionsmittel in einer Menge von 2-10 Äquivalenten, zum Beispiel in einer Toluollösung verwendet und die Reduktion in einem indifferenten Lösungsmittel, zum Beispiel in Tetrahydrofuran, durchgeführt wird. Am Ende der Reduktion wird der Überschuß des Reduktionsmittels zersetzt und nach Verdünnung mit Wasser wird das Produkt durch Extraktion isoliert. Falls ein Isomerengemisch der Verbindung der allgemeinen Formel (V) reduziert wird, so entsteht das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (I) als ein Z/E Isomerengemisch. Wird ein reines, einziges Isomer reduziert, so wird ein sterisch einheitliches Produkt der allgemeinen Formel (I) gewonnen.

Das durch Reduktion erhaltene Isomerengemisch läßt sich gegebenenfalls durch Chromatographie und/oder Umkristallisieren reinigen.

Die 11- und 21-Hydroxylgruppe der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich gegebenenfalls in einer an sich bekannten Weise acetylieren; ähnlicherweise kann der 3-Thioketal-Substituent durch aus der Literatur bekannte Methoden zu einer Oxogruppe hydrolysiert werden (zum Beispiel nach dem Verfahren von B.T. Gröbel und D. Seebach: Synthesis 1977,357). Das erfindungsgemäße Verfahren betrifftauch diese Umstaltungen. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) des erfindungsgemäßen Verfahrens, zum Beispiel Dehydroepiandrosteronacetat, 1,4-Androstadien-3,17-dion, 11/3-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion und Östron-3-methyläther, sind aus der Literatur bekannt und im Handel erhältlich. Die in der Literatur unbekannten, verschiedenen Androstendion-3-äthylendithioacetal-Derivate lassen sich durch bekannte Methoden herstellen, ähnlich wie es für die in der Literatur bekannten Verbindungen beschrieben wurde (J.R.Williams und G.M.Sarkisian: Synthesis 1974, 32).

Die Ausgangsverbindung der Formel (III) des erfindungsgemäßen Verfahrens, nämlich 2-Phenyl-2-oxazolin-5-on ist ebenfalls bekannt (J. Chem. Soc. 1959, 729).

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die wichtigsten ^-NMR-Angaben sind in δ ppm Einheiten angegeben, die R_rWerte beziehen sich auf ein Kieselgel von 0,2mm Schichtdichte (Kieselgel 60, Merck). Die Entwicklung erfolgte durch Einsprühen mit Schwefelsäure und Erwärmen bei 110⁰C.

Beispiel 1

^O-Benzoylamino-ö^-pregnadien-S/WI-diol

Schritt a) .

17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-5-androsten-3/3-ol-acetat

Eine Lösung von 6,6ml (0,060 Mol) Titantetrachlorid und 13ml Kohlenstofftetrachlorid wird zu 40ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0-5⁰C unterständigem Rühren während 30 Minuten zugetropft. Dann wird eine Lösung von 6,6g (0,020 Mo!) Dehydroepiandrosteron-acetat und 3,54g (0,022 Mol) 2-Phenyl-2-oxazolin-5-on in 40ml Tetrahydrofuran während etwa 20 Minuten zugegeben, das Gemisch wird 20 Minuten weitergerührt, und dann werden 10ml Pyridin während 1,5-2 Stunden zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und versetztes nach 2 Stunden mit 100 ml eiskalter 10%iger Kochsalzlösung, Das Produkt wird dreimal mit je 60 ml Dichlormethan extrahiert, die Dichlormethanlösung wird mit

Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristallinische Rückstand (9,9g) wird mit Diisopropyläther gewaschen. 7,80g (82%) der Titelverbindung werden erhalten, die ein Gemisch der Z und E Isomeren ist und bei 182-185°C

schmilzt. __

IR(KBr): 1790cm"¹ (CO, Ring), 1730cm"¹ (CO,"Äcetat), 1660(C=N). ·- ..-

¹H-NMR (CDCI₃): 1,06 (s, 6H, H-18,19); 2,03 (s, 3H, Ac); 4,60 (m, 1H, H-3); 5,40 (m, ΙΗ,Ή-6)'.

Schritt b)

3^-Hydroxy-20-benzoylamino-5,17-pregadien-21-säure-m ethylester

12,44g (0,0263 Mol) 17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-5-androsten-3/3-ol-acetat (hergestellt gemäß dem Schritt a) werden unter Rühren zu einer Lösung von 1,2 g Natrium in 160 mi Methanol gegeben. Vorübergehend entsteht eine Suspension, die sich nach einigen Minuten löst. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 40 Minuten lang gerührt und dann in 400 ml kaltem Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknung werden 12,0g (98%) der Titelverbindung erhalten, die ein Gemisch der Z- und Ε-Isomeren ist und bei 138-140⁰C schmilzt. Die Isomeren lassen sich nach Chromatographieren auf einer Kieselgeisäure mit einem 3:1 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat trennen. Das Ε-Isomer schmilzt bei 140-141⁰C (R_f = 0,49); das Z-Isomer schmilzt bei 246-247⁰C (R_f = 0,35).

IR(KBr): 3460 und 3380cm"¹ (OH, NH), 1705cm"¹ (CO), 1650cm"' (Amid I).

Z-Isomer: ¹H-NMR (CDCl₃): 0,95 (s, 6H, H-18,19); 3,63 (s, 3H, OCH₃); 5,30 (m, 1H, H-6); 7,2 (b, 1H, NH).

Ε-Isomer: ¹H-NMR (CDCI₃): 1,00 (s, 3H, H-18); 1,10 (s, 3H, H-19); 3,4 (m, 1H, H-3); 3,73 (s, 3H, OCH₃); 5,30 (m, 1H, H-6); 7,2 (b, 1H,

Schritte)

20-Benzoylamino-5,17-pregnadien-3|8_I21-diol

33,5g (0,116 Mol) einer 7Q%igen Toluollösung von Natrium-bis(methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid, verdünnt mit 75ml Toluol, werden unter Rühreri unter einer Stickstoffatmosphäre bei -1O⁰C zu einer Lösung von 5,97 g (0,0128 Mol) 3/3-Hydroxy-20-benzoylamino-5,17-pregnadien-21-säuremethylester (hergestellt nach Schritt b) in 100ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Die am Anfang entstehende Ausscheidung löst sich später. Das Reaktionsgemisch wird bei -5⁰C weitergerührt. Nach einer Stunde wird das überschüssige Reagens durch Eintropfen von 24ml Methanol zersetzt. Das Gemisch wird auf ein Drittel seines Volumens eingedampft, dann in 300 ml 20%iger wäßriger Kaliumnatriumtartrat-Lösung aufgenommen. Das Produkt wird 4mal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, die organische Phase wird mit einer 10%igen wäßrigen Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristallinische Rückstand wird auf einem Filter mit 5 ml Diisopropyläther gewaschen. Man gewinnt 5,0 g (89%) der Titelverbindung, die ein Gemisch der Z- und Ε-Isomeren ist und bei 183—185⁰C schmilzt.

IR (IBr): 3200-3500cm"¹ (OH + NH), 1640cm"¹ (Amid I). ¹H-NMR (CDCI₃ + DMSOd₆): 0,76 (s, 3H, H-18); 1,00 (s, 3H, H-19); 5,30

Das Produkt dieses Beispieles läßt sich, wie folgt, in 5-Pregnen-3/3-21-diol-20-on, beziehungsweise 5-Pregnen-3/3-21-diol-20-on-3,21-diacetat umwandeln, die bekannte Zwischenprodukte für die Bildung von Corticosteroiden mit einer C17 Dihydroxy-aceton Seitenkette sind (HeIv. Chim. Acta 39, 359/1951/).

Schritt 1)

5-Pregnert-3/3,2l-diol-20-on-benzoat

8,75g (0,020 Mol) 20-Benzoyiamino-5,17-pregnadien-3/3,2T-diol in 175ml 90%iger Essigsäure werden 2 Stunden lang gekocht, wobei das Gemisch hell wird. Dann wird die Lösung abgekühlt und unter Rühren in 2 Liter eiskalte, 10%ige Kochsalzlösung gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt (9,11 g) ist ein Gemisch der Titelverbindung mit 5-Pregnen-3/8,2iTdiol-20-on-3-acetat-21-benzoat.

Das Rohprodukt wird auf einer Kieselgelsäure mit einem 8:1:1 Gemisch von Benzol/Äthylacetat/Aceton chromatographiert.

Nach Eindampfen der Fraktionen von R_f ~ 0,9, die das ö-Pregnen-Sß^i-diol^O-on-S-acetat^i-benzoat enthalten, erhält man 3,08g (34%) kristallinisches Produkt, das bei 161-162°Cschmilzt.

Nach Eindampfen der Fraktionen von R_f ~ 0,5 gewinnt man 5,34g (58%) kristallinisches Titelprodukt, das bei 180-181⁰C schmilzt,

[a)_D = +55,9°C = (c = 0,5, Chloroform). , ,

Schritt 2) .

5-Pregnen-2/3-2l-diol-20-on

Zu einer Suspension von 5g Rohprodukt, hergestellt wie in Schritt 1 beschrieben (das aus den erwähnten zwei Komponenten besteht), in 200ml Methanol wird eine Lösung von 15g Kaliumhydrogencarbonat in 28mi Wasser gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang gekocht, dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 300ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird 2mal mit je 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographieren auf einer Kieselgelsäule mit einem 8:1:1 Gemisch von Benzol/Äthylacetat/Aceton erhält man 2,24g kristallinisches Titelprodukt, das bei 174-176⁰C schmilzt,

[a]₀=+9,0⁰C(C= 1, Chloroform). , .

Schritt 3)

5-Pregnen-3/3,2l-diol-20-on,3,2l-diacetat

Die Lösung von 1 g (0,003 Mol) 5-Pregnen-3/3,2l-diol-20-on (hergestellt nach Schritt 2) in 10 ml Essigsäure und 2 ml Essigsäureanhydrid wird mit 0,1 g p-Toluolsulphonsäure.bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt und dann in 100 ml .

Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 1,24g (99%) der Titelverbindung,die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 167-168⁰C schmilzt, [a]_D = +24,1⁰C (c = 0,5, Chloroform).

20-8enzoylamino-5,17-pregnadien-3/3,2l-diol-diacetat

Eine Lösung von 3,5g 20-Benzoylamino-5,17-pregnadien-3/3,2l-diol (hergestellt gemäß Beispiel 1, Schritte) in 35ml Benzol, 15 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid wird bei 60°C 24 Stunden lang eryyäfmt, dann mit 50 ml Benzol verdünnt, zunächst mit einer 10%igen Kochsalzlösung, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann wieder mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Von dem Rückstand werden 20 ml Methanol abdestilliert, die erhaltene kristallinische Substanz wird mit Diisopropyläther behandelt und abfiltriert. 4,2 g (100%) der Titelverbindung werden erhalten, die bei 148—150°C schmilzt.

Beispiel 3

20-Benzoylamino-2l-hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-äthylen-dithioacetal

Schritt a)

17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-4-androsten-3-on-äthylendithioacetal Eine Lösung von 13,6 ml (0,123 Mol) Titantetrachlorid in 25 ml Kohlenstofftetrachlorid wird bei einer Temperatur von 0-5⁰C \ während 30 Minuten zu 60 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Bei der gleichen Temperatur wird dann eine Lösung von 7,47 g (0,0206 Moi)4-Androsten-3,17-dion-3-äthylendithioacetal (J. R.Williams und G.M.Sarkisian: Synthesis, 1974,32) und von 3,7g (0,023 Mol) 2-Phenyl-2-oxazolin-5-on in 40ml Tetrahydrofuran zugetropft, und nach 15 Minuten werden 20ml Pyridin während 2 Stunden zugegeben. Dann läßt man sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und nach 2 Stunden wird es mit 200 ml eiskalter Kochsalzlösung versetzt. Das Produkt wird dreimal mit je 100ml Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit einer Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird auf einer Säule von 600g Kieselgel mit einem 96:4 Gemisch von Benzol und Aceton chromatographiert. Vor dem Aufgießen auf die Säule scheidet ein Teil des Produktes kristallinisch aus (2,22g, Schmp. 266-267⁰C). Diese Substanz beträgt den größeren Anteildes geometrischen Isomeren, das in dem gegebenen System mehr apolar ist.

Von der Säule wird das Isomerengemisch als eine einzige Fraktion abgenommen. Nach Eindampfen werden 4,87g Produkt erhalten, das bei 217-219°C schmilzt. Die Gesamtausbeute beträgt 68%.

IR (KBr): 1 785cm-¹ (CO, Ring) 1 650cm"¹ (C=N).

¹H-NMR (CDCI₃): 1,05 (s, 6H, H-18,19); 3,3 (m, 4H, SCH₂), 5,42 (s, 1H, H-4).

Schritt b)

20-Benzoylamino-4,17-pregnadien-3-on-äthylendithioacetal-2l-säure-methylester 7,10g (0,014 Mol) 17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-4-androsten-3-on-äthylendithioacetal (hergestellt gemäß dem obigen Schritt a) werden in Portionen unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0,39 Natrium in 50 ml Methanol gegeben. Die entstandene Suspension wird mit 40ml Tetrahydrofuran versetzt. Während der Reaktion geht die Substanz in Lösung. Nach 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 1 800 ml Wasser gegossen und der kristallinische Niederschlag wird abfiltriert. Das nasse Produkt wird in Äthylacetat gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. 7,56g schaumartiges Produkt werden gewonnen, das nach Behandeln mit Diisopropyläther kristallinisch wird. So werden 7,00g (93%) der Titelverbindung erhalten, die bei 144-146°C schmilzt und ein Z/E-Isomerengemisch ist.

IR (KBr): 3420cm"¹ (NH): 1720cm"¹ (CO), 1 660cm"¹ (Amid I).

¹H-NMR (CDCI₃): 0,96 + 1,03 + 1,10 (3 χ s, 6H, H-18,19); 3,72 + 3,65 (3 x s, 3H, OCH₃); 5,45 (s, 1H, H-4); 7,2 (b, 1H, NH).

Schritt c)

20-Benzoylamino-2l-hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-äthylen-dithioaceta!

2,66g (0,0049 Mol) 20 Benzoylamino-4,17-pregnadien-3-on-äthylendithioacetal-2l-säure-methylester (hergestellt gemäß dem obigen Schritt b) werden gemäß Beispiel 1, Schritt c reduziert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf die selbe Weise aufgearbeitet, wodurch 2,52 g (100%) der Titelverbindung in öliger Form erhalten werden. Die Isomeren werden auf einer Kieselgelsäure mit einem 3:1 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat getrennt. Nach Umkristallisieren des Isomeren mit dem RrWert von etwa 0,6 (Ausbeute 0,87 g) aus Äthylacetat erhält man es mit einem Schmelzpunkt von 220-222°C.

IR (KBr): 3440cm"¹ (OH), 3250cm"¹ (NH), 1 650Cm"¹ (Amid I).

¹H-NMR (DMSO-dfi): 0,978 (s, 3H, H-18); 1,01 (s, 3H, H-19); 4,15 (s, 2H, OCH₂); 5,40 (s, 1H, H-4).

Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt das andere Isomere (R_f = 0,3; Ausbeute 0,80g) bei 197-198,5⁰C.

IR (KBr): 3330cm"¹ (OH); 3150cm"¹ (NH), 1 640cm"¹

(Amid I).

¹H-NMR (CDCI₃): 0,93 (s, 3H, H-18); 1,00 (s, 3H, H-19); 4,15 (s, 2H, OCH₂); 5,45 (s, 1H, HH-4).

Beispiel 4

20-Benzoylamino-2!-hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-äthylen-dithioacetal

5,46g (0,0108 Mol) 17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-4-androsten-3-on-äthylendithioacetal (hergestellt gemäß Beispiel 3, Schritt a) setzt man mit Natriummethylat gemäß Beispiel 3, Schritt bum. Das Rohprodukt wird in 200 ml Benzol gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die Benzollösung wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird ohne Umkristallisieren in Tetrahydrofuran gelöst und gemäß Beispiel 3, Schritt c reduziert. Der Überschuß des Reduktionsmittels wird mit Äthanol versetzt, das Gemisch wird auf ein Drittel eingedampft, der Rückstand wird mit 200 ml 20%iger Kaliumnatriumtartrat-Lösung aufgenommen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit wäßriger Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene kristallinische Produkt (5,0g) wird auf einem Filter mit Diisopropyläther gewaschen.

4,61 g der Titelverbindung werden erhalten, die bei 168—17O⁰C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 3, Schritt c erhaltenen Isomerengemisch identisch ist.

Das Produkt des obigen Beispieles läßt sich zum Beispiel auf diö'folgende Weise in das bekannte Desoxycorticosteron oder sein Acetat — das über einen Mineralocorticoid-Effekt verfügt —umwandeln.

Schritt 1)

2l-8enzoyloxy-4-pregnen-3,20-dion-3-äthylendithioacetal

9,6g (0,0188 Mol) 20-Benzoylamino-2l-hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-äthylendithioacetal werden in 160ml 90%iger Essigsäure

I IUGI I ΙΟΙ iy ycrvu^l it« u/ic mqiq i_uoui

Kochsalzlösung gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen werden 6,96g (72%) der

Titelverbindung gewonnen, die bei 179-181⁰CsChPnUZt (aus Äthylacetat).

Schritt 2)

4-Pregnen-3,20-dion-2l-ol-benzoat (Desoxycorticosteron-benzoat)

Eine Suspension von 6,60g (0,01292 Mol) 2l-Benzoyloxy-4-pregnen-3,20-dion-3-äthylendithioacetal in 40ml Tetrahydrofuran wird unter starkem Rühren zu einer Suspension von 5,6g rotem Quecksilberoxyd, 3,3ml Bortrifluorid-Ätherat und 31 ml 85%igem, wäßrigem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren wird das Gemisch mit 400ml Dichiormethan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung und dann mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. 4,76g kristallinischer Rückstand werden erhalten, der auf einer Kieselgelsäule mit einem 8:1:1 Gemisch von Benzol/Äthylacetat/Aceton Chromatographien wird. 4,24g (76%) der Titelverbindung werden erhalten, die bei 205-207°C schmilzt.

Schritt 3) ____... . -

4-Pregnen-3,20-dion-21-oi(Desoxycorticosteron) · '

Zu einer Suspension von 2,5g (0,0057 Mol) 4-Pregnen-3,20-dion-21-ol-benzoat (hergestellt nach Schritt 2) in 100ml Methanol wird eine Lösung von 7,5g Käiiumhydrogencarbonat in 14ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gekocht, dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der-Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen. Das Produkt wird dreimal mit je 80 ml Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Diisopropyiäther und Äthylacetat werden 1,89g (99%) der Titelverbindung erhalten, die bei 132-135°C schmilzt, M₀ = + 175,2° (c = 0,5 Ethanol).

Schritt 4)

4-Pregnen-3,20-dion-21-ol-acetat (Desoxycorticosteron-acetat)

1,16g (0,0035 Mol) 4-pregnen-3,20-dion-21-ol (hergestellt nach Schritt 3) wird in derselben Weise acetyliert, wie im Beispiel 2 beschrieben. 1,T6g (89%) der Titelverbindung werden gewonnen, die bei 156-158⁰C schmilzt. Mo = +174° (c = 1,0, Dioxan).

Beispiel 5 .

20-Benzoylamino-21-acetoxy-4,17-pregnadien-3-on-3-äthylendithioacetal

6,58g 20-Benzoylaminό-21-hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-3-äthylenäithioacetal werden in derselben Weise acetyliert, wie im Beispiel 2 beschrieben. 6,35g (89%) der Titelverbindung werden gewonnen, die bei 1.01 °C schmilzt.

Beispiel 6

20-Benzoylamino-21-acetoxy-4,17-pregnadien-3-on

Eine Lösung von 2,45g 20-Benzoylamino-21-acetoxy-4,17-pregnadien-3-on-3-äthylendithioacetal (hergestellt gemäß Beispiel 5) in 8,9m) Tetrahydrofuran wird unterstarkem Rühren bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 1,94g rotem Quecksilberoxyd und 1,12ml Bortrifluorid-Ätherat in 11 ml 85%igem wäßrigem Tetrahydrofuran getropft. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Dichiormethan verdünnt und durch Hyflo Super CeI (Fluka) Filter-Hilfsmaterial abfiltriert. Die Lösung wird zunächst mit wäßriger 10%iger Kaliumcarbonat-Lösung, dann mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. 1,60g Produkt werden erhalten, das bei 101-103⁰C schmilzt. Dieses Produktwird auf einer.Kieselgelsäule mit einem 3:1 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat aufgetrennt. Das Isomerengemisch wird in einer einzigen Fraktion bei einem R_rWert von etwa 0,35 gesammelt. 1,25g der Titelverbindung werden gewonnen, die bei 107-110°C schmilzt.

IR (KBr): 3300cm~¹ (NH), 1730cm""¹ (Acetyl), 1660 (CO + Amid I).

¹H-NMR(CDCI₃): 1,08und0,97(2 χ s,3H,H-18); 1,15(s_;3H,H-19);2,02und2,00(2 x s,3H, Ac); 4,83 und 4,60 (2 x s, 2H, CH₂O); 5,66 (s, 1H, H-4); 7,25 (b, 1H, NH).

Beispiel 7

20-Benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17-pregnatrien-3-on-äthyleridithioacetal

Schritt a)

4,9-Androstadien-3,17-dion-3-äthylendithioacetal ⁽

13,8g 4,9-Androstadien-3,17-dion werden in einem Gemisch von 550ml Methanol und 12,4ml Äthandithiol warm gelöst, die Lösung wird auf 25⁰C abgekühlt, dann werden 12 ml Bortrifluorid-Ätherat unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch leichtes Kühlen bei 25°C gehalten wird. Nach einigen Minuten beginnt eine kristallinische Substanz auszuscheiden. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang fortgesetzt, dann wird die Suspension mit Eiswasser eine Stunde lang gekühlt, der Niederschlag abfiitriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. 13,25g der Titelverbindung werden gewonnen; nach Umkristallisieren aus Äthanol beträgt die Ausbeute 11,5g, Schmp. 179-180⁰C, M₀ = +233,6° (c = 1, Chloroform).

Schritt b)

17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-4,9-androstadien-3-on-äthylendithioacetal Ausgehend von 3,27g (0,009 Mol) 4,9-Androstadien-3,17-dion-3-äthylendithioacetat (hergestellt nach dem obigen Schritt a) geht man wie im Beispiel 3, Schritt a beschrieben vor. Das Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule mit einem 96:4 Gemisch von Benzol und Aceton chromatographiert. Das Titelprodukt wird mit einem R_rWert von 0,8-0,9 als ein Gemisch von zwei Isomeren isoliert. 3,58g (78%) der Titelverbindung werden gewonnen, die bei 178-179°C schmilzt.

IR (KBr): 1790cm"¹ (CO, Ring), 1 650cm"¹ (C = N).

¹H-NMR (CDCI₃): 1,03 (s, 3H, H-18); 1,20 (s, 3H, H-19); 5,45 (m, 2H, H-4,11).

Schritte) . , . · '

20-8enzoylamino-4,9,17-pregnatrien-3-on-äthylendithioacetal-21-säure-methylester Ausgehend von 4,54g (0,009 Mol) 17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-4,9-androstadien-3-on-äthylendithioacetal (hergestellt gemäß dem obigen Schritt b) geht man wie im Beispiel 3, Schritt b vor. 4,38g (91 %) der Titeiverbindung werden erhalten, die das Gemisch von zwei Isomeren ist.

~._ „_._„.. ,^.w.., w. w.. ,uouuii ^ivii ViUi Uli u.iiuiiiuiuyi U₁JiH^It,!! _uUl SiIlCl HIMCIlJ CIOOUIC HIU CIIICIH S. I VJCIU ISUIl VUIl DcnZOI UHU Aceton auftrennen. Das Isomere mit dem R_rWert von etwa 0,75 schmilzt bei 127⁰C, das andere Isomere mit dem R_f-Wert von 0,50 bei 17O⁰C. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthylacetat wird das stärker polare Isomere rein erhalten.

IR(KBr): 3410cm"¹ (NH), 1720cm"¹ (CO), 1 660cm"' (Amid I).

¹H-NMR (CDCI₃): (dem R_rWert von 0,75 entsprechendes Isomer): 1,07 (s, 3H, H-18), 1,17 (s, 3H, H-19); 3,73 (s, 3H, OCH₃); 5,36 (m, 1H, H-11); 5,45 (s, 1H, H-4).

'H-NMR (DMSO-d_e) (dem R_rWert von 0,50 entsprechendes Isomer): 0,87 (s, 3H, H-18), 1,10 (s, 3H, H-19); 3,57 (s, 3H, OCH₃); 5,23 (m, 1H, H-11); 5,33 (s, IH, H-4).

Schritt d)

20-Benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17-pregnatrien-3-on-äthylendithioacetal

1,0g 20 Benzoylamino^An-pregnatrien-S-on-äthyiendithioacetal^i-säure-methylester (hergestellt gemäß dem obigen Schritt c) (das mehr polare Isomere mit dem R_rWert von 0,50) wird gemäß Beispiel 1, Schritt c reduziert. Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 0,88g (93%) gewonnen, schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 212-213⁰C und besteht aus einem einzigen Stereoisomer.

IR(KBr): 3350cm"¹ (OH), 3200 (NH), 1640 (Amid I).

¹H-NMR (CDCI₃): 0,87 (s,3H, H-18); 1,15 (s, 3H, H-19); 4,16 (s, 2H, OCH₂); 5,30 (m, 1H, H-II); 5,43 (s, 1H, H-4). Der Ausgangsstoff dieses Beispieles, 4,9-Androstadien-3,17-dior\kann wie folgt hergestellt werden:

15,26g (0,05046 Mol) 9a-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion werden unter Rühren innerhalb von 20 Minuten zu einer bei 40—45⁰C gehaltenen Polyphosphorsäure gegeben, und das Rühren wird bei derselben Temperatur 2 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch wird mit 1 Liter Eiswasser versetzt, das ausgefallene Produkt filtriert, mit Wasser neutral gewaschen und an der Luft getrocknet. 14,13g (98,46%) der Titelverbindung werden gewonnen, die bei 199-201 °C schmilzt.

Das Produkt des Beispieles 7 läßt sich zum Beispiel wie folgt in das bekannte 9(11 )-Anhydrocorticosteron, beziehungsweise in dessen Acetat—das in der selben Größenordnung wirksam ist, wie Desoxycorticosteronacetat (R. Casanova, CW. Shoppee und G.H.R.Summers: J.Chem. Soc. 1953, 2983) — umsetzen: Schritt 1)

21-Benzoyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-3-äthylendithioacetai

Ausgehend von 3,64g (0,0072 Mol) 20-Benzoylamino-21-hydroxy-4,9(11),i7-pregnatrien-3-on-äthylendithioacetal geht man in derselben Weise vor, wie es oben für die Herstellung von 5-Pregnen-3,21-dioi-20-on-21-benzoat beschrieben ist (siehe die weitere Umsetzung des Produktes des Beispieles 1) mit dem Unterschied, daß das Rohprodukt auf einer Kieseigeisäule mit einem 3:1 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat Chromatographien wird. 2,08 g (57%) der Titelverbindung werden gewonnen, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 201-203⁰C schmilzt, [<*]_ = +194,5° (c = 0,5, Chloroform). Schritt 2)

4,9(11)-Pregnadien-3,20-dioi>21-ol-benzoat

Ausgehend von 4,97g (0,0097 Mol) 2T-Benzoyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-3-äthylendithioacetal (hergestellt gemäß dem obigen Schritt 1) geht man in derselben Weise vor, wie es für die Herstellung von 4-Pregnen-3,20-dion-21 -ol-benzoat beschrieben ist (siehe die weitere Umwandlung des Produktes des Beispieles 4) mit dem Unterschied, daß das Rohprodukt nicht chromatographiert, sondern aus Äthylacetat unter Klärung mit Aktivkohle umkristailisiertwird. 1,8g (42%) des Titelproduktes werden gewonnen, das bei 176-177⁰C schmilzt, [a]o = +175,1° (c = 1, Chloroform). Schritt 3)

4,9(11 )-Pregnadien-3,20-dion-21-oi

Ausgehend von 1,0g (0,0022 Mol) 4,9(11)-Pregnadien-3,20-dion-21-ol-benzoat (hergestellt gemäß dem obigen Schritt 2) geht man in derselben Weise vor, wie es für die Herstellung von 5-Pregnen-3ß,21 -diol-20-on beschrieben ist (siehe die weitere Umwandlung des Produktes des Beispieles 1) mit dem Unterschied, daß das Rohprodukt auf einer Kieseigeisäule mit einem 3:1 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat chromatographiert wird. 0,65g (89%) des Titelproduktes werden erhalten, das bei 147-150°C schmilzt.

Beispiel 3

Ausgehend von 4,38g (0,00818 Mol) 17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-4,9-androstadien-3-on-äthylendithioacetal (hergestellt gemäß Beispiel 7, Schritt b) geht man,wie im Beispiel 4 beschrieben,vor.

Nach Behandlung des öligen Rohproduktes (4,7g) mit Diisopropyläther werden 3,95g (95%) kristallinisches Titelprodukt gewonnen, das bei 189-191⁰C schmilzt und aus zwei Stereoisomeren besteht.

Beispiel 9

20-Benzoylamino-21-acetoxy-4,9,17-pregnatrien-3-on-äthylendithioacetal

2,5g 20-Benzoylamino-2T-hydroxy-4,9,17-pregnatrien-3-on-äthylendithioacetal (hergestellt gemäß Beispiel 8) werden gemäß Beispiel 5 acetyliert. 2,34g (86%) der Titelverbindung werden gewonnen, die bei 195-197⁰C schmilzt.

Beispiel 10

20-Benzoylamino-21-acetoxy-4,9,17-pregnatrien-3-on

Ausgehend von 2,58g 20-Benzoylamino-21-acetoxy-4,9,17-pregnatrien-3-on-äthylendithioacetal (hergestellt gemäß Beispiel 9) geht man wie im Beispiel 6 beschrieben vor. 2,37g Rohprodukt werden gewonnen, das auf einer Kieseigeisäule mit einem 8:1:1 Gemisch von Benzol/Äthyiacetat/Aceton chromatographiert wird. Das Titelprodukt wird als eine einzige Fraktion bei einem RrWert von etwa 0,3-0,4in der Form eines Isomerengemisches gewonnen. Die Ausbeute beträgt 1,47g, Schmp. 101-103°C.

IR (KBr): 332OaTT¹ (NH), 1735cm"¹ (Acetyl), 1 660cm"¹ (CO + Amid I).

¹H-NMR(CDCI₃): 1,00 und 0,93 (2 χ s, 3H, H-18); 1,36 und 1,32 (2 χ s,3H, H-19); 2,06 und 2,00 (2 χ s, 3H, Ac); 4,90 (2 χ d) und 4,76 (s, 2H, CH₂O); 5,45 (m, 1H, H-11); 5,70 (s, 1H, H-4); (b, 1H, NH).

Beispiel 11.

a-Methoxy-ZOrbenzoylamino-IS-nor-pregna-i ,3,5(10),17-tetraen-21-ol

Schritt a)

3-Hydroxy-17-(2'-phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-östra-1,3,5(1 Ol-trien-methyläther Ein Gemisch von 6,6rhl (0,060 Mol) Titantetrachlorid und 13ml Kohlenstofftetrachlorid wird bei einer Temperatur von 0-5⁰C zu 40ml trockenem Tetrahydrofuran getropft. Dann werden 5,68g (0,020 Mol) Östron-methyläther und 4,0g (0,025 Mol) 2-Phenyl-2-oxazolin-5-on in 110ml Tetrahydrofuran bei derselben Temperatur innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Anschließend werden 10 ml Pyridin zu dem Reaktionsgemisch bei derselben Temperatur innerhalb von 90 Minutenzugegeben, dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann mit 200ml eiskalter 10%iger wäßriger Kochsalzlösung zersetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Behandeln mit Diisopropyläther wird der ölige Rückstand kristallinisch. Dieses Rohprodukt (7,0g) wird zunächst aus Äthylacetat, dann aus Aceton umkristallisiert.So werden 1,76g der Titelverbindung gewonnen, die bei 193-194⁰C schmilzt. Die Mutterlaugen werden eingedampft, und der Rückstand wird auf einer Kieselgelsäule mit einem 96:4 Gemisch von Benzol und Aceton Chromatographien. So werden weitere 3,55g des Titelproduktes mit einem Rf-Wertvon etwa 0,7-0,8 gewonnen, das bei 162°C schmilzt (das Verhältnis des Isomeren unterscheidet sich hiervon dem der obigen Fraktion). Die Gesamtausbeute der ersten und zweiten Generation beträgt 62%.

IR(KBr): 1785cm~¹ (CO), 1 660cm"¹ (C = N).

¹H-NMR(CDCI₃): 1,06 (s,3H, H-18); 3,73 (s, 3H, OCH₃). ,

Schritt b) . :. '"

3-Methoxy-2Q-benzoylamino-19-nor-pregna-1,3,5(10),17-tetraen-21-säure-methylester Ausgehend von 4,28g 3-Hydroxy-17-(2'-phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-östra-1,3,5(10)-trien-methyläther (hergestellt gemäß dem obigen Schritt a) geht man gemäß Beispiel 1, Schritt b vor. 4,38g (95%) der Titelverbindung werden gewonnen, die bei 184-194⁰C schmilzt und ein Isomerengemisch ist.

IR (KBr):. ,3300cm-¹ (NH); 1720cm-¹ (CO), 1650cm~¹ (Amid I).

. ¹H-NMR (CDCl₃): 1,12 und 1,00 (2 xs,3H, H-18); 3,70 und3,76 (2 x s,3H, COOCH₃); 3,72 (s,3H, OCH₃), Schritte) .·. '. ' .

3-Methoxy-20-benzoylamino-19-nor-pregna-1,3,5(10),17-tetraen-21-ol .'

3,20g (0,0069 Mol) 3-Methoxy-20-benzoylamino-19-nor-pregna-1,3,5(10),17-tetraen-21-säure-rnethylester (hergestellt gemäß dem obigen Schritt b) werden gemäß Beispiel 1, Schritt c reduziert. Das ölige Rohprodukt wird nach Behandeln mit Methanol kristallinisch. 2,85g (95%) der Titelverbindung werden erhalten, die bei 164-166°C schmilzt.

¹H-NMR (CDCI₃): 0,95 (s,3H, H-18); 3,70 (s,3H, OCH₃); 4,16 (s, 2H, OCH₂).

Beispiel 12

3-Methoxy-20-benzoylamino-19-nor-pregna-1,3,3(10),17-tetraen-21-ol-acetat 1,3g S-Methoxy^O-benzoyiamino-ig-nor-pregna-i,3,5(10)-17-tetraen-21 -öl (hergestelltgemäß Beispie! 11, Schritte) werden gemäß Beispiel 2 acetyliert. Nach Eindampfen wird das ölige Rohprodukt durch Behandeln mit Petroläther (Siedepunkt 4O⁰C) kristallinisch. 1,10g der Titelverbindung werden gewonnen, die bei 95-97°C schmilzt.

Beispiet 13

20-Benzoylamino-21-hydroxy-1,4,17-pregnatrien-3-on

Schritt a) . ' "

17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yiiden)-1,4,17-pregnatrien-3-on .

Als Ausgangsstoff verwendet man 2,84g (0,010 Mol) 1,4-Androstadien-3,17-dion (HU-PS 146307) und geht in allem wie beim Beispiel 3, Schritt a vor, mit dem Unterschied, daß das Rohprodukt auf einer 300g Kieselgel enthaltenden Säule mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Verhältnis von 1:1 einer Chromatographie unterworfen wird. Man erhält 3,3g der schaumartigen Titelverbindung, die mit Isopropyläther verrieben auf einen Filter aufgebracht wird. Ausbeute: 2,39g (58%), Schmp.: 150-159⁰C. ...

IR(KBr): 1772cm"¹ (C = O, Ring) 1660cm"¹ (C= N). . . .

. ¹H-NMR(CDCl₃): 0,95 (s,3H, H-18), 1,10 (s,3H,H-19); 5,43 (s,1H, H-^l).

Schritt b) . . '

20-Benzoylamino-21-hydroxy-1,4,17-pregnatrien-3-on

Als Ausgangsstoff werden 2,3g (0,00556 Mol) des im vorigen Schritt a hergestellten 17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-1,4,17-pregnatrien-3-ons verwendet. Man geht in allem wie im Beispiel 4 vor. Die 2 g der Titelverbindung werden mit Isopropyläther auf einen Filter aufgebracht Ausbeute: 1,85g (75%), Schmp.: 124-128⁰C.

IR (KBr): 3300ατΓ¹(ΟΗ),3Τ50ατΓΜΝΗ), 1 645cm"¹ (Amid + I)

_; . ¹H-NMR(CDCI₃): 1,03 (s, 3H, H-18), 1,20(s, 3H, H-19); 5,35 (m, 1H, H-11); 7,25 (b, 1H, NH).

Beispiel 14

20-Benzoylamino-21-hydroxy-1,4,9,17-pregnatetraen-3-on

Schritt a)

17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-1,4,9,T7-pregnatetraen-3-on

Man gehtvon 2,82g (0,010 Mol) Androsta-1,4,9-trien-3,17-dion (DE-OS 332212/) aus und verfährt in allem nach Beispiel 3, .

Schritt a. . '

Ausbeute: 1,95g (47%), Schmp.: 142-150⁰C.

IR(KBr): 1772 cm"¹ (CO-Ring), 1 647 cm"¹ (C = N).

¹H-NMR(CDCI₃): 0,87 (s, 2H, H-18), 0,99 (s, 3H, H-19), 5,35 (m,2H, H-4,11).

20-Benzoylamino-21 -hydroxy-1,4,9,17-pregnatetraen-3-on

1,86g (0,004 MoI) des nach dem vorigen Schritt hergestellten 17-(2'-Phenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-yliden)-1,4,9,17-pregnatetraen-3-ons werden als Ausgangsstoff verwendet. Man geht nach Beispiel 4 vor. So erhält man 1,5 g derTiteiverbindung, die aus einem Gemisch von Äthylacetat und Isopropyläther umkristallisiert wird.

Ausbeute: 1,39g (80%), Schmp.: 130-134⁰C.

IR(KBr): 3300cm"¹ (OH), 3150cm"¹ (NH), 1 645cm"' (Amid I). '

¹H-NMR: (CDCI₃: 1,00,0,93(2 x s,3H,H-18), 1,36, 1,32(2 x s, 3H, H-19), 5,40 (m, 1H, H-11), 7,2 (b, 1H, NH).

Rs

(ι)

(2)

COOR (IL)

	R1	O
A

(I)

0

(K)

l· 298071

Claims (3)

1. Patentanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnenderivaten der allgemeinen Formel (I), worin R' für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

   R² fürWasserstoffodereineAlkanoylgruppem^—4 Kohlenstoffatomen steht, R³ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und A einen Ring der allgemeinen Formel (1 Jodereinen Ring der allgemeinen Formel (2) bedeuten kann, worin R⁴ Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet,

   R⁵ eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2—4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

   R⁶ eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Oxogruppe oder eine Al kylendithiogruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und worin ferner die unterbrochenen Linien eine oder mehrere weitere chemische Bindungen bedeuten, mit der Einschränkung, daß R³ nur für Wasserstoff stehen kann, wenn die unterbrochene Linie zwischen C₉ und C₁₁ eine weitere chemische Bindung bedeutet und die gewellte Linie daraufhinweist, daß der betreffende Substituent sich in zweierlei Stellung zu dem Kohlenstoffatom binden kann,
   und ihren Stereoisomeren sowie der Gemische ihrer Stereoisomeren, gekennzeichnet dadurch, daß man

   a) ein 2Q-Acylaminopregn-17-en-21-säure-alkyiester-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von R¹, R³, Ring A und darin von R⁴, R⁵ und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, und R⁷ für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, mit einem komplexen Aluminiumhydrid reduziert, oder

   b) ein 17-(Phenyloxazolin-4'-yliden)-androsten-Derivat der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von R¹, R³, Ring A und darin von R⁴, R⁵ und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, mit einem Alkalimetallalkoholat mit 1-3 Kohlenstoffatomen umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von R¹, Ring A und darin von R⁴, R^s und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, R³ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht, und R⁷ eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, ,mit einem komplexen Aluminiumhydrid reduziert, oder

   c) ein 17-Ketosteroidderivat der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R', R³, Ring A und darin von R⁴, R⁵ und R⁶ sowie der unterbrochenen Linien die gleiche wie oben ist, mit einem Azlactonderivat der Formel (III) in Gegenwart von Titantetrachlorid umsetzt, dann das Reaktionsgemisch mit einer organischen Base behandelt, das erhaltene 17-(Phenyloxyzolin-4'-yliden)-androsten-Oerivat der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von R¹, R³, Ring A und darin von R⁴, R⁵ und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, mit einem Alkalimetallalkoholat mit 1-3 Kohlenstoffatomen umsetzt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von R¹, Ring A und darin von R⁴, R⁵ und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, R³ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht, und R⁷ eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem komplexen Aluminiumhydrid reduziert,

   dann gegebenenfalls eine durch die Verfahrensvariante a), b) oder c) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R¹, R³, Ring A und darin von R⁴, R⁵ und R⁶ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, und R² für Wasserstoff steht, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Al kancarbonsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen acyliert und/oder die Alkylendithiogruppe in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R¹, R² und R³ die gleiche wie oben ist, A für eine Gruppe der allgemeinen Formel (2) steht, die Bedeutung von R⁴ sowie der unterbrochenen und gewellten Linien die gleiche wie oben ist, und R⁶ Alkylendithiogruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse oder durch oxydierende oder alkylierende Hydrolyse in eine Oxogruppe umwandelt und/oder gewünschtenfalls die Strukturisomeren einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) voneinander trennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Natriumbis(methoxy-äthoxy)aluminiumhydrid reduziert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man

   20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17-prednadien-3-on-ethylendithioacetal, ' /

   20-benzoylamίno-21-acetoxy-4_f17-pregnadien-3-on-ethylendithioacetal,
   20-benzoylamino-21-acetoxy-4,17-pregnadien-3-one,
   20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17-pregnatrien-3-on-ethylendithioacetal, 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,9,17-pregnatrien-3-on,
   20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,17-pregnatrien-3-on oder
   20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,9,17-pregnatetraen-3-on

   herstellt.