DD242410A5 - Verfahren zur Herstellung von 7 alpha-substituirten 3-oxo-17 Alpha-Pregn-4-en-21.17-carbolactonen - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7a-substituierten 3-Oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactonen der allgemeinen Formel (I). Das erfindungsgemaesse Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass man eine 7a-Carboxyl-Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einem C1-C4-Alkylester umsetzt. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von bestimmten Formen der Hypertonie, von Oedemen, zum Beispiel bei Herzinsuffizienz, bei Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom, des primaeren und sekundaeren Aldosteronismus und anderer durch Aldosteron bedingter endokrinologischer Stoerungen. Sie koennen ausserdem als Diuretika eingesetzt werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden somit neue Verbindungen mit Antialdosteronwirkung bereitgestellt, die hoehere Aktivitaet und laengere Wirksamkeit bei geringeren Nebenwirkungen aufweisen. Formel I
Description
Die Erfindung betrifft neue 7a-substituierte S-Oxo-na-pregn^-en^i.H-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß den Patentansprüchen.
R'in Formel I in der Bedeutung eines geradkettigen oder verzweigten gegebenenfalls durch eine Hydroxy-oder Acyloxygruppe substituierten Alkylrestes von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stellt zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Hydroxy- oder Acetoxyethyl-, 1- oder 2-Hydroxy- oder Acetoxypropylgruppe dar.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die Eigenschaften, die Wirkung von Aldosteron oder Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumsalzausscheidung aufzuheben bzw. umzukehren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind damit geeignet zur Behandlung von bestimmten Formen der Hypertonie, von Ödenem, zum Beispiel bei Herzinsuffizienz, bei Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom, des primären und sekundären Aldosteronismus und anderer durch Aldosteron bedingter endokrinologischer Störungen. Sie können außerdem als Diuretika eingesetzt werden
Die neuen Wirkstoffe besitzen gegenüber dem handelsüblichen Spironolacton und seinen Metaboliten, die in 7a-Stellung statt der Acetylthio- eine Mercapto- oder Methylthiogruppe enthalten (Steroids 20 [1972] 41), den Vorteil der höheren Aktivität und der längeren Wirkungsdauer. Sie zeigen außerdem eine verminderte antiandrogene und gestagene Nebenwirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die wenigstens eine 1α,2α- oder 15a,16a-Methylengruppe enthalten, erweisen sich im Testmodell von Hollmann (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 [1964] 419) dem bekannten Spironolacton in ihrer Antialdosteronwirkung überraschenderweise überlegen und zeichnen sich gegenüber Spironolacton und den entsprechenden Verbindungen der deutschen Offenlegungsschrift 3111951, die keine 1 α,2α- oder 15a,16a-Methylengruppe enthalten, durch eine geringere antiandrogene Nebenwirkung aus.
Die antiandrogene Wirkung wird bei Verbindungen festgestellt, die selber keine androgene Wirkung besitzen, aber durch ihre hohe Bindungsaffinität das körpereigene Androgen vom Rezeptor ganz oder teilweise verdrängen, wie das in gewissem Maß bei Spironolacton beobachtet wird. Es hat sich gezeigt, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine geringere Affinität zum Androgenrezeptor besitzen als Spironolacton.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei den R7 eine Oxoalkylgruppe darstellt, zeigen im Testmodell von Hollmann (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 [1964] 419) eine mit dem Spironolacton vergleichbare Antialdosteronwirkung. Im Gegensatz zum Spironolacton binden die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht mehr an den Androgen- und Gestagenrezeptor. Das bedeutet, daß die neuen Verbindungen frei von antidrogenen und gestagenen Nebenwirkungen sind
Diese neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind somit geeignet zur Behandlung von Ödemen, zum Beispiel bei schwerer Herzinsuffizienz, bei Leberzirrhose oder nephrotischem Syndrom sowie von Krankheitszuständen, an denen ein primärer oder sekundärer Hyperaldosteronismus beteiligt ist
Die folgenden Verbindungen haben sich als besonders pharmakologisch wertvoll erwiesen:
1. 7α-Mercapto-1α.2α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
2. 7α-Methylthio-1α.2α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
3. 7a-Ethylthio-1a.2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
4. 7α-Propylthio-1α.2α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
5. 7a-(2-Propylthio)-1a.2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
6. 7a-Butylthio-1a.2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
7. 7a-(2-Hydroxyethylthio)-1a.2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
8. 7α-Mercapto-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton,
9. 7a-Methylthio-3-oxo-17a-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton,
10. 7a-Mercapto-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
11. 7a-Mercapto-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17apregna-1.4-dien-21.17-carbolacton,
12. 7a-Mercapto-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
13. 7a-Methylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
14. 7a-Ethylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
15. 7a-Propylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
16. 7a-Butylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
17. 7a-Methylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton,
18. 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
19. 7a(2-Hydroxyethylthio)-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton,
20. 7a-(2-Acetoxyethylthio)-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
21. 7a-(2-Hydroxypropylthio)-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
22. 7α-Mercapto-15α.16α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17.carbolacton,
23. 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15a.16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
24. 7a-(2-Hydroxyethylthio)-1a.2a;15ß.16-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
25. 7a-(2-Hydroxypropyithio)-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
26. 7α-Mercapto-1α.2α;15α.16α-dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
27. 7α-Methylthio-1α.2α;15α.16α-dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
28. 7α-Methylthio-15α.16α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
29. 7a-(2-Hydroxyethylthio)-1a.2a;15a.16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-21.17-carbolacton,
30. 7a-Methylthio-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
31. 7a-Ethylthio-1a.2aQ15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
32. 7a-(3-Hydroxypropylthio)-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton
33. 7α-Methoxycarbonyl-15α.16α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
34. 7α-Methoxycarabonyl-1α.2α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17.carbolacton,
35. 7α-Ethoxycarbonyl-1α.2α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
36. 7α-lsopropyloxycarabonyl-1α.2α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
37. 7a-Methoxycarbonyl-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
38. 7a-Ethoxycarbonyl-1 α.2α; 15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
39. 7a-Propoxycarbonyl-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
40. 7a-lsopropyloxycarbonyl-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
41. 7a-Methoxycarbonyl-1a.2a;15a.16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton, *
42. 7α-Methoxycarbonyl-15α.16α-methylen-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton,
43. 7a-Acetyl-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
44. 7a-(1-Oxopropyl)-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
45. 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-7a-(1-oxobutyl)-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
46. 7a-Acetyl-1a.2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton,
47. 7a-Acetyl-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton.
48. 7a-(1-Oxopentyl)-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Antialdosteron-Wirkung an der Ratte sowie die Größe der Kompetitionsfaktoren (KF) als Maß für die Bindung am Androgen- bzw. am Gestagenrezeptor.
Hierbei bedeuten:
(+) Signifikant schlechtere Wirksamkeit der Prüfsubstanz
(+ +) Signifikant gleiche Wirksamkeit der Prüfsubstanz (bei 8 mg/Tier) im Vergleich zur Standardsubstanz
(+ ++) Signifikant bessere Wirksamkeit der Prüfsubstanz (bei 8 mg/Tier) im Vergleich zur Standardsubstanz.
| Verbindungs-Nr. bzw. | Antialdosteronwirkung | Bindi |
| Bezeichnung | an der Ratte | Rezer. |
| Spironolacton (SPL) | 1 | 8,9 |
| 1 | + + + | 4,4 |
| 1,4 x SPL | ||
| 3 | + + + | 9,2 |
| 12 | + + + | 8,2 |
| 13 | 0,95 x SPL | 87 |
| 17 | -SPL | 82 |
| 18 | + + | |
| 0,6 x SPL | OO | |
| 21 | 1,2 x SPL | CO |
| 27 | + + + | 15 |
| 30 | 1,5 x SPL | 21 |
| 31 | 1,5 x SPL | 13 |
| 33 | 1,4 x SPL , | 121 |
| 35 | + + | . 30 |
| 37 | 1,3 x SPL | 29 |
| 38 | 1,8 x SPL | 28 |
| 40 | 1,4 x SPL | 40 |
| 41 | 1,4 x SPL | 53 |
| 43 | 0,8 x SPL | 301 |
| 47 | + + | 131 |
Bindung an den Androgen- Bindung an den Gestagen-KF] Rezeptor [KF]
21 33
36 29 75 47
OO
42
OO
32 10 35 92 34 19 98
OO
Die Anwendung der neuen Wirkstoffe kann in der gleicher Weise erfolgen wie beim Spironolacton. Die Dosierung der Wirkstoffe liegen unterhalb der von Spironolacton. Aufgrund der zum Teil langer anhaltenden Wirkung brauchen die neuen Wirkstoffe in der Regel nur einmal am Tag appliziert zu werden.
Die Wirkstoffe können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten, vorzugsweise für die enterale Applikation, verarbeitet werden. Für die enterale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln inf rage, die pro Dosiseinheit etwa 50 bis 200 mg Wirkstoff in einem inerten Trägermaterial enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt gemäß Anspruch nach an sich bekannten Methoden.
Zur Herstellung der 7a-Mercaptoverbindungen (R' = H) werden die entsprechenden 7a-Thioester der allgemeinen Formel Il (R" = niederer Alkylrest) in an sich bekannter Weise verseift. Beispielsweise wird die Verseifung mit Basen in alkoholischer Lösung, wie Kalium-oder Natriummethylatoder-ethylatin Methanol oder Ethanol durchgeführt.
Als niederer Alkylrest R" kommt vorzugsweise der Methyl- und Ethylrest infrage.
Zur Herstellung der 7a-Alkylthioverbindungen (R' = geradkettiger oder verzweigter gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierter Alkylrest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) wird an die A6-ungesättigteVerbindung'der allgemeinen Formel IM ein Thioalkohol der Formel R"-SH, worin R" die oben angegebene Bedeutung hat, addiert. Die Umsetzung wird in basischem Milieu in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Methanol oder Ethanol bei Temperaturen von 0-30cC vorgenommen. Als Basen sind insbesondere sekundäre odertert. Amine wie Diethylamin und Piperidin geeignet.
Die Veresterung der 7a-Carboxylverbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So kann man beispielsweise die 7a-Carbonsäure mit einen Diazaalkan, zum Beispiel Diazomethan oder Diazoethan, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel beieinerTemperatur von 0 bis 3O0C umsetzen, anschließend überschüssiges Diazaalkan durch Zusatz einer organischen Säure, wie Essig- oder Weinsäure, zersetzen und die Lösung im Vakuum vom Lösungsmittel befreien.
Die Veresterung kann aber auch so durchgeführt werden, daß man nach bekannten Methoden die Carbonsäure der allgemeinen Formel IV mit Chlorameisensäurealkylester in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Triethylamin, bei einer Temperatur von 0 bis 300C zum gemischten Anhydrid (COOCO-Alkyl) umsetzt und dieses mit dem Alkohol R"OH (mit R" in der in Formel I angegebenen Bedeutung) zum Sieden erhitzt.
Nach einer anderen Ausführungsform kann die Carbonsäure mit dem Alkohol R"OH in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid direkt zum entsprechenden Ester umgesetzt werden. Auch die Umsetzung der Carbonsäure mit Halogenalkanen, wie zum Beispiel Bromethan oder Jodpropan, in Gegenwart von Silberoxid führt zu den gewünschten Estern der allgemeinen Formel I.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R7 eine Oxoalkylgruppe darstellt, wird die entsprechende Formylverbindung der Formel V, bei der die freien Hydroxygruppen silyiert sind, mit einer metallorganischen Verbindung R"-X, wobei R" die in Formel I angegebene Bedeutung hat und X Lithium oder Magnesiumhalogenid darstellt, umgesetzt und die so erhaltene 7a-(1-Hydroxyalkyl)-Verbindung der allgemeinen Formel Vl zur Silyletherspaltung und Oxydation der Hydroxygruppen mit einem sauren Oxydationsmittel behandelt.
Als Silylreste Z und Z' kommen Trialkylsilylreste, insbesondere Trimethyl- oder Dimethyl-tert.butylsilylreste, oder Triaryl- bzw. Triarylalkylsilylreste, wie zum Beispiel Triphenyl- und Tribenzylsilylreste, ferner auch Dialkylsilyl-, wie zum Beispiel Dimethyisilylreste, infrage.
Die Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung R"-X erfolgt in an sich bekannter Weise. Als metallorganische Verbindungen kommen insbesondere Alkyllithium, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-und Butyllithium, infrage.
Die metallorganische Verbindung kann aber auch eine Grignard-Verbindung, wie zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-magnesiumbromid oder-magnesiumjodid, sein.
Die Umsetzung wird in Lösungsmitteln wie Diarylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels durchgeführt.
Die Silyletherspaltung und Oxydation der Hydroxygruppen wird mit einem sauren Oxydationsmittel vorgenommen.
Bevorzugtes Oxydationsmittel ist Chromtrioxid in Schwefelsäure, beispielsweise Jones-Lösung.
Die sich gegebenenfalls anschließende Einführung derA1-Doppelbindung kann in an sich bekannter Weise auf chemischem oder mikrobiologischem Wege erfolgen. Geeignete chemische Dehydrierungsmittel zur 1.2-Dehydrierung sind beispielsweise Selendioxid, 2.3-Dichlor-5.6-dicyanobenzochinon, Chloranil, Thalliumtriacetat oder Bleitetraacetat.
Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, wie zum Beispiel A. simplex (ATCC 6946); Bacillus, wie zum Beispiel B. lentus (ATCC 13805) oder B. sphaericus (ATCC 7055); Pseudomonas, wie zum Beispiel P. aeruginosa (IFO 3505); Flavobacterium, wie zum Beispiel F. flavescens (IFO 3058) usw.
Die 1,2-Dehydrierung wird bevorzugt chemisch ausgeführt. Hierzu wird das 1,2-Dihydrosteroid in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Dehydrierungsmittel über längere Zeit auf 60 bis 1200C erhitzt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dioxan, Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran, tert. Butanol und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion ist nach meheren Stunden beendet. Es empfiehlt sich, die Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie zu verfolgen. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, wenn das Ausgangsmaterial umgesetzt ist.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung einer im Substituenten R' enthaltenen Hydroxygruppe wird nach den in der Steroidchemie üblichen Verfahren durchgeführt. Die Veresterung erfolgt vorzugsweise mit einem Derivat einer niederen aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart von Pyridin und/oder 4-Dimethylaminopyridin. Als Derivate kommen insbesondere Anhydride und Halogenide von niederen Carbonsäuren, insbesondere Essig-, Propion-, Butter- und Valeriansäure, infrage.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt (zum Beispiel aus US-Patentschrift 4,129,564) oder können nach einem der nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
A. la^a-Methylen-S-oxo-Da-pregna^e-dien^i,17-carbolacton:
Eine Lösung von 15,7g Trimethylsulfoxoniumiodid in 150 ml Dimethylsulfoxid wird unter Argon mit 2,84g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend werden 10g3-Oxo-17ci-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton infester Form hinzugegeben. Die Aufarbeitung erfolgt nach ca. 45 Minuten durch Eingießen in Eiswasser, das schwach mit Salzsäure angesäuert wurde. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach an Kieselgel Chromatographien. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 8,73g la^a-Methylen-S-oxo-^a-pregnaAe-dien^i,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 253,7°C. [a]D = +176°C (in Chloroform). UV: ε282 = 21100 (in Methanol).
B. 7α-Acetylthio-1α,2α-methyIen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton:
Eine Lösung von 5,1 g la^a-Methylen-S-oxo-^a-pregnaAe-dien^i,17-carbolacton in 100ml Methanol wird mit 20,5 ml Wasser und 10 ml Thioessigsäure versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit Diethylether, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3,28g, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 2,04g 7a-Acetylthio-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 224,3°C ergeben. [a]D = +900C (in Chloroform). UV: Z235 = 16000 (in Methanol).
C. 7a-Acetylthio-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton:
1,5g 7a-Acetylthio-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden mit 50ml Benzol und 1,5g2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon 24 Stunden gekocht. Die Reaktionslösung wird mit Diethylether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 820 mg 7a-Acetylthio-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carabolacton vom Schmelzpunkt 280,6°C. [a]D = -860C (in Chloroform).
D. 7a-Acetylthio-1a,2a;15a,16a-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4-en-21,17-carbolacton:
1. 5,0g löc^iea-Methylen-S-oxo-^ci-pregnaAe-dien^i,17-carbolacton werden in 50ml Dioxan mit 5,0g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon 3 Stunden bei 1000C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann abgekühlt, das ausgefallene Hydrochinon abgesaugt und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 3,46g IScviea-Methylen-S-oxo-^a-pregna-IAe-trien^i,!?- carbolacton erhalten. UV: ε222 = 11250, ε254 = 9140, ε299 = 11500 (in Methanol).
2. 8,8g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 99 ml Dimethylsulfoxid mit 1,39g Natriumhydrid, eine 55%igeÖlsuspension, bis zur Lösung des Hydrids gerührt. Dann werden unter Argon 2,8g Ιδα,Ιθα-ΜβΐηγΙβη^-οχο-^α-ρ^ηα-ΙΑΘ-ίπβη^Ι,Π-carbolacton zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingerührt, mit 2 N Schwefelsäure schwach angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach dem Auflösen in Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Und es werden 2,1 g la^aiiSa.iea-Dimethylen-S-oxo-^a-pregna^e-dien^i,17-carbolacton erhalten. UV: ε28ι = 19500 (in Methanol).
3. 1,0g la^ailöa.iea-Dimethylen-S-oxo-^a-pregnaAe-dien^i,17-carbolacton werden in 20ml Methanol mit 4ml Wasser und 1,5ml Thioessigsäure 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit Diethylether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether werden 460mg 7a-Acetylthio-1a,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 246°C (unter Zersetzung) erhalten. UV: ε234 = 15600 (in Methanol).
E. 7a-Acetylthio-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4-en-21,17-carbolacton:
1. Eine Lösung von 5,0g 15b-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in 100 ml Toluol wird mit 5,0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-bezochinon versetzt und 20 Stunden auf 8O0C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird über Kieselgel filtriert. Man wäscht mit Diethylether nach und erhält 4,54g eines Rohprodukts, das nochmals an Kieselgei chromatographiert wird. Mit 9-12% Aceton-Dichlormethan werden 3,88g amorphes 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton eluiert. [a]D = + 100C (in Chloroform). UV: ε225 = 10000, e255 = 8 200, e301= 10800 (in Methanol).
2. Eine Lösung von 6,09g Trimethylsulfoxoniumiodid in 58ml Dimethylsulfoxid wird unter Argon mit 1,1g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 3,88g 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton in fester Form hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und sodann in Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Mit 50-60% Diethylether-Dichlormethan werden 3,49g eluiert, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 2,25g 1a,2a;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 232,4°C ergeben. [α]ο = +1980C (in Chloroform). UV: ε282 = 20600 (in Methanol).
3. Zu einer Lösung von 4,7g 1α,2α; 15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in 15ml Methanol tropft man bei 600C 2 ml Thioessigsäure und rührt 5 Stunden bei dieser Temperatur. Nachdem Abkühlen verdünnt man mit Chloroform, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 2,84g 7a-Acetylthio-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 257-259°C. UV: ε235 = 16600 (In Methanol).
F. 7α-Carboxy-15α,16α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton:
1. Zu einer Lösung von 3,6g 15a,16a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in 50ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man 25ml einer 1,8 molaren Diethylaluminiumcyanidlösung in Toluol und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 50 ml Methanol, rührt eine Stunde bei 50C und einer Stunde bei Raumtemperatur, saugt das ausgefallene Aluminiumsalz über Kieselgel ab, wäscht mit Methanol nach und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird in 30ml Methanol aufgenommen und mit 1 g Kaliumcarbonat 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Absaugen des Kaliumcarbonats wird im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 2,21 g 7a-Cyan-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.
2. Zu einer auf -40°C gekühlten Lösung von 1,94g Ta-Cyan-IBaiea-methylen-S-oxo-ITa-pregn-^en^i.iT-carbolacton in 100ml absolutem Dichlormethan tropft man 21,3ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 90 Minuten nach. Zur Aufarbeitung rührt man in Kalium-Natrium-tartratlösung ein, rührt 30 Minuten nach, extrahiert mit Essigester und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man im Vakuum ein. Man erhält 1,59g Sß.S'-Dihydroxy-IBaiea-methylen^-androstenldTß-i'l-spiro^'lperhydrofuran-ya-carbaldehyd.
3. Zu einer Lösung von 1,5g 3ß,5'-Dihydroxy-15a,16a-methyIen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd in 60 ml Aceton tropft man bei — 10°C 4,7 ml Joneslösung und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur nach. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 0,5 ml Methanol, verdünnt mit Essigester, extrahiert die organische Phase mit verdünnter Natronlauge, wäscht die wäßrige Phase mit Essigester, säubert mit Schwefelsäure an, extrahiert mit Essigester und wäscht mit halbkonzentrierter Kochsalzlösung neutral. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man im Vakuum ein. Man erhält 696 mg 7a-Carboxy-15a,16a-methylen-3-oxo-170^^^4-6^21,17-08^013^0^
UV: ε242 = 14500 (in Methanol)
G. 7α-Carboxy-1α,2α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton
1. Eine Lösung von 15,7g Trimethylsulfoxoniumiodid in 150ml Dimethylsulfoxid wird unter Argon mit 2,84g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht Anschließend werden 10g S-Oxo-^a-pregna-IAe-trien^i^-carbolacton in fester Form hinzugegeben. Die Aufarbeitung erfolgt nach 45 Minuten durch Eingießen in Eiswasser, das schwach mit Salzsäure angesäuert wird. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 8,73g la^a-Methylen-S-oxo-^a-pregna^e-dien^i.n-carbolacton vom Schmelzpunkt 253,7°C. [a]D = 1760C (in Chloroform) UV: ε282 = 21100 (in Methanol).
2. Eine Lösung von 1,0g la^a-Methylen-S-oxo-^a-pregna^e-dien^i^-carbolactonin 20ml Dimethylformamid versetzt man mit 600mg Kaliumcyanid, 350mg Ammoniumchlorid und 2ml Wasser und erhitzt 2,5 Stunden auf 1000C. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 12-15% Dichlormethan-Aceton eluiert man 980 mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 587 mg 7a-Cyan-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ergeben. Schmp. 244,30C. [a]D = +2100C (in Chloroform) UV: ε23ι = 14000 (in Methanol).
3. 3,40g 7a-Cyan-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton löst man in 200 ml absolutem Toluol. Die Lösung wird auf-500C gekühlt, unter Argon tropfenweise mit 35 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt und eine Stunde bei —40°C gerührt. Danach wird das überschüssige Reagens durch Zugabe von 5 ml Amylalkohol zersetzt und die Reaktionsmischung in eisgekühlte Kalium-Natriumtartratlösung eingerührt. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 3,41 g 3ß,5'-Dihydroxy-1a,2a-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd als Rohprodukt.
4. Eine Lösung von 3,41 g 3ß,5'-Dihydroxy-1a,2a-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd in 75 ml konzentrierter Essigsäure wird mit 10,4 ml Jones-Reagens versetzt. Nach 15 Minuten versetzt man mit 1 ml Ethanol und rührt in natriumchloridgesättigtes Eiswasser ein. Man extrahiert die organische Phase mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Als Rückstand erhält man 3,18g Ja-Carboxy-ia^a-methylen-S-oxo-^a-pregn^-en^i,17-carbolacton.
H. 7a-Carboxy-la, 2a; I5ß, leß-dimethylen-S-oxo-tfa-pregn^-en^i.^-carbolacton:
1. Eine Lösung von 5,0g I5ß, l6ß-Methylen-3-oxo-l7a-pregna-4.6-dien-2l,l7-carbolactonin 100 ml Toluol wird mit 5,0g 2.3-Dichlor-ö.e-dicyan-IA-benzochinon versetzt und 20 Stunden auf 8O0C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird über Kieselgel filtriert. Man wäscht mit Diethylether nach und erhält 4,54g eines Rohproduktes, das nochmals an Kieselgel chromatographiert wird. Mit 9-120C Aceton-Dichlormethan werden 3,88g amorphes I5ß, l6ß-Methylen-3-oxo-l7a-pregnal,4,6-trien-2l,l7-carbolacton eluiert. [a]D + 10°C (in Chloroform) UV: e255 = 8200, e301= 10800 (in Methanol).
2. Eine Lösung von 6,09g Trimethylsulfoxoniumiodid in 58 ml Dimethylsulfoxid wird unter Argon mit 1,1 g einer 55prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 3,88g löß^eß-Methylen-S-oxo-tfa-pregna-IAe-trien^l^-carbolacton in fester Form hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und sodann in Eiswasser gegossen.
Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Mit 50-60% Diethylether-Dichlormethan werden 3,49g eluiert, die aus Dicholormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 2.25g la,2a;l5ß,l6ßDimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-2l,l7-carbolacton vom Schmelzpunkt 232.4°C ergeben, [α] = 198°C (in Chloroform) UV:s282 = 20600 (in Methanol).
3. 4,0g la,2a;l5ß,l6ß-Dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-2l,l7-carbolacton löst man in 80 ml Dimethylformid und versetzt mit 8ml Wasser, 4,0g Kaliumcyanid und 2,0g Ammoniumchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei einer Temperatur von 800C gehalten und sodann einer Wasserfällung unterworfen. Das ausgefällte Produkt wird isoliert und an Kiesegel chromatographiert. Mit 8-10°C Aceton-Dichlormethan erhält man 3,96g 7a-Cyan-la,2a;I5ß,!6ß-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-2l,l7-carbolacton. Eine Probe, aus Dichlormethan-Diethylester umkristallisiert, schmilzt bei 288,20C.
[a]D = +2060C(inChloroform). UV: e23Z= 13 700 (in Methanol).
4. Eine Lösung von 3,7g 7a-Cyan-la,2a;l5ß,l6ß-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-2l,l7-carbolacton in 315ml absolutem Toluol wird bei -400C unter Argon mit 37 ml einer 20prozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren zu 200 ml einer Natrium-Kaliumtartrat-Lösung gegeben. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 3,67g 3ß,5'-Dihydroxy-la,2a;l5ß,l6ß-dimethylen-4-androsten[(l7ß-l')-spiro-2']perhydrofuran-7acarbaldehyd.
5. 3,67g 3ß,5'-Dihydroxy-la,2a;l5ß,l6ß-dimethylen-4-androsten-[(l7ß-I')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd löst man in
150 ml Aceton und versetzt die Lösung mit 11,5 ml Jones-Reagens. Nach Zugabe von 1 ml Ethanol wird in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3,56g 7a-Carboxy-la,2a;l5ß,l6ß-Dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-2i,l7-carbolaction.
l·. 7a-Carboxy-1a,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton:
1. 5,0g löa.iSa-Methylen-S-oxo-^a-pregna^e-dien^i,17-carbolacton werden in 50ml Dioxan mit 5,0g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon 3 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann abgekühlt, das ausgefallene Hydrochinon abgesaugt und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtratwird im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 3,46g IScuiea-Methylen-S-oxo-^a-pregna-IAe-trien^i,!?- carbolactonerhalten.
UV: ε222 = 11250, ε254 = 9140, S299= 11500 (in Methanol).
2. 8.8g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 99ml Dimethylsulfoxid mit 1,39g Natriumhydrid, eine 55prozentige Ölsuspension, biszur Lösung des Hydrids gerührt. Dann werden unter Argon 2,8g 15a,16a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingerührt, mit 2 N Schwefelsäure schwach angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach dem Auflösen in Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien, und es werden 2,1 g la^aMöaiea-Dimethylen-S-oxo-na-pregnaAe-dien^i,17-carbolacton erhalten. UV: 828i = 19500 (in Methanol).
3. 1,5g la^ailöaiea-Dimethylen-S-oxo-^a-pregna^e-dien^i,17-carbolacton werden in 50ml absolutem Tetrahydrofuran mit 8,2 ml einer LSmolarenDiethylaluminiumcyanid-Lösung in Toluol 17 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend in eine Kalium-Natriumtartrat-Lösung gegeben. Das durch Extraktion mit Diethylether erhaltene Rohprodukt wird in 38 ml Methanol mit 45 mg Kaliumcarbonat 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Verreiben mit Diisopropylether werden 600mg 7a-Cyan-1 α,2α; 15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton mit einem Schmelzpunkt >3000C erhalten.
4. 620mg7a-Cyan-1a,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden in 115mlToluol mit 6,2ml einer 20prozentigen Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol 30 Minuten bei -40°C unter Argon gerührt. Nach Zugabe von 100ml Kalium-Natriumtartratlösung wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 650 mg 3ß,5'-Dihydroxy-1a,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd.
5. Eine Lösung von 530g 3ß,5'-Dihydroxy-1a,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7acarbaldehyd in 10,6ml Aceton wird mit 1 ml Jones-Reagens (hergestellt aus 267g Chrom(VI)-oxid, 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser aufgefüllt auf 1000 ml) 30 Minuten bei 0°C gerührt. Man versetzt mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Als Rückstand verbleiben 520 mg 7a-Carboxy-1a,2a;15a,16adimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.
J. 3.5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1a,2a-methylen-4-androsten [(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd
1. Eine Lösung von 15,7 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 150 ml Dimethylsulfoxid wird unter Argon mit 2,84g einer 55prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend werden 10g 3-Oxo-i7a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton in fester Form hinzugegeben. Die Aufarbeitung erfolgt nach ca. 45min durch Eingießen in Eiswasser, das schwach mit Salzsäure angesäuert wurde. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 8,73g 1a,2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4.6-dien-21,17-carbolacton vom Schmp. 253,70C. [a]D = +176°C (in Chloroform). UV: S282 = 21100 (in Methanol).
2. Eine Lösung von 1,0 g 1a.2aMethylen-3-oxo-17a-pregna-4.6-dien-21,17-carbolactohin20ml Dimethylformamid versetzt man mit 600g Kaliumcyanid, 350 mg Ammoniumchlorid und 2ml Wasser und erhitzt 2,5h auf 100°C. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 12-15% Dichlormethan-Aceton eluiert man 980mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 587mg 7α-Cyan-1α,2α-methylen-3-oxo-17α-pregna-4.6-dien-21,17-carbolacton ergeben. Schmp. 244,30C. [a]D = +2100C (in Chloroform).
UV: 8231 = 14000 (in Methanol).
3. 3,4g 7a-Cyan-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton löst man in 200 ml absolutem Toluol. Die Lösung wird auf -500C gekühlt, unter Argon tropfenweise mit 39 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt und 1 h bei -4O0C gerührt. Danach wird das überschüssige Reagens durch Zugabe von 5 ml Amylalkohol zersetzt und die Reaktionsmischung in eisgekühlte Kalium-Natriumtartratlösung eingerührt. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel i. Vak. Man erhält 3,41 g 3ß.5'-Dihydroxy-1a,2amethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd als Rohprodukt.
4. 1,1 g 3ß.5'-Dihydroxy-1a,2a-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd werden in 12ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung mit 0,6g Imidazol und 1,9gtert.-Butyl-dimethylsilylchloridin 4ml Dimethylformamid versetzt und anschließend 3 h bei RT gerührt. Man gießt in Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und nimmt ihn in Diethylether auf. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 6-10% Diethylether-Pentan eluiert man 860 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1a,2a-methylen-4-androsten[(17Z-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd.
K. 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7acarbaldehyd
1. Eine Lösung von 5,0g 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in 100ml Toluol wird mit 5,0g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt und 20 h auf 800C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird über Kieselgel filtriert. Man wäscht mit Diethylether nach und erhält 4,54g eines Rohproduktes, das nochmals an Kieselgel chromatographiert wird. Mit 9-12% Aceton-Dichlormethan werden 3,88g amorphes 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton eluiert. [a]D = +100C (in Chloroform). UV: S255 = 10000, ε255 = 8200, έ30ι = 10800 (in Methanol).
2. Eine Lösung von 6,09g Trimethylsulfoxoniumiodid in 58ml Dimethylsulfoxid wird unter Argon mit 1,1g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend werden 3,88g 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton in fester Form hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und sodann in Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Mit 50-60% Diethylether-Dichlormethan werden 3,49g eluiert, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 2,25 g 1a,2a;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton vom Schmp. 232,4°C ergeben. [a]D = +198°C (in Chloroform). UV: ε282 = 20600 (in Methanol).
3. 4,0g 1a,2a;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton löst man in 80ml Dimethylformamid und versetzt mit 8ml Wasser, 4,0g Kaliumcyanid und 2,0g Ammoniumchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 7 h bei einer Temperatur von 8O0C gehalten und sodann einer Wasserfällung unterworfen. Das ausgefällte Produkt wird isoliert und an Kieselgel chromatographiert. Mit 8-10% Aceton-Dichlormethan erhält man 3,96g 7a-Cyan-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo- ^d-pregn^en^i.n-carbolacton. Eine Probe, aus Dichlormethan-Diethylether umkristallisiert, schmilzt bei 288,20C.
[a]D = +2060C (in Chloroform). UV: ε232 = 13700 (in Methanol).
4. Eine Lösung von 3,7g 7a-Cyan-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 315 ml absolutem Toluol wird bei -4O0C unter Argon mit37mleiner20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren zu 200ml einer Natrium-Kaliumtartrat-Lösung gegeben. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Der Rückstand besteht aus 3,67g 3ß.5'-Dihydroxy-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7acarbaldehyd.
5. Eine Lösung von 2,26g 3ß.5'-Dihydroxy-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7acarbaldehyd in 23ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 3,3g tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid in 8ml Dimethylformamid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Nach Eiswasserfällung wird das Produkt abfiltriert und in Diethylether aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingedampft. Als Rohprodukt erhält man 3,04g 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7acarbaldehyd.
L. 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1a,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7acarbaldehyd.
1. 5,0g löaiea-Methylen-S-oxo-^a-pregna-^e-dien^i^-carbolacton werden in 50ml Dioxan mit 5,0g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon 3 Stunden bei 1000C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann abgekühlt, das ausgefallene Hydrochinon abgesaugt und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 3,46g ISajea-Methylen-S-oxo-^a-pregna-IAe-trien^i,^- carbolacton erhalten.
UV:e222= 11250, S284= 9140,ε299= 11500 (in Methanol).
2. 8,8g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 99ml Dimethylsulfoxid mit 1,39g Natriumhydrid, eine 5%igeÖlsuspension, bis zur Lösung des Hydrids gerührt. Dann werden unter Argon 2,8 g löaiea-Methylen-S-oxo-^a-pregna-IAe-trien^i,^- carbolacton zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingerührt, mit 2 N Schwefelsäure schwach angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach dem Auflösen in Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, und es werden 2,1g ^ailöa.iea-Dimethylen-S-oxo-^a-pregnaAe-dien^i.n-carbolacton erhalten. UV: S28! = 19500 (in Methanol).
3. 1,5g 1a,2a;15a,16a-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden in 50ml absolutem Tetrahydrofuran mit 8,2 ml einer 1,8molaren Diethylaluminiumcyanid-Lösung in Toluol 17 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung wird anschließend in eine Kalium-Natriumtartrat-Lösung gegeben. Das durch Extraktion mit Diethylether erhaltene Rohprodukt wird in 38 ml Methanol mit 45mg Kaliumcarbonat 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Verreiben mit Diisopropylether werden 600 mg 7a-Cyan-1a,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton mit einem Schmelzpunkt >300°C erhalten.
4. 620mg7a-Cyan-1a,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden in 115mlToluol mit6,2ml einer 2%igen Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol 30 Minuten bei —400C unter Argon gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Kalium-Natriumtartratlösung wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 650 mg 3ß,5'-Dihydroxy-1a,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd.
5. Die Lösung von 1,0g3ß,5'-Dihydroxy-1a,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7acarbaldehyd in 10ml Dimethylformamid wird mit 0,5g Imidazol und !,egtert-Butyldimethylrilylchlorid in 4ml Dimethylformamid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und nimmt ihn in Diethylether auf. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert. Man erhält 750 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1 α,2α; 15α,16α-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd.
Die Lösung von 1,0g 7α-Acetylthio-1α,2α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 37ml Methanol wird unter einer Argonatmosphäre mit 5,5ml einer Imolaren Kaliumethylatlösung in Methanol versetzt und gerührt. Nach 10 Minuten versetzt man mit 1 ml Essigsäure und gießt in Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 18-20% Diethylether-Dichlormethan eluiert man 450mg kristallines Produkt, das aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert wird. Ausbeute: 340 mg 7a-Mercapto-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt 239,70C. [a]D = +1900C (in Chloroform). UV: ε232 = 13100 (in Methanol).
4,0g la^a-Methylen-S-oxo-na-pregna^e-dien^i,17-carbolacton werden in 40ml Methanol und 4ml Piperidin gelöst. In die Lösung wird unter Eiskühlung aus einer Stahlflasche Methanthiol über einen Zeitraum von 30 Minuten eingeleitet. Anschließend läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt die Mischung danach in Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mitWassergewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Mit8,8-10,3% Aceton-Dichlormethan eluiert man 2,99 g, die aus Hexan-Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert werden. Ausbeute 1,80 g 1a,2a-Methylen-7amethylthio-S-oxo-^a-pregn^-en^i^-carbolacton vom Schmelzpunkt 174,0°C. [a]D = +1370C (in Chloroform). UV: = 13500 (in Methanol).
Eine Lösung von 3,0g la^a-Methylen-S-oxo-^a-pregna^e-dien^i,17-carbolacton in 30ml Methanol und 3ml Piperidin versetzt man mit3ml Ethanthiol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperaturgerührtunddanach in Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlorm ethan aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester-Hexan (1:1) eluiert man 3,31 g, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 2,45g 7a-Ethylthio-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ergeben. Schmelzpunkt: 205,50C. [a]D = +115°C (in Chloroform)
UV: ε236 = 13500 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen werden 3,0g 1 α, 2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton mit 1-Propanthiol umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird entsprechend aufgearbeitet und gereinigt. Ausbeute: 1,57g 1α,2α-Methylen-S-oxo^a-propylthio-na-pregn^-en^i^-carbolacton. Schmelzpunkt: 191,20C. [a]D = +1030C (in Chloroform). UV: ε236 = 13800 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen werden 1,5g la^a-Methylen-S-oxo-^a-pregna^e-dien^i^-carbolacton in Gegenwart von 2-Propanthiol in 1a,2a-Methylen-3-oxo-7a-(2-propylthio)-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 891 mg. Schmelzpunkt: 239,4°C (aus Dichlormethan-Diisopropylether). [a]D = +1070C (in Chloroform). UV: ε237 = 14000 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen wird 1,0g la^a-Methylen-S-oxo-Ha-pregna^e-dien^i,17-carbolacton in Gegenwart von 1-Butanthiol in 7a-Butylthio-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 762mg (aus Dichlormethan-Diisopropylether). [a]D = +990C (in Chloroform). UV: ε235 = 13900 (in Methanol).
Unter dem im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen werden 2,0 g la^a-Methylen-S-oxo-^a-pregna^e-dien^i,17-carbolacton in Gegenwart von 2-Mercaptoethanol in 7a-(2-Hydroxyethylthio)-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 1,83g (aus Dichlormethan-Diisopropylether). [a]D = +1060C (in Chloroform). UV: ε236 = 13650 (in Methanol).
Eine Lösung von 6,75g 7a-Acetylthiö-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien in 250ml Methanol wird mit 36,8ml einer 1M Kaliumethylatlösung in Methanol versetzt und 10 Minuten unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von 4ml konzentrierter Essigsäure wird in Eiswasser eingerührt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 18-33% Essigester-Diethylethereluiert.man 5,09g, die aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert, 3,87 g7a-Mercapto-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton ergeben. Schmelzpunkt: 210,8°C. [a]D = +19°C (in Chloroform). UV: ε240 = 19900 (in Methanol).
Die Lösung von 2,0g 7a-Methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 40 ml Toluol wird nach Zugabe von 2,0g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon 20 Stunden auf 800C erhitzt. Danach wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester eluiert man 880 mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert werden. Ausbeute: 435 mg 7a-Methylthio-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 229,40C. [a]D = -56°C (in Chloroform). UV: ε242 = 15400 (in Methanol).
Zu einer auf 00C gekühlten Suspension von 642 mg 7a-Acetylthio-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 5ml Methanol und 8ml Tetrahydrofuran tropft man 277 mg Kaliumethylat in 7 ml Methanol und rührt eine Stunde nach. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Dichlormethan, wäscht mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 344mg 7a-Mercapto-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 246,4°C. [a]D = +580C (in Chloroform). UV: ε236 = 14400 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 10 beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 640mg 7a-Acetylthio-1,15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton, 269mg 7a-Mercapto-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 258,70C. [a]D = +170C (in Chloroform).
Unter den im Beispiel 10 beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 730 mg 7a-Acetylthio-1a,2a;15ß,16ß- :'
dimethylen-S-oxo-iya-pregn-^en^UV-carbolacton, 460mg7a-Mercapto-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21, 17-carbolacton. Schmelzpunkt: 259,6°C. [a]D = +1800C (in Chloroform).
Unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen weiden 1,2g 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in 15ß, leß-Methylen^a-methylthio-S-oxo-^a-pregn^-en^i, 17-carbolacton überführt. Ausbeute: 1,08g. Schmelzpunkt: 268,7°C (aus Diisopropylether). UV: ε238 = 16000 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen werden 500mg 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-earbolacton in 7a-Ethylthio-15ß,16ß-methylen-37 ;oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 450mg. Schmelzpunkt: 261,2°C (aus Diisopropylether). LJV: ε238 = 16400 (in Methanol).
Unter den Bedingungen des Beispiels 3 werden 500 mg 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton mit 1-Propanthiol in 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-7a-propylthio-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 360mg. Schmelzpunkt 259,6°C (aus Aceton). UV: ε241 = 15300 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen werden 500mg 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17apregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in Gegenwart von 1-Butanthiol in 7a-Butylthio-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 390 mg. Schmelzpunkt: 262,7°C (aus Aceton). UV: ε241 = 15600 (in Methanol).
Eine Lösung von 600mg 15ß,16ß-Methylen-7a-methylthio-3-oxo-T7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 12ml Dioxan wird mit 660mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt und 17 Stunden bei 1000C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Diethylether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien Nach dem Verreiben mit Diisopropylether erhält man 145mg 15ß,16ß-Methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien,21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 265,3°C, UV: ε244 = 15400 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen werden 500 mg 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in Gegenwart von 2-Mercaptoethanol in 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 530mg. Schmelzpunkt: 233,2°C (aus Diisopropylether). UV: ε238 = 15400 (in Methanol).
Die Lösung von 920mg 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 18,5ml Dioxan wird mit 920 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt und 16 Stunden bei 80°C gerührt. Die Aufarbeitung und die Isolierung des Reaktionsprodukts wird analog Beispiel 17 vorgenommen.
Ausbeute: 185 mg 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 2500C (aus Diisopropylether). UV: ε243 = 14900 (in Methanol).
ι I
Beispiel 20 ' f
400mg 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15ß,16ß-methylen-3-öxo-17a-pregn-4-efi-21,17-carbolacton werden in einem Gemisch aus 1,6 ml Py rid in und 0,8 ml Acetanhydrid gelöst. Die Lösung wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach in Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether erhält man 275mg 7a-(2-Acetoxyethylthio)-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17ö-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 195,9°C. UV: ε238 = 16150 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen werden 500mg 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton durch Umsetzung mit i-Mercapto-propan-2-ol in 7a-(2-Hydroxypropylthio)-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 419mg. Schmelzpunkt: 250,3°C (aus Aceton-Diisopropylether). UV: ε238 = 16200 (in Methanol). :
444mg 7α-Acetylthio-15α,16α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden unter den Bedingungen des Beispiels 8 verseift. Nach Chromatographie und Umkristallisation aus Diisopropylether erhält man 220 mg 7a-Mercapto-15a,16amethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 215,3°C. UV: S234 = 14100 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen werden 500mg 15a,16a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-diena-21,17-carbolacton mit 2-Mercaptoethanol umgesetzt. Ausbeute: 365 mg 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 213,8°C. UV: ε240 = 16650 (in Methanol).
Untferden Bedingungen des Beispiels 3 werden 500mg 1a,2a;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-Dreana-4,6-dien-21,17-carbolacton
carbolacton mit 2-Mercaptoethanol umgesetzt. Ausbeute: 385mg 7a-(2-hydroxyethylthio)-1a, 2a;15ß,16ß-diemethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carboiacton. Schmelzpunkt: 235,2°C (aus Diisopropylether-Aceton). UV: ε240 = 12700 (in Methanol).
Beispiel 25 '
Unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen werden 500mg 1d,2a;15ß, 16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-
21,17-carbonlacton mit i-Mercapto-propan-2-ol umgesetzt. Reaktionszeit: 3 Tage. Ausbeute 345 mg 7a-(2-Hydroxypropylthio)-1α,2α;15β, 16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 242°C(aus Aceton-DiisopropyletherJUV: S236 =13900 (in Methanol). \\
" 1
Beispiel 26 ;
780mg 7α-Acetylthio-1α,2α;15α,16α-Dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden unter den Bedingungen des Beispiels 8 verseift. Man erhält 250 mg 7a-Mercapto-1a,2a;15a,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carboJacton vom Schmelzpunkt 234,1 °C (aus Aceton-Diisopropylether). UV: ε232 ! = 12750 (in Methanol).
750mg 1α,2α;15α, 16α-Dimethylen-3-oxo-17α-pfegna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Methanthiol zur Reaktion gebracht. Ausbeute: 540mg 7aMethylthio-1aa,2a;15a, 16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21, 17-carbolacton als zähes Öl. UV: ε237 = 12900 (in Methanol). ; '
Beispiel 28 '
Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden aus 400mg 15a,16a-Methylen-3-oxo-17aa-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton 190mg 7a-Methylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-2'k,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 197,6°C (aus Diisopropylether) erhalten. UV: ε238 = 14800 (in Methanol).
500mg 1α,2α;15α, 16a-Dimethylen-3-oxo-17-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden unterden Bedingungen des Beispiels3
mit 2 Mercaptoethanol umgesetzt. Ausbeute: 440mg 7a-(2-Hydroxy-ethylthio)-1a,2a; löajea-dimethylen-S-oxo-^a-pregn^- en-21,17-carbolacton als Öl. UV: ε234 = 11800 (in Methanol).
Beispiel 30 , <
1,2 gia,2a;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden unter den Bedingungen des Beispiels 2 in 1a,2a;15ß,16ß-Dimethylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-ern-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 875mg. Schmelzpunkt: 121,70C (aus Diethylether-Diisopropylether). [a]D - +1180C (in Chloroform). UV: ε237 = 13000 (in Methanol).
Beispiel 31 ·
1.2 g 1a,2a;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden unter den Bedingungen des Beispiels 3 in 7a-Ethylthio-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carboracton überführt. Ausbeute: 1,06g (aus Dichlormethan-Diisopropylether). [a]D = +1090C (in Chloroform). UV: ε238 =.13700 (in Methanol).
Unterden Bedingungen des Beispiels3werden 500mg 1a,2a;15a,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17- ;..:" carbolacton mit 3-Mercapto-propan-i-ol umgesetzt. Man erhält 275mg 7a-(3-Hydroxypropylthio)-1a, 2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 241,70C. UV: ε236 = 14100 (in Methanol).
Beispiel 33 i '
7α-Methylthio-15α,16α-methylen-3-oxo-17α-pregna-1,4-dien-21,17 carbolacton.
Unterden im Beispiel 9 beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 420mg 7a-Methylthio-15a, 16a-methyleri-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton 195mg 7a-Methylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton. ' UV: ε242= 14500 (Methanol). I '
Zu einer Lösung von 690 mg 7aa-Carboxy-15a,16a-Methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in lOmITretrahydrofuran tropft man Diazonmethanlösung bis die Gelbfärbung bestehen bleibt. Man zersetzt das überschüssige Diazomethan mit Essigsäure und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 631 mg 7a-Methoxycarbonyl-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt 187,4°C.
[a]D = +9,1 °C (in Chloroform). UV: ε240 = 15200 (in Methanol)
,Eine Lösung von 1,2g 7a-Carboxy-1a,2a-Methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 40ml Tetrahydrofuran wird mit 20 ml einer aus 750 mg N-Nitrosomethylharnstoff hergestellten etherischen Diazomethanlösung versetzt. Nach 30 Minuten versetzt man mit 1 ml Essigsäure und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 30-47% Diethylether-Dichlormethan eluiert man 810mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert werden. Ausbeute: 521 mg 7a-Methoxycarbonyl-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 268-274°C. [α]ο = +1560C (in Chloroform). UV: ε238 = 12300 (in Methanol).
Eine Lösung von 1,2 g 7a-Carboxy-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en21,17-carbolacton in 5ml Dichlormethan versetzt man mit 40 mg 4-Dimethylsminopyridin, 600 mg Dicyclohexyl-carbodiimid sowie mit 1 ml Ethanol. Nach 15 Minuten wird vom entstandenen Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mehrmals Chromatographien. Mit 20-22 Aceton-Hexan eluiert man schließlich 460 mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert,322mg ya-Ethoxycarbonyl-ia^a-methylen-S-oxo-na-pregn^-en-^ijy-carbolacton vom Schmelzp. 244,8°C ergeben. [a]D = +1380C (in Chloroform). UV: ε240 = 13400 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen, jedoch unter Verwendung von 2-Propanol anstelle von Ethanol, erhält man aus 1,0g ya-Carboxy-ia^a-methylen-S-oxo-^a-pregn^-en-^i.iy-carbolacton 293mg 7a-lsopropyloxycarbonyl-1a, 2amethylen-S-oxo-^a-pregn-S-en-^i^-carbolacton. Schmelzpunkt: 240-2420C. [a]D = +1240C (in Chloroform). UV: ε240 = 13700 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen werden 1,30g 7a-Carboxy-1a,2a; 15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton mit Diazomethan umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 82-91 % Essigester-Hexan werden 960mg eluiert, die auch Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 777 mg 7a-Methoxycarbonyl-1a,2a; 15ß, 16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactonvom Schmelzpunkt 260,90C ergeben. [a]D = +1500C (in Chloroform)
UV: ε238 = 14000 (in Methanol).
Eine Lösung von 500mg 7a-Carboxy-1a,2a;15ß,16ß-dimthylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 10ml Dimethylformamid wird mit 1,0 g Silberoxid und 2 ml Bromethan versetzt und 4,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtiert und im Filtrat das Produkt mit Eiswasser gefällt. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 10-12% Aceton-Dichlormethan erhält man 364mg, die auch Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert werden.
Ausbeute: 274mg 7a-Ethoxycarbonyl-1a, 2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17carbolacton. Schmelzpunkt: 233,3°C. [a]D = +1460C (in Chloroform). UV: ε238 = 13600 (in Methanol).
Unter den im Beispiel 6 beschriebenen Bedingungen läßt man 700 mg 7a-Carboxy-1a,2a; löa.iea-dimethylen-S-oxo-^a-pregn-4-en-21,17-carbolacton mit l-lodpropan reagieren. Nach 30 Minuten wird aufgearbeitet und an Kieselgel Chromatographien. Mit 31-32% Aceton-Hexan eluiert man 520 mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 357 mg 7a-Propoxycarbonyl-ia^aMöajea-dimethylen-S-oxo-^a-pregn^-en^i^-carbolactonvom Schmelzpunkt 180,90C ergeben.
Unter den im Beispiel 6 angegebenen Bedingungen werden 700 mg 7a-Carboxy-1 α,2α; 15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton mit 2,9ml 2-lodpropan umgesetzt. Nach 30 Minuten wird aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 30-32% Aceton-Hexan eluiert man 510 mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 428mg 7a-Isopropyloxycarbonyl-ia^a^ößjeß-dimethylen-S-oxo-^a-pregn^-en^i^-carbolacton ergeben. Schmelzpunkt 214,00C. [a]D = +129°C (in Chloroform). UV: ε239 = 13500 (in Methanol).
520mg 7a-Carboxy-1a,2a; löajea-dimethylen-S-oxo-na-pregn^-en^i^-carbolacton werden unter den im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen mit Diazomethan zur Reaktion gebracht. Das Rohprodukt wird chromatographiert und aus Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 272 mg 7α-Methoxycarbonyl-1α,2α;15α,16αdimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,^-carbolacton. Schmelzpunkt: 237,3°CUV:s238 = 13400 (in Methanol).
Eine Lösung von 500mg 7α-Methoxycarbonyl-15α/16α-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 10ml Dioxanwird mit 500 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt und 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Nachdem Abkühlen wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Chlormethan/Aceton chromatographiert. Man erhält 220mg 7α-Methoxycarbonyl-15α/16α-methylen-3-oxo-17α-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton. UV:8241 = 16700 (im Methanol).
205mg 7a-Methoxycarbonyl-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden in 2ml Methanol suspendiert und mit 28mg Kaliumhydroxid in 0,5ml Wasser 16 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 6O0C gerührt und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wird in wenig Ethanol gelöst und mit Diethylether gefällt. Man erhält 120 mg 17ß-Hydroxy-7amethoxycarbonyl-iöa.iea-methylen-S-oxo-^a-pregn^-en^i-carbonsäure-Kaliumsalz.
A. Zu einer Lösung von 720mg 3,5-'Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-15ß,16ß-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2'] perhydrofuran^a-carbaldehyd in 10ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man 4,5ml einer 1,4molaren Lösung von' Methyllithium in Diethylether und rührt 2 Stunden bei Raumtempertur. Zur Aufarbeitung versetzt man mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ether und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man im Vakuum ein. Man erhält 750mg 3,5-'Bis(tert.-butyldimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-15ß,16ß,methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
B. Zu einer Lösung von 750mg 3,5'-Bis(tert.-butyl)-dimethylsilyloxy)7a-(1-hydroxyethyl)-15ß,16ß-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran in30ml Acton tropft man bei 00C 2,5ml Jones-Lösung und rührt 1 Stunde nach. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 0,5 ml Methanol, verdünnt mit 200 ml Essigester und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man im Vakuum ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie. Man erhält 269mg 7a-Acetyl-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 255,7°C.
[a]D = +760C (in Chloroform). UV: ε24Ί = 14175 (in Methanol).
A. Zu einer aus 365 mg Magnesium und 1,15 ml Ethylbromid in 30 ml Tetrahydrofuran hergestellten G-rignard-Lösung tropft man 620mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-15ß,16ß-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd in 5 ml Tetrahydrofuran und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Zur Aufarbeitung versetzt man mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Diethylether und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man im Vakuum ein. Man erhält 635mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypropyl)-15ß,16ß-methylen-4-androsten[17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
B. Unter dem im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 620mg 3,5'-Bis(tert.-butyldimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypropyl)15ß,16ß-methylen-4-androstent17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran, 270mg 15ß,16ß-Methylen-S-oxo^a-O-oxopropyll-^a-pregn^-en^i^-carbalacton vom Schmelzpunkt 266,9°C.
[a]D = +650C (in Chloroform). UV: ε242 = 14700 (in Methanol).
A. Unter den im Beispiel 2-A beschriebenen Bedingungen erhält man aus 720mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-15ß,16ßmethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd und Propylmagnesiumbromid 786mg 3,5'-Bis(tert,-butyl-dimethylsilyloxy)7a-(1-hydroxybutyl)-15ß,16ß-methylen-4-androsten[17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran.
B. Unter dem im Beispiel 1 -B beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 780 mg 3,5'-Bis(tert.-butyldimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxybutyl)-15ß,16ß-methylen-4-androsten[17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran, 309 mg 15ß,16ß-Methylen-S-oxo^a-d-oxobutyO-^a-pregn^-en^i.n-carbolacton vom Schmelzpunkt 258,7°C.
[a]D = s54°C (in Chloroform). UV: ε241 = 14500 (in Methanol).
A. Unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen erhält man aus 730 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1 α,2α-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd 850 mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-)1-hydroxyethyl)-1a,1a-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran.
B. Unter dem im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 840mg 3,5'-Bis(tert.-butyldimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-1a,2a-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran,210mg 7a-Acetylla^a-methylen-S-oxo-^a-pregn^-en^^n-carbolacton vom Schmelzpunkt 183,7°C(ausDichlormethan-Diisopropylether-Hexan).
[a]D = +167°C (in Chloroform). UV: ε241 = 13000 (in Methanol).
A. 1,5g3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyIoxy)-1a,2a;15ß-16ß-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7acarbaldehyd werden unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen in 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-4-androsten [(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran überführt. Ausbeute: 1,57g.
B. Unter den im Beispiel 1 -B beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 1,57 g 3,5'-Bis(tert.-butyldimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-4-androsten[!17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran, 252 mg 7a-Acetyl-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt 195,5 0C (aus Dichlormethan-Diisopropylether).
[a]D = +1900C (in Chloroform). UV: ε239 = 12500 (in Methanol).
A. Unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen erhält man aus 1,5g 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1a,2a; 15ß,16ß-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7ß-carbaldehyd durch Umsetzung mit 6ml einer 1,6molaren Lösung von Butyllithium in Hexan 1,64g 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypentyl)-1a,2a; 15ß,16ß-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran.
B. 1,64g 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypentyl)-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran werden unter den Bedingungen des Beispiels 1-B in 249 mg 1a,2a;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-7a-(1-oxopentyl)-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Schmelzpunkt 236,9°C (aus Dichlormethan-Diisopropylether). [a]D = +154°C (in Chloroform). UV: S239 = 12300 (in Methanol).
A. Unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen erhält man aus 750mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-la^ajiBa.iea-dimethylen^-androstenKnß-i'l-spiro-Z'lperhydrofuran^a-carbaldehyd 630 mg 3,5'-Bis(tert.-butyldimethylsilyloxy)-7a(1-hydroxyethyl)-1a,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran.
B. 630mg 3,5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-1a,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran werden unter den Bedingungen des Beispiels 1-B in 249 mg 7a-Acetyl-1a,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt.
UV: ε239 =12000 (in Methanol).
205 mg 7a-Acetyl-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden in 2 ml Methanol suspendiert und it 28 mg Kaliumhydroxid in 0,5 ml Wasser 16 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 600C gerührt und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wird in wenig Ethanol gelöst und mit Diethylether gefällt. Man erhält 120mg 7a-Acetyl-17ß-hydroxy-15ß,16ßmethylen-S-oxo-^a-pregn^-en^i-carbonsäure-Kaliumsalz.
Claims (7)
- Erfindungsanspruch: i1. Verfahren zur Herstellung von 7a-substituierten S-Oxo-Ha-pregn^-en^L^-carbolactonen der allgemeinen Formel I.0worin 1 2eine CC-Einfach- oder CC~Doppelbindung oder die GruppeR7 die Gruppe COOR", wobei R" eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen darstellt undJ 15
eine CC-Einfachbindung oder die Gruppeoderbedeuten,gekennzeichnet dadurch, daß man eine 7a-Carboxyl-Verbindung der allgemeinen Formel IVζ. ΟCOOHworin 1unddie in Formel I angegebene'15Bedeutung haben, zueinem Cr-d-Alkylester umsetzt. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ya-21.17-carbolacton herstellt.
- 3. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß man ya-Ethoxycarbonyl-ia^a-methylen-S-oxo-ITa-pregn-^en^i. 17-carbolacton hergestellt.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 7a-Methoxycarbonyl-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17apregn-4-en-21.17-carbolacton herstellt.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 7a-Ethoxycarbonyl-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carboiacton herstellt.
- 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 7a-lsopropyloxycarbonyl-1a.2a;15ß.16ß-dimethylen-3-oxo-17apregn-4-en-21.17-carbolacton herstellt.
- 7. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnetdadurch,daß man7α-Methoxycarbonyl-1α.2α;15α.16α-dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton herstellt.
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