DD245663A1 - Verfahren zur herstellung von n-unsubstituierten 4h-1,4-benzthiazinen - Google Patents
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Abstract
Dem Verfahren zur Herstellung von N-unsubstituierten 4H-1,4-Benzthiazinen liegt die Aufgabe zugrunde, aus bestaendigen, gut handhabbaren und industriell zugaenglichen Ausgangsstoffen die gewuenschten N-unsubstituierten 4H-1,4-Benzthiazinderivate herzustellen, wobei eine notwendige Isolierung von Verfahrenszwischenprodukten auf ein Minimum reduziert und technisch unkompliziert sein soll. Die Aufgabe wird geloest durch die Umsetzung eines freien N-Methallylanilinderivates oder eines N-Methallylanilinadduktes mit SCl2 in der Kaelte.
Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von N-unsubstituierten 4H-1,4-Benzthiazinderivaten, die sowohl als Pharmaka und Pflanzenschutzmittel Bedeutung haben als auch als Zwischenprodukte chemischer Synthesen von Interesse sind.
Es ist bereits bekannt, 1.4-Benzthiazinverbindungen herzustellen. Viele der in Fach- und Patentliteratur geschilderten Verfahren lassen sich auf ein Syntheseprinzip zurückführen: das der Umsetzung von N-C2-Bausteinen mit C2-Bausteinen, wobei unter den jeweils angegebenen Bedingungen Benzthiazine entstehen (DD-PS 214128 und dort zitierte Literatur).
Diese bekannten Verfahren zur Herstellung von 1.4-Benzthiazinen haben den Nachteil, daß die Synthese der gewünschten Verbindungen aufwendig und teuer ist, weil die o-Mercaptoaniline unbeständig sind, leicht oder oxidativen Dimerisierung unterliegen und deshalb nur mit Mühe zu behandeln sind.
Ein weiteres Verfahren läßt sich auf ein anderes Syntheseprinzip zurückführen: das der Umsetzung von C2-NR-C2-Bausteinen mit einem S-Baustein (Schwefeldichlorid), wobei unter den angegebenen Bedingungen N-substituierte Benzthiazine entstehen (DD-PS 214128).
In Ausgestaltung des Prinzips ist bekannt, daß ein mit einer die Elektronendichte am Stickstoff vermindernden kovalenten Schutzgruppe (Alkoxycarbonyl-oderTosylgruppe) ausgestattetes N-Allyl-anilinderivat eingesetzt wird. Dieses Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1,4-Benzthiazinen hat den Nachteil, daß die Abspaltung der Urethangruppe bzw. der Tosylgruppe nur mit Mühe realisiert werden kann, was di'e Frage nach einer einfachen und direkten Synthesemöglichkeit von N-unsubstituierten 1,4-Benzthiazinen stellt.
Es ist z. B. bekannt, die Addition von Phenylsulfenylchlorid an die Doppelbindung der Hydrochloride ω-ungesättiger Alkenylamine im Verlaufe der beabsichtigte „Sulfenocyclisierung" durchzuühren (Ohsawa et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 3644).
Über die Möglichkeit zur Addition von Schwefeldichlorid an Doppelbindungen in Gegenwart einer Anilinhydrochlorid-, Anilinbortrifluorid- bzw. einer freien Anilin-Anordnung ist nichts bekannt.
Ursache für die geschilderte Situation dürfte sein, daß ungeschützte Aminfunktionen einen Angriff von Schwefelhalogeniden nach allgemeiner Ansicht nicht unbeschadet überstehen (z. B. die Herz-Reaktion).
Die Erfindung verfolgt das Ziel, Verfahren zur Herstellung von N-unsubstituierten 4H-1.4-Benzthiazinen anzugeben, die in kostengünstiger Weise aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen die Herstellung der gewünschten Verbindungen ermöglicht, wobei eine gute Ausbeute zuverlässig reproduzierbar sein soll.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, aus beständigen, gut handhabbaren und industriell zugänglichen Ausgangsstoffen die gewünschten N-unsubstituierten 4H-1.4-Benzthiazinderivate herzustellen, wobei eine notwendige Isolierung von Verfahrenszwischenprodukten auf ein Minimum reduziert und technisch unkompliziert sein soll.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zur Lösung eines N-unsubstituierten N-Methallylanilins, das als freies Amin oder als Hydrochlorid (Variante A) oder als BF3-Addukt (Variante B) in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid eingesetzt wird, in der Kälte, vorzugsweise bei einer Temperatur von -4O0C unter Rühren die äquivalente Menge SCI2, gelöst im gleichen Lösungsmittel, zugetropft wird. Nach einstündigem Rühren in der Kälte bei -40°C wird eine weitere Stunde bei -20°C und weitere 4h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch mehrfaches Aufnehmen in Methylenchlorid und Abziehen des Lösungsmittels von den flüchtigen sauren Anteilen befreit.
Es können die freien N-Methallylaniline, die Hydrochloride und die BF3-Addukte der N-Methallylaniline in die Reaktion eingesetzt werden. Die Cyclisierung der N-Methallylaniline gelingt auch in Abwesenheit elektronenziehender Substituenten am aromatischen Kern, z. B. mit N-Methallyl-4-nitroanilinen.
Die Überführung der Rohprodukte, in denen die4H-1.4-Benzthiazineals Addukte vorliegen, in die „freien Basen" gelingt mit einem alkalischen Medium, wie z. B. durch Behandenln mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (Variante A) bzw. im Falle der BF3-Addukte (Variante B) durch Zugabe von konz. Salzsäure und anschließendes Behandeln mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in üblicherweise, z.B. durch Umkristallisation, Säulenchromatographie o.dgl. gereinigt.
Die Erfindung soll nachstehend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Darstellung von 2-Chlormethyl-2-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzthiazinen
Allgemeine Vorschrift:
Zu einer Lösung von 0,1 mol eines entsprechenden N-unsubstituierten N-Methallylanilins in 100ml trockenem Methylenchlorid tropft man bei —400C Kühlbadtemperatur 10,3 g (0,1 mol) SCI2 in 40 ml Methylenchlorid unter Rühren zu. Anschließend rührt man noch eine Stunde bei -400C und eine weitere Stunde bei -200C sowie weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach nimmt man das Reaktionsgemisch mehrfach in Methylenchlorid auf und zieht das Lösungsmittel ab. Zur Überführung der Reaktionsprodukte in die „freien Basen" löst man die erhaltenen Reaktionsprodukte in 100ml Methylenchlorid, behandelt mehrfach mit Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab (Variante A) bzw. löst das erhaltene BF3-Addukt (Variante B) in 100ml DMSO, gibt unter Kühlung 0,2mol konz. HCI (36proz.) in 20ml DMSO zu, rührt noch eine halbe Stunde unter Eiskühlung und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur, trennt das ölig abgeschiedene Produkt ab, überführt es durch mehrfaches Überschichten mit Ether in einen Feststoff und verfährt weiter nach Variante A. Der verbleibende Rückstand wird durch Umkristallisation bzw. Säulenchromatographie gereinigt.
2-Chlormethyl-2-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzthianzin
Aus 14,7g (0,1 mol) N-Methallylanilin bzw. 18,3g (0,1 mol) N-Methallylanilin-hydrochlorid und 10,3g (0,1 mol) SCI2 erhält man
nach der allgemeinen Vorschrift (Variante Ä) 18,7g (88% d.Th.) bzw. 17.3g (81 % d.Th.) öliges Produkt.
Aus 5g Rohprodukt extrahiert man mit je dreimal 50ml Ether 2,9g (47,1% d.Th.) eines braunen Öls, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird.
Hellbraunes Öl
C10H12CINS (213,71)
Ber.: C 56,20 H 5,21 Cl 16,58 N 6,55 S 15,00
Gef.: C54,21 H 5,00 CI16,10 N6,23 S 15,30
Molmasse (massenspektrometrisch): 213
IR (Film): 3410cm-1 (>NH; scharfe Bande)
1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)= 1,31 s und 1,56 s (-CH3); 3,01 s
(-CH2CI); 3,15-3,80AB (-NH-CH2-); 4,25 ( NH; breites Signal); aromatische CH: 6,56 m (o,p-H); 7,05 m (m-H) MS: m/z= 213(12,M+); 177/176(12,/22; M+-36/37;
164(15, M+-49); 149(16,M+-64); 136(100, M+-77) Derivate: a) 2-Chlormethyl-2-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzthianzinhydrochlorid
Aus 1 g (0,005 mol) 4H-1,4-Benzthiazin in 20 ml trockenem Ether erhält man nach Einleiten von Chlorwasserstoff 0,83 g (71% d.Th.(Produkt, weiße Kristalle; F. 77-80 °C C10H12CINS-HCI (250,17) Ber.: S 12,81
Gef.: S 12,95
Molmasse (massenspektrometrisch): 213 (M+-36) IR (KBr): 3425cm"1 (i NH HCI, breite Bande) 1H-NMR (DMSO-D6): δ (ppm)= 1,57 s und 1,85 s (-CH3);
3,43 s (-CH2CI); 3,68 s (-NH-CH2-); 6,55-7,45 m (aromat.CH)
MS: m/z =213 (7, M+-36); 177/176 (8/17, M+-72/73; 164(14, M+-85); 149(19, M+-IOO); 136(100,M+-113)
b) 2-Chlormethyl-2-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzthiazinhydrobromid Aus 1 g (0,005 mol) 4H-1,4-Benzthiazin in 20 ml trockenem Ether erhält man nach Einleiten von Bromwasserstoff 0,93 g (67,5 % d. Th.) Produkt. Weiße Kristalle; F. 108-112 0C ' C10H12CINS-HBr(294,63) Ben: S 10,88
Gef.: S 11,14
Molmasse (massenspektrometrisch): 213 (M+-80/82) IR (KBr): 3 430 cm"1 (> NH · HBr; breite Bande) 1H-NMR (DIVISO-D6): δ (ppm)= 1,60 s und 1,87 s (-CH3);
3,45s(-CH2CI);3,71s
(-NH-CH2-); (6,72-7,5Om ;
(aromat. CH) j
MS: m/z =213 (33, M+-80/82); 177 (33; M+-116/118);
176(63,M+-117/119);164(50,M+-129/131); 149(63, M+-144/146); 136 (100, M+-157/159) 2-Chlormethyl-2-rnethyl-7-nitro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzthiazin Aus 19,2g (0,1 mol) N-Methallyl-4-nitroanilin und 10,3g (0,1 mol) SCI2 erhält man nach der allgemeinen Vorschrift (Variante A) 21,7 g (84% d.Th.(goldbraunes Rohprodukt, das durch Umkristallisation auslsopropanol gereinigt wird. Gelbe Kristalle; F.82-87X (Isopropanol) C10H12CIN2O2S (258,71)
Ber.: C46,42 H4,28 Cl 13,70 N 10,82 S 12,39 Gef.: C46,27 H4,70 Cl 14,00 N 9,88 S 12,62 Molmasse (massenspektrometrisch): 258 IR (KBr): 1 330 und 1 510cm"1 (-NO2; 3385cm""1 (-NH-) 1H-NMR (DMSO-D6): δ (ppm)= 1,68 s und 1,83 s (-CH3);
3,42 s (-CH2CI); 3,58-4,08 m (-NH-CH2-; schlecht aufgelöst); 7,01 dund8,19d(aromat.CH) MS: m/z =258 (22, M+); 222/221 (22/25, M+-36/37); 209 (10, M+-49); 194(33, M+-64); 181(100,M+-77)
2-Chlormethyl-2-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzthiazin-bortrifluorid Aus 10,7g (0,05mol) N-Methallylanilin-bortrifluorid und 5,2g (0,05mol) SCI2 erhält man nach der allgemeinen Vorschrift 11,7g (83% d.Th.) öliges Rohprodukt, das nach längerem Stehen erstarrt und durch merhfaches Überschichten mit Ether in einen Feststoff überführt wird
Violetter Feststoff; Schmeizbereich 80-95°C C10H12CINS BF3 (281,53)
Ber.: C42,66 H4,29 N4,97 S11,38 Cl 12,60
Gef.: C42,36 H4,70 N4,86 S 11,07 Cl 12,48 «
IR (KBr): 1 090cm~1 ( BF3); 3415Cm-, (£ NH-BF3) 1H-NMR (DMSO-Ds): δ (ppm)= 1,83 s (-CH3); 3,40 s (-CH2CI);
3,68 s (-NH-CH2-); 6,78-7,52 m (aromat. CH)
MS: Zersetzung unter massenspektrometrischen Bedingungen 2-Chlorrnethyl-2-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzthiazin Aus 5g (0,017mol) 4H-1,4-Benzthiazin-bortrifluorid erhält man nach Variante B 0,5g (12% d.Th.) öliges Produkt, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Hellbraunes Öl C10H12CINS (213,71) Ber.: S 15,00 Gef.: S 14,95
Molmasse (massenspektrometrisch): 213 IR (Film): 3390cm""1 (^ NH, scharfe Bande) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 1,55 s(-CH3); 3,02 s (-CH2CI);
3,25-3,65 m (-NH-CH2-); 4,2 ( NH, breites Signal); aromat. CH: 6,25 m (o,p-H),7,10 m (m-H) MS: m/z =213 (12, M+); 177,176 (17/22, M+-36/37); 164(3,M+-49); 149(50,M+-64); 136(100, M+-77)
Die erhaltenen N-unsubstituierten 4H-1,4-Benzthiazine als Addukte bzw. „freie Basen" haben pharmazeutische Wirksamkeit, insbesondere anlagetische. Darüberhinaus sind die erhaltenen 4H-1,4-Benzthiazine vielseitig einsetzbar. So bestehen Reaktionsmöglichkeiten am heterocyclischen Stickstoff. Weiterhin ist die reaktive Chlormethylgruppe mit nucleophilen Agenzien austauschbar. Auch durch mögliche Abwandlungen von Ringsubstantuenten am Benzenring sind Variationen möglich.
Claims (7)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von N-unsubtituierten 4H-1,4-Benzthiazinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß ein freies N-Methallylanilinderivat oder ein N-Methallylanilin-Addukt, in einem unpolaren organischen Lösungsmittel wie CH2CI2 gelöst wird, bei ca. -4O0C unter Durchmischen mit der etwa gleichmolaren Menge SCI2, gelöst un einem unpolaren organischen Lösungsmittel, durch langsames Zugeben versetzt wird, nach einigen Rühren in der Kälte auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser ca. 4 Stunden unter weiterem Rühren gehalten wird, das Reaktionsgemisch durch mehrfaches Aufnehmen im Methylenchlorid und Abziehen des Lösungsmittels von den flüchtigen sauren Anteilen befreit wird und nach Abziehen des Lösungsmittels die N-unsubstituierten 4H-1,4-Benzthiazin-Addukte erhalten werden, daß die 4H-1,4-Benzthiazin-Addukte durch Behandeln mit einem alkalischen Medium bzw. durch Zugabe von konz. Salzsäure und anschließendes Behandeln mit einem alkalischen Medium in die freien 4H-1,4-Benzthiazine überführt werden, welche in üblicherweise, z.B. durch Umkristallisation, Säulenchromatographie o. dgl. gereinigt werden.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein freies N-Methallylanilinderivat eingesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß dasHydrochlorid eines N-Methallylanilinderivates eingesetzt wird.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bortrifluorid-Addukt eines N-Methallylanilinderivates eingesetzt wird.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Hydrochloride der4H-1,4-Benzthiazinderivate isoliert werden. 6.· Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß BF3-Addukte der4H-1,4-Benzthiazinderivate isoliert werden.
- 7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Hydrochloride der 4H-1,4-Benzthiazinderivate in freie 4H-1,4-Benzthiazinderivate überführt werden.
- 8. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß BF3-Addukte oder 4H-1,4-Benzthiazinderivate in freie 4H-1,4-Benzthiazinderivate überführt werden.
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| DD28601886A DD245663A1 (de) | 1986-01-08 | 1986-01-08 | Verfahren zur herstellung von n-unsubstituierten 4h-1,4-benzthiazinen |
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| DD28601886A DD245663A1 (de) | 1986-01-08 | 1986-01-08 | Verfahren zur herstellung von n-unsubstituierten 4h-1,4-benzthiazinen |
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| DD245663A1 true DD245663A1 (de) | 1987-05-13 |
Family
ID=5575740
Family Applications (1)
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| DD (1) | DD245663A1 (de) |
-
1986
- 1986-01-08 DD DD28601886A patent/DD245663A1/de unknown
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