DD247683A5

DD247683A5 - Verfahren zur herstellung von peptidderivaten

Info

Publication number: DD247683A5
Application number: DD28639986A
Authority: DD
Inventors: Scott H Bergeson; Philip D Edwards; John A Schwartz; Andrew Shaw; Mark M Stein; Diane A Trainor; Richard A Wildonger; Donald J Wolanin
Original assignee: Ici Americas Inc.,Us
Priority date: 1985-01-22
Filing date: 1986-01-22
Publication date: 1987-07-15
Also published as: GB8501522D0; MW486A1; ZA86445B

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung bestimmter trifluoromethylketon-substituierter Peptidderivate, die als Forschungshilfsmittel in pharmakologischen und diagnostischen Untersuchungen anwendbar sind. Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung neuer trifluoromethylketon-substituierter Peptidderivate, die humane Leukozytenelastase inhibieren und somit als Elastase-Inhibitoren wirken. Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Verbindungen, die als Elastase-Inhibitoren anwendbar sind. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass man beispielsweise Peptidderivate der Formel I a, worin die Substituenten, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, herstellt, indem das Verfahren das xidieren einer Verbindung VII a beinhaltet. Formeln I a und VII a

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung bestimmter trifluoromethylketon-substituierter Peptidderivate, welche ihrerseits humane Leukozytenelastase (HLE) inhibieren, wodurch sie stets dann nützlich sind, wenn eine derartige Inhibition erwünscht ist, so etwa als Forschungshilfsmittel in pharmakologischen, diagnostischen und damit verwandten Untersuchungen sowie bei der Behandlung degenerativer Gewebeerkrankungen wie etwa Lungenemphysem, Atherosklerose, Rheumatoidarthritis und Osteoarithritis bei Warmblütern. Die Erfindung umfaßt weiter Intermediärprodukte, die der Synthese dieser Peptidderivate dienen. Verfahren zu ihrer Herstellung, derartige Peptidderivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie Methoden ihrer Anwendung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Der naheliegendste Stand der Technik ist die den Anmeldern besitzende europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 124317, die am 7. November 1984 veröffentlicht wurde und die die Produktion von einer in Beziehung stehenden Serie von Peptidinhibitoren zu Humanleukozytenelastase enthält, aber die eine Ardehydgruppe an dem endständigen C-Atom anstelle der Trifluoracetylgruppevon der gegenwärtigen Verbindung der Formel I:

R¹ ι

go, M_# CH, CO, CF₃

Ia

β:

έγ ο

.UX₃

Ic,

worin die Substituenten die in der folgenden Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung neuer trifluoromethylketon-substituierter Peptidderivate zur Verfügung gestellt, die humane Leukozytenelastase inhibieren und somit als Elastase-inhibitoren wirken.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, die als Elastase-inhibitoren anwendbar sind, bereitzustellen.

Die substituierten Peptide der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden Formeln la, Ib und Ic dargestellt werden:

\ CO_#NH»CH.CO_#CF_

Ia

Ib

B¹ " "

CO.IH.CH.CO«

wobei gilt

R¹ istAlkyl;

R² und R⁵ stehen für Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl oder substituiertes Aryl;

R³ ist Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Aryl, substituiertes

Aryl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, eine aliphatische heterozyklische Verbindung, eine substituierte aliphatische heterozyklische Verbindung, eine aromatische heterozyklische Verbindung oder eine substituierte aromatische heterozyklische Verbindung;

R⁴undR⁶ stehen für Wasserstoff oder Methyl;

Il

A wird unter jener Gruppe ausgewählt; welche aus — C —,

O O O

Il U Μ

-N-C-, - O — C — und - S -

a ι

besteht; und

η istO, 1 oder 2;

sowie gegebenenfalls deren Säure- und Basenadditionssalze.

Verbindungen der Formeln I a, I b bzw. I c werden im folgenden als Dipeptide,Tripeptide bzw. Tetrapeptide bezeichnet.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören jene, bei denen

R¹ einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, besser noch 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, entspricht;

(r) Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(s) Aroyloxy, wobei der Aryl-Anteil 6,10 oder 12 Kohlenstoff atome enthält;

(t) Aralkanoyloxy mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen;

(u) Alkylsulfonamido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(v) Aralkylsulfonamido, wobei die Aralykl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(w) Arylsulfonamido, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(x) Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) einschließlich Acylsulfonamido, wobei die

Acyl-Gruppe1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wenn sie den Endteil des Acylsulfonamids darstellt sowie unter der Voraussetzung, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid dieses Aryl weiterhin durch ein unter Fluor,

Chlor, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann;

(y) Alkoxycarbonyl, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(ζ) Aralkoxycarbonylamino, wobei die Aralkoxy-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome (ζ. B. Benzyloxycarbonylamino)

enthält;

(aa) Aryloxycarbonylamino, wobei die Aryloxy-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(bb) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkyloxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(cc) Aryl mit6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen (ζ. B. Phenyl, Biphenyl, Naphthyl);

(dd) Aryl mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Glieder, ausgewählt unter Chlor, Brom, Iod,

Fluor, Trif luoromethyl, Hydroxy, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und

Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) R² und R⁵ werden jeweils unabhängig voneinander aus jener Gruppe ausgewählt, welche sich zusammensetzt aus:

(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

(II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch mindestens ein Glied substituiert ist, welches aus jener Gruppe ausgewählt wird, die sich zusammensetzt aus:

(a) Hydroxy;

(b) Amino;

(c) Alkylaminomiti bis6 Kohlenstoffatomen;

(d) Dialkylamino, wobei jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(e) Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(f) Arylcarbonyl, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(g) Aralkanoyl mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(h) Amido, das über entweder eines seiner Stickstoffatome oder eines seiner Kohlenstoffatome an die Alkyl-Gruppe

angelagert sein kann;

(i) Alkylcarbonylamino, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(j) Alkylaminocarbonyl, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(k) Arylcarbonylamino, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(I) Aralkylcarbonylamino, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(m) Arylaminocarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(n) Aralkylaminocarbonyl, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(0) Carboxy;

(ρ) Aryloxycarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(q) Aralkoxycarbonyl, wobei die Aralkoxy-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

und dies unter der Voraussetzung, daß wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein unter

Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert werden kann; (ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);

(ff) Alkylureido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(gg) Aralkylureido, wobei die Aralkyl-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(hh) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; und

(III) einer Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen wie z. B. Phenyl.

R³ wirdausjenerGruppeausgewählt.welchesichzusammensetztaus:

(1) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis ^Kohlenstoffatomen;

(II) einer Aryl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sowie von 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wird;

(III) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sowie wahlweise 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt ist und die auf mindestens einem der Kohlenstoff- oder Stickstoffatome durch 1 bis 3 Glieder substituiert ist, welche unabhängig voneinander aus jener Gruppe ausgewählt werden, welche sich zusammensetzt aus:

Für Kohlenstoff:

(a) Hydroxy, unter der Voraussetzung, daß es sich nicht auf einem direkt an A gebundenen Kohlenstoffatom befinden darf;

(b) Amino, unter der Voraussetzung, daß es sich nicht auf einem direkt an A gebundenen Kohlenstoffatom befinden darf;

(c) Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen unter der Voraussetzung, daß es sich nicht auf einem direkt an A gebundenen Kohlenstoffatom befinden darf;

(d) Dialkylamino, wobei jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält sowie unter der Voraussetzung, daß es sich nicht auf einem direkt an A gebundenen Kohlenstoffatom befinden darf;

(e) Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(f) Arylcarbonyl, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(g) Aralkanoyl mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(h) Amido, das entweder über eines seiner Stickstoffatome oder eines seiner Kohlenstoffatome an die Alkyl-Gruppe

angelagert sein kann;

(k)-(1) Arylcarbonylamino, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch ein unter Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis3Alkoxy-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (d.h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewähltes Glied substituiert ist sowie unter der Voraussetzung, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann;

(I)-(I) Aralkylcarbonylamino, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält und durch ein unter Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Alkoxy-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (d.h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewähltes Glied substituiert ist sowie unter der Voraussetzung, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann;

(n) Aralkylaminocarbonyl, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoff atome enthält;

(o) Carboxy;

(ρ) Aryloxycarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoff atome enthält;

(q) Aralkoxycarbonyl, wobei die Aralkoxy-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoff atome enthält;

(r) Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(s) Aroyloxy, wobei der Aryl-Anteil 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(t) Aralkanoyloxymit8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(u) Alkylsulfonamido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(u)-(1) Cycloalkylsulfonamido, wobei der Cycloalkyl-Anteil 3 bis 15 Kohlenstoff atome enthält (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);

(v) Aralkylsulfonamido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(x) Acylsulfonamid (d. h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) einschließlich

Acylsulfonamido, wobei die Acyl-Gruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wenn sie die Endportion des Acylsulfonamids darstellt sowie vorausgesetzt, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann;

(y) Alkoxycarbonyl, wobei die Alkoxy-Gruppei bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(z) Aralkoxycarbonylamino, wobei die Aralkoxy-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält

(z. B. Benzyloxycarbonylamino);

(z)-(1) Aralkylaminocarbonyloxy, wobei die Aralkyl-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält; (z)-(2) Aryloxy, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(z)-(3) Aryloxy, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Glied substituiert ist, welches unter Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl mit 1 bis 3 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Carboxy ausgewählt wurde;

(aa)-(1) Arylaminocarbonyloxy, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(bb) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkyloxy-Gruppei bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(bb)-(1) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkoxy-Gruppei bis 6 Kohlenstoffatome enthält und wahlweise über Kohlenstoff an einen Kohlenstoff einer aromatischen heterozyklischen Gruppe gemäß Beschreibung in (gg) unter R³ gebunden ist;

(bb)-(2) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkoxy-Gruppei bis 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert durch eine aliphatische heterozyklische Gruppe, nach der in (ff) unter R³ gegebenen Beschreibung;

(bb)-(3) Aryloxykarbonylamino, wobei das Aryl 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält und das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist;

(bb)-(4) Alkylaminocarbonyloxy, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(cc) Aryl mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl, Naphthyl, Biphenyl);

(cc)-(D Aryloxymit6,10oder12Kohlenstoffatomen;

(dd) Aryl mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen und durch 1 bis 3 Glieder substituiert, die unabhängig voneinander unter

Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt werden, sowie unter der Voraussetzung, daß wenn das Acylsulfonamid ein Aryl enthält, dieses Aryl dann des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert werden kann;

(dd)-(1) Aryloxy mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen und auf Kohlenstoff durch 1 bis 3 Glieder substituiert, die unabhängig voneinander unter Chlor, Bromjod, Fluor, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo, Acylsulfonamido (d.h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt werden, sowie unter der Voraussetzung, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann;

(ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);

(ee)-(1) Cycloalkyloxy mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(ff) eine aliphatische heterozyklische Gruppe von mindestens 4 Atomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4

Heteroatomen, wobei jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff (z.B. Morpholin, Piperazin) ausgewählt wurde, wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe an jedem beliebigen Stickstoff mit einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Al kanoyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-Gruppemit6, lOoder 12 Aryl-Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxycarbonyl-Gruppemit7 bis 13Aralkyl-Kohlenstoffatomen oder einer Alkoxycarabonyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

-I/- <ΆΙ DoO

(ff)-(1) eine aliphatische heterozyklische Oxy-Gruppe, wobei die Oxy-Bindung direkt an ein Kohlenstoffatom der aliphatischen heterozyklischen Gruppe angeschlossen ist, wobei diese aliphatische heterozyklische Gruppe aus mindestens 5 Atomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff (z. B. Morpholin, Piperazin) ausgewählt wurde, wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe wahlweise 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann und wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe an jedem Stickstoffatom mit einer Al kyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-Gruppe mit 6,10 oder ^Aryl-Kohlenstoffatomen^inerAralkyloxycarabonyl-GruppemitybisiSAralkyl-Kohlenstoffatomenodereiner Alkyloxycarbonyl-Gruppemiti bis 6 Alkyl-Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(gg) eine aromatische heterozyklische Gruppe mit (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatomen sowie 1 bis 4 Heteroatomen, von denen

jedes unabhängig voneinander unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde sowie mit (2) 1 bis3fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, von denen zumindest einer aromatisch ist, und wobei —wahlweise— bis zu

3 Kohlenstoff atome des/der aromatischen Rings/Ringe mit einem Glied jener Gruppe substituiert sein können, die sich aus Fluor, Chlor, Brom, lod,Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) sowie Aminocarbonyl zusammensetzt sowie vorausgesetzt ferner, daß jedes beliebige Stickstoffatom durch eine Al kyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(gg)—(1) eine aromatische heterozyklische Oxy-Gruppe, wobei die Oxy-Bindung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterozyklischen Gruppe mit (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen angeschlossen ist, von denen jedes unabhängig voneinander unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde sowie mit (2)1 bis 3fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, von denen zumindest einer aromatisch ist, und wobei—wahlweise—bis zu 3 Kohlenstoffatome des/der aromatischen Rings/Ringe mit einem Glied jener Gruppe substituiert sein können, die sich aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarabonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) sowie Aminocarbonyl zusammengesetzt sowie vorausgesetzt ferner, daß jedes beliebige Stickstoffatom durch eine Al kyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(hh) Alkylureido, wobei die Alkyl-Gruppei bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(hh)-(1) Cycloalkylureido, wobei die Alkyl-Gruppe 3 bis 15 Kohlenstoff atome enthält;

(ii) Alkylureido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(jj) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoff atome enthält;

(Jj)-O) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch 1 bis 3 Glieder substituiert ist, die unabhängig voneinander unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarabonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo sowie Acylsulfonamido(d. h.Acylaminosulfonylund Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) einschließlich Acylsulfonamid ausgewählt wurden, wobei die Acyl-Gruppe bei Vorliegen in der Endportion des Acylsulfonamids 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält sowie ferner unter der Voraussetzung, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann;

Für Stickstoff:

(a) Alkyl mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen;

(b) Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(c) Arylcarbonyl, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoff atome enthält;

(d) Aralkanoyl mit8 bis 14 Kohlenstoffatomen;

(e) Formyl;

(f) eine aliphatische heterozyklische Gruppe, bei der die Amino-bindung direkt an einen Kohlenstoff einer aliphatischen heterozyklischen Gruppe gemäß Definition in (ff) für die Kohlenstoff-Substituenten angeschlossen ist;

(g) eine aromatische heterozyklische Gruppe, bei der die Amino-Bindung direkt an einen Kohlenstoff der in (gg) für die Kohlenstoff-Substituenten definierten aromatischen heterozyklischen Gruppe angeschlossen ist;

(IV) eine Aryl-Gruppe mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen;

(V) eine Aryl-Gruppe mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen, in geeigneter Weise substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Brom, Iod,Trifluoromethyl, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6.Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis

6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkylcarbonylamino mit 1 bis 6 Alkyl-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewählt wurden, sowie vorausgesetzt, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann;

(VI) eineCycloalkyl-Gruppemit3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl,Norbornyl);

(VI)-(I) eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl,Norbornyl), substituiert durch ein unter Carboxy und Alkoxycarabonyl ausgewähltes Glied, wobei die Alkoxy-Gruppei bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

(VII) eine aliphatische heterozyklische Gruppe von mindestens 5 Atomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis

4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde (z.B. Morpholin, Piperazin), die an jedem Stickstoff mit einem Glied substituiert sein kann, welches unter einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-G ruppe mit 6,10 oder 12 Aryl-Kohlenstoffatomen, einer Aralkoxycarbonyl-Gruppe mit

7 bis 13 Aralkyl-Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarabonyl-Gruppemit2bis7 Kohlenstoffatomen ausgewählt wurde, vorausgesetzt, daß wenn Afür OCO oder NHCO steht, A an ein Kohlenstoffatom der aliphatischen heterozyklischen Gruppe gebunden sein muß;

(VIII) eine aromatische heterozyklische Gruppe mit (a) 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde, sowie mit (b)1 bis 3 fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, von denen mindestens einer aromatisch ist und wobei wahlweise bis zu 3 Kohlenstoffatome des/der aromatischen Rings/e an irgendeinem Kohlenstoffatom mit einem Glied der aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trif luoromethyl. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 ibs 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Carboxy bestehenden Gruppe substituiert sein können sowie weiter vorausgesetzt, daß irgendein Stickstoff durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie auch unter der Voraussetzung, daß A an einen Kohlenstoff der aromatischen heterozyklischen Gruppe gebunden sein muß, wenn es sich bei A um OCO oder NHCO handelt;

(IX) eine Alkenyl-Gruppe von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung; und

(X) eine Alkenyl-Gruppe von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung, substituiert durch ein Glied.welches ausgewählt wurde unter

(a) Aryl mit6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(b) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido(d.h.Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt wurden, sowie vorausgesetzt, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann; und

(c) Ureidocarbonyl.

R⁴ und R⁶ werden unabhängig voneinander unterWasserstoff oder Methyl ausgewählt; η istO, 1 oder2;und

A wird unter

0 0 0 . 0

" -. '·* 't η ' ·-' η '

-0%" ' -N-G-, -0-0*0,Und -S- ausgewählt;und

H ο

gegebenenfalls deren Säure- und Basenadditionssalze.

Spezielle Werte fürerfindungsgemäße Verbindungen beinhalten diefolgenden Glieder der oben definierten Gruppen:

R¹ ist eine Alkyl-Gruppe mit 3 Kohlenstoffatomen;

R² und R⁵ werden jeweils unabhängig unter jener Gruppe ausgewählt, welche sich zusammensetzt aus:

(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen;

(II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch mindestens ein Glied, welches ausgewählt wurde unter:

(e) Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

(f) Arylcarbonyl, wobei das Aryl 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält (z. B. Phenyl oder Naphthyl);

(g) Aralkanoyl mit 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenylacetyl);

(h) Amido, das entweder mit einem seiner Stickstoffatome oder einem seiner Kohlenstoffatome an die Alkyl-Gruppe

angeschlossen sein kann;

(i) Alkylcarbonylamino, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

(j) Alkylaminocarbonyl, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

(k) Arylcarbonylamino, wobei die Aryl-Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält (z. B. Phenyl);

(I) Aralkylcarbonylamino, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(m) Arylaminocarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;

(n) Aralkylaminocarbonyl, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoff atome enthält;

(o) Carboxy;

(ρ) Aryloxycarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;

(q) Aralkoxycarbonyl, wobei die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoff atome enthält;

(r) Alkanoyloxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;

(s) Aroyloxy, wobei derAryl-Anteil 6 Kohlenstoffatome enthält;

(t) Aralkanoyloxy mit 8 Kohlenstoffatomen;

(u) Alkylsulfonamido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(v) Aralkylsulfonamido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoff atome enthält (z. B.

1-Naphthylmethylsulfonylaminooder4-Phenylbutylsulfonylamino);

(w) Arylsulfonamido, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoff atome enthält;

(x) Acylsulfonamidomiti bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenylsulfonylaminocarbonyl);

(y) Alkoxycarbonyl, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

(z) Aralkoxycarbonylamino, wobei die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält (z. B. Benzyloxycarbonylamino);

(aa) Aryloxycarbonylamino, wobei die Aryloxy-Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;

(bb) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkyloxy-Gruppei bis 3 Kohlenstoffatome enthält;

(cc) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl oder Naphthyl);

(dd) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen sowie substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unter Chlor, Brom, Iod, Fluor,

Trifluoromethyl, Hydroxy, Alkyl (1 bis 2 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 2 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 3 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt wurden;

(ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl).

(ff) Alkylureido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

— 19— £t*t DOO

(gg) Aralkylureido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(hh) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoff atome enthält; und

(III) eine Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen.

R³ wirdunterjeneGruppeausgewählt.welchesichzusammensetztaus:

(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis12JCohlenstoffatomem;

(II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sowie 1 bis4Heteroatomen,vondenenjedesunabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde;

(IM) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sowie wahlweise 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes

unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wird, sowie an mindestens einem Kohlenstoffoder Stickstoffatom substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander unter jener Gruppe ausgewählt werden, welche sich zusammensetzt aus:

Für Kohlenstoff:

(e) Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(f) Arylcarbonyl, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(g) Aralkanoylmit8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(h) Amido, das entweder mit einem seiner Stickstoff- oder Kohlenstoffatome an die Alkyl-Gruppe angelagert sein kann;

(j) Alkylaminocarbonyl, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält;

(k) Arylcarbonylamino, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(k)-(1) Arylcarbonylamino, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält und durch ein unter Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Alkoxy-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolound Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewähltes Glied substituiert ist;

(I)-(I) Aralkylcarbonylamino, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält und durch ein unter Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Alkoxy-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolound Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewähltes Glied substituiert ist;

(m) Arylaminocarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoff atome enthält;

(o) Carboxy;

(ρ) Aryloxycarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(r) Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;

(s) Aroyloxy, wobei der Aryl-Anteil 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(t) Aralkanoyloxy mit8bis13Kohlenstoffatomen;

(uf Alkylsulfonamido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(u)-(1) Cycloalkylsulfonamido, wobei der Cycloalkyl-Anteil 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält (z. B. kann es sich bei dem

Cycloalkyl um Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl handeln), z. B. 1-Adamantylsulfonylamido; (v) Aralkylsulfonymido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(w) Arylsulfonamido, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(x) Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen; ^

(y) Alkoxycarbonyl, wobei die Alkoxy-Gruppei bis 3 Kohlenstoffatome enthält;

(z) Aralkoxycarbonylamino, wobei die Aralkoxy-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält (z. B.

Benzyloxycarbonylamino);

(z)-(1) Aralkylaminocarbonyloxy, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält; (z)-(2) Aryloxy, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoff atome enthält; (z)-(3) Aryloxy, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoff atome enthält und durch ein unter Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkylmiti bis 3 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis4 Kohlenstoffatomen sowie Carboxy ausgewähltes Glied substituiert ist;

(aa) Aryloxycarbonylamino, wobei die Aryloxy-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(aa)-(1) Arylaminocarbonyloxy, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält; (bb) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkyloxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(bb)-(1) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und wahlweise an einen

Kohlenstoff einer aromatischen heterozyklischen Gruppe gemäß Beschreibung unter R³ in (gg) gebunden ist; (bb)-(2) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, die durch eine aliphatische

heterozyklische Gruppe gemäß Beschreibung unter R³ in (ff) substituiert sind; (bb)-(3) Aryloxyalkylcarbonylamino, wobei das Aryl 6 oder 10 Kohlenstoff atome und das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält;

(bb)-(4) Alkylaminocarbonyloxy, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; (cc) Arylmit6oder10Kohlenstoffatomen(z.B.PhenyloderNaphthyl);

(cc)-(1) Aryloxy mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen; (dd) Aryl mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen sowie substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander

ausgewählt werden unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis

6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo sowie Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome); (dd)-(1) Aryloxy mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Acylsulfonamido (1 bis

15 Kohlenstoffatome), Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl und 6-Tetrazolo; (ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl oder Norbornyl);

IIGII UMU I UIO

4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde (z. B. Morpholin, Piperazin), wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe wahlweise 1 oder2Doppelbindung(en) enthalten kann, wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe an irgendeinem Stickstoff mit einer Alkyl-Gruppe mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Al kanoyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-Gruppe mit 6,10 oder 12 Aryl-Kohlenstoffatomen, einer Aralkoxycarbonyl-Gruppe mit 7 bis 13 Aralkyl-Kohlenstoffatomen oder einer Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 6 Alkyl-Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(ff)-(1) eine aliphatische heterozyklische Oxy-Gruppe, bei der die Oxy-Bindung direkt an einen Kohlenstoff einer aliphatischen heterozyklischen Gruppe von mindestens 5 Atomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen angeschlossen ist, von denen jedes unabhängig voneinander unter Sickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde, wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe wahlweise 1 oder 2 Dopppelbindung(en) enthalten kann und wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe an irgendeinem Stickstoff mit einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-Gruppe mit 6,10 oder 12 Aryl-Kohlenstoffatomen, einer Aralkoxycarbonyl-Gruppe mit 7 bis 13 Aralkyl-Kohlenstoffatomen oder einer Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 6 Alkyl-Kohlenstoffatomen (z. B. Morpholin, Piperazin) substituiert sein kann;

(gg) eine aromatische heterozyklische Gruppe mit (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, von denen

jedes unabhängig voneinander unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoffausgewählt wurde sowie mit (2) 1 bis2fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, von denen zumindest einer aromatisch ist und wobei wahlweise bis zu

3 Kohlenstoffatome des/der aromatischen Rings/Ringe mit einem Glied substituiert sein können, welches unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluoromethyl, Methyl enthaltendem Alkyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit

2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl ausgewählt wurde sowie weiter vorausgesetzt, daß irgendein Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; (gg)-(1) eine aromatische heterozyklische Oxy-Gruppe, bei der die Oxy-Bindung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterozyklischen Gruppe angeschlossen ist, welche ihrerseits (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis

4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig voneinander unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde und welche (2) 1 bis 2 fünf-oder sechsgliedrige Ringe enthält, von denen zumindest einer aromatisch ist und wobei wahlweise bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Ringes bzw. der aromatischen Ringe mit einem Glied substituiert sein können, welches unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trif luoromethyl, Methyl, Alkoxy mit 1 bis2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl ausgewählt wurde, sowie weiter vorausgesetzt, daß irgendein Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(hh) Alkylureido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(hh)-(1) Cycloalkylureido, wobei die Alkyl-Gruppe 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält;

(ii) Aralkylureido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoff atome enthält;

(jj) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(jj)-(1) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält und durch 1 bis 3 Glieder substituiert ist, cöe unabhängig voneinander unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluormethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Acylsulfonamido(1 bis 15 Kohlenstoffatome), Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl und 5-Tetrazolo ausgewählt wurden;

Für Stickstoff:

(a) Alkyl mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen;

(b) Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(c) Arylcarbonyl, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlen stoff atome enthält;

(d) Aralkanoyl mit8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(e) Formyl;

(f) eine aliphatische heterozyklische Amino-Gruppe, wobei die Amino-Bindung direkt an einen Kohlenstoff einer aliphatischen heterozyklischen Gruppe angeschlossen ist, wie sie in (ff) für die Kohlenstoff-Substituenten,definiert wurde;

(g) eine aromatische heterozyklische Amini-Gruppe, wobei die Amino-Bindung direktan einen Kohlenstoff einer aromatischen heterozyklischen Gruppe angeschlossen ist, wie sie in (gg) für die Kohlenstoff-Substituenten definiert wurde;

(IV) eine Aryl-Gruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(V) eine Aryl-Gruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, in geeigneter Weise substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Brom, Iod,Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkylcarbonylamino mit 1 bis 6 Alkyl-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolo sowie Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. 4-[(4-Chlorophenyl)-sulfonylaminocarbonyl]phenyloder4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl) ausgewählt wurden;

(VI) eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl oder Norbornyl);

(VI)-(I) eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl oder Norbornyl), substituiert durch ein unter Kohlenstoff und Alkoxycarbonyl ausgewähltes Glied, wobei die Alkoxy-Gruppe im Falle von Alkoxycarbonyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde (z.B. Morpholin, Piperazin), und die an irgendeinem Stickstoffatom mit einem Glied substituiert sein kann, welches unter Methyl, einer Alkanoyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-Gruppe mit 6 oder 10 Aryl-Kohlenstoffatomen, einer Aralkoxycarbonyl-Gruppe mit 7 Aralkyl-Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt wurde, vorausgesetzt, daß A an einen Kohlenstoff der aliphatischen heterozyklischen Gruppe gebunden sein muß, wenn es sich bei A um OCO oder NHCO handelt;

(VIII) eine aromatische heterozyklische Gruppe mit (a) 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde sowie mit (b)1 bis 2 fünf-oder sechsgliedrigen Ringen, von denen mindestens einer aromatisch ist und wobei wahlweise bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Ringes bzw. der aromatischen Ringe an irgendeinem Kohlenstoffatom mit einem unter Fluor, Chlor, Brom, lod.Trifluormethyl, Metfiyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und Carboxy ausgewählten Glied substituiert sein können sowie des weiteren vorausgesetzt, daß irgendein Stickstoff durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie auch unter der Voraussetzung, daß A an einen Kohlenstoff der aromatischen heterozyklischen Gruppe gebunden sein muß, sofern es sich bei A um OCO oder NHCO handelt;

(IX) eine Alkenyl-Gruppe von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung;

(X) eine Alkenyl-Gruppe von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung sowie substituiert durch ein Glied, welches ausgewählt wurde unter

(a) Aryl mit 6oder 10 Kohlenstoffatomen;

(b) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome) sowie 5-Tetrazolo ausgewähltwurden; und

(c) Ureidocarbonyl.

R⁴ und R⁶ sind jeweils Wasserstoff; η =1;und

A wird unter

ausgewählt;

0 0 0 0

-S-j -»-ο-, -ö-c- uftd -§-

Speziellere Werte umfassen:

R-¹ istlsopropyl;

R² wird ausgewählt unter:

(I) einer Alkyl-Gruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;

(ll)(q) Ethyl, substituiert durch Aralkoxycarbonyi, wobei die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoff atome enthält;

(w) Butyl, substituiert durch ein Arylsulfonamido, wobei der Aryl-Anteil 6 Kohlenstoffatome aufweist;

(x) Ethyl, substituiert durch Acylsulfonamido mit 7 Kohlenstoffatomen (z. B.2(Penylsulfonylaminocarbonyl)ethyl);

(z) Butyl, substituiert durch Aralkyloxycarbonylamino, wobei der Aralkoxy-Anteil 7 Kohlenstoffatome enthält (z. B.

Benzyloxycarbonylamino);

(cc) Methyl, substituiert durch ein Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen; und

(III) Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen.

R³, ausgewählt unter ' . . .

(I) verzweigtem Alkyl mit4 Kohlenstoffatomen;

(II) einer Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und 2 Sauerstoffatomen;

(III) (k) . Ethyl, substituiert durch Arylcarbonylamino, wobei der Aryl-Anteil 6 Kohlenstoffatome enthält;

(I) Ethyl, substituiert durch ein Aralkylcarbonylamino, wobei derAralkyl-Anteil 13 Kohlenstoffatome enthält;

(n) Ethyl, substituiert durch Aralkylaminocarbonyl, wobei das Alkyl 7 Kohlenstoff atome enthält;

(o) eine 2 oder 10 Kohlenstoffatome enthaltende und durch Carboxy substituierte Alkyl-Gruppe;

(w) eine Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Arylsulfonamido, wobei der Aryl-Anteil

6 Kohlenstoffatome enthält;

(x) Ethyl, substituiert durch ein Acylsulfonamid, welches unter 2-(Methylsulfonylaminocarbonyl)ethyl,

2-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)ethyl,2-[(1-Adamantyl)sulfonylaminocarbonyl]ethylund 2-[(1-Naphthyl)sulfonylaminocarbonyl]ethyl ausgewählt wurde;

(y) eine Alkyl-Gruppe mit 2 oder 10 Kohlenstoffatomen sowie substituiert durch Methoxycarbonyl;

(z) eine Alkyl-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und durch Aralkoxycarbonyi substituiert, wobei der Aralkoxy-Anteil

7 Kohlenstoffatome enthält;

(aa) ein Alkyl mit 5 Kohlenstoffatomen und durch Aryloxycarbonylamino substituiert, wobei der Aryloxy-Anteil

6 Kohlenstoffatome enthält; (bb) Ethyl, substituiert durch ein Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkyl-Gruppe 4 Kohlenstoff atome enthält; sowie ein

Alkyl mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch ein Alkyloxycarbonylamino, wobei die Alkoxy-Gruppe-2 Kohlenstoff atome enthält und auf dem endständigen Kohlenstoff über eine direkte Verbindung an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterozyklischen Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom

substituiert ist; (bb)-(3) eine Propyl-Gruppe, substituiert durch ein Aryloxyalkylcarbonylamin, wobei die Aryl-Gruppe 6 Kohlenstoff atome

enthält und die Alkyl-Gruppe Methyl ist; (cc) Methyl oder Butyl, substituiert durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen; sowie eine verzweigte Alkyl-Gruppe mit

5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch zwei Aryl-Gruppen, von denen jede 6 Kohlenstoffatome enthält;

(dd) ein Glied, ausgewählt unter einem Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sowie substituiert mit einem Aryl mit

6 Kohlenstoffatomen, wobei das Aryl des weiteren durch Darboxy substituiert ist; Methyl, substituiert durch ein Aryl mit6 Kohlenstoffatomen, wobei das Aryl des weiteren durch Methoxycarbonyl substituiert ist; Ethyl, substituiert durch ein Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Aryl des weiteren durch Ethoxycarbonyl substituiert ist; sowie Ethyl, substituiert durch ein Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Aryl des weiteren durch ein Acylsulfonamid mit

7 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

(ee) Ethyl, substituiert durch ein Cycloalkyl mit 10 Kohlenstoffatomen (z. B. 1-Adamantylethyl);

(ff) Ethyl, substituiert durch eine aliphatische heterozyklische Verbindung mit 4 Kohlenstoffatomen, einem

Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom (z. B. 2-(4-Morpholinyl)ethyl); (gg) ein Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und substituiert durch eine aromatische heterozyklische Verbindung mit

4 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom (z. B. (2-Thiophenyl)-methyl oder 2-(3-Thiophenyl)ethyl); und Ethyl, substituiert durch eine aromatische heterozyklische Verbindung mit 5 Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom;

(jj)-H) eine Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch ein Arylureido, wobei der Aryl-Anteil 6 Kohlenstoffatome enthält und wobei der Aryl-Anteil des weiteren durch Ethoxycarbonyl oder Carboxy substituiert ist;

(zz) Propyl, substituiert durch Aryloxy, wobei das Aryl 6 Kohlenstoffatome enthält; eine verzweigte Alkyl-Gruppe mit

5 Kohlenstoffatomen sowie substituiert durch 2 Aryloxy-Gruppen, von denen jede 6 Kohlenstoffatome enthält; (zzz) durch eine Aryloxy-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen substituiertes Methyl oder Propyl, wobei die Aryloxy-Gruppe des weiteren durch Aminocarbonyl substituiert ist; sowie durch Aryloxy mit 6 Kohlenstoffatomen substituiertes Methyl, wobei die Aryloxy-Gruppe des weiteren durch Ethoxycarbonyl substituiert ist;

(IV) eineAryl-Gruppemit6oder10Kohlenstoffatomen,z.B.PhenyloderNaphthyl;

(V) eine Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch ein Glied, welches ausgewählt wurde unter Fluor, Hydroxy, Carboxy, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonylamino, ein Acylsulfonamid mit 2 Kohlenstoffatomen (z. B. 4-(Methylsulfonaminocarbonyl)phenyl), ein Acylsulfonamidmit7 Kohlenstoffatomen (z.B. 4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenyl,4-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl oder [(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl), ein Acylsulfonamid mit 11 Kohlenstoffatomen (z. B. 4(1-Naphthylsulfonylaminocarbonylphenyl), ein Acylsulfonamid mit 14 Kohlenstoffatomen (z. B. 4-(4-Bromophenylsulfonylamino(benzyl)carbonyl)phenyl); eine Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 2 Chloratome; und eine Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen sowie substituiert durch eine Chlor- und eine Amino-Gruppe;

(VI) ein Cycloalkyl mit 10 Kohlenstoffatomen (z. B. 1-Adamantyl);

(VI)-(D ein Cycloalkyl mit 5 Kohlenstoffatomen sowie substituiert durch Carboxy oder Ethoxycarbonyl; und

(X) eine Alkenyl-Gruppe mit 2 Kohlenstoffatomen und substituiert durch ein Glied, welches ausgewählt wurde unter

Carboxy, Carboxyphenyl (z. B. E-4-Carboxy methyl), Ethoxycarbonyl, Ureidocarbonyl (z. B.

Z-ß-Aminocarbonylamino-S-oxo-i-propenylKAcylsulfonamidoiz. B.

4-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl) und4Carbonxyphenyl (z. B. E-2-(4-Carboxyphenyl)ethenyl. R⁴ wird als Wasserstoff ausgewählt;

R⁵ wird ausgewählt unter:

(I) n-Butyl

(II) (q) durch Aralkoxycarbonyl substituiertes Ethyl, wobei das Aralkoxy 7 Kohlenstoffatome enthält; und

(II) (z) durch Araikyloxycarbonylamino substituiertes Butyl, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

A entspricht der obigen Definition; und

η =1.

Die folgenden Klauseln gelten für die erfindungsgemäßen Verbindungen:

(1) Alkyle können gerad-oder verzweigtkettig sein;

(2) kein Kohlenstoffatom eines Alkyls darf direkt an zwei Heteroatome angeschlossen sein;

(3) kein Heteroatom darf direkt an einen Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff gebunden sein; und

(4) AlkenylevonlXundXfürR³dürfen nicht 1,1-disubstituiert sein, und ein Kohlenstoff einer Doppelbindung darf nicht direkt an einen Sauerstoff oder Stickstoff gebunden sein.

Die Salze der Verbindungen der Formeln I a, I b und I c umfassen pharmazeutisch akzeptable Basen- oder Säureadditionssalze wie etwa jene, die mit einer mineralischen Säure wie z. B. Salzsäure oder einer organischen Säure wie etwa Zitronen-, Malein-, Fumar- oder Essigsäure hergestellt wurden. Basenadditionssalze umfassen jene, die mit Alkalimetallhydroxiden wie etwa Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonaten und -bicarbonaten, Erdalkalihydroxiden und organischen Amin-Salzen hergestellt wurden. Solche Salze können durch Auflösen des Peptid-Derivats in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, durch Zusetzen einer wäßrigen Lösung der Base sowie durch Rückgewinnen des Salzes aus der wäßrigen Lösung gewonnen werden.

Die bevorzugten.erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der S-Konfiguration (d. h. der Konfiguration der natürlich vorkommenden L-Aminosäuren), wobei diechiralen Zentren in den untenstehenden Formeln Ma, Il bund lic durch * gekennzeichnet sind. Die weiter unten in den Verfahren A und B beschriebenen Synthesemethoden liefern ein diastereomeres Gemisch als Ergebnis des Vorhandenseins der Produkte sowohl mit der R- als auch mit der S-Konfiguration an dem durch das SymbolA gekennzeichnetem chiralen Zentrum. Die weiter unten in den Verfahren C und D beschriebenen Separations- und Synthesemethoden liefern enantiomer und diastereomer im wesentlichen reine Verbindungen. Die bevorzugten Verbindungen sind die der S-Konfiguration an dem durch das Symbol Δ gekennzeichneten Zentrum angehörenden.

R t

CO »HR. CH, .CO» OT₃

2'n -

,3 _»3 -

R¹

CO. IiH, CHi CO. ι

CO.IH.GH.CO.

Dem Fachmann leuchtet ein, daß die Aktivität der einzelnen Isomere nicht die gleiche ist, weshalb vorzugsweise das aktivere Isomer zu nutzen ist? Die vorliegende Erfindung beinhaltet sowohl das diastereomere Gemisch als auch die aktiven S- und R-Isomere.

Dem Fachmann leuchtet ein, daßdieTrifluoromethyl-Ketone alsSolvate — speziell Hydrate — existieren können, wobei diese durch die Formeln lila, IMb und IMc repräsentiert und durch die vorliegende Erfindung umschlossen werden.

R t

CO. HH.CH.C(OH)₂.

R'

R CO.UH,CH.C(OH)₂.C3?₃

2* Π

CO .HH. CH. C ( OH) ₂. CT₃

Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Peptidderivate aus handelsüblichen Alpha-Aminosäuren hergestellt (d.h. jenen, in denen die NH₂-Gruppe an das der-COOH-Gruppe nächstgelegene Kohlenstoffatom angelagert ist). Demzufolge handelt es sich bei den bevorzugten R²- und R^s-Substituenten in den obigen Formeln fürTri- und Tetrapeptid-Derivate um jene, die aus einer der folgenden Aminosäuren gewonnen wurden: Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Phenylalanin, Tryptophan, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lyson, Threonin, Serin, Alpha-Aminobuttersäure und Phenylglycin.

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen umfassen jene, die als Haupttitel für die folgenden Ausführungsbeispiele 6,11,15 bis 18, 20 bis 28,51 bis 56,58,59,62,63,65,68,71,72,74,75,77 bis 79,82,84 bis 91,93 bis 111,114,115,117,119 und 121 bis 126 aufgeführt werden. Unter diesen sind die für die Ausführungsbeispiele 16,24,27,52,58,71,74,77 bis 79,85,89,93 bis 96,98,100, 104 bis 107,110,114,115,119 und 123 bis 125 genannten stärker bevorzugt, und diefür die Ausführungsbeispiele 77,95,104,114 und 115 sind die am stärksten bevorzugten.

Einem weiteren Gegenstand der Erfindung entsprechend werden pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge von mindestens einem Peptidderivat der Formeln la, Ib oder Ic und einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs-oder Trägerstoff vermittelt.

Die Verbindungen der Formeln la, I bund Ic können folgendermaßen hergestellt werden:

Verfahren A

Stufe 1 ist die Herstellung des Aminoalkohole V

R¹ OH H₂H.CH.GH«CP₃ , ν

3 2 1-

(bequemerweise als das Hydrochlorid-Salz isoliert). Die Hervy-Kondensation (McBee, E.T. et al., J. Amer. Chem. Soc, 78: 4053 [1956]) eines passenden Nitroalkans der Formel R¹CH₂NO₂ (hergestellt nach Standardverfahren, sofern es nicht anderweitig verfügbar ist) mit Trifluoracetaldehyd-Ethyl-Hemiacetal der Formel [CF₃CH(OH)OCH₂CH₃] liefert einen Nitroalkohol der Formel Vl:

\ · R¹ QH

O₂H. CH. CH. GP₃ vi

der als Gemisch zweier razemischer Diasteromere ([2(RS), 3(RS)] und [2(RS), 3(SR)]) gewonnen wird. (Siehe beispielsweise Ausführungsbeispiel 1 b.) Die Reduktion der Nitro-Gruppe in Verbindung Vl mit einem passenden Reduzierungsmittel liefert Verbindung V als ein Gemisch zweier razemischer Diastereomere ([2(RS), 3[RS)] und [2(RS), 3(SR)]). (Siehe beispielsweise Ausführungsbeispiel 1 c.) Dieses Amin-Salz wird direkt für die weitere Synthese verwendet.

Stufe 2 ist die Umwandlung von Verbindung V in Schlüssel-Intermediärverbindungen der Formeln IVa, IVb und IVc

R¹ OH.

co.!H,ch.oh.c:f,

3 Z

IVa

R OH

CO. IH. CIi. CH. Ci¹-

. 3 2 1

IVb

2'n

R¹ OH QO. HH. CH-. OH ,C

3 2 1

IVc

unter Anwendung der dem Fachmann normalerweise bekannten Verfahren, wie sie etwa bei M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springerverlag Berlin (1984) und The Peptides. Analysis, Synthesis and Biology (Hrsg. E. Gross von J. Meienhofer), Bd. 1-5, (Academic Press, New York) 1979-1983, beschrieben werden. Die Verwendung von in geeigneter Weise N-geschützten zyklischen Aminosäuren (wie etwa CBZ-Prolin) mit anschließenden Peptid-Kopplungsvorgängen sowie geeigneter Amino-Entschützung liefert Verbindungen der Formel IVa. Eine ähnliche Kopplung mit geeignet N-geschützten Dipeptid-Säuren und Tripeptid-Säuren sowie Entschützung liefert Verbindungen der Formeln IVb bzw. IVc. Darüber hinaus können Verbindungen der Formel IVa unter Anwendung dergleichen Peptid-Methodologie in Verbindungen der Formel IVb oder IVc umgewandelt werden. Bei den dabei gewonnenen Produkten, wie sie hier beschrieben werden, handelt es sich um Gemische ([2(RS), 3(RS)] und [2(RS), 3(RS)]), sofern nicht eine Separation vorgenommen wird.

Stufe 3 ist die Umwandlung von Intermediärverbindungen der Formeln IVa, IV b und IVc in Intermediärverbindungen VII a, VII b, VIIc:

R³-A

R¹ OH

CO. IJH. OH, GE. GP,

3 2 1

I³ - A -

R¹ .OH

CO.NH.CH.CH.CF.

3 2 1

R³ - A

R¹ OH CO. M. CH. GH*

3 2 1

durch deren Reaktion mit geeigneten Reagenzien zur Bildung von Amiden, Harnstoffen, Urethanen und Sulfonamiden einschließlich Säurechloriden, Anhydriden, gemischten Anhydriden, Isocyanaten, Carbonaten wie etwa 4-Nitrophenylcarbonaten (hergestellt gemäß Beschreibung bei Kunz, H. et al., Angew. Chem. Int. Ed. (Eng), 22,783-784 [1983]), Chloroformiaten, Sulfonylchloriden und Sulfinylchloriden mit anschließender Oxidation durch Verfahren, wie sie in der Literatur weithin bekannt sind. Die gewonnenen Produkte gemäß hier gegebener Beschreibung sind Gemische ([2(RS), 3(SR)] und [2(RS), 3(RS)]), sofern keine Separierung vorgenommen wird.

Dem Fachmann wird einleuchten, daß die Reihenfolge der Schritte in Stufe 2 und 3 verändert werden kann, wenn dem geeignete Überlegungen hinsichtlich der Kopplungsverfahren, der Razemisierung, der Entschützungsverfahren usw. zugrundeliegen. So können unter entsprechenden Bedingungen Zwischenverbindungen der Formel Vila auch direkt aus Verbindungen der Formel V hergestellt werden; Zwischenverbindungen der Formel VII b können auch direkt aus Verbindungen von Voder IVa hergestellt werden; und Zwischenverbindungen der Formel VIIc können auch direkt aus Verbindungen von V, IVa oder IVb hergestellt werden

Stufe 4 ist die Oxidation von Intermediärverbindungen der Formeln Vila, VIIb oder VIIc zur Schaffung von Produkten la, Ib bzw.

I c. Zu den brauchbaren Verfahren gehören der Einsatz von Oxalylchlorid, DMSO und einem tertiären Amin (siehe Marx, M. et al., J. Org. Chem., 49,788-793 (1984), wobei die besten Resultate mit 10...20 Äquivalenten Oxidierungsmittel erzielt werden), die Verwendung von Essigsäureanhydrid und DMSO, die Verwendung von Chromtrioxid-Pyridin-Komplex in Methylenchlorid sowie die Verwendung von Dess-Martin Periodinan [1,1,1 -Triacetoxy-2,1 -benzoxiodol-3(3H)-on] (Verfahren von Dess, D. B. et al., J. Org. Chem., 48,4155-56 [1983]). Das bevorzugte Verfahren ist der Einsatz von Dess-Martin Periodinan. Sofern sie nicht separiert worden sind, werden die in diesem Verfahren gewonnenen Produkte la, Ib und Icein Gemisch enthalten [3(RS)], welches im wesentlichen aus zwei Diastereomeren bestehen wird, sofern jene Zentren, welche den in den Formeln Ha, Hb bzw.

II c mit * bezeichneten entsprechen, im wesentlichen enantiomerisch rein sind.

-27— £f*l OOO

Stufe 5 ist die Umwandlung von Produkten der Formeln I a, I b oder I c in andere Produkte der Formeln I a, I b oder I c und beinhaltet Verseifungs-, Kopplungs- und Entschützungsreaktionen. Die Stereochemie des Produktgemisches ist die gleiche wie in Stufe 4.

Verfahren B ist das gegenüber Verfahren A bevorzugte Verfahren.

Stufe 1 beinhaltet die Trennung des Gemischs der als Produkt von Verfahren A, Stufe 1 gewonnenen razemischen Diastereomere der Formel Vl durch fraktionierte Destillation und Kristallisation zwecks Gewinnung von Nitroalkohol Vl als eines im wesentlichen reinen razemischen Diastereomers [2(RS), 3(SR)], das im wesentlichen frei vom anderen razemischen Diastereomer [2(RS), 3(RS)] ist. Die Reduktion der Nitro-Gruppe durch die bevorzugte Methode der Hydrierung über einem 10%igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator liefert V als ein razemisches Diastereomer [2(RS), 3(SR)], welches im wesentlichen frei vom anderen razemischen Diastereomer ist. (Dem Fachmann wird einleuchten, daß andererseits das Diastereomer [2(RS), 3(RS)] ebenfalls für die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen verwendet werden kann).

Stufe 2 ist die gleiche wie in Verfahren A, verwendet allerdings das gemäß Beschreibung in Verfahren B, Stufe 1 hergestellte Amin V. Bei den nach diesem Verfahren hergestellten Produkten handelt es sich um im wesentlichen reine [2(RS), 3(SR)]-Gemische.

Stufe 3 ist die gleiche wie in Verfahren A, verwendet allerdings das gemäß Verfahren B, Stufe 2 hergestellte Produkt. Bei den nach dieser Vorgehensweise gewonnenen Produkten handelt es sich um im wesentlichen reine [2(RS), 3(SR)]-Gemische.

Wie in Verfahren A kann die Reihenfolge der Schritte in Stufe 2 und Stufe 3 unter gegebenen Umständen verändert werden.

Stufe 4 entspricht der Stufe 4 von Verfahren A. Gewonnen wird das gleiche Produktgemisch wie in Verfahren A, Stufe 4.

Stufe 5 entspricht der Stufe 5 von Verfahren A.

Verfahren C ist eine Methode zur direkten Synthese von einzelnen („aufgelösten") Isomeren der Formeln la, I b und Ic, die im wesentlichen frei von den anderen Diastereomeren sind, beispielsweise für Produkte entsprechend Il a, Il b und Il c, in denen die * und Δ entsprechenden Zentren alle S darstellen.

Stufe 1 beinhaltet die Wiederauflösung des gemäß Verfahren B, Stufe 1 hergestellten RazematsV. Nachdem die V entsprechende freie Base freigesetzt ist, erfolgt die Wiederauflösung durch Bildung der diastereomeren Salze mit D-Tartarsäure sowie die Trennung jener Salze durch fraktionierte Kristallisation. Das gewünschte Amin wird dann durch Freisetzen der Base auf den separierten Salzen gewonnen, um beispielsweise die 2(R)3(S) entsprechende freie Base in eine Verbindung der Formel V zu überführen. Das auf diese Weise gewonnene Produkt ist im wesentlichen enantiomer und diastereomer rein.

Die Stufen 2 und 3 entsprechen im wesentlichen den Stufen 2 und 3 in den Verfahren A und B, sie sind allerdings auf Methoden begrenzt, welche die Razemisierung von Zentren verhindern, welche jenen Zentren entsprechen, die in den Formeln Il a, Il b und lic durch »gekennzeichnet sind. Die auf diese Weise gewonnenen Produkte sind im wesentlichen enantiomer und diastereomer

Stufe4 ist auf Methoden begrenzt, die eine Razemisierung an den Zentren verhindern werden, welche in den Formeln Il a, Il b und Il c durch * und Δ gekennzeichnet sind. Die bevorzugte Methode besteht in der Verwendung von Dess-Martin Periodinan. Die auf diese Weise gewonnenen Produkte la, I b und Ic sind im wesentlichen enantiomer und diastereomer rein.

Stufe 5 ist auf Methoden begrenzt, die eine Razemisierung an den Zentren verhindern werden, welche in den Formeln Il a, Il b und lic durch * und Δ gekennzeichnet sind.

Verfahren D

Stufe 1 ist eine Trennung von nach den Verfahren A oder B hergestellten und (dank des 3(RS)-Zentrums) diastereomere Gemische darstellenden Verbindungen der Formeln I a, I b oder Ic in deren einzelne Isomere, welche im wesentlichen diaastereomer und enantiomer rein sind. Die bevorzugte Methode für die Vollendung dieser Trennung ist die Anwendung der präparativen Chromatographie wird z.B. Mitteldruck-Flüssigchromatographie und Hochdruck-Flüssigchromatographie.

Stufe 2 ist die gleiche wie Stufe 5 in Verfahren C.

Inhibitionsmessungen:

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, als Elastase-Inhibitoren zu wirken, wurde zunächst durch die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung bestimmt, die Wirkung von humaner Leukozyten-Elastase (HLE) auf einem Peptidsubstrat niedriger relativer Molekülmasse zu inhibieren. Die Potenz eines Inhibitors wird durch Erlangung einer kinetischen Bestimmung des Dissoziationskonstante Kienes Komplexes bewertet, der sich aus der Wechselwirkung des Inhibitors mit HLE bildet. Bei dem verwendeten Substrat handelte es sich um das Anilid Methoxysuccinyl-Alanyl-Alanyl-Prolyl-Valin-p-Nitroanilid laut Beschreibung von K. Nakajima et al. in J. Biol. Chem., 254:4027-4032 (1979) und von T. Teshima et al. in J. Biol.Chem.,257: Nr. 9, 5085-5091 (1982). Das HLE-Enzym, welches in diesen Untersuchungen verwendet wurde, kann von der Firma Elastin Products, St. Louis, Missouri bezogen werden, oder es kann entsprechend B. R.Viscarelloetal. in Preparative Biochemistry, Bd. 13, Seiten 57-67 (1983) in der folgenden Weise gereinigt werden, wobei sämtliche Arbeiten in einem kalten Raum bei4°C durchgeführt wurden.

Salz-Extraktions-DNase-Behandlung: Das Ausgangsmaterial, 193g eitriges Sputum, wurde mit 200ml kaltem destilliertem Wasser homogenisiert und bei 30OOOxg 20 min lang bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, und das Pellet wurde mit hochstarkem Salz extrahiert und laut Methode von D. Y.Twumasi et al. in J. Biol. Chem., 252: 1917-1926 (1977) mit DNase behandelt. Chromatographie auf Elastin-Agarose: Das Präzipitat vom DNase-Aufschluß wurde in zwei 40-ml-Portionen 5OmM Tris, 1,0 M NaCI, pH 8 aufgenommen; die Suspension wurde zentrifugiert, und der resultierende Überstand wurde direkt einer Säule aus löslicher Elastin-Sepharose 4B (2,5 x 20cm) appliziert. Die Säule wurde mit Ausgleichspuffer (5OmM Tris, 5OmM NaCI, pH8,0) gewaschen, bis die optische Dichte bei 280 nm (OD₂so) des Eluats zur Grundlinie zurückkehrte. Zusätzliches kontaminierendes Protein wurde mit zwei Säulenvolumina 5OmM Acetat, 1,0M NaCI, pH 5,0 eluiert. Elastase und Cathepsin G (HLC-G) wurden abschließend mit 5OmM Acetat, 1,0M NaCI, 20% DMSO, pH 5,0 eluiert. Die Säule wurde bei 6 ml/min mit der Sammlung von 10-ml-Fraktionen entwickelt. Die aktiven Fraktionen wurden zusammengefaßt, gegenüber zwei 6-l-Umschlägen 5OmM Acetat, 0,1 m NaCI,pH5,5dialysiertundauf einer Amicon® Ultrafiltrationseinheit (YM-10-Membran) auf 40ml konzentriert. CM-Chromatographie: Die konzentrierte aktive Fraktion wurde einer Säule von CM-Sephadex® C-50 (2,2 χ 10cm) appliziert, welche zuvor mit 5OmM Acetat, 0,1 M NaCI, pH 5,5 ausgeglichen worden war, worauf die Säule mit diesem Puffer gewaschen wurde, um verunreinigendes Protein zu beseitigen. Die Eluierung wurde mit 5OmM Acetat, 0,2 M NaCI, pH 5,5 fortgesetzt und resultierte in der Verdrängung eines gegenüber Bz-Phe-Val-Arg-pNa getesteten Aktivitätsgipfels. Als nächstes wurde HLE mit dem 0,45 M NaCI enthaltenden Acetat-Puffer eluiert, während die Elution von HLC-G das Vorhandensein von 1,0M NaCI im Puffer erforderte, wie dies von R. Martodam et al. in Preparative Biochemistry, Bd. 9, Seiten 15-31 (1979) beschrieben

wird. Diese Säule wurde bei 30ml/h mit der Sammlung von 5,5-ml-Fraktionen entwickelt. Aus der auf diese Weise gereinigten HLE wurde bei 25⁰C eine Standard-Rate der Produktion von p-Nitroanilin gemessen, was spektrophotometrisch im sichtbaren Spektrum bei 410 Nanometer mit automatischer Datenerfassung durch ein von der Firma Varian Associates bezogenes Cary-210-Spektrophotometer erfolgte. Das Hervorrufen der Reaktionen erfolgte durch Injektion von 10 Mikroliter der HLE-Lösung in eine 3-ml-Küvette mit 2,89ml Puffer (1OmM Natriumphosphat, 50OmM NaCI, pH 7,6), 50 Mikroliter Substratlösung in DMSO und 50 Mikroliter DMSO. Anfangs wurden im dynamischen Gleichgewicht befindliche Reaktionsgeschwindigkeiten der p-Nitroanilin-Produktion durch eine Anpassung der experimentellen Daten an eine lineare Zeitabhängigkeit anhand der linearen kleinsten Quadrate berechnet. Diese bei NichtVorhandensein von Inhibitor bestimmte Geschwindigkeit wurde als Standard bei der Berechnung der Inhibitor-KrWerte verwendet.

Sämtliche erfindungsgemäßen Peptidderivate erwiesen sich ausnahmslos als „langsambindende" HLE-Inhibitoren und erforderten daher spezielle Analysenmethoden zur genauen Bestimmung der Kj-Werte für ihre Inhibition von HLE (siehe Williams, J.W. und Morrison, J. F., Meth. Enz. 63,437 [1979] hinsichtlich einer Beschreibung dieser Methoden.) In einem typischen Experiment wurden einer 3-ml-Küvette 2,89ml Puffer (1OmM Natriumphosphat, 500 ml Natriumchlorid, pH7,6), 50 Mikroliter Inhibitorlösung in DMSO und 50Mikroliter Substratlösung in DMSO zugesetzt. Die Küvette wurde mit einem Stopfen verschlossen, mehrfach umgedreht, um ihren Inhalt zu durchmischen und dann bei (25⁰C) im Spektrophotometer gehalten. Nach einer Periode von fünf Minuten zwecks Erlangung eines thermischen Gleichgewichts der Reaktionslösung wurden der Küvette zwecks Ingangsetzung der Reaktion 10 Mikroliter der Stamm-Enzymlösung zugesetzt. Zweifache oder dreifache Wiederholungen wurden bei einer Null-Inhibitorkonzentration vorgenommen. Die Berechnung der K_rWerte erfolgte nach den Darstellungen von Williams und Morrison gemäß obiger Bezugnahme. Die Kj-Werte für ausgewählte Verbindungen lagen unter 10~⁷

Tiermodelle

Emphysem-Tiermodelle beinhalten die intratracheale(i.t.) Verabreichung einer elastolytischen Protease zwecks Hervorbringung einer langsam fortschreitenden, zerstörenden Läsion der Lunge. Diese Läsionen werden normalerweise wenige Wochen bis wenige Monate nach dem ursprünglichen Insult bewertet. Diese Proteasen induzieren allerdings auch eine Läsion, die bereits in den ersten wenigen Stunden nachweisbar ist. Die Frühläsion ist zunächst hämorrhagisch, schreitet bis Ende der ersten 24 Stunden zu einer entzündlichen Läsion fort und löst sich in der ersten Woche nach dem Insult wieder auf. Um diese frühe Läsion zu nutzen, wurde das folgende Modell benutzt.

Hamster werden zunächst mit Brevital leicht anästhesiert. Sodann wird direkt in die Trachea phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS), pH 7,4, entweder allein oder 400 Mikrogramm humane Leukozyten-Elastase (HLE) enthaltend verabreicht. Vierundzwangig Stunden später werden die Tiere getötet, worauf die Lungen entfernt und von Fremdgewebe sorgfältig befreit werden. Nach Bestimmung der Feuchtlungenmasse werden die Lungen mit PBS ausgewaschen, wobei die Gesamtmenge der zurückgewonnenen auswaschbaren roten und weißen Blutzellen bestimmt wird. Die Werte für Feuchtlungenmasse, Gesamtmenge auswaschbarer roter sowie Gesamtmenge auswaschbarer weißer Blutzellen werden nach Verabreichung von HLE in dosisabhängiger Weise erhoben. Verbindungen, bei denen es sich um wirksame Elastase-Inhibitoren handelt, können die Schwere der enzyminduzierten Läsion ausschalten oder verringern, was in einer geringeren Feuchtlungenmasse sowie reduzierten Werten für die insgesamt auswaschbaren Zellen — sowohl rot als auch weiß — im Verhältnis zur alleinigen Verabreichung von HLE resultiert. Die Verbindungen können bewertet werden, indem sie entweder gemeinsam mit oder zu verschiedenen Zeiten vor der Verabreichung von HLE verabreicht werden, um so deren Brauchbarkeit bei der Verhinderung einer HLE-Läsion zu bestimmen. Erfindungsgemäße Verbindungen erzeugten statistisch gesicherte Verringerungen der Feuchtlungenmasse sowie der Menge an insgesamt auswaschbaren Zellen relativ zur alleinigen HLE-Verabreicnung. Erfindungsgemäße Verbindungen zeigten Aktivität in mindestens einem der weiter obön unter Inhibitionsmessung oder Tiermodell beschriebenen Tests. Es sei angemerkt, daß nicht in jedem Falle eine direkte Korrelation zwischen den im Inhibitions-Meßtest als KrWerte gemessenen Aktivitäten der Verbindungen und den reduzierten Werten für insgesamt auswasch bare Zellen und Feuchtlungenmassen relativ zur alleinigen Verabreichung von HLE bestand, wie sie im Tiermodell-Test gewonnen wurden. Es wird angenommen, daß der Tiermodell-Test hinsichtlich der Wirksamkeit derartiger Verbindungen bei der Behandlung von Emphysem aussagekräftiger ist.

Pharmakokinetik: Die Prüfverbindung wird männlichen Syrischen Hamstern (80 bis 120g) intravenös injiziert. Vor der Injektion sowie in unterschiedlichen Zeitabständen danach werden sie leicht mit Ether anästhesiert, wobei vermittels Herzpunktur Blutproben von jeweils etwa 0,2 ml entnommen werden. Das Blut wird in 2-ml-Zentrifugenröhrchen ausgedrückt und kann während einer Stunde gerinnen. Die Probe wird sodann zentrifugiert, worauf das Serum abgezogen wird. Die Bestimmung der Drogenpegel erfolgt zunächst durch ein Inaktivieren endogener Elastase-Inhibitoren vermittels Inkubation von 50 Mikroliter Serum mit einem gleichen Volumen 5mg/ml bovines Pankreas-Trypsin enthaltendem Puffer, wobei die Inkubation 5min dauert. Das trypsin-inaktivierte Serum (10 Mikroliter) wird dann einer 0,52-ml-Küvette zugesetzt, welche Puffer enthält, der in bezug auf HLE auf 2OnM eingestellt wurde. Nach einer zusätzlichen 30minütigen Inkubation wird die Reaktion durch das Zusetzen von Substrat (350 Mikroliter) (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA, 1,6mm) gestartet, und die Reaktion wird spektrophotometrisch bei einer Wellenlänge von 41OnM überwacht. Die Serum-Persistenz der Prüfverbindungen wird zu Vergleichszwecken in der folgenden Weise bestimmt: Die prozentuale Inhibition der Serumproben wurde folgendermaßen berechnet:

Vo-Vi

prozentuale Inhibition = χ 100

Vo

wobei Vo der in Anwesenheit von Kontrollserum gewonnenen Geschwindigkeit entspricht und wobei Vi die Geschwindigkeit der inhibierten Reaktion ist. Die Daten werden als logarithmisch prozentuale Inhibition in Abhängigkeit von der Zeit nach der Inhibitor-Verabreichung ausgedrückt. Aus der resultierenden Kurve wird eine näherungsweise Serum-Halbwertzeit (t V2) berechnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Warmblüter—speziell einem Menschen — bedarfsweise zur Behandlung von Lungenemphysem, Atherosklerose, rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis—speziell abervon Emphysem—verabreicht werden. Die Verabreichungsweise kann oral, parenteral — einschließlich der subkutanen Deposition vermittels einer osmotischen Pumpe — oder aber über ein pulverisiertes oder flüssiges Aerosol erfolgen. Hierbei kann es sich um eine herkömmliche Formulierung in einer oralen oder parenteralen Dosierungsform durch Kombination von etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit mit konventionellem Trägerstoff, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator, Geschmacksstoff oder dergleichen handeln, wie dies von der anerkannten pharmazeutischen Praxis gefordert wird, wie sie beispielsweise im U.S.-Patent Nr.3755340 beschrieben ist. Zur parenteralen Verabreichung dürfte eine 1 bis 10ml umfassende intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion gegeben werden, die etwa 0,02 bis 10 mg/kg Körpermasse einer erfindunsgemäßen Verbindung enthält und die 3 oder 4mal täglich verabreicht wird. Die Injektion könnte eine erfindungsgemäße Verbindung in einer wäßrigen isotonischen sterilen Lösung oder Suspension wahlweise mit einem Konservierungsmittel wie etwa Phenol oder einem löslichmachenden Agens wie etwa Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) enthalten. In einem pulverisierten Aerosol können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der gleichen Weise als Cromolyn-Natrium vermittels einer Spinhaler® Turbo-Inhalatorvorrichtung der Firma Fisons Corp. of Bedford, Massachusetts in einer Aufwandmenge von etwa 0,1 bis 50 mg pro Kapsel verabreicht werden, wobei ein Mensch im Durchschnitt 1 bis 8 Kapseln täglich erhält. Jede im Spinhaler® zu verwendende Kapsel enthält die erforderliche Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, während der Rest der 20-mg-Kapsel aus einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff wie etwa Laktose besteht. Bei einem flüssigen Aerosol werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosierung von etwa 100 bis 1000 Mikrogramm pro Sprühstoß bzw. pro wirkstoffhaltiger Freisetzung eines Treibmittel-Standardvolumens verabreicht. Das Flüssigaerosol dürfte in einer Aufwandmenge von 1 bis 8 Sprühstößen pro Tag in Abhängigkeit der speziellen Dosis von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, der Masse des Patienten und der Teilchengrößenverteilung des Aerosols verabfolgt werden, zumal —was letzteren Faktor betrifft—kleinere Partikel eine größere Eindringung in die Lunge erzielen werden. Treibmittel wie beispielsweise ein fluorierter Kohlenwasserstoff oder Isobutan, Behälter, Ventile und Betätigungsmechanismen für Flüssigaerosole wurden von L. Lachman et al. in „TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea und Febiger, Philadelphia (1976), beschrieben.

In den folgenden Ausführungen wie auch über die gesamte Patentbeschreibung hinweg werden die nachstehenden Abkürzungen und Konventionen verwendet: at (Atmosphären); K (Siedepunkt); ⁰C (Grad Celcius), wobei sämtliche Temperaturen in ⁰C angegeben werden, sofern dies nicht anderweitig vermerkt ist; g (Gramm); h (Stunden); mg (Milligramm); min (Minuten); ml (Milliliter); I (Liter); Mol (Mol); mMol (Millimol); Sp (Schmelzpunkt); K (Siedepunkt); N (normal); nm (Nanometer); nM (nanomolar); ges. (gesättigt); wäß. (wäßrig); konz. (konzentriert); χ (mal); Raumtemperatur (2O...23°C); DCC (I.S-Dicyclohexylcarbodiimid); DMF (Dimethylformamid); DMSO (Dimethylsulfoxid); Et₂O (Diethylether); EtOAc(Ethylacetat); HOAc (Essigsäure); HOBT (Hydroxybenzotriazol); MeOH (Methylalkohol); EtOH (Ethylalkohol); Pd/C (Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator); pNA (Paranitroanilid); THF (Tetrahydrofuran); CBZ (Benzyloxycarbonyl); t-BOC (tertiäres Butyloxycarbonyl); DMF (Dimethylformamid); TEA (Triethylamin); DCC d.S-Dicyclohexylcarbodiimid); AcOH (Essigsäure); A.M. (Ausgangsmaterial); NMM (N-Methylmorpholin); < (weniger oder gleich); TEA (Triethylamin); TFA (Trifluoroessigsäure); Ac₂O (Essigsäureanhydrid); CDI (Carbonyldiimidazol); WSCDI (wasserlösliches Carbodiimide-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyOcarbodiimidhydrochlorid); DMAP (4-Dimethylaminopyridin); Dess-Martin Periodinan (1,1,1-Triacetoxy-2,1-benzoxiodol-3-(3H)-on); HCI-Gas (gasförmige Salzsäure) — anderenfalls ist HCI eine wäßrige Lösung; Rh/C (Rhodium-auf-Holzkohle-Katalysator); 0 (Phenyl-Gruppe); TLC (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, sofern nicht anderweitig angegeben); R_f (relative Mobilität in der TLC); MPLC (Mitteldruck-Flüssigchromatographie); HPLC (Hochdruck-Flüssigchromatographie); t_R (HPLC-Retentionszeit in min); FR (HPLC-Durchflußrate in ml/min); CoI A (Zorbax® ODS Analysensäule, 4,6mm χ 25cm); CoI B (Phenomenex®Zorbax® C-8 Analysensäule, 4,6mm χ 35cm); CoI C (Altex Ultrasphere®/Octyl 10mm Innendurchmesser χ 25cm 5 Mikron analytische und präparative Säule); Blitzchromatographie (Blitz-Säulenchromatographie auf Kieselgel, sofern nicht anderweitig angegeben); Saugzugchromatographie (Saug-Säulenchromatographie auf Kieselgel). Zusätzlich werden C, H, N usw. (die herkömmlichen Element-Symbole) verwendet; 133,3 Pascal = 1 Torr als Umrechnungsfaktor mit 760 Torr = 14,7 pounds per square inch (psi); ¹H NMR (kernmagnetische Resonanz-)Spektren wurden unter Verwendung eines 80MHz oder 250 MHz-Instruments sowie unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard gewonnen (das Lösungsmittel für das spezielle Beispiel ist im jeweiligen Ausführungsbeispiel vermerkt); δ (ppm feldabwärts von TMS); mit s (Singulett); d (Dublett); dd (Dubletten-Dublett); m (Multiple«).

Nomenklatur: Zwecks Einheitlichkeit und Eindeutigkeit werden „Aminosaure-Sequenztyp^Bezeichnungen verwendet, wann immer dies möglich ist. Darüber hinaus werden Amine der Formel V sowie die N-Substituenten von C-terminalen Amiden der Formeln I, II, III, IV und VII, welche formal von V abgeleitet sind, in der dargestellten Weise numeriert:

R¹ OH ( R¹ OH ζ R¹

CH.GH"*CT_{3 /} · S -^^ SH.CH.CH.Ciy |~v^ IH,CH.,CO.C

3 2 1- 3 2 1- 3 2 1

Y IY, YII Ί,

II

(Portion) (Portion)

Bedarfsweise oder im angegebenen Falle wurden verschiedene Ausführungsbeispiele wiederholt, falls mehr Material benötigt wurde.

ZIRSJ^fSRJ-a-Amino^-methyl-I.IJ-trifluoro-a-pentanol-Hydrochloridsalz

a. 2-Methyl-i-nitropropan.

1-lodo-2-methylpropan (94,0g, 0,51 Mol) wurden tropfenweise einer vorgekühlten (0⁰C) Suspension von AgNO₂ (100,0g, 0,65 Mol) in Et₂O (180 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde vor Licht geschützt und über Nacht verrührt, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite® gefiltert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert (Vorsicht: potentiell explosiv), um das Produkt (37,7 g, 0,366 Mol) zu ergeben; K 61 ...65°C bei 6913,6 Pascal (52mm Hg).

b. 2(RS),3(SR)-4-Methyl-3-nitro-1,1,1-trifluoro-2-pentanol.

1-Nitro-2-methylpropan (37,7g, 0,366 Mol) aus Ausführungsbeispiel 1 a.Trifluoroacetaldehyd-Ethyl-Hemiacetal (58,5g, 0,366 Mol, 90%ige Reinheit) und K₂CO₃ (3,4g, 0,025 Mol) wurden vermischt und bei 6O⁰C 3h lang sowie dann bei Raumtemperatur 3 Tage lang verrührt. Sodann wurde Sole (75 ml) und 1 N wäßrige HCI (50 ml) zugesetzt, worauf die untere organische Schicht separiert wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Et₂O extrahiert (zweimal mit je 250 ml), und die zusammengefaßten organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel mit einer Gradientenelution von CH₂CI₂:Hexan (50:50), CH₂CI₂:Hexan (75:25), CH₂CI₂ (100%) und MeOH:CH₂Cl₂ (5:95) gereinigt, um das Produkt (44,9g zu ergeben; TLC, Rf = 0,65, Kieselgel, EtOAc:CHCI₃ (5:95).

c. 2(RS),3(SR)-3-Amino-4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-pentanol-Hydrochloridsalz.

Eine Lösung einer Portion des Produktes von Ausführungsbeispiel 1 b (37,0 g, 0,184 Mol) in Et₂O (200 ml) wurde tropfenweise einer Suspension von Lithium-Aluminiumhydrid (22,0g, 0,58 Mol) in Et₂O (800ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45min lang verrührt und vorsichtig mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Na₂SO₄ (110 ml) versetzt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert; das Filtrat wurde mit etherischer HCI behandelt und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (37,6g) zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde. ¹H NMR-Daten (CD₃COCD₃) (250 MHz): 1,28,m,6H; 2,38, m, 1 H; 3,58δ, m, 1 H; 4,986, m, 2H; 7,78δ, m, (NH₂).

Ausführungsbeispiel 2

2(RS),3(SR)-N-[3-(4-Methyl-1,1,1 -trif luoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-1-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Eine Lösung von Isobutylchloroformiatd 1,01g, 0,08 Mol) in trockenem THF (30 ml) wurde tropfenweise über 5min hinweg einer vorgekühlten Lösung (-15⁰C) von CBZ-L-Prolin (19,21 g, 0,077 Mol) und N-Methylmorpholin (8,18g, 0,081 Mol) in THF (300ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -15⁰C 15min lang verrührt. Die Reaktionstemperatur wurde dann auf -40⁰C reduziert, worauf eine Lösung einer Teilmenge des Produkts von Ausführungsbeispiel 1 c (16,00g, 0,077 Mol) und N-Methylmorpholin (8,18g, 0,081 Mol) inTHF (200ml) dem Reaktionsgemisch tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei -4O⁰C eine Stunde lang verrührt, durfte sich dann allmählich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde eine weitere Stunde lang verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Der resultierende Sirup wurde in CHCI₃ aufgelöst und mit wäßriger 20%iger Zitronensäure (zweimal mit je 75 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt in Gestalt eines weißen wolkigen Sirups zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit Ether: Hexan (1:2) verrieben, um 3 Ausbeuten des Produkts in Gestalt eines weißen Pulvers (17,11g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,47, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (3:97); Sp 152...154°C; HPLC, t_R = 14,06, 16,63,18,23,19,00, Zorbax® ODS Analysensäule, H₂O:CH₃CN (70:30), Durchflußrate = 3ml/min.

b. 2(RS),3(SR)-N-[3-(4-Methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 2a (2,00g, 4,79 mMol) wurde in absolutem Ethanol (50ml) aufgelöst, sodann wurde • 10%iger Pd/C (0,5g) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 3 h lang bei Raumtemperatur hydrogenolysiert wurde (310126,53 Pascal, 45psi Wasserstoff). Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite® gefiltert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das Produkt zu ergeben (1,36g), welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

Ausführungsbeispiel 3

2(RS),3(SR)-L-Valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

a. N-KPhenylmethoxyJcarbonylj-L-valyl-L-prolinmethylester.

1-Hydroxybenzotriazol (163,3g, 1,2 Mol) wurde einer vorgekühlten (0°C) Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-valin (151,8g, 0,6 Mol) in DMF (1,3 Liter) zugesetzt und 15min lang verrührt. Sodann wurde eine Suspension von L-Prolinmethylester-Hydrochlorid (100,0g, 0,6 Mol) und TEA (64,2 g, 0,63 Mol)inDMF(0,7 Liter) zugesetzt, worauf DCC (137,1g, 0,66 MoDzugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3h lang bei 0°C und dann bei Raumtemperatur weitere 3 Tage verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (0,75 Liter) vermischt und gefiltert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 20%iger wäßriger Zitronensäure (0,75 Liter), gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ und Sole gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt (271,3g) zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel unter Anwendung einer Gradientenelution beginnend mit CH₂CI₂ und ended mit MeOHiCH₂CI₂ (4:96) gereinigt, um das Produkt (218,1 g)zu ergeben; TLC, R, = 0,48, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (5:95).

b. N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-L-prolin.

Einer Lösung von einer Teilmenge des Produktes von Ausführungsbeispiel 3a (158,8g, 0,438 Mol) in MeOH (1,6 Liter) wurde 1 N wäßrige NaOH (500 ml) zugesetzt, worauf die Lösung 17 h bei Raumtemperatur verrührt wurde. Sodann wurde 1 N wäßrige NaOH (100 ml) zugesetzt und das Verrühren für weitere 5 h fortgesetzt. Nunmehr wurde zusätzlich 1 N wäßrige NaOH (50 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht verrührt. Die Reaktion wurde unter Vakuum konzentriert, um den MeOH zu entfernen. Nunmehrwurde H₂O (1,0 Liter) zugesetzt, worauf die wäßrige Lösung mit Et₂O extrahiert wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N wäßriger HCI (700 ml) gesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden mit Sole gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (159,2 g) zu ergeben; Rf = 0,34, Kieselgel, MeOH:CHCI₃: AcOH (5:94:1).

c. 2(RS),3(SR)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Isobutylchloroformiat (77,3g, 0,566 MoDwurdeeinervorgekühlten (-15⁰C) Lösung von N-Methylmorpholin (59,25g, 0,566 Mol) und dem Produkt von Ausführungsbeispiel 3b (197,2 g, 0,566 Mol) in getrockenem THF (2,5 Liter) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 10min lang verrührt wurde. Die Temperatur wurde auf-40⁰C reduziert, worauf N-Methylmorpholin (59,25g, 0,566 Mol) sowie anschließend tropfenweise eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 1 c (117,5g, 0,566 Mol) in THF (2,5 Liter) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zwecks Aufwärmung auf Raumtemperatur stehengelassen und drei Tage lang verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst und nacheinander mit H₂0,1 N wäßriger HCI und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ trocknet, gefiltert und konzentriert, um das Rohprodukt (267,8 g) zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel unter Anwendung einer Gradientenelution von THF:Toluen (5:95) bis THF:Toluen (25:75) gereinigt, um das Produkt zu ergeben (183,8g); TLC, R_f = 0,4, Kieselgel, THF:Toluen (20:80). d. 2(RS),3(SR)-L-Valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Ein Gemisch aus einer Portion des Produktes von Ausführungsbeispiel 3c (36,7g, 0,073 Mol) und 10% Pd/C (10%, 50% wassernaß) in EtOH (0,6 Liter) wurde auf einem Parr-Schüttler (303.924 Pascal, 3at H₂) hydriert. Nach 1 h wurde das Reaktionsgefäß evakuiert und anschließend mit H₂ erneut unter Druck gesetzt. Nach einer weiteren halben Stunde wurde das Reaktionsgemisch durch Celite® filtriert und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (26,0g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,16, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (5:95).

Ausführungsbeispiel 4

2(RS),3(SR)-3-Amino-4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-pentanol-Hydrochloridsalz

a. 2-Methyl-1-nitropropan.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Ausführungsbeispiel 1 a ist das folgende. Ein 5-Liter-Dreihalsrundkolben wurde mit einem mechanischen Rührwerk, Thermometer, Zugabetrichter und N₂-Einlaß ausgestattet. Der Kolben wurde mit AgNO₂ (1006,8,6,54 Mol) in Et₂O (2,5 Liter) beschickt, worauf Isobutyliodid (927,2g, 5,03 Mol) in den Zugabetrichter eingebracht wurde. Sowohl der Kolben als auch der Zugabetrichter wurden in Aluminiumfolie eingewickelt, um die Reaktion vor Licht zu schützen. Nach dem Abkühlen der verrührten Suspension auf ungefähr 5°C (Eisbad) wurde mit dem tropfenweisen Zusetzen das lodids über eine 2-h-Periode hinweg begonnen. Während des gesamten Zusetzens wurde die Reaktionstemperatur bei oder unter 5°C gehalten. Nach Vollendung des Zusetzens wurde das Reaktionsgefäß in Eis gepackt und erhielt Gelegenheit, sich über Nacht langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen. Die NMR-Analyse einer nach 48stündigem Verrühren dem Reaktionsgemisch entnommenen aliquoten Menge zeigte, daß das gesamte Isobutyliodid verbraucht worden war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite® gefiltert, um Silbersalze zu entfernen, und der Filterkuchen wurde mit Et₂O (3 x 500 ml) gewaschen. Die zusammengesetzten Filtrate wurden getrocknet MgSO₄, gefiltert und auf einem Rotationsverdampfer (Badtemperatur = 35⁰C) auf etwa 600 ml konzentriert. Eine fraktionierte Destillation (atmosphärischer Druck) (Achtung: potentiell explosiv) ergab die gereinigte Nitro-Verbindung (350,4g, 68% Ausbeute); K 135... 142°C.

b. 2(RS),3(SR)-4-Methyl-3-nitro-1,1,1-trifluoro-2-pentanol.

Ein mit einem mechanischen Rührwerk und N₂-Einlaß ausgerüsteter 3-Liter-Dreihalsrundkolben wurde mit K₂CO₃ (470,0g, 3,4 Mol), dem Produkt von Ausführungsbeispiel 4a (350,0 g, 3,4 Mol) und abschließend mitTrifluoroacetaldehyd-Ethyl-Hemiacetal (708,0g, 4,4 Mol) beschickt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 76 h lang lebhaft verrührt, worauf die ¹H-NMR die nahezu vollständige Konsumtion des Nitroalkans nachwies. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH₂CI₂ verdünnt und gefiltert. Das Filtrat wurde mit wäßriger HCI bis zum pH = 3 behandelt. Die Schichten wurden separiert, und die wäßrige Schicht wurde mit CH₂CI₂ (500ml) gewaschen. &ie zusammengefaßten CH₂CI₂-Portionen wurden mit H₂O (1 Liter) und Sole (1 Liter) gewaschen. Trockijen (MgSO₄) und Konzentrierung erbrachten 854,6g Rohprodukt in Gestalt eines gelben Öls. Die ¹H-NMR zeigte die zwei diastereomeren Nitroalkohole (die laut Quantifizierung durch die Integration der Alkohol-Protonen im Verhältnis von etwa 3:1 vorhanden sind), die beim Durchlaufen in Acetoh-d₆, welches durch Lösungsmittel und kleine Mengen an Ausgangsstoffen verunreinigt ist, beständig im Bereich δ6,0...6,5 auftauchen

Eine Destillation bei vermindertem Druck ergab die folgenden Fraktionen:

Siedepunkt (°C)

42...50°C/at A. M.+ Lösungsmittel

35 °C/1 Torr... 45 °C/0,5 Torr

45 °C/0,5 Torr... 1,5 Torr

95°C/1,5Torr...105°C/2Torr

flüchtige Substanzen im Auffanggefäß

Zur Vereinfachung der Reinigungen in den folgenden Syntheseschritten wurde an dieser Stelle versucht, das diastereomere Hauptpaar in einem im wesentlichen reinen Zustand zu gewinnen und nur dieses Material in der Folge zu bearbeiten. Das diastereomere Hauptpaar kristallisiert sowohl aus dem Diastereomeren-Gemisch als auch aus kaltem Pentan aus, um farblose Nadeln zu erbringen. Daher wurde der Fraktion C aus der obigen Destillation die Gelegenheit gegeben, über Nacht in einem Kühlschrankzu kristallisieren, Das Produkt wurde gesammelt, mit kaltem Pentan gewaschen und mehrere Stunden lang in einem Vakuum-Trockenschrank getrocknet (Achtung! Dieses Material ist in gewissem Maße flüchtig, so daß bei ausgedehnter Vakuumbehandlung beträchtliche Mengen verlorengehen können), um 52,0g an im wesentlichen reinem Material zu ergeben. Die Fraktionen, von denen (durch NMR) bekannt ist, daß sie beträchtliche Mengen des gewünschten Isomers enthalten, wurden wiederholt in dieser Weise behandelt (und zwecks Erbringung neuer Fraktionen'von desweiteren mit dem gewünschten Diastereomer angereichertem Material erneut destilliert), um eventuell eine Gesamtmenge von 197,7g an im wesentlichen reinem Nitro-Alkohol zu gewinnen. Diese Menge entspricht der Art und Weise des Vorgehens, widerspiegelt jedoch nicht die obere Grenze der Ausbeute.

c. 2(RS),3(SR)-3-Amino-4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-pentanol-Hydrochloridsalz.

Wasserfreier Ethylalkohol (232ml) wurde 10%igem Pd/C-Katalysator (2,30g) unter N₂* zugesetzt. Sodann wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 4b (22,93g 0,144 Mol) zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch auf einen Parr-Hydrierapparat (etwa 480 000 Pascal,55psi H₂) über Nacht plaziert wurde. DerKatalysatorwurdevermittels Filtration durch Celite® entfernt. Der Filterkuchen wurde dann mit EtOH gewaschen. Durch die zusammengefaßten Filtrate wurde HCI-Gas geperlt, bis ungefähr 8g

	Masse
A	191,7g
B	34,8 g
C	213,6 g
D	337,8 g
E	114,0 g

(etwa 0,22 Mol) absorbiert waren. Die Lösung wurde auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde mehrmals aus Et₂O konzentriert, um einen weißen Feststoff zu gewinnen. Der Feststoff wurde mit Et₂O gewaschen und über Nacht in einem Vakuum-Trockenschrank getrocknet, um 20,79g (88%) Amin-Hydrochlorid zu erbringen. Bei langsamem Erhitzen erweicht sich das Material bei 90⁰C und schmilzt bei 118... 120°C. Wird eine Probe in ein auf 110°C vorgeheiztes Bad eingetaucht, so schmilzt sie sofort.

* Weniger aktive Katalysatoren (z.B. 10%Pd/BaSO₄, nasses 10% (Pd/C) oder unzureichende Reaktionszeiten können zur Produktion von einem oder mehreren Nebenprodukten führen.

Ausführungsbeispiel 5

2{RS),3(SR)-L-Valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trif luoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

a. N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-L-prolin-Methyiester.

Eine Lösung von CBZ-L-Valin (100,0g, 0,40 Mol) in DMF (1 Liter, über Sieben getrocknet) wurde einem 3-Liter-Dreihals-Rundkolben mit mechanischen Rührwerk, N₂-Einlaß und Thermometer zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf O⁰C gekühlt und mit HOBT-Hydrat (108,1 g, 0,80 Mol) versetzt. Sodann wurde etwa 15min lang verrührt, bevor eine DMF (500 ml) — Schlämme von L-Prolin-Methylester-Hydrochlorid (66,2g, 0,40 Mol) und TEA (41,8g, 0,42 Mol) in einer Portion zugesetzt wurde. Zusätzliches DMF (500ml) wurde verwendet, um die Übertragung der Schlämme zu vervollständigen. Dem Reaktionsgemisch wurde DCC (90,8g, 0,44 Mol) zugesetzt und mit DMF (100 ml) heruntergewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang bei 0⁰C verrührt, bevor es sich auf Raumtemperatur erwärmen durfte und drei Tage lang verrührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann gefiltert, und das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert. Der Filterkuchen wurde mit EtOAc (3x1 Liter) gewaschen, und die Konzentration des resultierenden Filtrats ergab Material, welches mit dem Rückstand aus der Konzentration der DMF-Lösung zusammengefaßt wurde. Das kombinierte Produktgemisch (etwa 2,5 Liter) wurde mit Et₂O (2 Liter) verdünnt und im Kühlschrank über Nacht gelagert. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Nach Waschen des Filtrats mit 1N HCI (1 Liter) bildete sich weiterer Niederschlag, der ebenfalls durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde sodann mit 1 N HCI (1 Liter), H₂O (0,5 Liter), gesättigtem NaHCO₃ (2 χ 1 Liter) und Sole (0,5 Liter) gewaschen. Trocknung vermittels MgSO₄ und Konzentration erbrachten 587,2g Rohprodukt. Dieses Material wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel (3,5kg) mit einer Gradientenelution (CH₂CI₂ bis 5% MeOH:CH₂CI₂ [5:95]) unterzogen. Gemischte Fraktionen wurden wiederholt chromatographiert, um Verunreinigungen zu beseitigen. Die Zusammenfassung der das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktion ergab 500,7 g (87% Material, welches mit einer kleinen Menge Verunreinigung mit geringer Rf kontaminiert war; TLC, R_f = 0,37, Kieselgel, Et₂O:Hexan (3:1); R_f = 0,53, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (5:95).

b. N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-L-prolin.

Eine methanolische (4 Liter) Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 5a (500,7g, 1,38 Mol) wurde einem 12-Liter-Dreihals-Rundkolben zugesetzt, welcher mit einem mechanischen Rührwerk und einem N₂-Einlaß ausgerüstet war. Der verrührten Lösung wurde 1 N NaOH (1,4 Liter) zugesetzt, was den pH-Wert auf ungefähr 13 brachte. Nach dreistündigem Verrühren des Reaktionsgemisches fiel der pH-Wert auf 11. Weitere 1 N NaOH (0,1 Liter) wurde verwendet, um den pH-Wert auf 12 zu bringen, worauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht verrührt wurde. MeOH wurde durch Konzentration auf einem Rotationsverdampfer aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Im Verlauf der Lösungsmittelentfernung wurde eine Gesamtmenge von 1 Liter H₂O zugesetzt, um die Konzentration der Base zu reduzieren. Die wäßrige Lösung wurde mit Et₂O gewaschen, bevor sie mit 1 N HCI (1,5 Liter) auf einen pH-Wert von ungefähr 3,5 gesäuert wurde. Die Schichten wurden separiert, und die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 χ 1 Liter) extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Extrakte wurden mit Sole (1 Liter) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 493,0g (100%) Produkt in Gestalt eines weißen Feststoffes zu ergeben; TLC, R_f = 0,51, Kieselgel, MeOH: CHCI₃ (5:95) mit zugesetzter AcOH.

c. 2(RS),3(SR)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid. Das Produkt von Ausführungsbeispiel 5b (105,3g, 0,302 Mol) wurde unter N₂ in trockenem THF (1,5 Liter) in einem mit mechanischem Rührwerk, Thermometer, N₂-Einlaß und einem Zugabetrichter versehenen 3-Liter-Dreihals-Rundkolben aufgelöst. Die Lösung wurde auf —35°C gekühlt und mit einem Äquivalent (34ml, 0,309 Mol) NMM behandelt. Über 20 min hinweg wurde Isobutylchloroformiat (39ml, 0,307 Mol) tropfenweise zugesetzt, während die Temperatur be» < -35⁰C gehalten wurde. Nach vollendetem Zusetzen wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang bei —35°C verrührt. Sodann wurde ein zweites Äquivalent NMM (34ml) zugesetzt. Nunmehr wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 4c (62,8g, 0,302 Mol) in THF (300 ml) in einer solchen Rate zugesetzt, daß die Temperatur bei < -35°C gehalten wurde. Nach vollendetem Zusetzen wurde die Temperatur bei S —35 ⁰C eine Stunde lang gehalten, bevor dem Gemisch Gelegenheit gegeben wurde, sich unter Verrühren über Nacht auf Raumtemperatur zu erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und der Filterkuchen wurde mit THF (1 Liter) gewaschen. Die zusammengefaßten Filtrate wurden konzentriert, um 189 g Rohprodukt zu ergeben. Dieses Material wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel (5000 ml) unterzogen und mitTHF:Toluen (1:9)eluiert. Nachdem das Produkt zu eluieren begann, wurde die Lösungsmittelpolarität in Gradientenmanier verändert: THF:Toluen (15:85); THF:Toluen (20:80); und schließlich MeOH:THF:Toluen (2,5:30:70) (der Einsatz von MeOH wurde minimiert, um die Elution von Verunreinigungen niedriger Rfzu verhindern). Die Konzentration der Säulenfraktionen mit anschließendem Trocknen unter Vakuum über Nacht erbrachte 12,0g (8%) leicht verunreinigtes Produkt sowie 131,6g (87%) im wesentlichen reines Material. ANMERKUNG: Lösungen dieses Materials, die zur Erzielung vollständiger Trockenheit herangezogen wurden, erbrachten einen Schaum, der sich unter verlängerter Vakuum-Behandlung eventuell verfestigte. Es war darauf zu achten, daß diese Operation in einem hinreichend großen Kolben vorgenommen wurde, um der Expansion des Schaumes Rechnung zu tragen.) TLC, R_f = 0,25, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (5:95); R_f = 0,37, Kieselgel, THF: Toluen (20:80). Wenn das Material leicht getüpfelt ist, lösten sich die beiden Isomere erneut auf, um Tupfen bei R_f = 0,37 und R_f = 0,46, Kieselgel, THF:Toluen (20:80) zu ergeben. (ANMERKUNG: Die Aufrechterhaltung der zu dieser Vorgehensweise angegebenen Innentemperatur scheint für die Gewinnung eines im wesentlichen reinen Produkts entscheidend zu sein.)

VUn/—1_—Vaiyi—IH—1%J—\*1^I1ICLI lyi—1,1,1—IIIIIUUIV Λ. iiy^i w^y ^wm.7 i/j _ |~. w....*.....

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 5c (131,6g, 0,262 Mol) wurde in EtOH (750ml) aufgelöst und unter N₂ mit 10%igem Pd/C-Katalysator in einer großen Parr-Hydrierflasche zusammengegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 480000 Pascal, 55psi H₂-Atmosphäre auf einem Parr-Apparat geschüttelt. Das erneute Unterdrucksetzen mit H₂ wurde fortgesetzt, bis keine weitere Aufnahme mehr beobachtet wurde. Die Prüfung der Reaktion mittels TLC zeigte einen vollständigen Verbrauch von Ausgangsmaterial. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite® gefiltert und zu einem Schaum konzentriert. Dieses Material wurde mit Et₂O verrieben, gefiltert und getrocknet, um 81,4g (84%) eines hellgrauen Feststoff es zu ergeben; TLC, Rf = 0,41, Kieselgel, CHCI₃IMeOH(IOiI). *

Ausführungsbeispiel 6

3S(oderR)-Phenylmethoxycarbonyl—L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoromethyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³= 0CH₂, R⁴ = H, A = OCO, n = 1)

a. 2R_/3S-3-Amino-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-pentanol-D-Tartarsäuresalz.

Amin-Hydrochlorid (20g), hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 4e, wurde in H₂O aufgelöst und mit festem NaHCO₃ neutralisiert. Die wäßrige Lösung wurde mehrmals mit CH₂CI₂ extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um die aminfreie Base (14,04g) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde mit D-Tartarsäure (12,31 g) in kochendem EtOH (100ml) zusammengegeben, und die resultierende wolkige Lösung wurde heiß durch Filterpapier gefiltert. Die Lösung wurde zunächst langsam über Nacht auf Raumtemperatur gekühlt und dann für mehrere Stunden in den Kühlschrank gestellt. Der Niederschlag wurde auf einem Filtertrichter gesammelt, mit kaltem EtOH gewaschen und über Nacht in einem Vakuum-Trockenschrank bei 4O⁰C getrocknet. Eine Probe des getrockneten weißen Feststoffes (4,56g) schmolz bei 127... 13O⁰C. Das meiste dieses Materials (4,05g) wurde in kochendem EtOH (20 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Der sich absetzende weiße, gelartige Feststoff wurde in einem Sinterglastrichter gesammelt und mit mehreren Portionen EtOH gewaschen. Das mehrstündige Trocknen in einem Vakuum-Trockenschrank bei 4O⁰C ergab einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 132... 134°C.

b. 2S,3S-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CH₂, R⁴ = H, A = OCO, n = 1).

Gemäß Ausführungsbeispiel 5b hergestellte Säure (1,00g, 2,87mMol) wurde unter N₂ in trockenem THF (16ml) in einem 50-ml-Dreihals-Rundkolben aufgelöst, der mit einem Thermometer, N₂-Einlauf, Scheidewand und einem magnetischen Rührstab ausgerüstet war. NMM (0,34ml, 3,09 mMol) wurde zugesetzt, und die resultierende verrührte Lösung wurde auf eine Innentemperatur von -35⁰C gekühlt. Sodann wurde Isobutylchloroformiat (0,37 ml, 2,85 mMol) über 2 min hinweg zugesetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Innentemperatur nicht über —35°C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei -45...-35°C verrührt. Das D-Tartrat-Salz aus Ausführungsbeispiel 6a (0,92g, 2,86mMol) in einem Gemisch aus THF (5ml) und DMSO (2ml) wurde mit NMM (0,68ml) behandelt, und die wolkige Lösung wurde dem Reaktionsgemisch in einer solchen Rate zugesetzt, daß die Temperatur unter-40⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei -45...-15⁰C verrührt, bevor es sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Das Gemisch wurde mit CHCI₃ verdünnt und dann gewaschen (H₂O, gesättigtes wäßriges NaHCO₃), getrocknet (Na2SO4> und konzentriert, um das Titelprodukt (1,15g, 80%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das ^-NMR-Spektrum dieses Materials in DMSO-d₆ zeigte ein Dublett bei 36,43, welches der entsprechenden chemischen Verschiebung des Alkohol-Protons in Material mit der bezeichneten relativen Konfiguration entspricht.

c. 3S(oder Rl-Phenylmethoxycarbonyl-L-valyl-N-tS-d.iJ-trifluoro-^methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CH₂, R⁴ = H, A = OCO, η = 1). _v

Eine Portion des in Ausführungsbeispiel 6b erzeugten Alkohols (0,25g, 0,5rnMol) wurde in CH₂CI₂ aufgelöst und mit Dess-Martin-Periodinan (0,42 g; 0,99 mMol) in einer Einzelportion behandelt. TFA (0,08 ml, 1,04 mMol) wurde zugesetzt, und das leicht trübe Gemisch wurde über Nacht verrührt. Im Reaktionsgemisch bildete sich eine weiße Suspension. Laut Nachweis vermittels TLC lag im wesentlichen kein Ausgangsmaterial vor. Sodann wurden wasserhaltiges Na₂S₂O₃ (0,78g) und NaHCO₃ (0,42g) zugesetzt und mit dem Reaktionsgemisch verrührt. Bei eventuellem Abklären der organischen Schicht aus der weißen Festsuspension wurde diese von der wäßrigen Phase separiert. Die organische Schicht wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO₃), getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Dieses Material wurde erneut aufgelöst und aus Et₂O/Hexan konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben (0,21 g, 84% Ausbeute). Die Rekristallisation aus heißem Et₂O/Hexan erbrachte eine im wesentlichen reine Probe der Titelverbindung in Gestalteines im wesentlichen reinen Isomers, welches bei HPLC einen einzelnen Gipfel mit einer Retentionszeit erbrachte, die mit der einer authentischen Probe des Titelprodukts nach Herstellung gemäß Beschreibung in Ausführungsbeispiel 117 identisch war; HPLC, t_R = 5,65, CoI A, H₂OiCH₃CH (55:45), FR = 2,0.

Ausführungsbeispiel 7

1-[2-(Tricyclo [3.3.1.1^3>7]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-N-[3(RS)-3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 4-Nitrophenyl 2-[tricyclo(3.3.1.1³'⁷)dec-1-yl]-ethylcarbonat.

Einer Lösung von p-Nitrophenylchloroformiat (1,17 g, 5,82 mMol) in Et₂O) (25 ml) bei 0⁰C wurde Pyridin (5 ml) zugesetzt, worauf anschließend tropfenweise über 1 h hinweg 2-(1-Adamantyl)ethanol (1,00g, 5,54mMol) in Et₂O (20ml) zugegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12h lang verrührt und zwischen H₂O und Et₂O aufgeteilt. Die etherische Schicht wurde mit 5%iger wäßriger HCI, pH 7,0 Phosphat-Puffer gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum beseitigt. Das Rohprodukt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Elution mitEtOAciHexan (5:95) gereinigt, um das Produkt (1,10g) in Gestalt eines weißen Pulvers zu ergeben; TLC, R_f = 0,29, Kieselgel, EtOAc:Hexan(5:95).

b. 1-[2-(Tricyclo[3.3.1.1^3J]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-N-[2(RS),3(SR)-3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 7 a (731,0 mg, 2,98 mMol), eines nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2b hergestellten Produktes (500mg, 1,8OmMoI) und K₂CO₃ (2,57g, 18,6mMol) in DMF (50ml) wurde bei Raumtemperatur 18h lang verrührt, gefiltert und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rest wurde in EtOAc aufgenommen, mit drei Portionen 10%iger wäßriger NaOH gewaschen, über festem K₂CO₃:Na₂SO₄ (10:90) getrocknet, gefiltert

MeOH:CHCI₃ (1:99) eluiert wurde. Der resultierende Feststoff wurde mit Hexan gewaschen, um das Produkt (340mg) als einen weißen Feststoffzu ergeben; HPLC, t_R = 5,86,6,38, Zorbax® ODS Analysensäule, Durchflußmenge = 2ml/min,CH₃CN:H₂O:TFA (70:30:0,1).

c. 1-[2-(Tricyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl)ethoxycarb9nyl]-N-3(RS)-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid. Einer auf -43°C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (1,09 g, 8,6OmMoI) in trockenem CH₂CI₂ (15 ml) wurde tropfenweise über 15min hinweg DMSOi 1,37g, 17,3mMol) in trockenem CH₂CI₂ (10ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 10min lang verrührt, worauf über 30min hinweg tropfenweise das Produkt von Ausführungsbeispiel 7 b (340 mg, 0,72 mMol) zugesetzt wurde. Nach weiterem einstündigem Verrühren der Lösung bei —43°C wurde langsam TEA (4,80 ml, 34,5 mMol) zugesetzt, worauf sich die Lösung tangsam auf Raumtemperatur erwärmen konnte und 2 h lang verrührt wurde. Die Lösung wurde mit CH₂CI₂ verdünnt, mit 10%iger wäßriger HCI gewaschen, sodann mit 5%igem wäßrigem NaOCI gewaschen, über festem K₂CO₃INa₂SO₄ (10:90) getrocknet, gefiltert und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde durch 2 aufeinanderfolgende Blitzchromographien auf Kieselgel bei Eluierung mit MeOH: CHCI3 (0,1:99.9) bzw. EtOAc: Hexan (1:5) gereinigt, um das Produkt (130 mg) als weißen Feststoffzu ergeben; TLC7R_f = 0,50, Kieselgel, MeOH :CHCI₃ (5:95); HPLC, t_R = 5,31, Zorbax® ODS Analysensäule, Durchflußmenge = 2ml/min, CH₃CN:H₂O:TFA (70:30:0,01).

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₅N₂F₃O₄-0,25 H₂O: C,60,43; H,7,50; N,5,87

Gefunden: C, 60,50; H, 7,45; N, 5,74

Ausführungsbeispiel 8

3(RS)-1-(4-Phenylbutylcarbonyl)-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-1-(4-Phenylbutylcarbonyl)-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Eine Lösung von 5-Phenylvaleriansäure (0,330g, 1,86 mMol) und N-Methylmorpholin (0,280 g, 2,79 mMol) in THF (100 ml) wurde auf -15⁰C abgekühlt. Sodann wurde eine Lösung von Isobutylchloroformiat (0,280g, 2,05mMol) in THF (5ml) tropfenweise zugesetzt und das Gemisch bei — 15°C 10 min lang verrührt, worauf die Temperatur auf—40°C gesenkt und eine Lösungeines gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2b hergestellten Produktes (0,500g, 1,86mMol) in THF (25 ml) tropfenweise zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 1 h lang bei -4O⁰C sowie über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Das Gemisch wurde gefiltert,und das Filtratwurde unterVakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von MeOH:CHCI₃ (3:97) als Eluent gereinigt, um das Produkt (0,60g) als einen weißen Feststoffzu ergeben; TLC, R, = 0,40... 0,51, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (3:97).

b. 3(RS)-1-(4-Phenylbutylcarbonyl)-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid.

Eine Lösung von DMSO (4,22 g, 54,OmMoI) in trockenem CH₂CI₂ (80 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise über 10min hinweg einer vorgekühlten (-6O⁰C) verrührten Lösung von Oxalylchlorid (3,43g, 27,OmMoI) in CH₂CI₂ (10ml) zugesetzt. Die Temperatur überschritt während desZusetzens nicht -55⁰C. Das Gemisch wurde bei —6O⁰C 15 min lang verrührt, worauf ebenfalls bei -6O⁰C eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 8a (0,580g, 1,35mMol) in CH₂CI₂ (100ml) tropfenweise über 10min hinweg zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei -6O⁰C1 h lang verrührt. Nunmehr wurde bei -6O⁰C Diisopropylethylamin (6,98g, 54,OmMoI) tropfenweise über 10min hinweg zugesetzt. Beim anschließenden Warmwerden auf Raumtemperatur wurde das Reaktiönsgemisch eine Stunde lang verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit zwei Portionen von 1 N wäßriger HCI und Sole gewaschen und unter Vakuum konzentriert, um das rohe Produkt (0,85 g in Gestalt eines orangefarbenen Sirups zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch drei aufeinanderfolgende Blitzchromatographien auf Kieselgel gereinigt, wobei jeweils mit 1) MeOH:CHCI₃(3:97), 2) MeOH:CHCI₃ (3:97) und 3) Et₂O:Hexan (90:10) eluiert wurde, um das Produkt (319 mg) in Gestalt eines weißen Schaums zu ergeben; TLC, Rf = 0,33...0,40, Kieselgel, Et₂O:Hexan (90:10); HPLC, t_R = 17,93,18,55, Zorbax® ODS Analysensäule, H₂O:CH₃CN (55:45), Durchflußmenge = 2 ml/min

Analyse berechnet für:

C₂₂H₂₉N₂O₃F₃-25 H₂O: C, 58,85; H, 7,07; N, 6,24

Gefunden: C, 58,91; H, 6,83; N, 6,13

Ausführungsbeispiel 9

3(RS)-1-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (0,890g, 11,4mMol) und trockenem Methylenchlorid (5ml) wurde tropfenweise einer verrührten Lösung von Oxalylchlorid (0,75g, 5,9mMol) und trockenem Methylenchlorid (5ml) bei -6O⁰C unter Stickstoff zugesetzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Gelegenheit gegeben, sich auf —25⁰C zu erwärmen, sodann wurde eine Lösung aus einem nach Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2a hergestellten Produkt (0,2000g, 0,497mMol) und trockenem Methylenchlorid (5 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 0,5h lang bei —25°C verrührt. Sodann wurde Triethylamin (1,94g, 19,2mMol) zugesetzt und dem Reaktionsgemisch Gelegenheit gegeben, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert. Das Filtratwurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die Chloroform-Lösung wurde nacheinander mit 1 N wäßriger HCI und Sole gewaschen sowie über Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wurde gefiltert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das Rohprodukt (0,147g) zu ergeben. Das rohe Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel mit CHCI₃: MeOH (97:3) als Eluenten gereinigt, um das Produkt (0,11 g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,25, CHCI₃:EtOAc (90:10)

Analyse berechnet für:

C₁₉H₂₃F₃N₂O₄-1,5 H₂O: C, 53,39; H, 6,13; N, 6,55

Gefunden: C, 53,55; H, 5,78; N, 6,56

-35- Z47 683 Ausführungsbeispiel 10

2(RS),3(SR)-L-Valy^rM3-(4-methyM,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl^L-prolinamid (Formel)

a. N-[(Phenylmethoxy)carbonylH--valyl-L-prolinmethylester

Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3a wurde wiederholt.

b. N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-L-prolin.

Unter Verwendung des Materials von Ausführungsbeispiel 10a wurde die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3b wiederholt.

c. 2-Methyl-i-nitropropan.

Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1 a wurde wiederholt. -"

d. 2(RS),3(SR)-4-Methyl-3-nitro-1,1,1-trifluoro-2-pentanol.

Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1 b wurde unter Verwendung des Materials von Ausführungsbeispiel 10c wiederholt.

e. 2(RS),3(SR)-3-Amino-4-methyl-1,1 ,i-trifluoro-2-pentanol-Hydrochloridsalz.

Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1 c wurde unter Verwendung des Materials von Ausführungsbeispiel 10d wiederholt.

f. 2(RS),3(SR)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Das Verfahren von Ausführungsbeispiel 3c wurde unter Verwendung der Verbindungen von den Ausführungsbeispielen 10 b und 10e wiederholt.

g. 2(RS),3(SR)-L-Valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyi)]-L-prolinamid.

Das Verfahren von Ausführungsbeispiel 3d wurde unter Verwendung der Verbindung von Ausführungsbeispiel 10f wiederholt.

Ausführungsbeispiel 11

3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid a.-f. Die Schritte a-f wurden gemäß Erläuterung in den Ausführungsbeispielen 10a-f wiederholt, g. SIRSJ-KPhenylmethoxyJcarbonyll-L-valyl-N-tS-t^methyl-IJji-trifluoro^-oxopentyDl-L-prolinamid. Eine Lösung von DMSO (12,46g, 159,5OmMoI) in trockenem CH2CI2 (12 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise über 10 min hinweg einer vorgekühlten (-60⁰C) verrührten Lösung von Oxalylchlorid (10,12g, 79,75 mMol) in CH₂CI₂ (160 ml) zugesetzt. Während des Zusetzens überschritt die Temperatur des Reaktionsgemisches in keinem Fall —50°C. Sodann wurde bei -6O⁰C eine Lösung des Alkohols von Ausführungsbeispiel 11 f (2,00g, 3,99mMol) in CH₂CI₂ (160 ml) tropfenweise über 10 min hinweg zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei —6O⁰C1 h lang verrührt. Nunmehr wurde bei —60^cC Diisopropylethylamin (20,62g, 159,5OmMoI) tropfenweise über 10min hinweg zugesetzt. Beim Erwärmenlassen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N wäßriger HCI und anschließend mit Sole gewaschen und dann unter Vakuum konzentriert, um das rohe Produkt als einen orangefarbenen Sirup (2,76g) zu ergeben. Das Rohprodukt . wurde mit drei aufeinanderfolgenden Blitzchromatographien auf Kieselgel bei Eluierung 1) mit Ether:Hexan (80:20), 2) MeOHiCHCI₃ (2,5:97,5) und 3) mit MeOH:CHCI₃ (2,5:97,5) gereinigt, um das Produkt in Gestalteines weißen Schaums (0,88g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,45, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (3:97); HPLC, t_R = 6,45,11,10, Zorbax® ODS Analysensäule, H₂O=CH₃CN (55:45) mitO,1%igerTrifluoressigsäure, Durchflußmenge = 2 ml/min

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₂N₃O₅F₃-0,5 H₂O: C, 56,68; H, 6,54 N, 8,26

Gefunden: C, 56,58; H, 6,52; N, 8,21

Ausführungsbeispiel 12

3(RS)-[2-(2-Oxopyrrolidinyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4— methyl-1,1,1-trif luoro-2-oxypentyl)]-L-prolinamid

a. 4-Nitrophenyl-2-(2-oxopyrrolidinyl)ethylcarbonat.

N-(2-Hydroxyethyl(pyrrolidon (3,00g, 23,2 mMol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in Diethylether (20ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur verrührt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von p-Nitrophenylchloroformiat (4,68g, 23,2mMol) in Diethylether (25 ml) tropfenweise über 2 h hinweg zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur verrührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt (7,90g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde vermittels Biitzchromatographie auf Kieselgel mit MeOH:CHCI₃ (5:95) gereinigt, um das Produkt als ein weißes Pulver (4,62g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,51, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (3:97).

b. 2(RS),3(SR)-[2-(2-Oxopyrrolidinyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Kaliumcarbonat (2,820g, 40,8OmMoI) wurde einer Lösung von Ethyl-2-pyrrolidon-p-nitrophenylcarbonat (1,20g, 4,08mMol) und einem laut Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestellten Produkt (1,50g, 4,08mMol) in DMF(100ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, und das überschüssige K₂CO₃ wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriertem einen Rückstand zu ergeben, welcher in EtOAc aufgelöst und nacheinander mit wäßrigem 10%igem NaHCO₃, Wasser, wäßriger 5%iger Zitronensäure und Sole gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, um den rohen Alkohol zu ergeben. Der Alkohol wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel mit MeOH:CHCI₃ (5:95) gereinigt, um das Produkt (0,72g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,46, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ 7:93).

c. 3(RSM2-(2-Oxopyrrolidinyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxypentyl)]-L-prolinamid.

Eine Lösung von DMSO (4,310g, 55,2OmMoI) in trockenem CH₂CI₂ (6ml) wurde tropfenweise über 10 min hinweg einer vorgekühlten (-60⁰C) verrührten Lösung von Oxalylchlorid (3,500 g, 27,6OmMoI) in CH₂CI₂ (80 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Während des Zusetzens überstieg die Temperatur des Reaktionsgemisches niemals -50⁰C. Eine Lösung des Alkohols von Ausführungsbeispiel 12b (0,720g, 1,38mMol) in CH₂CI₂ (80 ml) wurde tropfenweise über 10 min hinweg bei —60⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemiscfi wurde bei —60⁰C 1 h lang verrührt. Sodann wurde eine Lösung von Diisopropylethylamin (7,13g, 55,2mMol) in CH₂CI₂ (50ml) tropfenweise über 10min hinweg bei —60⁰C zugesetzt. Beim Erwärmenlassen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N wäßriger HCI und Sole gewaschen und dann unter Vakuum konzentriert, um das rohe Produkt in Gestalt eines orangefarbenen Sirups zu ergeben. Das Rohprodukt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel mit MeOH :CHCI₃ (5:95) gereinigt, um das Produkt als weißen Schaum (0,43g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,33, Kieselgel, MeOH :CHCI₃ (5:95); HPLC, t_R = 3,50,4,63, Zorbax® ODS Analysensäule, H₂O:CH₃CN (55:45), Durchflußmenge = 1 ml/min

Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₅N₄O₆F₃-H₂O: C,51,29; H,6,92; N, 10,40

Gefunden: C,51,20; H,6,86; N, 10,03

Ausführungsbeispiel 13

3(RS)-[2-Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-valyl-IM-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoromethyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-prolin t-butylester.

Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-valin (56,25g, 0,244 Mol) und HOBT (60,67g 0,45 Mol) in DMF (565ml) wurde auf 5⁰C gekühlt. Sodann wurde DCC (50,89g, 0,247 Mol) in einer Portion zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 15min bei 5°C verrührt und dann mit L-Prolin-t-butylester (38,36g, 0,224 Mol) versetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei 5⁰C sowie anschließend 48h lang bei Raumtemperatur verrührt. Das Gemisch wurde gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in EtOAc (1 Liter) aufgelöst und nacheinander mit 20%iger wäßriger Zitronensäure, gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ und Sole gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (92,0g) als einen weißen Schaum zu erbringen; TLC, R_t = 0,9, Kieselgel, CHCI₃:EtOAc (85:15).

b. L-Valyl-L-prolin-t-butylester.

Ein Gemisch des Produktes von Ausführungsbeispiel 13a (92,0g, 0,227 Mol) und 10%igem Pd/C (10g) in EtOH (1 Liter) wurde auf einem Parr-Schüttler 6h lang bei Pascal, 60psi und Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite® gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (62g) als ein viskoses gelbes Öl zu erbringen; TLC, R_f = 0,3, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (10:90).

c. N-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-valyl-L-prolin-1,1-dimethylethylester.

1 N wäßrige NaOH (8,0 ml) wurde einer vorgekühlten (O⁰C) Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 13b(2,1g,7,8mMol) in CH₂CI₂ (60ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde verrührt und mit 3-Carbomethoxypropionylchlorid (0,96ml, 7,8mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang bei 0⁰C lebhaft verrührt. Die Lösung wurde aus dem Eisbad herausgenommen, mit H₂O (30ml) verdünnt und mit 1 N wäßriger HCI gesäuert. Die organische Schicht wurde separiert, und die wäßrige Schicht wurde mit CH₂CI₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengefaßt, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie auf einer Kieselgel-Säule bei Eluierung mit Et₂O und anschließend EtOAc gereinigt, um das Produkt (2,68g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,28, Kieselgel, Et₂O.

d. N-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-valyl-L-prolin. .

Einer Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 13c (2,68g, 6,98mMol) in CH₂CI₂ (11 ml) wurde Trifluoroessigsäure (11,0 ml, 143 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4h lang verrührt und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (2,13 g) zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

e. 2(RS),3(SR)-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Isobutylchloroformiat (0,85 ml, 6,5 mMol) wurde einer vorgekühlten (—15°C) Lösung von N-Methylmorpholin(0,71 ml, 6,5 mMol) und dem Produkt von Ausführungsbeispiel 13d (2,13g, 6,5mMol) in THF (50ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10min lang verrührt, und die Temperatur wurde auf —50⁰C reduziert. Sodann wurde eine Suspension von N-Methylmorpholin (0,71 ml, 6,5mMol) und einem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1 c hergestellten Produkt (1,39g, 6,5mMol) in THF (50ml) in einer Portion zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht während des Erwärmens auf Raumtemperatur verrührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und nacheinander mit 1 N wäßriger HCI und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit MeOH:CHCI₃ (5:95) gereinigt, um das Produkt (1,92g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,24, Kieselgel, MeOH:CHCI₃(5:95). .

f. 3(RS)-[2-Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid. Eine Lösung von DMSO (11,2 ml, 0,158MoI) in CH₂CI₂ (12 ml) wurde langsam einer vorgekühlten (-60⁰C) Lösung von Oxalylchlorid (6,9ml, 0,079 Mol) in CH₂CI₂ (160ml) zugesetzt. Eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 13e (1,90g, 3,95mMol) in CH₂CI₂ (160 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, worauf 1h lang bei -60⁰C verrührt wurde. Sodann wurde langsam Diisopropylethylamin (28,0 ml, 0,158 Mol) zugesetzt, worauf dem Reaktionsgemisch Gelegenheit gegeben wurde, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen. Die Lösung wurde mit 1 N wäßriger HCI (2 χ 80ml) und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das Rohprodukt (3,5g) zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Filtration durch Kieselgel mit EtOAc und anschließende Blitzchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von MeOH:CHCI₃ (5:95) gereinigt, um das Produkt (1,49g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,31, Kieselgel, MeOH: CHCI₃ (5:95); Diagnostische ¹H NMR Verschiebungen (CD₃SOCD₃,250MHz): 0,9, m, 12H; 3,54, s, 3H; 3,54...3,68, m, 2H; 4,34, m, 1 H; 4,40, m, 1H;

4,48, dd, 1/2H; 4,58, dd, 1/2H;,8,1, d, 1 H; 8,58, dd, 1 H.

Ausführungsbeispiel 14

3(RS)-l(2-Carboxyethyl)carbonyl]-L-valyl-N-l3-(4-methvl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid 1 N wäßrige NaOH (0,92 ml) wurde einer Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 13f (0,20g, 0,42 mMol) in MeOH (10ml) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur verrührt wurde. Nunmehr wurde 1 N wäßrige HCI (1ml) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert wurde, um MeOH zu entfernen. Die verbleibende wäßrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (0,18g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,2, Kieselgel, MeOH:CHCI₃:TFA (5:94:1); HPLC, t_R = 2,9,5,86, Applied Science Absorbosphere®C8,4,6mm x 10cm, CH₃CN:H₂O:TFA (20:80:0,1), Durchflußmenge = 1,6ml/min.

Ausführungsbeispiel 15

3(RS)-[(4-Ethoxycarbonyl)phenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS), 3(SR)-[(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluorc—2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von Ethyl-4-isocyanatobenzoat (0,86g, 4,5 mMol) in CHCI3 (2 ml) wurde tropfenweise einer Lösung eines laut Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestellten Produktes (1,65g, 4,5mMol) in CHCI₃ (20ml) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur verrührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel unter . Verwendung von MeOH:CHCI₃ (2,5:97,5) und MeOH:CHCI₃ (5:95) als Eluenten gereinigt, um das Produkt (1,76g) zu ergeben; TLC, R, = 0,34, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (5:95).

b. 3(RS)-[(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid. Eine Lösung von DMSO (4,5ml, 63 mMol) in CH₂CI₂ (5ml) wurde langsam einer vorgekühlten (-6O⁰C) Lösung von Oxalylchlorid (2,75ml, 31,5 mMol) in CH₂CI₂ (60 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang bei -60°C verrührt. Sodann wurde dem Reaktionsgemisch eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 15a (1,76g, 3,15 mMol) in CH₂CI₂ (60ml) zugesetzt, worauf 1 h lang bei -60°C verrührt wurde. Nunmehr wurde Düsopropylethylamin (11ml, 63 mMol) langsam zugesetzt, worauf sich das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen konnte. Die Lösung wurde mit 1N wäßriger HCI (2 x 60ml) und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, um das rohe Produkt (2,3g) zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel unter Einsatz eines Stufengradienten von CHCI₃, MeOH:CHCI₃ (2,5:97,5) und MeOH:CHCI₃ (5:95) gereinigt, um das Produkt (0,91 g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,42, Kieselgel, MeOH: CHCI₃ (5:95); HPLC, t_R = 6,77,11,27 Zorbax® ODS Analysensäule, CH₃CN:H₂O (45:55), Durchflußmenge = 2 ml/min.

Ausführungsbeispiel 16

3(RS)-[(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4— methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]- L-prolinamid 1N wäßrige NaOH (1 ml) wurde einer Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 15b (0,48g, 0,86 mMol) in MeOH:H₂O (8ml:7ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3h lang verrührt, sodann wurde zusätzliche 1 N wäßrige NaOH (1 ml) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur verrührt wurde. Nunmehr wurde 1 N wäßrige HCI (2,5 ml) zugesetzt, und das Methanol wurde unter Vakuum entfernt. Dem Rückstand wurde H₂O (10 ml) zugesetzt, worauf mit EtOAc (2 χ 50 ml) extrahiert wurde. Die zusammengefaßten organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (0,42g) zu ergeben; TLC, Rf = 0,17, Kieselgel, MeOH:CHCI₃:AcOH (5:94:1); HPLC, t„ = 2,38,2,78,Zorbax® ODS Analysensäule, CH₃CN:H₂O (30:70), Durchflußmenge = 1ml/min.

Ausführungsbeispiel 17

3(RS)-[(4-Phenylbutyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-[(4-Phenylbutyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

DCC (0,906g, 4,4mMol) wurde einer Lösung von 5-Phenylvaleriansäure (0,728g, 4,08 mMol), einem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestellten Produkt (1,5g, 4,08mMol) und HOBT (1,19g, 8,8mMol) in THF (75ml) bei O⁰C zugesetzt. Das Gemisch wurde verrührt und zum langsamen Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde in CHCI₃ (60 ml) aufgenommen und nacheinander mit 20%iger Zitronensäure (30ml), H₂O (30ml), 5%igem wäßrigem NaHCO₃ (30ml) und Sole (30ml) gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das rohe Produkt (2,0g) zu ergeben. Die Reinigung vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit MeOH:CHCI₃ (5:95) erbrachte das Produkt (1,0g) in Gestalt eines weißen Schaumes; TLC, R_f = (0,5...0,55), Kieselgel, MeOH: CHCI₃ (5:95).

b. 3(RS)-[(4-Phenylbutyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl]-L-prolinamid.

Eine Lösung von DMSO (3,4ml, 48 mMol) in trockenem CH₂CI₂ (4ml) wurde tropfenweise einer verrührten Lösung von Oxalylchlorid (2,10ml, 24mMol) in trockenem CH₂CI₂ (50ml), auf -6O⁰C gekühlt, unter einer N₂-Atmosphäre zugesetzt. Die Lösung wurde bei -6O⁰C 15 min lang verrührt. Sodann wurde eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 17a (1,00g, 1,89 mMol) in trockenem CH₂CI₂ (30 ml) langsam zugesetzt, wobei die Lösungstemperatur unter -50⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei (-50⁰C) 1 h lang verrührt. Sodann wurde Düsopropylethylamin (8,48ml, 48mMol) tropfenweise zugesetzt, worauf dem Reaktionsgemisch Zeit gelassen wurde, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 1 N wäßriger HCI und Sole gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt, mit Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das rohe Keton zu ergeben. Das Keton wurde durch 3 aufeinanderfolgende Blitzchromatographien mit Kieselgel und Eluenten aus (MeOH:CHCI₃) (5:95), CHCI₃ (100%) — MeOH:CHCI₃ (3:97), und Et₂O (100%) — MeOH :Et₂O (10:90) gereinigt, um das Finalprodukt (0,2 g) in Gestalt eines weißen wachsartigen Feststoffes zu ergeben; HPLC, t_R = 6,80,8,90, Zorbax® ODS-Säule; H₂O:CH₃CN:TFA (40:60:0,1), Durchflußmenge = 0,75ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₇N₃O₄F₃H₃₈ 0,5 H₂O: C, 60,65; H, 7,35; N, 7,85

Gefunden: C, 60,68; H, 7,30; N, 7,67

Ausführungsbeispiei 18 »

3(RS)-2[2-(Tricyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 4-Nitrophenyl2-(tricyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl)ethylcarbonat.

Ein Produkt wurde unter Anwendung der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 7 a gewonnen.

b. 2(RS),3(SR)-[2-(Tricyclo[3.3.1.1^3l7]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 18a (0,758g, 2,19mMol), eines nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestellten Produktes (0,768g, 2,09mMol) und K₂CO₃ (2,89g, 20,9mMol) in DMF (75ml) wurde bei Raumtemperatur 18h lang verrührt und gefiltert, worauf die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurden. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 3 Portionen 10%iger wäßriger NaOH und Sole gewaschen, über festem K₂CO₃: Na₂SO₄ (10:90) getrocknet und gefiltert, worauf die Lösungsmittel bei vermindertem Druck beseitigt wurden. Das Rohprodukt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit MeOH:CHCI₃ (2:98) gereinigt, um das Produkt (0,965g) als einen weißen Schaum zu ergeben; TLC, R_f = 0,14 und 0,18, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (2:98).

c. 3(RS)-[2-(Tricyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid. Einer auf -43⁰C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (2,14g, 16,8mMol) in trockenem CH₂CI₂ (30ml) wurde DMSO (2,66g, 33,6mMol) in CH₂CI₂ (20ml) tropfenweise über 1 h hinweg zugesetzt, worauf das Produkt von Ausführungsbeispiel 18 b (0,965g, 1,68mMol) in dergleichen Weise über 30min hinweg zugesetzt wurde. Nach weiterem einstündigem Verrühren der Lösung bei —43°C wurde Triethylamin (8,50g, 84,OmMoI) zugesetzt, worauf der Lösung Zeit gelassen wurde, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen. Die Lösung wurde mit CH₂CI₂ verdünnt, mit 5%iger wäßriger HCI und 5%igem wäßrigem NaOCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und gefiltert, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde. Das Rohprodukt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit CHCI₃ nach Vorbehandlung des Kieselgels mit MeOH:CHCI₃ (1:99) gereinigt, um das Produkt (410mg) als weißen Schaum zu ergeben; TLC, R_f = 0,39, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (2:98); HPLC,t„ = 8,12 und 10,75,Zorbax® ODS-Säule, Durchflußmenge = 1,5ml/min, CH₃CN=H₂O=TFA(^OiSOiCI). Analyse berechnet für: '

C₂₉H₄₄N₃F₃O₅-O^oH₂O: C,59,52; H,7,83; N,7,18 Gefunden: C, 59,48; H, 7,70; N, 7,17

Ausführungsbeispiel 19

3(RS)-[(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl 4-nitrophenylcarbonat.

Einer Lösung von p-Nitrophenylchloroformiat (2,00g, 9,92 mMol) in Et₂O (50 ml) bei O⁰C wurde tropfenweise über 1 h hinweg Pyridin (8ml) und anschließend 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (1,14g, 9,45mMol) in Et₂O (25ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12h lang verrührt und zwischen H₂O und Et₂O aufgeteilt. Die etherische Schicht wurde mit 5%iger wäßriger HCL und Phosphatpuffer pH7,0 gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und gefiltert, worauf die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurden. Das Rohprodukt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit EtOAc:Hexan (30:70) gereinigt, um das Produkt (1,30g) als klares farbloses Öl zu ergeben; TLC, R_f = 0,11, Kieselgel, EtOAc:Hexan (30:70).

b. 2(RS),3(SR)-[(2-Methoxyethoxyethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid. Eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 19a (1,11 g, 3,9OmMoI), eines nach Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestellten Produktes (1,37g, 3,72mMol) und K₂CO₃ (5,14g, 37,2mMol) in DMF (100ml) wurde bei Raumtemperatur 18h lang verrührt und gefiltert, worauf die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurden. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 3 Portionen 10%iger wäßriger NaOH und Sole gewaschen, über festem K₂CO₃:Na₂SO₄ (10:90) getrocknet und gefiltert, worauf die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurden. Das Rohprodukt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit EtOAc nach Vorbehandlung des Kieselgels mit TEA:Hexan (1:9) gereinigt, um das Produkt (1,13g) in Gestalt eines klaren farblosen Glases zu ergeben; TLC, R_f = 0,43 und 0,48, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (1:9).

Analyse berechnet für:

C₂₂H₃₈N₃O₇F₃: C,51,45; H,7,45; N,8,18

Gefunden: C,51,48; H,7,35; N,8,01

c. 3(RS)-[(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1 -trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid.

Einer auf —43°C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (3,26g, 2,57 mMol) in trockenem CH₂CI₂ (70 ml) wurde tropfenweise über 1 h hinweg DMSO (4,07g, 51,4mMol) in CH₂CI₂ (20ml) zugesetzt, worauf das Produkt von Ausführungsbeispiel 19 b (1,10g, 2,14mMol) InCH₂CI₂ (25 ml) in dergleichen Weise über 30 min hinweg zugesetzt wurde. Nach dem_Verrühren der Lösung bei -43⁰C über eine weitere Stunde hinweg wurde TEA (10,80g, 107,OmMoI) zugesetzt, worauf der Lösung Gelegenheit gegeben wurde, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen. Die Lösung wurde mit CH₂CI₂ verdünnt, mit 5%iger wäßriger HCI und 5%igem wäßrigem NaOCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und dann gefiltert, worauf die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurden. Das rohe Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit MeOH:CHCI₃(2:98) gereinigt, um das Produkt (420 mg) als einen klaren, hellgelben Sirup zu ergeben; TLC, R_f = 0,32 und 0,37, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (5:95); HPLC,t„ = 7,38 und 9,55,Zorbax® ODS Analysensäule, Durchflußmenge = Analyse berechnet für:

C₂₂H₃₆N₃O₇F₃ 0,75 H₂O: C,50,33; H,7,20; N,8,00

Gefunden: C, 50,34; H, 7,21; N, 7,58

—OS— £1f

Ausführungsbeispiel 20 SCRSI-K^Methoxyphenyllcarbonyll-L-valyl-N-O-l^methyl-i.i.i-trifluoro^-oxopentyOl-L-proiinamid

a. 2(RS),3(SR)-[(4-Methoxyphenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-nnethyl-1,1,1-trifIuoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinannid.

Einer auf O⁰C gekühlten Lösung eines nachher Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestellten Produktes (1,50g, 4,08mMol) und TEA (2,06g, 20,4mMol) in CHCI₃ (50ml) wurde tropfenweise über 1 h hinweg 4-Methoxybenzoylchlorid (0,766g, 4,49mMol) in CHCI₃ (40ml) hinzugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht verrührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, mit 5%iger wäßriger HCI und 20%iger wäßriger NaOH gewaschen, über festem K₂CO₃INa₂SO₄ (10:90) getrocknet und anschließend gefiltert, worauf die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurden. Das Rohprodukt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit MeOH:CHCI₃ (5:95) gereinigt, um das Produkt (1,84g) als einen weißen Schaum zu ergeben; TLC, R_f = 0,33, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (5:95). Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₄O₅N₃F₃O^H₂O: C,56,86; H,6,88; N,8,29

Gefunden: C,56,80; H,6,88; N,8,07

b. 3(RS)-[(4-Methoxyphenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid.

Einer auf -43°C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (3,79g, 29,9mMol) in trockenem CH₂CI₂ (50 ml) wurde tropfenweise über 40min hinweg DMSO (4,73g, 59,8mMol) in CH₂CI₂ (20ml) zugesetzt, worauf das Produkt von Ausführungsbeispiel 20a (1,50g, 2,99mMol) in CH₂CI₂ (20 ml) in dergleichen Weise über 30min hinweg zugesetzt wurde. Nach Verrühren der Lösung bei -43°C über eine weitere Stunde hinweg wurde TEA (15,1 Og, 149,5 mMol) zugesetzt, worauf der Lösung Gelegenheit gegeben wurde, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen. Die Lösung wurde mit CH₂CI₂ verdünnt, mit 5%iger wäßriger HCI und 5%igem wäßrigem NaOCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und anschließend gefiltert, worauf die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurden. Das Rohprodukt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit EtOAc:Hexan (1:1) nach Vorbehandlung des Kieselgels mit TEA:Hexan (10:90) gereinigt, um das Produkt (489mg) in Gestalt eines weißen Schaumes zu ergeben; TLC, R_f = 0,15 und 0,19, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (2:98); HPLC, t_R = 6,62 und 9,72, Zorbax® ODS-Säule, Durchflußmenge = ImIZmIn₁CH₃CN=H₂OiTFA(SOiSOiCI)

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₂O₅N₃F₃: C, 57,71; H, 6,46; N, 8,41

Gefunden: C, 57,39; H, 6,67; N, 8,18

Ausführungsbeispiel 21

3(RS)-N²,N⁶-Dit(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-N-[3-(4-Methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Ein Produkt wurde nach Anwendung der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b gewonnen.

b. 2(RS),3(SR)-N²,N⁶-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid. DCC (0,84g, 4,09mMol) wurde bei 0°C unter Stickstoff einer verrührten Lösung von (N²,N⁶-Dibenzyloxycarbonyl)-L-Iysin (1,54g, 3,72mMol), dem Produkt von Ausführungsbeispiel 21 a (1,0g, 3,72 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (1,01 g, 7,44mMol) und trockenem THF (70ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 0⁰C verrührt und zum langsamen Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CHCI₃ aufgelöst. Die CHCI₃-Lösung wurde mit 20%iger wäßriger Zitronensäure gewaschen, und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das Rohprodukt (3,14g) zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit CHCI₃:MeOH (97:3) gereinigt, um 1,50g des Finalprodukts zu ergeben; R_f = 0,33...0,45, CHCI₃:MeOH (95:5), Kieselgel.

c. 3(RS)-N²,N^e-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid.

Eine Lösung von DMSO (3,59g, 46 mMol) und trockenem CH₂CI₂ (30 ml) wurde einer verrührten Lösung von Oxalylchlorid (3,04g, 24mMol) und trockenem CH₂CI₂ (50 ml) bei —60°C unter Stickstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei —60⁰C 5 min lang verrührt, worauf es sich auf —30°C erwärmen konnte. Sodann wurde tropfenweise eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 21 b (1,32 g, 2,0 mMol) und trockenem CH₂CI₂ (30 ml) zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei -25°C eine Stunde lang verrührt. Sodann wurde TEA (7,8g, 77,4mMol) zugesetzt, worauf dem Reaktionsgemisch Gelegenheit gegeben wurde, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N wäßriger HCI und Sole gewaschen.

Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das Produkt (2,6g) zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie (Kieselgel, CHCI₃:MeOH, 97:3) gereinigt, um das Produkt (0,99g) zu ergeben; TLC, R_t = 0,4...0,52, CHCI₃:MeOH (95:5), Kieselgel.

Ausführungsbeispiel 22

3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-phenylalanyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-phenylalanyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid. DCC (1,01 g, 4,92 mMol) wurde einer verrührten Lösung einer Portion des Produktes von Ausführungsbeispiel 21 a (1,41 g, 4,47mMol), N-(Benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanin (1,20g, 4,47mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (1,21 g, 8,94mMol) und trockenem THF (75 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei O⁰C1 h lang verrührt, durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um den rohen Rückstand zu ergeben, welcher in CHCI₃ aufgelöst wurde. Die CHCI₃-Lösung wurde mit 20%iger wäßriger Zitronensäure und Sole gewaschen sowie über Na₂So₄ getrocknet. Die CHCI₃-Lösung wurde gefiltert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das Rohprodukt (3,57g) zu ergeben.

Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit CHCI₃:MeOH (97:3) gereinigt, um das Produkt (1,45g) in Gestalt eines weißen Schaumes zu ergeben; TLC, R_f = 0,39...0,60, CHCI₃:MeOH (95:5), Kieselgel, HPLC: Zorbax® ODS-Analysensäule, CH₃CN: H₂O (50:50), Durchflußmenge = 2,5ml/min,t_R = 6,47und7,63.

b. SfRSJ-KPhenylmethoxylcarbonylJ-L-phenylalanyl-N-tS-i^methyl-U^-trifluoro^-oxopentylll-L-prolinamid.

Eine Lösung von DMSO (2,33g, 29,9mMol) und trockenem CH₂CI₂ (40ml) wurde bei -6O⁰C unter Stickstoff tropfenweise einer verrührten Lösung von Oxalylchlorid (1,89g, 14,9mMol) und trockenem CH₂CI₂ (40ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei —60⁰C 0,5 h lang verrührt. Bei —50°C wurde sodann eine Lösung aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 22 a (1,43 g, 2,49mMol) und trockenem CH₂CI₂ (40 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei —60⁰C 1 h lang verrührt. Nunmehr wurde Diisopropylethylamin (7,70g, 59,7 mMol) zugesetzt, worauf dem Reaktionsgemisch Gelegenheit gegeben wurde, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. Das Gemisch wurde dann zweimal mit 1 N wäßriger HCI und dann mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und gefiltert, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde, um das Rohprodukt (1,87g) zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel, CHCI₃:MeOH (98:2), gereinigt, um das Produkt (0,771 g) als einen weißen Schaum zu ergeben; TLC, R_f = 0,62...0,69, CHCI₃:MeOH (95:5), Kieselgel; HPCL:

Zorbax® ODS-Analysensäule, CH₃CN:H₂O (50:50), Durchflußmenge = 2,5ml/min,t_R = 6,11 und 6,21.

Analyse berechnet für:

C₂₈H₃₂F₃N₃O₅: C, 61,41; H, 5,84; N, 7,67

Gefunden: C, 61,53; H, 5,82; N, 7,67

Ausführungsbeispiel 23

3(RS)-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. N-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-norleucin.

Eine Lösung von 1 N Natriumhydroxid (100 ml, 100 mMol) wurde tropfenweise einer kräftig verrührten Mischung von L-Norleucin (6,55g, 5OmMoI) und Methylenchlorid (250ml) bei 0⁰C unter Stickstoff zugesetzt. Sodann wurde tropfenweise 3-Carbomethoxypropionylchlorid (7,52g 5OmMoI) zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 15min lang bei 0⁰C verrührt. Das Kühlbad wurde entfernt, worauf'Wasser (100 ml) zugesetzt wurde. Der pH-Wert wrude mit 3 N wäßriger HCI auf 1 eingestellt. Nunmehr wurde Ethylacetat (200ml) zugesetzt, und die organische Schicht wurde separiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Schichten wurden zusammengefaßt, mit Sole gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wurde gefiltert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das rohe Produkt (10,73g) zu ergeben. Eine Portion des Rohprodukts (6,47g, 26,4mMol) wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel, CHCI₃:MeOH, (97:3), gereinigt, um das Produkt (5,31 g zu ergeben; TLC, R_f = 0,45, Kieselgel, CHCI₃:MeOH:AcOH (95:4,75:0,25).

b. 2(RS),3(SR)-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

Dicyclohexylcarbodiimid (3,46g, 16,8 mMol) wurde einer vorgekühlten Lösung eines nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestellten Produktes (5,60g, 15,3mMol), dem Produkt von Ausführungsbeispiel 23a (3,75g, 15,3mMol)und 1-Hydroxybenzotriazol (4,13g, 30,6mMol) in THF (70ml) zugesetzt. Der resultierenden Lösung wurde Gelegenheit gegeben, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, darüber hinaus wurde sie über Nacht verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt, und die resultierende Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ sowie Sole gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das hohe Produkt zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf einer Kieselgelsäule bei Eluierung mit einem Gradienten aus Et₂O (100%), Et₂O=EtOAc (90:10), Et₂O=EtOAc (75:25), Et₂O:EtOAc (50:50) gereinigt, um das Produkt (5,6g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,45, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (1:9).

c. 3(RS)-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid. Eine Lösung von DMSO (27,0ml, 0,378 Mol) in CH₂CI₂ 27ml) wurde langsam einer vorgekühlten (-65 °C) Lösung von Oxalylchlorid (16,5ml, 0,189 Mol) in CH₂CI₂ (350 ml) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 15 min lang verrührt, worauf eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 23 b (5,60g, 0,00943 Mol) in CH₂CI₂ (250 ml) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei —65°C verrührt, wobei tropfenweise Diisopropylethylamin (67,0ml, 0,378 Mol) zugesetzt wurde. Dem Reaktionsgemisch wurde Zeit gelassen, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, worauf es mit 1 N wäßriger HCI und Sole gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert wurde, um das rohe Produkt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde vermittels Blitzchromatographie auf einer Kieselgelsäule bei Eluierung mit einem stufenweisen Gradienten von Et₂O (100%), Et₂O:EtOAc (50:50, EtOAc (100%) gereinigt, um ein teilweise gereinigtes Produkt zu ergeben, welches weiterhin vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit einem stufenweisen Gradienten von CHCI₃ (100%), MeOHiCHCI₃ (2,5:97,5) und MeOH:CHCI₃ (5:95) gereinigt wurde, um das Finalprodukt (3,24g) zu ergeben; HPLC, t_R = 6,80 und 12,98, Zorbax* ODS-Analysensäule, H₂O:CH₃CN (65:35), Durchflußmenge = 2ml/min.

Ausführungsbeispiel 24

3(RS)-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid 1N wäßrige NaOH (9,5ml) wurde einer Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 23c (2,60g, 4,39mMol) in MeOH (95ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur verrührt und mit 1 N wäßriger HCI (10,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert und mit H₂O (35 ml) versetzt. Die Suspension wurde mit EtOAc extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Na₂SO₄getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (2,1g) zu ergeben. HPLC, t_R = 12,63 und 19,05, Zorbax ©ODS-Analysensäule, H₂O:CH₃(65:35), Durchflußmenge = 0,5ml/min.

Ausführungsbeispiel 25

SIRSl-llPhenylmethoxyJcarbonyll-L-alpha-glutamyl-L-valyl-N-IS-t^methyl-i.i.i-trifluoro^-oxopentyDl-L-prolinamid-phenylmethylester

a. 2(RS),3(SR)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-aipha-glutamyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid-phenylmethylester. _t

Isobutylchloroforminat (0,53 ml, 4,1 mMol) wurde einer vorgekühlten (—15°C) Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-glutaminsäure-alpha-benzylester (1,52g, 4,1 mMol) und N-Methylmorpholin (0,45ml, 4,1 mMol) in THF (30ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min lang verrührt und dann auf —40⁰C abgekühlt. Sodann wurde tropfenweise eine Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 3d (1,5g, 4,1 mMol) in THF (30ml) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht verrührt wurde und sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, mit 1 N wäßriger HCI und Sole gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf einer Kieselgelsäule bei Eluierung mit einem Gradienten aus CHCI₃ (100%), MeOH:CHCI₃ (2,5:97,5) und MeOH: CHCI₃ (5:95) gereinigt, um das Produkt (2,13g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,43, Kieselgel, MeOH=CHCI₃ (5:95).

b. 3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-alpha-glutamyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamidphenylmethylester.

Eine Lösung von DMSO (8,40 ml, 0,118 Mol) in CH₂CI₂(SmI) wurde vorsichtig einer vorgekühlten (—65⁰C) Lösung von Oxalylchlorid (5,2ml, 0,059 Mol) in CH₂CI₂ (100 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 15 min lang verrührt und tropfenweise mit einer Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 25a (2,13g, 2,96mMol) in CH₂CI₂(IOOmI) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei -60°C verrührt und dann tropfenweise mit N,N-Diisopropylethylamin (20,9ml, 0,118 Mol) versetzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Gelegenheit gegeben, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, sodann wurde es mit 1 N wäßriger HCI und Sole gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben. Das Produkt wurde teilweise vermittels Blitzchromatographie auf einer Kieselgelsäule bei Eluierung mit einem schrittweisen Gradienten aus Et₂O (100%), Et₂O:EtOAc (50:50) und EtOAc (100%) gereinigt. Das Produkt wurde abschließend mittels Blitzchromatographie auf einer Kieselgelsäule bei Eluierung mit einem schrittweisen Gradienten aus CHCI₃ (100%), MeOH:CHCI₃ (1:99), MeOH:CHCI₃ (2:98), MeOH:CHCI₃ (3:97) und MeOH:CHCI₃ (5:95) gereinigt, um das Produkt (1,35g) zu ergeben; HPLC, t_R = 7,2 und 11,5, Zorbax®ODS-Analysensäule, H₂OiCH₃CN (50:50), Durchflußmenge = 2ml/min.

Ausführungsbeispiel 26

(3(RS)-N²-[2-Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-N⁶-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl]-L-prolinamid

a. N²-[(2-Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-N⁶-phenylmethoxycarbonyl-lysin.

1N wäßrige NaOH (43 ml) wurde einer vorgekühlten (0⁰C) Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-Iysin (6,06 g, 0,0216 Mol) in CH₂CI₂ (160 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde lebhaft verrührt und mit 3-Carbomethoxypropionylchlorid (2,66 ml, 0,0216 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15min lang lebhaft bei 0⁰C verrührt. Sodann wurde nacheinander Wasser (100ml), 1 N wäßrige HCI (25 ml) und EtOAc (500 ml) zugesetzt, worauf die Schichten separiert wurden. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das Produkt (6,78g) zu ergeben. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.

b. 2(RS),3(SR-N²-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-N⁶-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

DCC (2,85g, 13,9 mMol) wurde einem Gemisch zugesetzt, welches aus einem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestellten Produkt (4,63g 12,6mMol), dem Produkt von Ausführungsbeispiel 26a (5,00g, 12,6mMol) und HOBT (3,76g, 27,8mMol) in THF (65ml) bestand und welches auf ±0°C vorgekühlt war. Das Gemisch wurde bei 0°C 1 h lang verrührt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht verrührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit gesättigtem NaHCO₃ und Sole gewaschen. Die organische Phase wurde überfestem K₂CO₃: Na₂SO₄ (10:90) getrocknet und gefiltert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das rohe Produkt zu ergeben. Die Reinigung vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel mit einem aus MeOH:CHCI₃ (1:99) bestehenden Eluenten erbrachte das Produkt (6,22g) in Gestalt eines weißen Schaumes; TLC, R_f = 0,40, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (5:95).

c. 3(RS)-N²-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-N⁶-[(phenyl-methoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl]-L-prolinamid.

Eine Lösung von DMSO (15,9g, 10OmMoI) in trockenem CH₂CI₂ (50 ml) wurde tropfenweise einer verrührten Lösung von Oxalylchlorid (8,8ml, 20OmMoI) in trockenem CH₂CI₂ (150ml), auf -43 ⁰C gekühlt, unter Stickstoff zugesetzt. In der gleichen Weise wurde eine Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 26b (6,22g, 8,37 mMol) in CH₂CI₂ (60 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1h lang bei -20°C verrührt, worauf tropfenweise TEA (70ml, 400 mMol) zugesetzt wurde. Dem Gemisch wurde Zeit gelassen, sich langsam auf Zimmertemperatur zu erwärmen, es wurde eine weitere Stunde lang verrührt und dann mit CH₂CI₂ verdünnt, mit 5%igem wäßrigem NaOCI gewaschen, über festem K₂CO₃=Na₂SO₄ (10:90) getrocknet und gefiltert, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde, um das Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel mit einem aus MeOH :CHCI₃ (1:99) bestehenden Eluenten ergab das Produkt (4,5g) in Gestalt eines hellgelben Schaumes; TLC, R_f = 0,51, Kieselgel, MeOH:CHCI₃ (1:9); HPLC, t_R = 6,99 und 12,01, Durchflußmenge = 1 ml/ min, Zorbax®ODS-Analysensäule, H₂O:CH₃CN:TFA (50:50:0,1).

Ausführungsbeispiel 27

3(RS)-N^z-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-N⁶-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 26c (2,0g, 2,7 mMol) in MeOH (60ml) und 1 N NaOH (5,4ml, 6,5mMol) wurde bei Raumtemperatur 121 lang verrührt und dann mit 1 N wäßriger HCI (6,0ml, 6,OmMoI) auf pH 7 gebracht. Der MeOH wurde unter Vakuum entfernt; der resultierende Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst, mit Sole gewaschen, über MgSO₄

getrocknet und gefiltert, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde, um das rohe Produkt zu ergeben. Reinigung mittels Blitzchromatographie auf Kieselgel (pH 5,5 Baker®) mit Chloroform erbrachte das Produkt (1,7g) in Gestalt eines weißen Schaumes; HPLC, t_R = 4,06 und 5,56, Durchflußmenge = 1 ml/min, Zorbax®ODS-Analysensäule, H₂OiCH₃CNiTFA(SOiSOiO₁I).

Analyse berechnet für:

C₃₄H₄₈N₅O₉F₃-UBH₂O: C,53,78; H,6,83; N,9,22

Gefunden! C, 53,46; H, 6,39; N, 9,03

Ausführungsbeispiel 28

3S(oderR)-N²,N⁶-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-N²,N⁶-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid.

DCC (0,93g, 4,49mMol) wurde einer verrührten Lösung von N²',N⁶-Benzyloxycarbonyl-L-Iysin (1,69g, 4,08mMol), einem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Produkt (1,50g, 4,08 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (1,10g, 8,16mMol) und trockenem THF (75ml) bei O⁰C unter Stickstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0⁰C1 h lang verrührt, durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in CHCI₃ aufgelöst, und die Lösung wurde mit 1 N wäßriger HCI sowie Sole gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet Das Na₂SO₄ wurde abgefiltert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben (3,94g), welches vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel, CHCI₃: MeOH (95:5), gereinigt wurde, um 2,48g Produkt zu ergeben: TLC, R_f = 0,36...0,56, CHCI₃:MeOH (95:5), Kieselgel; HPLC,Zorbax® ODS-Analysensäule, Durchflußmenge = 1,5ml/min, CH₃CN:H₂O (50:50); t_R = 18,33,14,99. Analyse berechnet für:

C₃₃H₄IF₃N₄O₇: C, 59,01; H, 6,24; N,8,45 ^-"'

Gefunden: C, 58,89; H, 6,33; N, 7,89

b. 3S(oderR)-N²,N⁶-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid. Eine Lösung aus DMSO (2,8g, 36,13mMol) und trockenem CH₂CI₂ (40ml) wurde einer verrührten Lösung von Oxalylchlorid und trockenem CH₂CI₂ (40 ml) bei— 60 ⁰C unter Stickstoff zugesetzt. Sodann wurde dem Reaktionsgemisch bei —50 ⁰C eine Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 28a, (2,30g, 3,01 mMol) und trockenem CH₂CI₂ (40 ml) zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei-6O⁰C1 h lang verrührt. NunmehrwurdeTriethylamin (7,290g, 72,26 mMol) zugesetzt, worauf dem Reaktionsgemisch Gelegenheit gegeben wurde, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. Das Gemisch wurde zweimal mit 1 N wäßriger HCI und dann mit Sole gewaschen sowie über Na₂SO₄ getrocknet. Das Na₂SO₄ wurde abgefiltert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um das rohe Produkt (2,67g) zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel mit einem Eluenten ausCHCI₃:Me0H (97:3) gereinigt, um 64mg Produkt zu erbringen; TLC₁Rf = 0,6, CHCI₃:MeOH (95:5); HPLC, Zorbax® ODS-Analysensäule, CH₃CN:H₂O (60:40), Durchflußmenge = 1,5ml/min,t_R = 5,29.

Analyse berechnet für:

C₃₈H₅₀F₃N₅O₈-H₂O: C, 58,53; H,6,72; N,8,98

Gefunden: C, 58,95; H, 6,59; N, 8,74

Ausführungsbeispiel 29

3(RS)-1-(12-Methoxy-12-oxododecyloxy)carbonyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³= CH₃OCO(CHz)₁₁, A = OCO, η = 1)

a. Methyl-12-hydroxydodecanoat.

Ein Gemisch aus 1-Hydroxydodecansäure (4,0g, 18,5mMol), MeOH (450ml), konzentriertem H₂SO₄ (2,5ml) und 3A Molekülsieben (3ml) wurde unter Rückflußbedingungen 16h lang verrührt. Das Gemisch wurde mit konzentriertem wäßrigem NaHCO₃ neutralisiert, unter Vakuum konzentriert und zwischen Et₂O und Wasser aufgeteilt.

Die etherische Lösung wurde gewaschen (Wasser, gesättigtes wäßriges NaHCO₃, Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (3,94g) in Gestalt eines weißen Farbstoffes zu ergeben: NMR (DMS0-d₆) δ 83,65 (3 H, s); 1,7...1,0(22H,m).

b. 11-Methoxycarbonylundecyl 4-nitrophenylcarbonat.

Nach der Verfahrensweise von Ausführungsbeispiel 7 a wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 29 a in die Titelverbindung umgewandelt und vermittels Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan [1:9]) gereinigt, um die Titelverbindung in 59%iger Ausbeute zu gewinnen; TLC, R_f = 0,20, ETOAc:Hexan (1:9).

c. 2(RS),3(SR)-1-(12-Methoxy-12-oxododecyloxy)carbonyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹ = CH(CH₃) CH₃, R³ = CH₃OCO(CH₂)n, A = OCO, η = 1.

Nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 7 b wurde dem Produkt von Ausführungsbeispiel 29 b Gelegenheit gegeben, mit zuvor nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestelltem Material zu reagieren, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (Aceton:Hexan [3:7]) das Titelprodukt (45%) zu erlangen; HPLC, t_R = 4,43, Säule A, CH₃CN:H₂O (35:65), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

d. 3(RS)-1-(12-Methoxy-12-oxododecyloxy)carbonyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = CH₃OCO(CH₂)H, A = OCO, η = 1).

Dem Produkt von Ausführungsbeispiel 29c (1,1 mMol) wurde DMSO (5 ml) und Ac₂O (5OmMoI) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 18h lang bei Raumtemperatur verrührt und mit Et₂O verdünnt. Die organische Lösung wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO₃ [3x], Wasser und Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert, unter Vakuum konzentriert und mittels Blitzchromatographie (Et₂O:Hexan) [1:1]) gereinigt, um das Titelprodukt (100%) zu erbringen: HPLC, t_R = 12,73, Säule A, CH₃CN:H₂O (60:40), Durchflußmenge = 2,0ml/min

Analyse berechnet für:

C₂₂H₂₈F₃N₃O₆-0,4 H₂O: C, 55,91; H, 8,00; N, 5,21

Gefunden: C, 56,05; H, 8,00; N, 5,19

Ausführungsbeispiel 30

StRSl-i-l^-Hydroxy-^-oxododecyloxylcarbonyl-N-tS-li.i.i-trifluoro-^methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel I a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = HOCO(CHz)₁₁, A = OCO, η = 1)

Nach der Verfahrensweise von Ausführungsbeispiel 14 wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 29d in die Titelverbindung

umgewandelt, mittels Blitzchromatographie (EtOAc/Hexan [1:1]) gereinigt und in 10%iger Ausbeute gewonnen; HPLC, t_R = 4,55, Säule A, CH₃CN:H₂O (60:40), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₉F₃N₂O₆-O^H₂O: C, 56,48; H, 7,74; N, 5,49

Gefunden C, 56,48; H, 7,96; N, 5,23

Ausführungsbeispiel 31

StRSI-i-EI-Oxo-S-lphenylmethoxycarbonylaminolpentyll-N-O-li.U-trifluoro^-methyl-Z-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel I a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CH₂OCONH(CHz)₄, A = CO, η = 1)

a. 5-(Phenylmethoxycarbonylamino)valeriansäure.

Einer verrührten gekühlten (O⁰C) Lösung von 5-Aminovaleriansäure (5,00g, 42,68mMol) und 2N NaOH (32,0ml, 32,OmMoI) wurde gleichzeitig Benzylchloroformiat (7,65g, 6,40ml, 44,81 mMol) und 2 N NaOH (32,0ml, 32,OmMoI) zugesetzt. Nach halbstündigem Verrühren bei O⁰C wurde die Lösung mit Et₂O gewaschen. Die Et₂O-Schicht wurde mit 6 N HCI auf pH 2,0 gesäuert, was die Fällung des Produktes aus der Lösung zur Folge hatte. Die Titelverbindung wurde gefiltert, gewaschen (H₂O) und getrocknet (Vakuumtrockenschrank), um das reine Produkt in Gestalt eines weißen Feststoffes (8,55g, 80,0%) zu ergeben. Schmelzpunkt 104... 105⁰C; TLC, Rf = 0,48, Me0H:CHCI₃:Ac0H (3:97:0,1). <

b. 2(RS),3(SR)-1-[1-Oxo-5-(phenylmethoxycarbonylamino)pentyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel Vila, R¹ = CH(CH₃)CH₃₁R³ = 0CH₂OCONH(CH)₂)₄,A = CO, η = 1).

Einer verrührten, gekühlten (O⁰C) Lösung aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 31 a (0,47g, 1,86mMol), HOBT (0,50g, 3,72 mMol) und DCC (0,40 g, 1,95 mMol) in CHCI₃ (50 ml) wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestelltes Produkt (0,50g, 1,86mMol) zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur verrührt worden war, wurde es gefiltert und konzentriert, um einen Sirup zu erbringen, welcher teilweise in EtOAc aufgelöst wurde. Das unlösliche Material wurde von der EtOAc-Lösung abgefiltert, bevor es gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO₃,5%ige wäßrige Zitronensäure und Sole), getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Gemisch konzentriert wurde, welches mittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [4:96]) gereinigt wurde, um das Titelprodukt als einen weißen Schaum (0,78g, 84%) zu ergeben; TLC, R_f = 0,4, MeOH:CHCI₃(4:94).

c. 3(RS)-1-[1-Oxo-5-(phenylmethoxycarbonylamino)-pentyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CH₂OCONH(CH₂)₄, A = Co, η = 1).

Dem Produkt von Ausführungsbeispiel 31 b (1 mMol) wurde DMSO (85mMol) und Ac₂O (64mMol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 18h lang bei Raumtemperatur verrührt, in Eiswasser (50 ml) geschüttet und weitere 1 bis 4h lang verrührt. Das Rohprodukt wurde in EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO₃, Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert, bevor das Produkt mittels Blitzchromatographie (CHCI₃: MeOH [97:3]) gereinigt wurde, um das Produkt (58%) zu erbringen; HPLC, t_R = 6,56 und 7,79, Säule A, H₂O:CH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 2,0 ml/min

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₂F₃N₃O₅-1,5H₂O: C,54,74; H,6,69; N, 7,98

Gefunden: C, 54,87; H, 6,20; N, 8,02

Ausführungsbeispiel 32

3(RS)-1-(1-Oxo-4-phenoxybutyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 00(CHz)₃, A = CO, n = 1).

a. 2(RS),3(SR)-1-(1-Oxo-4-phenoxybutyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 00(CH₂)C₃, A = CO, n = 1).

Einer 0,25 M Lösung von 4-Phenoxybutansäure in THF wurde eine molaräquivalente Menge CDI in einer Portion zugesetzt. Nach einstündigem Verrühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wurde eine molaräquivalente Menge von gemäß Ausführungsbeispiel 2 b hergestelltem Produkt in einer Position zugesetzt. Nach Verrühren des Reaktionsgemisches über Nacht wurde überschüssiges gesättigtes wäßriges NaHCO₃ zugesetzt, worauf das Gemisch mit EtOAc extrahiert wurde. Die EtOAc-Exrakte wurden gewaschen (in HCI, Sole), getrocknet (MgSO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das Titelprodukt (88%) zu erbringen; TLC, R_f = 0,53 und 0,61, MeOH:CH₂CI₂ (1:9).

b. 3(RS)-1-(1-Oxo-4-phenoxybutyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl]-L-prolinamid (Formel Ia₁R¹= CH(CH₃)CH₃, R³ = 00(CH₂J₃, A = CO, N = 1).

Nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 31c wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 32 a nach Kristallisation aus Wasser in 39%iger Ausbeutein die Titelverbindung umgewandelt; TLC; Rf = 0,68 und 0,64, CH₂CI₂: MeOH (9:1).

Analyse berechnet für:

C₂₁H₂₇F₃N₂O₄-1,25H₂O: C,55,93; H,6,59; N,6,21

Gefunden: C,55,88; H,6,67; N,6,15

Ausführungsbeispiel 33

3(RS)-1-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonyl]-N-[3-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-Morpholinyl-(CH₂)₂, A = OCO, η = 1)

a. 2-(4-Morpholinyl)ethyl-4-nitrophenylcarbonathydrochlorid.

Unter Anwendung des Verfahrens von Ausführungsbeispiel 7 a, jedoch unter Weglassung des Pyridins (und der Säurewäsche) wurde 2-(4-Morpholinyl)ethanol mit 4-Nitrophenylchloroformiat behandelt. Das Rohprodukt wurde gefiltert, mit Et₂O gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das gewonnene Produkt (91 %) wurde ohne weitere Kennzeichnung für die folgende Reaktion weiterverwendet.

b. 2(RS),3(SR)-1-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonvl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel Vila, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-Morpholinyi-(CH₂)₂, A = OCO, N = 1).

Nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 7 b wurde dem Produkt von Ausführungsbeispiel 33a Gelegenheit gegeben, mit dem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestellten Produkt zu reagieren, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOH=CHCI₃ [1:99]) das Titelprodukt (68%) zu erlangen; TLC, R_f = 0,34, MeOH:CHCI₃ (5:95), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

c. 3(RS)-1-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la), R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-Morpholinyl-(CH₂)₂, A = OCO, n. = 1).

Dem Produkt (1,ImMoI) von Ausführungsbeispiel 33b wurde DMSO (65mMol) und Ac₂O (5OmMoI) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 18h lang bei Raumtemperatur verrührt und mit CH₂CI₂ verdünnt. Die organische Lösung wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO₃ (3x), Wasser und Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und vor der Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [2:98]) unter Vakuum konzentriert, um das Titelprodukt (37%)_ezu liefern; HPLC, t_R = 8,44 und 9,88, Säule A, CH₃CN:H₂O (60:40), Durchflußmenge = 2,0ml/min

Analyse berechnet für:

C₁₈H₂₈F₃N₃O₅ -1,0 H₂O: C,48,97; H,6,85; N,9,51

Gefunden: C, 48,97; H, 6,61; N, 9,73

Ausführungsbeispiel 34 '

3(RS)-1-[1-Oxo-6-[2-(2-pyridyl)ethoxy]carbonylaminohexyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³= te-PyridylMCHzfeOCONH-tCHzJs, A = CO, η = 1)

a. 4-Nitrophenyl 2-(2-pyridyl)ethylcarbonat.

Eine Lösung von 2-Pyridinethanol (1,38g, 11 mMol) in Et₂O (20 Mol) wurde über eine Stunde hinweg bei O⁰C unter Stickstoff einer verrührten Lösung von p-Nitrophenylchloroformiat (2,26g, 11 mMol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 h lang bei 0⁰C verrührt, bevor das entstandene Präzipitat unter einer Stickstoffdecke gesammelt und aus absolutem EtOH rekristallisiert wurde, um 1,53g (58%) der Titelverbindung in Gestalt weißlicher Kristalle, Schmelzpunkt 125... 127^CC zu ergeben.

b. 2(RS),3(SR)-1-[1-Oxo-6-[2-(2-pyridyl)ethoxy]carbonylaminohexyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyi)]-L-prolinamid (Formel VII a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = (2-Pyridyl)-(CH₂)₂OCONH(CH₂)₅, A = CO, η = 1).

Eine Lösung aus dem Amin-Produkt von Ausführungsbeispiel 50 b (0,75 g, 1,8 mMol), dem Produkt von Ausführungsbeispiel 34a (0,675g, 1,8mMol), TEA (0,52ml, 3,6mMol, CH₃CN (25ml) und Wasser (25ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang verrührt, bevor das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde, um das Rohprodukt zu erbringen, welches vermitteis Blitzchromatographie (CH₃OH:CHCI₃ [2,5:97,5]) gereinigt wurde, um das Produkt (1,13mMol, 60%) als einen blaßgelben Feststoff zu liefern; TLC; R_f = 0,5, CH₃OH:CHCI₃ (5:95).

c. 3(RS)-1-[1-Oxo-6-[2-(2-pyridyl)ethoxy]carbonylaminohexyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = (2-Pyridyl)-(CH₂)₂OCONH(CH₂)₅, A = CO, η = 1).

Nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 31c wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 34c in der Titelverbindung umgewandelt, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOHiCH₂CI₂ [3:97]) das Titelprodukt in 10%iger Ausbeute zu erbringen; HPLC, t_R = 1,84, Säule A, H₂O:CH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₅H₃₅F₃N₄O₅-O^H₂O: C, 55,85; H, 6,75; N, 10,40

Gefunden: C,56,08; H,6,82; N, 10,43

Ausführungsbeispiel 35 StRSM-K-Phenylmethoxy-i-CphenylmethoxymethyDethoxycarbonyU-N-^-fi.U-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-

prolinamid

(Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = (0CH₂OCH₂)₂CH, A = OCO, η = 1)

a. 4-Nitrophenyl 2-phenylmethoxy-1-(phenylmethoxymethyl)ethylcarbonat.

TEA (0,74g, 7,34 mMol) wurde tropfenweise einer verrührten Lösung von p-Nitrophenylchloroformiat (1,48g, 7,34 mMol) und Et₂O (30ml) zwischen O⁰C und 5⁰C zugesetzt. Dem obigen Reaktionsgemisch wurde zwischen O⁰C und 5°C eine Lösung von 1,3-Dibenzylglycerol (2,0g, 7,34mMol) und Et₂O (20 ml) zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch 2 h lang zwischen 0°C und 5⁰C verrührt wurde, bevor es sich auf Raumtemperatur erwärmen konnte und über Nacht verrührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um 3,6g gelbes Öl zu hinterlassen, welches vermittels Blitzchromatographie (Hexan: Et₂O [8:2]) gereinigt wurde, um 2,19g (68%) derTitelverbindung als ein klares Öl zu ergeben; TLC, R_f = 0,33, Hexan:Ether (7:3).

b. 2(RS),3(SR)-1-[2-Phenylmethoxy-1-(phenylmethoxymethyl)-ethoxycarbonyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyDR-prolinamid (Formel VII a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = (0,CH₂OCH₂)CH, A = OCO, η = 1).

Nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 7 b wurde dem Produkt von Ausführungsbeispiel 35a Gelegenheit gegeben, mit dem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestelltem Produkt zu reagieren, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (CHCL₃:ETOAc [95:5]) das Titelprodukt (62%) zu erbringen; HPLC, t_R = 5,81 und 6,29, Säule A, H₂O:CH₃CN (40:60), Durchflußmenge 2,0ml/min.

c. 3(RS)-1-[2-Phenylmethoxy-1-(phenylmethoxymethyl)ethoxycarbonyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = (0CH₂OCH₂J₂CH, A = OCO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 35 b wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 31 c oxidiert, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (CHCI₃:EtOAc [98:2]) das Titelprodukt (13%) zu erbringen; HPLC, t_R = 5,62, Säule A, H₂O:CH₃CN (40:60), Durchflußmenge = 2,0ml/min

Analyse berechnet für: >

C₂₉H₃₅F₃N₂O₆-0,25 H₂O: C,61,20; H,6,28; N,4,92 Gefunden: C,61,28; H,6,34; N,5,15

Ausführungsbeispiel 36

3(RS)-1 -[1 -Oxo-4-(1-oxo-2-phenoxyethylamino)butyl]-N-[3-(1,1,1 -trif luoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0OCH₂CONH(CH₂I₃, A = CO, η = 1)

a. Ethyl 4-(1-oxo-2-phenoxyethylamino)butanoat.

Einem verrührten Gemisch aus Ethyl 4-aminobutanoathydrochlorid (3,4g) und Phenoxyacetylchlorid (2,76ml) in 50ml Et₂O und 50ml Wasser wurde eine Portion NaHCO₃ (4,2g) zugesetzt. Nach 2h wurden die Schichten getrennt, und die organische Phase wurde gewaschen (1 N HCI, Sole), getrocknet (IvIgSO₄) und gefiltert. Die Eindampfung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab 3,1 g (53%) der Titelverbindung in Gestalteines Öls.

b. 4-(1-Oxo-2-phenoxyethylamino)butansäure.

Ein Gemisch des Produktes von Ausführungsbeispiel 36a (3,1g) in 1 N NaOH (15 ml) wurde 6h lang bei Raumtemperatur verrührt. Die resultierende Lösung wurde mit 2 N HCI gesäuert. Der ausfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet. Es wurden 2,5g (95%) der Titelverbindung in Gestalt eines weißen Feststoffes gewonnen, Schmelzpunkt 91.. .94⁰C.

c. 2(RS),3(SR)-1-[1-Oxo-4-(1-oxo-2-phenoxyethylamino)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel Vila, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ .= 0OCH₂CONH(CH₂)₃, A = CO, η = 1.

Gemäß der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 32a wurde dem Produkt von Ausführungsbeispiel 36b Gelegenheit gegeben, mit dem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestellten Produkt zu reagieren, um nach Reinigung durch eine Säure sowie durch aufarbeitende Wäsche mit einer Base das Titelprodukt (92%) zu erbringen; TLC, R, = 0,43 und 0,48, MeOH=CH₂CI₂ (1:9).

d. 3(RS)-1-[1-Oxo-4-(1-oxo-2-phenoxyethylamino)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0OCH₂CONH(CH₂)₃, A = CO, η = 1).

Entsprechend der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 36d oxidiert, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOHiCH₂CI₂ [3:97]) das Titelprodukt (75%) zu erbringen; HPLC, t_R = 4,62 und 6,02, SäuleA, CH₃CN:H₂O (65:35), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₀F₃N₃O₅: C, 56,26; H, 6,28; N, 8,56

Gefunden: C, 56,28; H, 6,40; N, 8,30

Ausführungsbeispiel 37

3(RS)-1-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = CH₃OCO(CH₂J₂, A = CO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-1-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = CH₃OCO(CH₂)₂, A = CO, η = 1).

Einem verrührten Gemisch von nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestelltem Produkt (1,34g) in CH₂CI₂ (50 ml) und 1 N NaOH (6ml), in einem Eiswasserbad gekühlt, wurde tropfenweise 3-Carbomethoxypropionylchlorid (0,75g) zugesetzt. Nach einer Stunde wurden die Schichten separiert, und die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO,*), gefiltert und eingedampft, um 1,1 g (58%) der Titelverbindung als weißes Pulver zu erbringen; TLC, R_f = 0,57, MeOH:CH₂CI₂ (1:9).

b. 3(RS)-1-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = CH₃OCO(CH₂J₂, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 37 a wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 61c oxidiert, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOH :CH₂CI₂ [2:98]) das Titelprodukt (71 %) zu erbringen; TLC, R_f = 0,58, MeOH=CH₂CI₂ (1:9).

Analyse berechnet für:

C₁₆H₂₃F₃N₂O₅ -0,75 H₂O: C, 48,79; H,6,27; N, 7,11

Gefunden: C, 49,04; H, 6,12; N, 6,83

Ausführungsbeispiel 38

StRSl-i-lS-dJ-DimethylethoxycarbonyDamino-i-oxopropyll-N-IS-d.i.i-trifluoro^-methyl^-oxopentyOl-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = (CH₃)₃COCONH(CH₂)₂, A = CO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-1-[3-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino-1-oxo-propyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = (CH₃)₃COCONH(CH₂)₂, A = CO, η = 1).

Entsprechend der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 32 a wurde 3-(BOC-Amino)propansäure Gelegenheit gegeben, mit einem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestellten Produkt zu reagieren, um dasTitelprodukt (80%) zu liefern; TLC, R_f = 0,35, MeOH:CH₂CI₂ (1:9).

b. SfRSl-i-lS-dJ-DimethylethoxycarbonyDamino-i-oxopropyll-N-lSdJJ-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R₃ = (CH₃)₃COCONH(CH₂)₂, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 38a oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CH₂CI₂ [2:98]) das genannte Produkt (61 %) zu erbringen; TLC, R_f = 0,46, MeOH:CH₂CI₂

Analyse berechnet für:

C₁₉H₃₀F₃N₃O₆ 0,75 H₂O: C, 50,83; H, 6,62; N, 9,39

Gefunden: C,51,18; H,7,00; N,9,28

Ausführungsbeispiel 39

3(RS)-1-(3-Benzoylamino-1-oxopropyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CONH(CH₂J₂, A = CO, η = 1

a. 2(RS),3(SR)-1-(3-Benzoylamino-1-oxopropyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CONH(CH₂)₂, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 32 a wurde 3-(Benzoylamino)propansäure Gelegenheit gegeben, mit einem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2b hergestellten Produkt zu reagieren, um das Titelprodukt (83%) zu erbringen; TLC, Rf = 0,39 und 0,42, MeOH:CH₂CI₂ (1:9).

b. 3(RS)-1-(3-Benzoylamino-1-oxopropyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CONH(CH₂J₂, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 cwurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 39a oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie [MeOH:CH₂CI₂ (2:9)] das Titelprodukt (48%) zu erbringen; TLC, R_f = 0,54, Me0H:CH₂CI₂ (1:9).

Analyse berechnet für:

C₂₁H₂₆F₃N₃O₄: C,57,14; H, 5,94; N,9,52

Gefunden: C,57,12 H,6,59; N,9,45

Ausführungsbeispiel 40

3(RS)-1-[3-(1-Oxo-2,2-diphenylethyl)amino]-1-oxobutyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0₂CHCOIMH(CH_Z)₃, A = CO, η = 1)

a. Ethyl 3-(1-oxo-2,2-diphenylethyl)aminobutanoat.

Einer verrührten Lösung von Ethyl 4-aminobutyrathydrochlorid (2,51 g) und Diphenylacetylchlorid (3,46g) in 50ml CH₂CI₂ wurden 50ml Wasser und anschließend in einer Portion NaHCO₃ (3,4g) zugesetzt. Nach zwei Stunden wurden die Schichten getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und eingedampft. Es wurden 3,5g (72%) der Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen; TLC, R_f = 0,71, MeOH:CH₂CI₂ (5:95).

b. 3-(1-Oxo-2,2-diphenylethyl)aminobutansäure.

Ein Gemisch des Produktes von Ausführungsbeispiel 40a (3,5g) in 1NN NaOH (30 ml) und EtOH (10ml) wurde 10 h lang verrührt. Die Lösung wurde sodann mit Et₂O extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 2 N HCI gesäuert, worauf der ausgefällte Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet wurde. Es wurden 2,9g (93%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver gewonnen.

c. 2(RS),3(SR)-1-[3-(1-Oxo-2,2-diphenylethyl)amino]-1-oxobutyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel Vila, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0₂CHCONH(CH₂)₃, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 32a wurde dem Produkt von Ausführungsbeispiel 40 b Gelegenheit gegeben, mit einem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2b hergestellten Produkt zu reagieren, um das Titelprodukt (81 %) zu erbringen; TLC, R, = 0,13, MeOH:CH₂CI₂ (5:95).

d. 3(RS)-1-[3-(1-Oxo-2,2-diphenylethyl)amino-1-oxobutyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃CH₃, R³ = 0₂CHCONH(CH₂)₃, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 40c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie [MeOH :CH₂CI₂ (2:98)] das Titelprodukt (27%) zu ergeben; TLC, R_f = 0,24, MeOH:CH₂CI₂ (5:95).

Analyse berechnet für:

C₂₉H₃₄F₃N₃O₄-^OH₂O: C, 61,31; H, 6,48; N, 7,39

Gefunden: C, 61,58; H, 6,77; N, 7,43

Ausführungsbeispiel 41

3(RS)-1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = CH₃O(CHz)₂O(CH₂J₂, A = OCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylphenyl)]-L-prolinamid (Formel VII a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = CH₃O(CH₂)₂O(CH₂)₂, A = OCO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 7 b wurde dem Produkt von Ausführungsbeispiel 19a Gelegenheit gegeben, mit einem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestellten Produkt zu reagieren, um nach Reinigung mittels Trockensäulen-Blitzchromatographie über Kieselgel bei Gradienteneluierung mit Aceton: Hexan von (10:90) bis (50:50) das Titelprodukt (75%) zu ergeben; TCL, R_f = 0,30 und 0,35, Aceton: Hexan (40:60).

b. 3(RS)-1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formal la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = CH₃O(CH₂I₂O(CH₂J₂, A = OCO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 cwurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 41 a oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie [Aceton: CHCI₃ (1:3J] die Titelverbindung (42%) zu erbringen; HPLC, t_R = 5,69, Säule A, H₂O:CH₃CN (75:75), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₁₇H₂₇F₃N₂O₆: C, 49,39; H, 6,83; N, 6,78

Gefunden: C, 49,27; H, 6,80; N, 6,48

Ausführungsbeispiel 42

3(RS)-1-[1,4-Dioxo-4-(phenylmethYlamino)butyl]-N-t3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R^{3 =} ^₂NHCO(CH₂J₂, A = CO, η =1

a. 4-Oxo-4-(phenylmethylamino)butansäu're.

Ein Gemisch aus Benzylamin (10,7g) und Sukzinsäureanhydrid (1Og) wurde in THF (1 Liter) 2 Tage lang verrührt. Der Feststoff wurde gefiltert und in 1 N NaOH (110 ml) aufgelöst. Die wäßrige Phase wurde mit Et₂O gewaschen und dann währenddes Kühlens in einem Eiswasserbad mit konzentrierter HCI gesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet. Es wurden 10,9 g (53%) der Titelverbindung als weißes Pulver gewonnen, Schmelzpunkt 137,4... 138°C.

b. 2(RS),3(SR)-1-[1,4-Dioxo-4-(phenylmethylamino)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII a, R¹ = CH(CH₃, R³ = eCH₂NHCO(CH₂)j, A = CO, η = 1)

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 32a wurde dem Produkt von Ausführungsbeispiel 42a Gelegenheit gegeben, mit einem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestellten Produkt zu reagieren, um die Titelverbindung (74%) zu erbringen; TLC, R_f = 0,48, MeOHiCH₂CI₂ (1:9).

c. 3(RS)-1-[1,4-Dioxo-4-(phenylmethylamino]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CH₂NHCO(CH₂)₂, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 42 b oxidiert, um nach Reinigung Mittels Blitzchromatographie [MeOH:CH₂CI₂ (2:98)] das Titelprodukt (40%) zu erbringen; TLC, R_f = 0,56, MeOH=CH₂CI₂ (1:9).

Analyse berechnet für:

C₂₂H₂₈F₃N₃O₄: C, 58,10; H, 6,20; N, 9,23

Gefunden: C,57,90; H,6,36; N,9,27

Ausführungsbeispiel 43

3(RS)-1-[1-Oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CH₂OCONH(CH₂)₂, A = CO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-1-[1-Oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino))propyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl]-L-prolinamid

(Formel VII a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0OCONH(CH₂J₂, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 32a wurde CBZ-/3-Alanin Gelegenheit gegeben, mit Produkt zu reagieren, welches nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestellt wurde, um das Titelprodukt (82%) zu liefern; TLC, R_f = 0,59, MeOH:CH₂CI₂(1:9).

b. StRSl-i-II-Oxo-S-iphenylmetoxycarbonylaminol-propyll-N-O-d^.i-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel I a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CH₂OCONH(CH₂I₂, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 43a wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie [MeOHiCH₂CI₂ (2:98)] das Titelprodukt (35%) zu erbringen; TLC, R_f = 0,23, MeOH:CH₂CI₂ (5:95).

Analyse berechnet fürt „

C₂₂H₂₈F₃N₃O₅-O^H₂O: C, 55,20; H, 6,06; N, 8,77

Gefunden: C, 55,28; H, 6,25; N, 8,55

Ausführungsbeispiel 44

SIRSJ-i-ti-Oxo^-lphenylmethoxycarbonylaminolbutyll-N-IS-fi.i.i-trifluoro^-methyl-a-oxopentylll-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CH₂OCONH(CH₂)₃, A = CO, η = 1)

a. 2(RS),2(SR)-1-[1-Oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel Vila, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CH₂OCONH(CH₂)₃, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 32a wurde CBZ-4-Aminobutansäure Gelegenheit gegeben, mit einem nach Ausführungsbeispiel 2 b hergestelltem Produkt zu reagieren, um das Titelprodukt (72%) zu erbringen; TCL, Rf = 0,47, Et₂O: EtOAc (1:1).

b. 3(RS)-1-[1-Oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃), R³ = 0CH₂OCONH(CH₂)₃, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 44a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung mittels präparativerTLC [MeOH:CHCI₃ (2,5:97,5)] das Titelprodukt zu erbringen (32%); TLC, R_f = 0,65 und 0,68, MeOH:CHCI₃ (1:9).

Ausführungsbeispiel 45

3R(oderS)-1-[1-Oxo-4-phenoxy-2-(2-phenoxyethyl)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxophenyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = [eO(CH₂)₂]₂CH, A = CO, η = 1)

a. Diethyl 2,2-di(2-phenoxyethyl)malonat.

Einer verrührten Lösung von Natrium (2,3g) in absolutem EtOH (50ml) wurde Diethylmalonat (15,2ml) und anschließend 2-Phenoxyethylchlorid (15,7g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 12h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Der EtOH wurde unter Vakuum abgedampft, und das Gemisch wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Et₂O extrahiert. Die zusammengefaßten Et₂O-Extrakte wurden gewaschen (Sole), getrocknet (MgSO₄), gefiltert und eingedampft. Kolben-zu-Kolben-Destillation erbrachte 12,2g (27%) des Tietel-Diesters in Gehalt einer klaren Flüssigkeit, Siedepunkt 155... 175°C (106 Pascal, 0,8 Torr); TLC, R_f = 0,34, CH₂CI₂.

b. 4-Phenoxy-2-(2-phenoxyethyl)butansäure.

Ein Gemisch aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 45a (10,0g) und Kaliumhydroxid (17,7 g) in Wasser (22 ml) wurde 4h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit konzentrierter HCI gesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Der gewonnene Feststoff (8,44g) wurde 2 h lang auf 170⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Die Rekristallisation des Feststoffes aus Cyclohexan ergab 4,1 g (93%) der Titelverbindung in Gestalt feiner weißer Nadeln; Schmelzpunkt 85... 86°C

Analyse berechnet für:

Ci₈H₂₀O₄: C, 71,98; H, 6,71

Gefunden: C, 71,92; H, 6,71

c. 4-Phenoxy-2-(2-phenoxyethyl)butanoylchlorid.

Ein Gemisch aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 45 b (1,5 g) und Thionylchlorid (0,73 ml) wurde auf einem Dampfbad 1 h lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgestreift. Das saure Chlorid-Titelprodukt wurde als ein klares Öl in quantitativer Ausbeute gewonnen und direkt weiterverwendet.

d. 2(RS),3(SR)-1-[1-Oxo-4-phenoxy-2-(2-phenoxyethyl)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel Vila, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = [0O(CH₂)₂]₂CH, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 37 a wurde dem Produkt von Ausführungsbeispiel 45c Gelegenheit gegeben, mit einem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergstelltem Produkt zu reagieren, um das Titelprodukt (95%) zu erbringen; TLC, R_f = 0,47 und 0,54, Et₂O.

e. 3R(oderS)-[1-Oxo-4-phenoxy-2-(2-phenoxyethyl)butyl]-N-[3-(T,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = [0O(CH₂)₂]₂CH, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 45d wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um das Rohprodukt als ein Diastereomeren-Gemisch zu erhalten, welches vermittels Blitzchromatographie (Et₂O:Hexan (Gradientenelution, 60:40 bis 75:25) separiert wurde. Das schneller eluierendeDiastereomer war die Titelverbindung, gewonnen in 27,7%iger Ausbeute; HPLC, t_R = 6,94, Säule A, CH₃CN:H₂O (65:35), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₉H₃₅F₃N₂O₅: C, 63,49; H, 6,43; N, 5,11

Gefunden: C, 63,39; H, 6,47; N, 5,07

Ausführungsbeispiel 46

3 S(oderR)-[1-Oxo-4-phenoxy-2-(2-phenoxyethyl)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid {Formel I a, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = [00(CH₂J₂CH, A = CO, n = 1)

Das in einer Ausbeute von 28,3% gewonnene langsamer eluierende Diastereomer aus der Diastereomer-Trenpung des Rohproduktes von Ausführungsbeispiel 45ewar in diesem Falle die Titelverbindung; HPCL, tR = 5,04, Säule A, CH₃CH:H₂O (65:35), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₉H₃₅F₃N₂O₅: C, 63,49; h,6,43; N, 5,11

Gefunden: C, 63,50; H, 6,45; N, 5,26

Ausführungsbeispiel 47

3(RS)-1-[6-[(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylaminol·1-oxo]-hexyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

(Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-(CH₃CH₂OCO)C NCONH(CH₂)₅, A = CO, η = 1)

a. 2(RS), 3(SR)-1-[b-[(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino]-1-oxo]hexyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyUK-prolinamid (Formel Vila, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-(CH₃CH₂OCO)-0NHCONH(CH₂)₅, A = CO, η = 1).

Ethyl p-isocyanatobenzoat (0,288g, 1,5 mMol) wurde einer verrührten Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 50 b (0,6g, 1,5mMol), TEA (0,15g, 1,5mMol) und DMF (20 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur verrührt, bevor es unter Vakuum konzentriert wurde, um einen bernsteinfarbenen Rückstand zu ergeben, welcher in EtOAc aufgelöst wurde. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (1 N HCI), getrocknet (MgSO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriertem 1,15g eines öligen Rückstandes zu ergeben. Dieser Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie (CHCI₃:CH₃OH [97:3]) gereinigt, um 0,62g (70%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben; TLC, R_f = 0,28 und 0,35, CHCI₃=CH₃OH (95:5).

b. 3(RS)-1-[6-[(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino]-1-oxo]-hexyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I a, R¹ = CH(CH₃(CH₃, R³ = 4-(CH₃CH₂OCO)-0NHCONH(CH₂)₅, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 47a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (CHCI₃:Me0H [97,3]) die Titelverbindung (43%) zu ergeben; HPLC, t_R = 12,39 und 15,79, Säule A, H₂O:CH₃CN (65:35), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₇H₃₇F₃N₄O₆-I₁OH₂: C,55,09; H,6,68; N,9,51

Gefunden: C, 54,75; H, 6,63; N, 9,29

Ausführungsbeispiel 48

3(RS)-1 -[6-(Phenylmethoxycarbonylamino)-1 -oxohexyl]-N-[3-(1,1,1 -trif luoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CH₂OCOIMH(CHz)₅, A = CO, η = 1)

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 50a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 31 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (CHCI₃: MeOH [97:3]) das Titelprodukt (31%) zu ergeben; HPLC, t_R = 4,06, Säule A₁CH₃CN : H₂O (1:1), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

-49- Z47 ÖÖ3

Analyse berech net für:	C, 57,46;	H,	6,75;	N,	8,04
C₂₅H₃₄F₃N₃O₅-O^H₂O:	C, 57,87;	H,	6,24;	N,	7,86
Gefunden:

Ausführungsbeispiel 49 '

3(RS)-1-[6-[(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino]-1-oxohexyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

(Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-(HOCO)0NHCONH(CH₂)₅, A = CO, η = 1) Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 14 wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 47 b in 38%iger Ausbeute in das Titelprodukt umgewandelt; HPCL, t_R = 6,24 und 8,0, Säule A, H₂O=CH₃CN (72:25), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₅H₃₃F₃N₄O₆-2,5H₂O: C,51,1; H,6,50; N,9,50

Gefunden: C, 51,34; H, 5,93; N, 8,95

Ausführungsbeispiel 50

3(RS)-1-(6-Phenylsulfonylamino-1-oxohexyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0S(O₂)NH(CH₂J₅, A = CO, η = 1)

a. 2(RS), 3(SR)-1-[6-(Phenylmethoxycarbonylamino)-1-oxohexyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid

Formel Vila, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = OCH₂O CONH(CH₂)₅, A = CO, η = 1).

DCC (6,35g, 30,8mMol) wurde einer verrührten Lösung von N-CBZ-Aminocapronsäure (6,84g, 25,7 mMol), nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestelltem Material (6,89g, 25,7mMol), HOBT (6,94g, 51,4mMol) und trockenem THF (250 ml) bei O⁰C unter Stickstoff zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei O⁰C verrührt, erhielt dann Gelegenheit, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und wurde dann über Nacht verrührt, bevor es gefiltert wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem braunen Rückstand konzentriert, welcher in CHCI₃ aufgelöst wurde, worauf die CHCI₃-Lösung gewaschen (20%ige Zitronensäurelösung), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie (CHCI₃:MeOH [97,3]) gereinigt, um 8,0g (61 %) der Titelverbindung als wachsartigen Feststoff zu ergeben; TLC, R_f = 0,35, CHCI₃:MeOH (95:5).

b. 2(RS), 3(SR)-1-(6-Amino-1-oxohexyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = H₂N(CH₂J₅, A = CO, η = 1).

Ein Gemisch aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 50a (2,06g, 3,99 mMol), EtOH (100 ml) und 10%igem Pd/C (0,3g) wurde

unter Pascal (45psi) H₂ 3h lang auf einen Parr®-Schüttler gestellt. Das Gemisch wurde durch Celite® gefiltert, und der

Celite®-Kuchen wurde mit EtOH gewaschen. Die EtOH-Wäschen und das obige Filtrat wurden zusammengefaßt und unter Vakuum konzentriert, um 1,36g (86%) der Titelverbindung in Gestalteines blaßgrünen wachsartigen Öls zu ergeben; TLC, R, = 0,2, CHCI₃=MeOH (85:15).

c. 2(RS), 3(SR)-1-(6-Phenylsulfonylamino-1-oxohexyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0S(O₂)NH(CH₂)₅, A = CO, η = 1).

Benzensulfonylchlorid (0,6g, 1,5 mMol) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur einer verrührten Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 50 b (0,26g, 1,5 mMol), TEA (0,3g, 3,OmMoI) und trockenem DMF (20ml) zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur verrührt wurde. Das DMF wurde unter Vakuum entfernt, um einen bräunlichen Rückstand zu hinterlassen, welcher in EtOAc aufgelöst wurde. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (1 N HCI), getrocknet (MgSO₄) und gefiltert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der mittels Blitzchromatographie (CHCI₃:MeOH [97:3]) gereinigt wurde, um 0,48g (60%) der Titelverbindung in Gestalt eines weißen Pulvers zu ergeben; TLC, R_f = 0,30 und 0,40, CHCI₃: MeOH (95:5).

d. 3(RS)-1-(6-Phenylsulfonylamino-1-oxohexyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-rt*ethyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel la, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0S(O₂)NH(CH₂)₅, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 8 b wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 50c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Et₂O:Hexan [3:1] mit nachfolgender zweiter Säule bei Verwendung von CHCI₃: MeOH [97:3]) das Titelprodukt (36%) zu erbringen; HPLC, t_R = ,48 und 10,33, CH₃CN:H₂O (35:65), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Ausführungsbeispiel 51

SfRSl-d-NaphthylcarbonyD-L-valyl-N-tS-dJJ-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 1-Naphthyl, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. 2(RS),SfSRl-d-NaphthylcarbonyD-L-valyl-N-IS-dJJ-trifluoro^-hydroxy^-methylpentyDl-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 1-Naphthyl, R⁴ = H, A = CO, n = 1).

Nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 20 a wurde gemäß Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit I-Naphthalencarbonylchloridzu reagieren, um die Titelverbindung zu liefern, welche in 38%iger Ausbeute nach Reinigung vermittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Hexan: Et₂O [4:6] isoliert wurde; TCL, R_f = 0,46 und 0,41, MeOH:CHCI₃ (5:95).

Analyse berechnet für:

C₂₇H₃₂F₃N₃O₄: C, 60,32; H, 6,37; N, 7,82

Gefunden: C, 60,89; H, 6,21; N, 7,68

b. 3(RS)-(I-NaphthylcarbonyD-L-valyl-N-IS-dJJ-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³= 1-Naphthyl, R⁴= H, A = CO, η = 1).

Eine Lösung von DMSO (29,7g, 38OmMoI) in CH₂CI₂ (81 ml) wurde langsam einer vorgekühlten (-43⁰C) Lösung von Oxalylchlorid (24,0g, 19OmMoI) in CH₂CI₂ (350 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 15min lang verrührt, bevor eine Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 51 b (9,4mMol) in CH₂CI₂ (83 ml) zugesetzt wurde. Nach einem einstündigen Verrühren des Reaktionsgemisches bei —30⁰C wurde tropfenweise Diisopropylethylamin (48,9g, 38OmMoI) zugesetzt, worauf dem Reaktionsgemisch Gelegenheit gegeben wurde, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, bevor es gewaschen (1 Nl, 5%iges wäßriges NaOCI, Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Hexan: Et₂O [40:60] gereinigt, um das Titelprodukt (38%) zu erbringen; HPLC, t_R = 5,21 und7,31,Säule A, CH₃CN:H₂O:TFA (50:50:0,1), Durchflußmenge = 1,5ml/min. Analyse berechnet für:

C₂₇H₃₂F₃N₃O₄-0,75H₂O: C,60,32; H,6,37; N,7,82 Gefunden: C, 60,69; H, 6,21; N, 7,68

Ausführungsbeispiel 52 SCRSl-^-dVfethylsulfonylaminocarbonyllphenylaminocarbonyll-L-valyl-N-IS-li.i.i-trifluoro^-methyl^-oxopentyDI-L-

prolinamid

(Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 4-CH₃S(O₂)NHCO 0, R⁴ = H, A = NHCO, π = 1) Nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 89 wurde gemäß Verfahren von Ausführungsbeispiel 16 hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit Methansulfonamid zu reagieren, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie über Baker pH 5,0 Kieselgel (Gradient, CHCI₃:Me0H [97:3]) die Titelverbindung (59%) zu erbringen; HPLC, t_R = 2,60 und 3,33, Säule C, H₂O=CH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 6,0ml/min.

Analyse berechnet für: «

C₂₅H₃₄F₃N₅O₇S-O^H₂O: C,48,85; H, 5,74; N, 11,39

Gefunden: C,49,03; H, 5,74; N, 10,86

Ausführungsbeispiel 53

3(RS)-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 4-Morpholinyl-CH₂CH_2/ R⁴= H, A = OCO, η = 1J

a. 2(RS),SORJ-^^-MorpholinyDethoxycarbonyll-L-valyl-N-IS-d^J-trifluoro^-hydroxy^-methylpentyll-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)₂, R³ = 4-Morpholinyl-CH₂CH₂, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 7b wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 33a hergestelltem Material zu reagieren, um die genannte Verbindung zu erbringen, die nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [2,5:97,5]) in 55%iger Ausbeute isoliert wurde; HPLC, t_R = 4,62 und 5,85, Säule A, CH₃CN:H₂O (1:1), Durchflußmenge = 2,0 ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₉F₃N₄O₆-H₂O: C, 50,91; H, 7,61; N, 10,32

Gefunden: C, 50,95; H, 7,20; N, 10,02

b. 3(RS)-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 4-Morpholinyl-CH₂CH₂, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Eine Lösung von DMSO (29,7g, 380 mMol) in CH₂CI₂ (135ml) wurde einer vorgekühlten (-43⁰C) Lösung von Oxalylchlorid (24,0g, 19OmMoI) in CH₂CI₂ (350 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 15 min lang verrührt, bevor eine Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 53 a (9,4mMol) in CH₂CI₂ (125ml) zugesetzt wurde. Während eines einstündigen Verrührens wurde dem Reaktionsgemisch Gelegenheit gegeben, sich von — 43°Cauf — 20⁰C zu erwärmen; sodann wurde tropfenweise Diisopropylethylamin (48,9g, 38OmMoI) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, bevor es weiter mit CH₂CI₂ verdünnt, gewaschen (wäßrige NaOH mit pH = 10), getrocknet (K₂CO₃/Na₂SO₄) und unter Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie (MeOH :CHCI₃ [2:98]) gereinigt, um das Titelprodukt (18%) zu erbringen; HPCL, t_R = 2,00 und 2,60, Säule A, H₂O:CH₃CN (1:1), Durchflußmenge = 2,0ml/min. Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₇F₃N₄O₆- 1,5H₂O: C,50,26; H,7,34; N,10,19 Gefunden: C, 50,49; H, 6,96; N, 9,96

Ausführungsbeispiel 54

3(RS)-[(2,4-Dichlorophenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 2,4-Dichloro0, R⁴= H, A = CO, η = 1J

a. 2(RS), 3(SR)-[(2,4-Dichlorophenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1 -trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃I₂, R³ = 2,4-Dichloro0, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 20a wurde Material, welches nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestellt worden war, Gelegenheit gegeben, mit 2,4-Dichlorobenzoylchlorid zu reagieren, um die in 98%iger Ausbeute isolierte Titelverbindung zu liefern; TLC, R_f = 0,54, MeOH:CHCI₃ (5:95).

b. 3(RS)-[(2,4-Dichlorophenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib), R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃I₂, R³ = 2,4-DichloroO, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Eine Lösung von DMSO (29,7g), 38OmMoI) in CH₂CI₂ (27 ml) wurde langsam einer vorgekühlten (-65⁰C) Lösung von Oxalylchlorid (24,0g, 19OmMoI) in CH₂CI₂ (350ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 15min lang verrührt, bevor eine Lösung des nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 54a hergestellten Produkts (9,4mMol) in CH₂CI₂ (250 ml) zugesetzt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h lang bei -65⁰C verrührt worden war, wurde tropfenweise Diisopropylethylamin (48,9g, 38OmMoI) zugesetzt; sodann wurde dem Reaktionsgemisch Zeit gelassen, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, bevor es gewaschen (1 N HCI, Sole), getrocknet

), gefiltert und unter Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie (MeOH :CHCl3 [3:97]) gereinigt, um das Titelprodukt (15%) zu erbringen; HPLC, t_R = 17,93 und 18,55, Säule A, H₂OiCH₃CN (55:45), Durchflußmenge = 2,0ml/min

Analyse berechnet für:

C₂₃H₂₈CI₂F₃N₃O₄-H₂O: C,49,65; H, 5,43; N, 7,55

Gefunden: C, 49,95; H, 5,31; N, 7,35

Ausführungsbeispiel 55

SfRSi-Phenoxycarbonyl-L-valyl-N-tS-d.iJ-trifluoro^-methyl-a-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³= O, R⁴= H. A = OCO, η = 1)

a. 2(RS),3(RS)-Phenoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CHg)₂, R³ = 0, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 20a wurde Material, welches nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestellt worden war, Gelegenheit gegeben, mit Phenylchloroformiatzu reagieren, um die Titelverbindung zu ergeben, die nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [5:95]) in 61 %iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,31 und 0,36, MeOH:CHCI₃ (3:97).

b. SlRSJ-Phenoxycarbonyl-L-valyl-N-IS-d.i.i-trifluoro^-methyl^-oxopentylll-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃I₂, R³ = 0, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 55 a wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 54b oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Hexan:Et₂O [15:85]) das Titelprodukt (37%) zu ergeben; HPLC, t_R = 2,72 und 3,55, Säule A, H₂O:CH₃CN (1:1), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₀F₃N₃O₅-O₁OH₂O: C, 55,86; H, 6,32; N, 8,50

Gefunden: C,56,07; H,6,30; N,8,48

Ausführungsbeispiel 56

3(RS)-[2-(2-Pyridyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1 -trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 2-PYrIdYl-CH₂CH₂, R⁴= H, A = OCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-[2-(2-Pyridyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 2-Pyridyl-CH₂CH₂, R⁴ = H, A = 0, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 34b wurde Material, welches nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestellt worden war, Gelegenheit gegeben, mit Material gemäß Herstellungsweise von Ausführungsbeispiel 34a zu reagieren, um die angegebene Verbindung zu erbringen, welche nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [4:96]) in 50%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,30 und 0,34, CHCI₃:Me0H (95:5).

b. SfRSl-^^-PyridyDethoxycarbonyn-L-valyl-N-tS-d^.i-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R₂ = CH(CH₃)₂, R³ = 2-Pyridyl-CH₂CH₂, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Gemäß der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 54b, jedoch unter Weglassung der Säurewäsche wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 56a oxidiert, um nach zweimaliger Reinigung mittels Blitzchromatographie (Hexan:Et₂O [1:1], sodann Me0H:CHCI₃ [5:95]) das Titelprodukt zu ergeben (19%); HPLC, t_R = 9,52 und 14,58, Säule A, H₂O:CH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 1,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₃F₃N₄O₅ -0,75 H₂O: C,54,59; H,6,58; N,10,61

Gefunden: C, 54,63; H, 6,47; N, 10,55

Ausführungsbeispiel 57

3(RS)-[4-Fluorophenyl)aminocarbonyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopenty)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 4-FO, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-[(4-Fluorophenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)₂, R³ = 4-FO, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 15a wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit 4-Fluorophenylisocyanat zu reagieren, um die Titelverbindung zu erbringen, die nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Gradient, MeOH:CHCI₃ (2,5:97,5) bis [5:95]) in 84%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R, = 0,37, MeOH:CHCI₃ (5:95).

b. 3(RS)-[(4-Fluorophenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 4-FO, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 57 a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 54b oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [3:97]) das Titelprodukt (42%) zu erbringen; HPLC, t_R = 8,87 und 12,10, Säule A, H₂O:CH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 1,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₀F₄N₄O₄: C, 54,97; H, 6,02; N, 11,15

Gefunden: C,55,18; H,6,15; N,11,08

Ausführungsbeispiel 58

prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R₂ = CH(CH₃)₂, R³ = 4-[0S(O₂)NHCO]O, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1) Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 89 wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 16 hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit Benzensulfonamid zu reagieren, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie auf Baker pH 5,0 Kieselgel (CHCI₃:Me0H [97:3]) das Titelprodukt (42%) zu erbringen; HPLC, T_R = 4,05 und 5,93, Säule C, H₂O:CH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 6,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₀H₃₆F₃N₅O₇-0,5 H₂O: C, 53,25; H, 5,51; N, 10,34

Gefunden: C, 53,38; H, 5,61; N, 10,02

Ausführungsbeispiel 59

SfRSJ-^-iS-Thiophenyllethoxycarbonyll-L-valyl-N-tS-ti^^-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 3-Thiophenyl-CH₂CH₂, R⁴= H, A = OCO, η = 1)

a. 4-Nitrophenyl 2-(3-thiophenyl)ethylcarbonat.

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 7a wurde 3-Thiophenethanol mit4-Nitrophenylchloroformiat behandelt, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan [1:9]) das Titel produkt (56%) zu erbringen; TLC, R_f = 0,25, EtOAc:Hexan (1:9).

b. 2(RS),3(SR)-[2-(3-Thiophenyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 3-Thiophenyl-CH₂CH₂, R⁴ = H, A = 0, η = 1).

Nach dieser Methode von Ausführungsbeispiel 7 b wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit dem Produkt von Ausführungsbeispiel 59a zu reagieren, um die Titelverbindung zu erbringen, die nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (Aceton:Hexan [3:7]) in 58%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, Rf = 0,23 und 0,27, MeOH:CHCI₃ (5:95).

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₄F₃N₃O₅S: C, 52,96; H, 6,57; N, 8,06

Gefunden: C, 53,28; H, 6,46; N, 7,77

c. SfRSl-^-O-ThiophenyDethoxycarbonyU-L-valyl-N-O-ii^J-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)₂, R³ = S-Thiophenyl-CHzCH;,, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Eine Lösung von DMSO (29,7g, 38OmMoI) in CH₂CI₂ (135ml) wurde langsam einer vorgekühlten (-43"C) Lösung von Oxalylchlorid (24,0g, 19OmMoI) in CH₂CI₂ (350ml) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 15min lang verrührt, bevor eine Lösung von gemäß Ausführungsbeispiel 59b hergestelltem Material (9,4mMol) in CH₂CI₂ (125ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine weitere Stunde bei — 43 °C verrührt wurde. Sodann wurde Diisopropylethylamin (48,9g, 38OmMoI) tropfenweise zugesetzt, worauf sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen durfte, bevor es gewaschen (1 N, wäßrige HCI, 5%iges wäßriges NaOCI, Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert wurde. Reinigung des Rückstandes mittels Blitzchromatographie (Aceton:Hexan [1:4]) erbrachte das Titelprodukt (23%); HPLC, t_R = 5,09 und 7,61, SäuleA, H₂O:CH₃CN (1:1), Durchflußmenge = 2,0ml/min

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₂F₃N₃O₅S: C, 53,17; H, 6,21; N, 8,09

Gefunden: C, 52,92; H, 6,26; N, 8,09

Ausführungsbeispiel 60

3(RS)-(1,1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-a:-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L^rolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³= CH₃C(CH₃)₂, R⁴= H, A = OCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³ = CH₃C(CH₃J₂, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

DCC (5,90g, 28,7mMol) wurde bei 0⁰C unter Stickstoff einer verrührten Lösung von HOBT (7,76g, 57,4mMol), B0C-a-Aminobutansäure (5,60g, 27,4mMol) sowie nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestelltem Material (7,00g, 26,1 mMol) in trockenem THF (130ml) zugesetzt. Nach einstündigem Verrühren des resultierenden Reaktionsgemisches bei O⁰C durfte sich dieses bei Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher in ETOAc erneut aufgelöst wurde. Die resultierende Lösung wurde gewaschen (gesättigtes NaHCO₃, Sole) getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und unter Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher mittels Blitzchromatographie (EtOAc:CH₂CI₂ [1:3]) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (95%) zu ergeben; TLC, R, = 0,29, ETOAc:CH₂CI₂ (3:7).

b. 3(RS)-(I,i-DimethylethoxycarbonyO-L-a-aminobutyryl-N-IS-d^J-trifluoro^-methyl^-oxopentyDJ-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³ = CH₃C(CH₃J₂, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 60a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [1,5:98,5]) das Titelprodukt (47%) zu erbringen, HPLC, t_R = 10,21 und 14,54, Säule A, H₂O:CH₃CN (65:35), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₀H₃₂F₃N₃O₅: C, 53,21; H, 7,14; N, 9,31

Gefunden: C, 53,65; H, 7,21; N, 9,51

Ausführungsbeispiel 61

3(RS)-[1-Oxo-2-(2-thiophenyl)ethyl]-L-a-aminobutvrYl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CHCCH)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³ = (2-Thiophenyl)CH₂, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-L-a-Aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid-trifluorressigsäuresalz (Formel IVb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R⁴ = H, η = 1).

Eine Lösung aus nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 60a hergestelltem Material (4,0g, 8,84mMol) und TFA (32 ml, 415(T)MoI) in CH₂CI₂ (32 ml) wurde bei Raumtemperatur 22 h lang verrührt, bevor die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt werden, um das rohe Produkt (5g >100%) in Gestalt eines farblosen Glases zu erbringen, welches ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung weiterverwendet wurde.

b. 2(RS),3(SR)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid(FormelVIIb,R¹ = CH(CH₃)CH₃,R² = CH₂CH₃, R³ = (2-Thiophenyl)CH₂, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

DCC (0,315g, 1,53mMol) wurde einer verrührten Lösung von HOBT (0,413g, 3,06 mMol),2-Thiophenessigsäure (0,222g, 1,53mMol), NMM (0,154g, 1,53mMol) sowie gemäß Ausführungsbeispiel 61 a hergestelltem Material (0,650g, 1,39mMol) in trockenem THF (20ml) bei 0°C unter Stickstoff zugesetzt. Nach einstündigem Verrühren des resultierenden Reaktionsgemisches bei 0⁰C durfte sich dieses auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert; und das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher in EtOAc aufgelöst wurde. Die resultierende Lösung wurde gewaschen (Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und unter Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher vermittels Blitzchromatographie (Aceton:Hexan [1:1]) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (33%) zu ergeben,TLC, R_f = 0,40 und 0,44, MeOH=CHCI₃ (1:9)

Analyse berechnet für:

C₂₁H₃₀F₃O₄S: C, 52,82; H, 6,33; N, 8,80

Gefunden: C, 52,43; H, 6,53; N, 8,08

c. 3(RS)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³ = (2-Thiophenyl)-CH₂, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Einer Suspension von CrO₃ (0,84g, 8,4mMol) in trockenem CH₂CI₂ (50 ml) wurde trockenes Pyridin (1,36 ml, 17 mMol) zugesetzt, worauf das Gemisch 30min lang bei Raumtemperatur verrührt wurde. Der resultierenden burgunderfarbenen Suspension wurde 1 g Celite® sowie anschließend das Produkt von Ausführungsbeispiel 61 b (0,20g, 0,42 mMol) in CH₂CI₂ (5 ml) zugesetzt.

Das Gemisch wurde verrührt, bis laut Dünnschichtchromatographie der gesamte Alkohol verbraucht war. Das Gemisch wurde nunmehr mit Methanol !Chloroform (1:9) durch ein Kieselgel-Kissen gefiltert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum vom Filtrat entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativerTLC (MeOH:CHCI₃ [5:95]) gereinigt, um das Produkt (150mg) in Gestalt eines weißen Feststoffes zu erbringen; HPLC, t_R = 4,18 und 5,65, Säule A, H₂O:CH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₁H₂₈F₃N₃O₄S -0,5 H₂O: C, 52,06; H, 6,03; N, 8,67

Gefunden: C, 52,03; H, 6,19; N, 8,38

Ausführungsbeispiel 62

SIRSl-lPhenylmethoxycarbonyD-L-a-aminobutyryl-IM-tS-dJJ-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³= OCH₂, R⁴= H, A = OCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-(Phenylmethoxycarbonyl)-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³ = OCH₂, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 20a wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 61 a hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit 1,5 Äquivalenten Benzylchloroformiat in einem Viertel der im Verfahren von Ausführungsbeispiel 20a verwendeten Menge an CHCI₃ die Titelverbindung zu produzieren, die nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Aceton:Hexan [1:4]) in 51 %iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,38 und 0,43, Aceton:Hexan (40:60).

b. 3(RS)-(Phenyimethoxycarbonyl)-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³ = OCH₂, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 62 a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Aceton:Hexan [30:70]) das Titelprodukt (64%) zu erbringen; HPLC, t_R = 5,69 und 7,75, Säule A, H₂O: CH₃CN (55:45), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₀F₃N₃O₆-0,80 H₂O: C, 55,26; H, 6,37; N, 8,40

Gefunden: C,55,10; H,6,19; N,8,77

Ausführungsbeispiel 63

SIRSl-iPhenoxycarbonyD-L-a-aminobutyryl-N-tS-IUJ-trifluoro^-methyl-Z-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³= 0, R⁴= H, A = OCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-(Phenoxycarbonyl)-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³ = 0, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Entsprechend der Methode von Ausführungsbeispiel 20 a jedoch unter Verwendung von NMM anstelle von TEA wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 61 a hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit 1,5 Äquivalenten Phenylchloroformiatzu reagieren, um die Titelverbindung zu erzeugen, die nach Reinigung vermittels präparativerTLC (Aceton:Hexan [3:7]) in 18%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,32 und 0,37, Aceton:Hexan (3:7).

b. SiRSHPhenoxycarbonyD-L-a-aminobutyryl-N-tS-li.i.i-trifluoro-^methyl^-oxopentyDJ-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³ = 0, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 63a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan [1:9] das Titelprodukt [60%] zu erbringen; HPLC, t_R = 4,57 und 6,51, Säule A, H₂OiCH₃CN [55:45])

Analyse berechnet für:

C₂₂H₂₈F₃N₃O₅: C, 56,04; H, 5,98; N, 8,90

Gefunden: C, 56,04; H, 6,18; N, 8,85

Ausführungsbeispiel 64

3(RS)-[4-(1-Oxoethylamino)phenylsulfonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-(CH₃CONH)O, R⁴= H, A = S(O₂), η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-[4-(1-Oxoethylamino)phenylsulfonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-(CH₃CONH)O, R⁴ = H, A = S(O₂), η = 1).

Einer verrührten Lösung von gemäß Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material (1,00g, 2,72mMol) und NMM (0,28g, 0,30ml, 2,8OmMoI) in CH₂CI₂ (50ml) unter N₂ wurde4-Acetamidobenzensulfonylchlorid (0,64g, 2,72mMol) zugesetzt. Nach Verrühren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Lösung gewaschen (5%ige wäßrige Zitronensäure, Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und konzentriert, um einen orangefarbenen Sirup zu hinterlassen, welcher vermittels Blitzchromätographie über Kieselgel (350g) (MeOH:CHCI₃ [7:93]) gereinigt wurde, um das Titelprodukt (810mg, 52,60%) zu ergeben; TLC, R_f = 0,34 und 0,45, MeOH:CHCI₃ (7:93).

b. 3(RS)-[4-(1-Oxoethylamino)phenylsulfonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-(CH₃CONH)O, R⁴ = H, A = S(O₂), η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 31c wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 64a oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [5:95]) das Titelprodukt (84%) zu erbringen; HPLC, t_R = 3,22 und 4,58, Säule A, CH₃CN:H₂O (40:60), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₃F₃N₄O₆S-H₂O: C, 49,65; H, 6,08; N, 9,65

Gefunden: C, 49,73; H, 5,86; N, 9,53

Ausführungsbeispiel 65

3(RS)-N^z-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N⁶-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃,R² = 0CH₂OCOI\IH(CH₂)₄, R³ = (CH₃J₃C, R⁴= H, A = OCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N⁶-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyOR-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = OCH₂OCONH(CH₂J₄, R³ = (CH₃J₃C, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 84b wurde N²-BOC-N⁶-CBZ-L-Lysin Gelegenheit gegeben, mit gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestelltem Material zu reagieren, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (Gradienteneluierung, MeOH:CHCI₃ [2,5:97,5] bis [5:95]) das Titelprodukt zu ergeben (73%); TLC, R, = 0,57, MeOH=ChTCI₃ (5:95).

b. 3(RS)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N⁶-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0CH₂OCONH(CH₂)₄, R³ = (CH₃J₃C, R⁴ = H, A= OCO, η = 1J.

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 65a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 31 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Gradienteneluierung, MeOH:CHCI₃ [2,5:97,5] bis [5:95]) das Titelprodukt (65%) zu erbringen; HPLC, t_R = 4,15 und 5,14, Säule A, H₂O:CH₃CN (45:55), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₀H₄₃F₃N₄O₇-O^H₂O: C, 56,51; H, 6,95; N, 8,79

Gefunden: C,56,45; H, 6,58; N, 8>42

Ausführungsbeispiel 66

3(RS)-[(2-Amino-5-chlorophenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹= CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 2-NH₂-5-CI-0, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-[(2-Amino-5-chlorophenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃I₂, R³ = 2-NH₂-5-CI-0, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Eine Lösung von gemäß Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material (1 g, 2,7mMol) in CH₂CI₂ (50ml) wurde bei Raumtemperatur mit 5-chlorisotonischem Anhydrid (0,54g, 2,7 mMol), behandelt, worauf das Gemisch über Nacht verrührt wurde, bevor es gewaschen (5%iges wäßriges NaHCO₃, Sole) getrocknet (Na₂SO₄), unter Vakuum konzentriert und vermittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [3:97]) gereinigt wurde, um das Titelprodukt (1,4g, 78%) als weißen Schaum zu ergeben; TLC, R_f = 0,30 und 0,25, MeOH:CHCI₃ (5:95).

b. 3(RS)-[(2-Amino-5-chlorophenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃J₂, R³ = 2-NH₂-5-CI-0, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 66a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 31c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Me0H:CHCI₃ [3:97]) das Titelprodukt (76%) zu ergeben; HPLC, t_R = 3,41 und 4,62, Säule A, H₂O:CH₃CN (50:50), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₀₃N₄O₄-H₂O: C,51,45; H;6,01; N, 10,43

Gefunden: C,51,65; H,5,74; N,9,68

Ausführungsbeispiel 67

3(RS)-(4-Methoxyphenylcarbonyl)-L-a-aminobutYryl-N-[3-(1_/1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂CH₃, R³= 4-(CH₃O)-O, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-(4-Methoxyphenylcarbonyi^L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂, R³ = 4-(CH₃O)-O, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 20a wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 61 a hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit 4-Methoxybenzoylchlorid zu reagieren, um die Titelverbindung zu erbringen, die nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan [60:40]) in 34%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,71 und 0,73, MeOH:CHCI₃(1:9).

Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₂F₃N₃O₅-O₁SH₂O: C, 56,04; H, 6,67; N, 8,52

Gefunden: C,56,06; H,6,60; N,8,14

b. 3(RS)-(4-Methoxyphenylcarbonyl)-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂, R³ = 4-(CH₃O)-O, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c, wobei allerdings der Alkohol in der fünffachen Lösungsmittelmenge aufgelöst wurde, wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 67 a oxidiert, um nach Reinigung vermittels präparativer TLC (MeOH:CHCI₃ [1:9]) das Titelprodukt (40%) zu ergeben; HPLC, t_R = 8,89 und 11,75, Säule A, H₂O:CH₃CN (70:30), Durchflußmenge = 2,0 ml/

Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₀₃N₃O₅-H₂O: C, 54,86; H,6,41; N, 8,35

Gefunden: C, 54,89; H, 6,38; N/7,48

Ausführungsbeispiel 68

3(RS)-[2-(Tricyclo[3.3.1.1³ ⁷]-dec-1-yl)ethoxycarbonyll·L-α-aminobutyryl-IM-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)l-L- prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³ = (1-Adamantyl)-CH₂CH₂, R⁴= H, A = OCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-[2-(Tricylco[3.3.1.1³'⁷]-dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-L-o:-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyDR-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂, R³ = (1-Adamantyl)-CH₂CH₂, R⁴ = H, A = OCO, n = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 34b wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 61 a hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 7a hergestelltem Material zu reagieren, um die Titelverbindung zu erbringen, die nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan [20:80], dann [50:50]) in 42%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,33 und 0,44, MeOH:CHCI₃ (5:95).

b. 3(RS)-[2-(Tricyclo[3.3.1.1³'⁷]-dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-L-a:-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂, R³ = (1-Adamantyl)-CH₂CH₂, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 68a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Et₂O:Hexan [50:50], dann [90:10]) das Titelprodukt (66%) zu erbringen; HPLC, t_R = 4,64 und 5,63, Säule A, H₂O:CH₃CN (25:75), Durchflußmenge = 2,0ml/min

Analyse berechnet für: V

C₂₈H₄₂F₃N₃O₅-OJoH₂O: C, 60,01; H, 7,60 Gefunden: C, 59,76; H, 7,65

Ausführungsbeispiel 69

3(RS)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N⁶-phenylsulfonyl-L-lysyl-N[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R²= OS(O₂)NH(CH₂J₄, R³= (CH₃J₃C, R⁴= H, A = OCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = H₂N(CH₂J₄, R³ = (CH₃J₃C, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Einer Lösung von gemäß Ausführungsbeispiel 65a hergestelltem Material (3,0g, 4,8mMol) in absolutem EtOH (60ml) wurde 10%iges Pd auf Kohlenstoff (0,6g) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde über Nacht unter einer H₂-Atmosphäre

( Pascal) verrührt. Sodann wurde zusätzliches 10%iges Pd auf Kohlenstoff zugesetzt (0,3g), und das Verrühren wurde über

mehrere Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite® gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (2,48 g) zu ergeben, welches direkt weiterverarbeitet wurde.

b. 2(RS),3(SR)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N⁶-phenylsulfonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0S(O₂)NH(CH₂)₄, R³ = (CH₃)₃,C, R⁴ = H, A = OCO, η = 1J.

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 72 b, wobei allerdings anstelle von TEA NMM angewendet wurde, wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 69a mit Benzensulfonylchlorid behandelt, um das Titelprodukt zu produzieren, welches vermittels Blitzchromatographie (CHCI₃:MeOH [95:5]) in 69%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f= 0,29, MeOH:CHCI₃ (95:5).

c. StRSl-N^dJ-DimethylethoxycarbonyD-N^phenylsulfonyl-L-lysyl-N-tS-d.i.i-trifluoro^-methyl^-oxopentyDJ-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0S(O₂)NH(CH₂J₄, R³ = (CH₃J₃C, R⁴ = H, A = OCO, η = 1J.

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 69 b wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 31c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Gradienteneluierung, MeOH:CHCI₃ [0:100] bis [2,5:97,5]) das Titelprodukt (57%) zu erbringen; HPLC, t„ = 7,48 und 9,11, Säule A, CH₃CN:H₂O (1:1), Durchflußmenge = 1,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₈Hi₆F₃N₄O₇S-H₂O: C, 51,52; H, 6,64; N, 8,58

Gefunden: C,51,47; H,6,46; N,7,80

Ausführungsbeispiel 70

SfRSI-f^EthoxycarbonylphenyDaminocarbonyl-L-aaminobutanoyl-N-tS-d.iri-trifluoro^-methyl-Z-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)]O, R⁴ = H, A = NHCO, nn = 1)

a. 2(RS),3(SR)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocaibonyl-L-a-aminobutyroyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹CH(CH₃)CH₃, R²CH₃CH₂, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)]O, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 15a wurde gemäß Vorgehensweise von Auführungsbeispiel 61 a hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit Ethyl 4-iso-cyanatobenzoat zu reagieren, um die in 46%iger Ausbeute isolierte Titelverbindung zu liefern; TLC, R_f = 0,53, MeOHrCHCI₃ (5:95).

b. 3(RS)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)]O, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1.

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 70 a wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (CHCI₃:Me0H [97:3]) das Titelprodukt (68%) zu erbringen; HPLC, t_R = 6,35 und 8,70, Säule A,H₂O:CH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₅H₃₃F₃N₄O₆-O₁OH₂O: C, 54,44; H,6,21; N, 10,15

Gefunden: C,54,76; H,6,13; N, 10,27

Ausführungsbeispiel 71

3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂, R³ = 4[HOC(O)]0, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1) Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 14 wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 70b hergestelltes Material in das Titelprodukt umgewandelt und vermittels Blitzchromatographie auf Baker pH 5,0 Kieselgel (CHCI₃:MeOH [97:3]) in 61%iger Ausbeute isoliert; HPLC, t_R = 3,68 und 4,69, Säule A, H₂O:CH₃CN (3:1), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₃H₂₉F₃N₄O₆-H₂O: C,51,88; H,5,86; N, 10,52

Gefunden: C, 51,98; H, 5,69; N, 10,19

Ausführungsbeispiel 72

3(RS)-N-⁶-Phenylmethoxycarbonyl-N²-phenylsulfonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₂J₄ NHCOOCH₂0, R³= 0, R⁴= H, A = S(O₂), η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-N⁶-Phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamidtrifuoroessigsäuresalz (Formel IVb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0CH₂OCONH(CH₂J₄-, R⁴ = H, η = 1).

Einer Lösung von gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 65a hergestelltem Produkt (2,75g, 4,4mMol) in CH₂CI₂ (7 ml) wurde TFA (10,4g, 9OmMoI) zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang verrührt. Sodann wurde Toluend OmI) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, um das Titelprodukt (3,4g) zu erbringen, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

b. 2(RS),3(SR)-N⁶-Phenylmethoxycarbonyl-N²-phenylsulfonyl-L-lysyi-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₂J₄NHC(O)OCH₂O, R³ = 0, R⁴ = H, A = S(O₂), η = 1).

Einer Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 72a (0,83g, 1,3mMol) in CH₂CI₂ (6,5ml) wurde TEA (0,39g, 3,9mMol) und Benzensulfonylchlorid (0,25g, 1,4mMol) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsgemisches unter Vakuum wurde der Rückstand in EtOAc aufgelöst. Dei EtOAc-Lösung wurde gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, welcher vermittels Blitzchromatographie (Gradienteneluierung, MeOH:CHCI₃ [2,5:97,5] bis [5:95]) gereinigt wurde, um das Titelprodukt (81 %) zu ergeben: TLC, Rf = 0,52, MeOH=CHCI₃ (5:95).

c. SfRSl-N^Phenylmethoxycarbonyl-N^phenylsulfonyl-L-lysyl-N-IS-d^J-trifluoro^-methyl^-oxopentyDJ-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₂)₄NHC(O), R³ = 0, R⁴ = H, A = S(O₂), η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 72 b wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 31 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Gradienteneluierung, CHCI₃ bis CHCI₃:Me0H [97,5:2,5]) das Titelprodukt (63%) zu ergeben; HPLC, t_R = 5,0 und 6,3, Säule A, CH₃CN:H₂O (3:2), Durchflußmenge = 1,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃IH₃₉F₃N₄O₇S-H₂O: C,54,22; H,6,02; N,8,16

Gefunden: C,54,17; H,5,80; N,7,86

Ausführungsbeispiel 73

3(RS)-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³= CH₃O(CH₂)₂O(CH₂)₂, R⁴= H. A = OCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-

prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³ = CH₃O(CH₂)₂O(CH₂)_2/ R⁴ = H, A = OCO, η = 1). Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 34b wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 61 a hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 19a hergestelltem Material zu reagieren, um die Titelverbindung zu erbringen, die nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (Gradient, Aceton:Hexan [1:9] bis [7:3]) in 75%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, Rf = 0,30 und 0,35, Aceton:Hexan (40:60). Analyse berechnet für:

C₁₇H₂₉F₃N₂O₆ -0,5 H₂O: C, 48,22; H, 7,14; N, 6,61

Gefunden: C,48,13; H,6,90; N,6,07

b. 3(RS)-t2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂, R³ = CH₃O(CH₂)₂O(CH₂)2, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 73a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Gradienteneluierung, EtOAc:Hexan [1:1] bis EtOAc bis Aceton:EtOAc [1:9]) das Titelprodukt (40%) zu erbringen; HPLC, t_R = 5,70 und 8,95, Säule A, H₂O:CH₃CN (75:25), Durchflußmenge = 2,0ml/min. Analyse berechnet für:

C₂IH₃₄F₃N₃O₇: C,48,77; H,7\14; N,6,61

Gefunden: C, 48,13; H, 6,90; N, 6,09

Ausführungsbeispiel 74

3(RS)-[Z-(4-Aminocarbonylamino-1,4-dioxo-2-butenyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1,1 -trif luoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = Z-H_ZNC(O)NHC(O)CH=CH-, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

a. 2(RS),3(SR)-[Z-(4-Aminocarbonylamino-1,4-dioxo-2-butenyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = Z-H₂NC(O)NHC(O)CH = CH-, R⁴ = H,A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 21 b wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit Z-4-Aminocarbonylamino-4-oxo-2-butensäure zu reagieren, um die Titelverbindung zu liefern, die nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [5:95]) in 26%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,17 und 0,25, MeOH:CHCI₃ (5:95).

b. 3(RS)-[Z-(4-Aminocarbonylamino-1,4-dioxo-2-butenyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = Z-H₂NC(O)NHC(O)-CH=CH-, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 74a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 31 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH :CHCI₃ [4:96]) das Titelprodukt (29%) zu ergeben; HPLC, t_R = 1,78 und 2,45, Säule A, H₂O:CH₃CN (65:35), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₁H₃₀F₃N₅O₆- 1,5H₂O: C,47,37; H,6,25; N, 13,15

Gefunden: C, 47,29; H, 5,77; N, 13,02

Ausführungsbeispiel 75

SiRSl-Phenylaminocarbonyl-L-valyl-N-fS-fU.I-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CHa)₂CH-, R³ = 0, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-Phenylaminocarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 0, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 15a wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit Phenylisocyanat zu reagieren, um die Titelverbindung zu erbringen, die nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [2:98]) in 62%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,24 und 0,32, MeOH:CHCI₃ (2:98).

b. SiRSl-Phenylaminocarbonyl-L-valyl-N-IS-d^J-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CHs)₂CH-, R³ = 0, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 75a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 31 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [2:98]) das Titelprodukt (75%) zu erbringen; HPLC, t_R = 5,70 und 8,77, Säule A, H₂O:CH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnetfür:

C₂₃H₃₁F₃N₄O₄-0,75 H₂O: C,55,47; H,6,58; N,11,25

Gefunden: C, 55,46; H, 6,50; N, 10,72

Ausführungsbeispiel 76

3(RS)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-phenylalanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹= CH(CH₃)CH₃, R² = BCH₂-, R³ = 4-CH₃CH₂OC(O) 0, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-1-Phenylmethoxycarbonyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel Vila, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0CH₂-, A = OCO, n = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 2a wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 4 hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit CBZ-L-Prolinzu reagieren, um die Titelverbindung (100%) zu erbringen; TLC, Rf = 0,37 und 0,45, MeOH=CH₂CI₂ (5:95).

b. 2(RS),3(SR)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel IVa, R¹ = CH(CH₃)CH₃, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 76a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 2 b in das Titelprodukt (100%) überführt; TLC, R, = 73 und 0,81, MeOH:CH₂CI₂, gesättigt mit NH₄OH (15:85).

c. 2(RS),3(SR)-Phenylmethoxycarbonyl-L-phenylalanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃₁CH₃, R² = CH₂0, R³ = X)CH₂-, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Einer verrührten Lösung von CBZ-L-Phenylalanin (2,29g, 10,OmMoI) wurde nach DCC (2,27g, 11,OmMoI) HOBT (2,70g, 17,6mMol) sowie gemäß Ausführungsbeispiel 76b hergestelltes Material (2,68g, 10,OmMoI) in trockenem THF (45ml) und auf — 17°C gekühlt zugesetzt, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, gefiltert und zwecks Entfernung des THF konzentriert wurde, bevor es in Et₂O und EtOAc aufgenommen wurde. Die resultierende Lösung wurde gewaschen (gesättigtes NaHCO₃ (2x), 1 N HCI, Sole), getrocknet (MgSO₄), gefiltert, konzentriert und in minimaler Menge CH₂CI₂ aufgenommen. Nach dem Abfiltern von Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert und unter Vakuum getrocknet, um dieTitelverbindung in quantitativer Ausbeute als weißen Schaum zu erbringen; TLC, R_f = 0,37 und 0,45, MeOH:CH₂CI₂(5:95).

d. 2(RS),3(SR)-L-Phenylalanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel IVb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₂0, R⁴ = H, n = 1).

Ein Gemisch aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 76c (501,3mg, 0,898mMol) und 50%-wasserfeuchtem 10%igem Pd/C (50 mg) in absolutem EtOH (17 ml) wurde über Nacht unter Wasserstoff (1 Atmosphäre, 101 325 Pascal) verrührt, gefiltert, konzentriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute zu erbringen; TLC, R_f = 0,14, MeOH=CH₂CI₂ (5:95) R_f = 0,43 und 0,48 MeOHiNH₄OH gesättigtes CH₂CI₂ (5:95).

e. 2(RS),3(SR)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminecarbonyl-L-phenyl-alanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0CH₂-, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)]0-, R⁴ = H, A = NHCO, n = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 15a wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 76d hergestelltem Material die Gelegenheit gegeben, mit Ethyl 4-isocyanatobenzoatzu reagieren, um die in 95%iger Ausbeute isolierte Titelverbindung zu ergeben; TLC, R_f = 0,21 und 0,26, MeOH:CH₂CI₂ (5:95).

f. SfRSJ^-EthoxycarbonylphenyDaminocarbonyl-L-phenylalanyl-N-IS-dJ^-trifluoro^-methyl^-oxopentyllJ-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0CH₂-, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)]O-, R⁴ = H, A = NHCO, n = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 76e wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Gradienteneluierung, Et₂O:Pentan [11:1] bis Et₂O) das Titelprodukt (94%) zu erbringen; HPLC, t_R = 10,26 und 13,52, Säule A, CH₃CN:H₂O (45:55), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₀H₃₅F₃N₄O₆-1,24 H₂O: C,57,47; H,6,03; N,8,94

Gefunden: C, 57,43; H, 6,02; N, 8,97

Ausführungsbeispiel 77

3(RS)-[[4-[(1-IMaphthylsulfoπyl)aminocarboπyl]phenyl^aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 4-[1-Naphthyl-S(O₂)NHC(O)]0, R⁴ = H, A = IMHCO, η = 1).

a. 1-Naphthalensulfonamid.

Ammoniak wurde (5min lang) bei -78°C in eine verrührte Lösung von 1-Naphthalensulfonylchlorid (5,0g, 22mMol) und wasserfreien Et₂O (400ml) eingeleitet. Das resultierende Gemisch wurde bei —78°C 1 h lang verrührt, durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht verrührt. Der Et₂O wurde unter Vakuum entfernt, um ein weißes Pulver zu hinterlassen, welches mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, um 3,2 g (70%) der Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben. Schmelzpunkt 152... 153°C.

b. StRSJ-t^-Id-NaphthylsulfonyDaminocarbonylJphenylJ-aminocarbonylJ-L-valyl-N-tS-tiJJ-trifluoro^-methyl^-oxopentyl)]-L-prolinamidiFormellb.R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃I₂CH-, R³ = 4-[1-Naphthyl-S(O₂)NHC(O)]0, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1)

Gemäß Ausführungsbeispiel 77a hergestelltes 1-Naphthalensulfonamid (0,64g, 3,09mMol) wurde einer verrührten Lösung aus gemäß Ausführungsbeispiel 16 hergestelltem Material (1,5g, 2,84mMol), DMAP (0,38g, 3,1 mMol) WSCDI (0,58g, 3,08mMol) und trockenem CH₂CI₂ (40 ml bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugesetzt.

Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht verrührt, bevor es gewaschen (1 N HCI), getrocknet (MgSO₄) und gefiltert wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem gummiartigen Rückstand konzentriert, welcher vermittels Blitzchromatographie (CH₂CI₂, dann CH₂CI₂: MeOH: AcOH [98:1,9:0,1]) gereinigt wurde, um 0,76g (36%) der Titelverbindung in Gestalt eines weißen Pulvers zu ergeben; HPLC, t_R = 10,08 und 16,38, Säule A, CH₃CNiH₂O (30:70), Durchflußmenge = 2,5 ml/

Analyse berechnet für:

C₃₄H₃₈F₃N₅O₇S-OOH₂O: C, 54,25; H, 5,49; N, 9,30

Gefunden: C, 54,56; H, 5,68; N, 8,85

Ausführungsbeispiel 78

3(RS)-N²-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-l\l⁶-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- oxopentyUR-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₂)₄NHC(O)OCH₂0, R³ = 4-HOC(O) 0, R⁴ = H, A = IMHCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-N²-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-N⁶-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₂J₄NHC(O)OCH₂U, R³ = 4-[EtOC(O)]0, R⁴ = H, A= NHCO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 15a wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 72a hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit4-lsocyanatobenzoatzu reagieren, um die Titelverbindung zu erbringen, die nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (Gradienteneluierung, CHCI₃ bis MeOH:CHCI₃ [2:98], dann [5:95] in 95%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,41, MeOH:CHCI₃ (2,5:97,5).

b. 3(RS)-N²-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-N⁶-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyDR-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₂)₄NHC(O)OCH₂0, R³ = 4-[EtOC(O)]O, R⁴ = H, A = NHCO, n = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 78a wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 31 c oxidiert, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (Gradienteneluierung, CHCI₃ zu MeOH:CHCI₃ [2,5:97,5] bis [5:95]) das Titelprodukt (77%) zu ergeben; TLC, R_f = 0,48, Me0H:CHCI₃ (2,5:97,5).

c. 3(RS)-N²-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-N⁶-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyDR-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₂)₄NHC(O)OCH₂0, R³ = 4-[HOC(O)]0, R⁴ = H, A = NHCO, n = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 14 wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 78 b hergestelltes Material in das Titelprodukt überführt und in 85%iger Ausbeute isoliert; HPLC, t_R = 4,71 und 6,76, Säule A, CH₃CN:H₂O (40:60), Durchflußmenge = 2,5ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₃H₄₀F₃N₅O₈ -1,5 H₂O: C, 55,15; H, 6,03; N, 9,74

Gefunden: C, 54,90; H, 5,92; N, 9,29

Ausführungsbeispiel 79

3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)carbonyI-L-valyl-N-[3-(1,1,1 -trif luoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 4-[HOC(O)] 0, R⁴= H, A = CO, η = 1

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 14 wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 84c hergestelltes Material in das Titelprodukt überführt und »n72%iger Ausbeute isoliert; HPLC, t_R = 3,48 und 5,31, Säule A, H₂O:CH₃CN (3:1), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₀F₃N₃O₆-I₁OH₂O: C, 54,23; H, 6,07; N, 7,91

Gefunden: C, 54,46; H, 6,05; N, 7,69

Ausführungsbeispiel 80

3(RS)-Phenylsulphonyl-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1 -trif luoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³= β, R⁴= H. A = S(O₂), η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-Phenylsulfonyl-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³ = Q R⁴ = H, A = S(O₂), η = 1).

NMM (0,24g, 2,4mMol) und Benzensulfonylchlorid (0,21 g, 1,2 mMol) wurden einer Lösung von gemäß Ausführungsbeispiel 61 a hergestelltem Material (0,5 g, 1,1 mMol) in CH₂CI₂ (5 ml) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur verrührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert; der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und gefiltert; und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde teilweise vermittels Blitzchromatographie gereinigt (Gradient, MeOH:CHCI₃ [2,5:97,5] bis [5:95] sowie abschließend mittels Blitzchromatographie gereinigt (Gradient, Et₂O:Hexan (80:20) bis Et₂O:Hexan (90:10) bis zu Et₂O), um das Titelprodukt (0,118g) zu ergeben; TLC, R_f = 0,33, Et₂O.

b. 3(RS)-Phenylsulfonyl-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³ = 0, R⁴ = H, A = S(O₂), η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 80a wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 31 c oxidiert, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (Gradient, MeOH:CHCI₃ [0:100] zu [2:98] zu [5:95]) das Titelprodukt (42%) zu erbringen; HPLC, t_R = 4,97 und 6,17, Säule A, H₂O:CH₃CN (1:1), Durchflußmenge = 1,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₁H₂₈F₃N₃O₅S-H₂O: C, 49,50; H, 5,93; N, 8,25

Gefunden: C, 49,70; H, 6,24; N, 7,67

Ausführungsbeispiel 81

3(RS)-[1-(Ethoxycarbonyl)cyclopent-1-yl]carbonyl-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³ = 1-[CH₃CH₂OC(O)]cyclopent-1-yl-, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. 1-(Ethoxycarbonyl)cyclopentancarbonsäure.

Einer Lösung von Diethyl-i^-cyclopentandicarboxylat (2,5g, 11,68MoI) in EtOH (10 ml) wurde tropfenweise über eine halbe Stunde hinweg eine Lösung von KOH (654mg, 11,68mMol) in EtOH (10ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 96h lang verrührt, unter Vakuum konzentriert und zwischen H₂O und EtOAc aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter HCI gesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden gewaschen (Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (1,73 g) in Gestalt eines klaren Öls zu ergeben.

b. 2(RS),3(SR)-[1-Ethoxycarbonyl)cyclopent-1-yl)]carbonyl-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³ = 1-[CH₃CH₂OC(O)]-cyclopent-1-yl, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 50a mit den folgenden Verhältnissen der Reagenten gegenüber einem Äquivalent des gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 81 a hergestellten Produktes: HOBT (3,3 Äquivalente), DCC (1,65 Äquivalente), TEA (1,5 Äquivalente) sowie Material gemäß Herstellungsweise von Ausführungsbeispiel 61 a (1,0 Äquivalent) wie auch unter Weglassung derZitronensäurewäsche wurde das Titelprodukt hergestellt und vermittels Saugdruckchromatographie (Gradienteneluierung, Et₂O:Hexan [1:1] zu Et₂O) in 46%iger Ausbeute isoliert; TLC, R_f = 0,47, MeOH:CHCI₃ (5:95). Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₈F₃N₃O₆: C, 55,27; H, 7,34; N, 8,06

Gefunden: C, 54,74; H, 5,93; N, 7,88

c. 3(RS)-[1-(Ethoxycarbonyl)cyclopent-1-yl)]carbonyl-L-o:-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂, R³ = 1-[CH₃CH₂OC(O)]-cyclopent-1-yl, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 81 b wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 33c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Aceton:Hexan [1:4]) das Titelprodukt (37%) zu erbringen; HPLC, t_R = 6,68 und 8,31, Säule A, H₂O:CH₃CN (70:30), Durchflußmenge = 2,0 ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₆F₃N₃O₆-LIH₂O: C, 53,44; H, 7,13; N, 7,80

Gefunden: C, 53,48; H, 6,97; N, 7,60

Ausführungsbeispiel 82 StRSJ-tTricycloO.S.I.I^ldec-i-yOsulfonyl-L-a-aminobutyryl-N-tS-dJJ-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel

I b, R = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³ = 1 -Adamantyl, R⁴= H, A = S(O₂), η = 1)

a. 1-Adamantan-sulfinylchlorid.

Aluminiumtrichlorid (40g, 3 Mol) wurde langsam zu Thionylchlorid (200 ml, 2,7 Mol) zugesetzt, worauf das Gemisch auf —20⁰C gekühlt wurde. Sodann wurde portionsweise über 2¹/2h hinweg Adamantan zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch 1 h lang verrührt wurde und sich auf Raumtemperatur erwärmen durfte. Nach dem Beseitigen des Thionylchlorids unter Vakuum

wurde der Rückstand mit CCI4 verdünnt, und das Aluminiumtrichlorid wurde mit Eis und Wasser zersetzt. Die Schichten wurden separiert, und die organische Schicht wurde gewaschen (Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Vakuum (1 Torr, 133,3 Pascal) mit einer Vigreaux-Säule destilliert, um das Produkt (28,8g; Siedepunkt 118... 128°C) als wachsartigen Feststoff zu ergeben; TLC, R_f = 0,6...0,4, EtOAc:Hexan (15:85).

b. 2(RS),3(SR)-(Tricyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl)sulfonyl-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII ^R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² =» CH₃CH₂-, R³ = 1-Adamantyl, R⁴ = H, A= S(O), η = 1.

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 20 a wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 61 a hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 82 a hergestelltem Material zu reagieren, um die Titelverbindung zu liefern, die nach Reinigung vermittels Saugdruck-Blitzchromatographie (Gradient, Et₂O: EtOAc [1:1] bis EtOAc) in 61 %iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,53, MeOH:CHCI₃ (5:95).

Analyse berechnet für:

C₂₅H₄₀F₃N₃O₄S 0,45 H₂O: C, 55,22; H, 7,58

Gefunden: C, 55,05; H, 7,57

c. 2(RS),3(SR)-(Tricyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl)sulfonyl-L-a-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³ = 1-Adamantyl, R⁴ = H, A = S(O₂), η = 1).

Einer Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 82 b (277 mg, 0,515 mMol) in Aceton (25 ml) wurde unter Rückflußbedingungen tropfenweise über 1 h hinweg eine gesättigte Aceton-Lösung von KMnO₄ (60 ml) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 15 min lang unter Rückflußbedingungen verrührt, gekühlt, durch Celite® gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie (EtOAc:Et₂O [4:6]) gereinigt, um das Titelprodukt (180 mg) als Feststoff zu ergeben;, TLC, Rf = 0,67 und 0,70, MeOH:CHCI₃ (1:9)

Analyse berechnet für:

C₂₅H₄₀F₃N₃O₅S: C, 54,43; N, 7,31; N, 7,62

Gefunden: C, 54,49; N, 7,33; N, 7,39

d. SfRSJ-iTricyclop.S.I.I^Jdec-i-yDsulfonyl-L-a-aminobutyryl-N-IS-d^J-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³ = 1-Adamantyl, R⁴ = H, A = S(O₂), η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 82 c wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 33c oxidiert, um nach Reingung vermittels Blitzchromatographie (Aceton :Hexane [15:85]) das Titelprodukt (40%) zu erbringen; HPLC, t_R = 6,27 und 8,29, Säule A, H₂O:CH₃CN (1:1), Durchfiußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₅H₃₈F₃N₃O₅S-O₁OH₂O: C, 53,75; H, 7,04; N, 7,32

Gefunden: C, 53,91; H, 7,11; N, 6,97

Ausführungsbeispiel 83

3(RS)-[1-(Hydroxycarbonyl)cyclopent-1-yl]carbonyl-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH₃CH₂-, R³= 1 -[HOCIOHcyclopenM -yl, R⁴= H, A = CO, η = 1) Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 14 wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 81 c hergestelltes Material in das Titelprodukt überführt und in 79%iger Ausbeute isoliert; HPLC, t_R = 3,74 und 4,92, Säule A, H₂O=CH₃CN (3:1), Durchflußmenge = 2,0 ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₂H₃₂F₃N₃O₆-0,35 H₂O: C, 53,08; H, 6,62; N, 8,44

Gefunden: C, 53,04; H, 6,58; N, 8,16

Ausführungsbeispiel 84

3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)carbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹= CH(CH₃)CH₃, R² = (CHs)₂CH-, R³ = 4-[CH₃OC(O)]0, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. 4-Methoxycarbonylbenzencarbonsäure.

Konzentrierte Schwefelsäure (277,5 ml, 5,2 Mol) wurde tropfenweise über eine halbe Stunde hinweg einer verrührten Lösung von Chromium(VI)oxid (299,25g, 2,99 Mol) und Wasser (925 ml) bei 0⁰C zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise über 1 h hinweg einer verrührten Lösung von Methyl-4-(hydroxymethyl)-benzoat (92,5g, 0,564 Mol) und Aceton (4,6I) bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht verrührt. Der Überstand wurde dekantiert, bevor der schwarze teerähnliche Rückstand mit Aceton extrahiert wurde. Der dekantierte Überstand und die Aceton-Extrakte wurden zusammengefaßt und unter Vakuum konzentriert, um einen dunkelbraunen Rückstand zu ergeben, welcher mit kaltem Wasser (4 Liter) verrieben wurde. Der sich bildende Niederschlag wurde gesammelt, dreimal mit Wasser (1 Liter) gewaschen und getrocknet, um 94,6g (94%) der Titelverbindung in Gestalt weißer Kristalle zu ergeben; Schmelzpunkt 218...221⁰C. .

b. 2(RS),3(SR)-(4-Methoxycarbonylphenyl)carbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4-[CH₃OC(O)]0, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

WSCDI (10,27g, 53,6 mMol) wurde einer verrührten Lösung aus einer gemäß Ausführungsbeispiel 3d hergestellten Verbindung (17,54g, 47,8mMol), dem Produkt von Ausführungsbeispiel 84a (8,6g, 47,8mMol), HOBT (12,86g, 95,3mMol) und trockenem THF (400 ml) bei 0⁰C unter Stickstoff zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei O⁰C eine Stunde lang verrührt; sodann wurde ihm Gelegenheit gegeben, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, worauf es über Nacht verrührt wurde. Das THF wurde unter Vakuum entfernt, um einen öligen Rückstand zurückzulassen, welcher in EtOAc aufgelöst wurde. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (1 N HCI, gesättigtes wäßriges NaHCO₃ und Sole), getrocknet (MgSO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um 24,45g des rohen Produktes in Gestalt eines trockenen weißen Schaums zu ergeben. Reinigung mittels Blitzchromatographie (CHCI₃:MeOH [97:3]) erbrachte die Titelverbindung (79%); HPLC, t_R = 4,62 und 5,80, Säule A, H₂O:CH₃CN (55:45); Durchflußmenge = 3,0ml/min.

c. SfRSl^-MethoxycarbonylphenyDcarbonyl-L-valyl-N-IS-djiJ-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 4-[CH₃OC(O)]0, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 84b wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 31 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (CHCI₃:Me0H [98:2]) das Titelprodukt (69%) zu ergeben; HPLC, t_R = 4,51 und 6,82, Säule A, H₂O=CH₃CN (55:45), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₅H₃₂F₃N₃O₆-O^H₂O: C,55,96; H,6,19; N,7,83

Gefunden: C, 55,90; H, 6,30; N, 7,93

d. 3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)carbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-(CH₃OCO)O, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Ein bevorzugtes Verfahren unter Anwendung der von D. B. Dess und J. C. Martin, J. Org. Chem., 48,4155-4156 (1983) beschriebenen Oxidation zur Herstellung der Titelverbindung verläuft folgendermaßen: Einer verrührten Lösung von Dess-Martin-Periodinan (6,76g, 15,96mMol) und einem nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 84b hergestelltem Produkt (6,49g, 12,25mMol) in trockenem CH₂CI₂ (80ml) unter Stickstoff wurde TFA (1,82g, 1,23ml, 15,96mMol) zugesetzt. Nach dem Verrühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur über Nacht wurde Et₂O (30 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch in eine wäßrige Lösung von gesättigtem NaHCO₃ und Na₂S₂O₃ (17,63g, 111,51 mMoi) geschüttet wurde. Nach 15minütigem Verrühren wurde die organische Schicht separiert, gewaschen (gesättigtes NaHCO₃, Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und konzentriert, um das Titelprodukt in Gestalt eines weißen Schaumes zu ergeben (6,42g, 99,4%); TLC, R_f = 0,67 und 0,76; MeOH=CHCI₃ (3:97); HPLC,t_R = 4,64 und 6,84, Säule A, H₂O:CH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Ausführungsbeispiel 85

3(RS)-{4-Hydroxycarbonylpheny0aminocarbonyl-L-phenylalanYl-N-[3-{1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinarnid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0CH₂, R³ = 4-[HOC(O)]B, R⁴ = H, A = NHCO, n = 1) Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 14 wurde gemäß Methode von Ausführungsbeispiel 76f hergestelltes Material in das Titelprodukt umgewandelt und mittels Blitzchromatographie isoliert (Gradient, MeOH:CH₂CI [4:96] bis [10:90]) in 48%iger Ausbeute; HPLC, t_R = 5,52 und 8,12, Säule A,CH₃CN:H₂O (35:65), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnetfür:

C₂₈H₃₁F₃N₄O₆-H₂O: C,56,56; H,5,59; N,9,42

Gefunden C, 56,58; H, 5,59; N, 9,22

Ausführungsbeispiel 86

3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)methoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1 -trif luoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formle Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 4-[CH₃OC(O)]0CH₂-, R⁴= H, A = OCO, η = 1)

a. (4-Methoxycarbonylphenyl)methyl 4-nitrophenylcarbonat.

Nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 7a, jedoch unter Weglassung der pH-7,0-Wäsche, wurde Methyl-4-hydroxymethylbenzoat in die Titelverbindung überführt, welche durch Verreiben mit Hexan isoliert, mit Hexanen:EtOAc (1:1) gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, um eine 50%ige Ausbeute zu erbringen; TLC, R_f = 0,75, EtOAc:Hexan (1:1).

b. 2(RS),3(SR)-(4-Methoxycarbonylphenyl)methoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH, R³ = 4-[CH₃OC(O)]BCH₂, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Nach dem Verfahren von Ausführungsbeispiel 7b wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit dem Produkt von Ausführungsbeispiel 86a zu reagieren, um die Titelverbindung zu liefern, welche nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (Aceton:Hexane [2:3]) in 48%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R, = 0,63 und 0,68, MeOH=CHCI₃ (1:9).

Analyse berechnet für:

C₂₆H₃₆F₃N₃O₇: C, 55,81; H, 6,48; N, 7,51

Gefunden: C, 55,54; H, 6,39; N, 7,29

c. 3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)methoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifJuoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4- CH₃OC(O) OCH₂, R⁴ = H, A = OCO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 86b wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 33c oxidiert, um nach Reinigung mittels präparativerTLC (EtOAc:Et₂O [3:2]) das Titelprodukt (10%) zu ergeben; HPLC, t_R = 4,32 und 6,44, H₂O:CH₃CH (1:1), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₆H₃₄F₃N₃O₇-O^oH₂O: C, 54,86; H, 6,25; N, 7,38

Gefunden: C, 54,87; H, 6,25; N, 7,05

Ausführungsbeispiel 87

3(RS)-[E-3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-mehtyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = E-4-[CH₃CH₂O-C(O)]-eCH = CH, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. Ethyl-4-formylbenzoat. ....

Ein Gemisch aus4-Formylbenzoesäure (25g), konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) und EtOH (19,5 ml) wurde 5Tage lang in 100 ml 1,2-Dichlorethan unter Rückflußbedingungen mäßig erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgestreift und dem Rückstand Et₂O zugesetzt. Die Et₂O-Lösung wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO₃), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und eingedampft. Die Kolben-zu-Kolben-Destillation erbrachte 20,1 g (68%) des Titelesters in Gestalt einer klaren Flüssigkeit, Siedepunkt 145... 150⁰C (2900 Pascal, 22 Torr).

b. E-(4-Ethoxycarbonyl)benzenpropensäure.

Ein Gemisch aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 87a (8,9g), Malonsäure (10,4g) und Piperidin (1 ml) in 25ml Pyridin wurde auf einem Dampfbad 3 h lang erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und dem Aufschlämmen des Rückstands in 200 ml Wasser wurde der pH-Wert mit Essigsäure auf 6 eingestellt. Der Niederschlag wurde gesammelt und luftgetrocknet. Die Kristallisation des Materials aus EtOH ergab 10,1 g (92%) der Titelsäure in Gestalt glitzernder weißer Kristalle, Schmelzpunkt 220,5...221⁰C.

c. 2(RS),3(SR)-[Er3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CHa)₂CH-, R³ = E-[4-CH₃CH₂O-C(O)]0CH = CH, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 32a wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit dem Produkt von Ausführungsbeispiel 87 b zu reagieren, um die Titelverbindung zu ergeben, welche in 88%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,14 und 0,18, MeOH=CH₂CI₂ (5:95).

d. 3(RS)-[E-3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CHg)₂CH-, R³ = E-[4-CH₃CH₂OC(O)]0-HC=CH, R⁴ = H, A = CO, η = 1)

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 87c wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CH₂CI₂ [2:98]) das Titelprodukt (65%) zu ergeben; TLC, R_f = 0,23, MeOH:CH₂CI₂ (5:95).

Analyse berechnet für:

C₂₈H₃₆F₃N₃O₆: C, 59,25; H, 6,39; N, 7,40

Gefunden: · C,59,14; H,6,75; N,7,21

Ausführungsbeispiel 88

3(RS)-(2-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-valyl-N-[3-( 1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 2-[CH₂CH₂OC(O)]0_f R⁴ = H, A = NHCO, η = 1).

a. 2(RS),3(SR)-(2-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃I₂CH-, R³ = 2-[CH₃CH₂OC(O)]O, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 15a wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit Ethyl-2-isocyanatobenzoatzu reagieren, um die Titelverbindung zu erbringen, welche nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan [60:40]) in 66%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,48 und 0,57, MeOH:CHCL₃(5:95).

b. 3(RS)-(2-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 2-(CH₃CH₂OCO)0, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1).

Hierbei erfolgte eine Modifikation der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 54b unter Verwendung der angegebenen Verhältnisse des Produkts von Ausführungsbeispiel 88 a (1 Äquivalent), Oxalylchlorid (2 Äquivalente), DMSO (4 Äquivalente), wobei das Reaktionsgemisch für das Zusetzen dieser oben genannten Zusatzstoffe auf -45°C gekühlt und für das Zusetzen des Triethylamins (anstelle von Diisopropylethylamin) auf —20^cC angewärmt wurde. Die Aufarbeitung umfaßte ein Waschen (1 N HCL, gesättigtes wäßriges NaHCO₃,10%iger wäßriges NaOCI, Sole). Das Titelprodukt wurde nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (Et₂O: Hexan [4:1]) in 74%iger Ausbeute gewonnen; HPLC, t_R = 6,95 und 10,46, Säule A, CH₃CN :H₂O (35:65), Durchflußmenge = 2,0 ml/min

Analyse berechnet für:

C₂₆H₃₅F₃N₄O₆-OJoH₂O: C, 54,78; H, 6,45; N,9,83 Gefunden: C, 54,73; H, 6,34; N, 9,51

Ausführungsbeispiel 89

3(RS)-4-[(4-Nitrophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³= "-"⁴^⁰ZU)S(O₂NHCOIe, R⁴= H, A = CO, η = 1) 4-Nitrobenzensulfonamid (0,196g, 0,97 mMol) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur einer verrührten Lösung aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 79 (0,5g, 0,97 mMol), DMAP (0,12g, 0,97 mMol) DCC (0,22g, 0,97 mMol) und trockenem CH₂CI₂ (30ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur verrührt und gefiltert. Das Filtrat wurde gewaschen (1 N HCI), getrocknet (MgSO₄), gefiltert und unter Vakuum zu einem gelben Rückstand konzentriert, welcher vermittels Blitzchromatographie (CHCI₃:Me0H:Ac0H [90:9,8:0,2]) gereinigt wurde, um 0,29g (43%) der Titelverbindung in Form von weißem Pulver zu ergeben; HPLC, t_R = 4,26 und 8,42, Säule A, H₂O:CH₃CN (4:1), Durchflußmenge = 2,0ml/min. Analyse berechnet für:

C₃₀H₃₄F₃N₅O₉-H₂O: C, 50,34; H, 5,06; N, 9,78

Gefunden: C, 50,03 H, 4,92; N, 9,43

Ausführungsbeispiel 90

StRSl-Phenylmethoxycarbonyl-L-glutamyl-N-CS-fiJ.I-trifluoro^-methyl-Z-oxopentyOI-L-prolinamid-phenylmethylester (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R²= -(CH₂)₂C(O)OCH₂0, R³= 0CH₂-, R⁴= H, A = OCO, n = 1)

a. 2(RS),3(SR)-Phenylmethoxycarbonyl-L-glutamyl-N-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₂)₂C(O)OCH₂0, R³ = 0CH₂-, R⁴ = H, A = OCO, n = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 84b wurde CBZ-Glutaminsäure-Gamma-Benzylester Gelegenheit gegeben, mit gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 b hergestelltem Material zu reagieren, um die Titelverbindung zu erbringen, die nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (Gradienteneluierung, Hexan:Et₂O [1:3] bis Et₂O) in 64%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,61, Et₂O.

b. 3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-glutamyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid-phenyimethylester (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₂J₂C(O)OCH₂O, R³ = 0CH₂-, R⁴ = H, A = OCO, n = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 90a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 54b oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Gradient, Hexan:Et₂O [2:8] bis [1:9]) das Titelprodukt (30%) zu ergeben; HPLC, t_R = 6,12 und 8,48, Säule A, CH₃CN:H₂O (1:1), Durchflußmenge = 3,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₁H₃₆F₃N₃O₇ -2 H₂O: C, 56,78; H, 6,15; N, 6,41

Gefunden: C, 56,98; H, 5,74; N, 6,12

Ausführungsbeispiel 91

3S(oderR)-(Tricyclo[3.3.1.1.1³'⁷]dec-1-yl)sulfonyl-L-valyl-N-[3-(1,1J-trifluoro-4-methyl-2-oxopenty0]-L^rolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 1 -Adamantyl, R⁴= H, A = S(O₂), η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-(Tricyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl=sulfinyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃I₂CH, R³ = 1-Adamantyl, R⁴ = H, A = S(O), η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 20a wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 3d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit Produkt von Ausführungsbeispiel 82 a zu reagieren, um dieTitelverbindung zu liefern, welche vermittels Blitzchromatographie (EtOAc=Et₂O [2:3]) isoliert wurde; TLC, R_f = 0,75, MeOH:CHCI₃ (1:9).

b. 2(RS),3(SR)-(Tricyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl)sulfonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CHa)₂CH-, R³ = 1-Adamantyl, R⁴ = H, A = S(O₂), η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 82c wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 91 a in die Titelverbindung überführt und nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan [3:2]) in 60%iger Ausbeute isoliert; TLC, R_f = 0,29 und 0,35, EtOAc:Hexan (1:1).

Analyse berechnetfür:

C₂₆H₄₂F₃N₃O₅ -2,5 H₂O: C,51,13; H,7,75; N,6,88

Gefunden: C, 51,12; H, 7,03; N, 6,40

c. 3S(oder R)-Tricyclo[3.3.1³'⁷]dec-1-yl)sulfonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CHa)₂CH-, R³ = 1-Adamantyl, R⁴ = H, A = S(O₂), η = ).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 91 b wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 33c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan [1:1]) das Titelprodukt (57%) als ein im wesentlichen reines Isomer zu erbringen; HPLC, t„ = 3,01, Säule A, H₂O:CH₃CN (45:55), Durchflußmenge = 2,0ml/min. Analyse berechnet für:

C₂₆H₄₀F₃N₃O₅-O^H₂O: C, 54,70; H, 7,20

Gefunden: C,54,89; H,7,17

Ausführungsbeispiel 92

3(RS)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-phenylglycyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0, R³ = 4-[CH₃CH₂O-C(O)Je, R⁴ = H, A = IMHCO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-Phenylmethoxycarbonyl-L-phenylglycyl-N-[3-1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0, R³ = 0CH₂-, R⁴ = H, A = OCO, n = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 50a wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 76b hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit CBZ-L-Phenylglycin zu reagieren, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CH₂CI₂ [5:95]) das Titelprodukt (95%) zu erbringen; TLC, R_f = 0,13 und 0,19, MeOH:CH₂CI₂ (5:95).

b. 2(RS),3(SR)-L-Phenylglycyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel IVb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0,R⁴=H,n = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 2 b wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 92 a hergestelltes Material in 100%iger Ausbeute in das Titelprodukt überführt.

c. 2(RS),3(SR)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-phenylglycyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0, R³ = 4-[CH₃CH₂-OC(O)]B, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1).

Gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 92b hergestelltem Material wurde Gelegenheit gegeben, nach Methode von Ausführungsbeispiel 15a mitEthyl-4-isocyanatobenzoatzu reagieren, um das Titelprodukt (86%) zu liefern; TLC, R_f = 0,24 und 0,27, MeOH: Et₂O (1:99).

d. 3(RS)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-phenylglycyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)]O, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 92c wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 31 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Gradient, Et₂O bis CH₃CNiEt₂O (1:99) das Titelprodukt [82%] zu ergeben; HPLC, t_R = 8,88 und 10,82, Säule A, CH₃CN = H₂O (45:55); Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₉H₃₃F₃N₄O₆-0,64 H₂O: C, 56,77; H, 5,80; N, 8,75

Gefunden: C, 56,62; H, 5,78; N, 8,78

Ausführungsbeispiel 93

SfRSl-Phenylmethoxycarbonyl-L-tB-fphenylsulfonylaminolglutamyn-N-tS-ii.i.i-trifluoro^-methyl^-oxopentylll-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R²= 0S(O₂)NHC(O)(CH₂)₂, R³= 0CH₂, R⁴= H, A = OCO, n = 1)

a. 3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-glutamyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = HOCO(CH₂I₂, R³ = 0CH₂, R⁴ = H, A = OCO, n = 1).

Gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 90 b hergestelltes Material wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 14 in das Titelprodukt umgewandelt; TLC, R_f = 0,27, Me0H:CHCI₃:Ac0H (2,5:95:0,1).

b. 3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-[5-(phenylsulfonylamino)-glytamyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = 0S(O₂)NHC(O)(CH₂J₂, R³ = 0CH₂-, R⁴ = H, A = OCO, n = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 77 b wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 93 a hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit Benzensuffonamid zu reagieren, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Gradient, MeOH:Et₂O [2,5:97,5] bis [5:95]) das Titelprodukt (40%) zu ergeben; HPLC, t„ = 7,38 und 10,35, Säule A, H₂O:CH₃CN (65:35), Durchflußmenge = 2,5 ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₀H₃₅F₃N₄O₈S -1,5 H₂O: C, 51,79; H, 5,51; N, 8,19

Gefunden: C, 51,70; H, 5,24; N, 7,89

Ausführungsbeispiel 94

3(RS)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)-phenYlcarbonyl]-L-valyl-N-t3-(1,1_f1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formell b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CHs)₂CH-, R³ =-4-[eS(O₂)NH-C(O)]e, R⁴= H, A = CO, η = 1) Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 89 wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 79 hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit Benzensulfonamid zu reagieren, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (EtOAc:Et₂O:AcOH [25:74,9:0,1]) das Titelprodukt (33%) zu ergeben; HPLC, t_R = 3,71 und 5,65, Säule A, H₂O:CH₃CN (3:1); Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₀H₃₅F₃N₄O₇S-UBH₂O: C, 53,36; H, 5,59; N, 8,29

Gefunden: C, 53,75; H, 5,64; N, 7,72

Ausführungsbeispiel 95

SIRSl-^-tfBromophenyOsulfonylaminocarbonyllphenylcarbonyll-L-valyl-N-O-fUri-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L- prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)_ZCH-, R³ = 4-[(4-Br0)S(O₂)NHC(O)]0, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. 4-Bromobenzensulfonamid.

Nach dem Verfahren von Ausführungsbeispiel 77a wurde 4-Bromobenzensulfonylchlorid (10,Og, 39,6mMol) in das Titelprodukt umgewandelt und in Gestalt weißer Kristalle (8,45g, 92%) gewonnen; Schmelzpunkt 163...165⁰C.

b. 3(RS)-[4-[(Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]-phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4-[(4-Br-0)S(O₂)NHC(O)]0, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 89 wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 79 hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit dem Produkt von Ausführungsbeispiel 95a zu reagieren, um nach Reinigung vermittels Rekristallisation aus Hexan/Et₂O dasTitelprodukt (50%) zu gewinnen; HPLC, t_R = 5,25 und 7,84, Säule A, H₂O=CH₃CN (77,5:22,5), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₀H₃₄BrF₃N₄O₇S-OJoH₂O: C,48,36; H,4,80; N,7,52

Gefunden: C,48,61; H,4,89; N,7,18

Ausführungsbeispiel 96

3(RS)-4-(1-Naphthylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 1-I\laphthyl-S(O₂)I\IHC(O)(CH₂)₂, R⁴= H, A = CO, η = 1) Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 89 wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 14 hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit 1-Naphthalensulfonamid zu reagieren, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CHCI₃ [5:95]) das Titelprodukt [46%] zu erbringen; HPLC, t_R = 4,09 und 6,57, Säule A, H₂O:CH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 2,0 ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₀H₃₇F₃N₄O₇S-O₁OH₂O: C, 54,29; H, 5,77; N, 8,44

Gefunden: C, 54,33; H, 6,01; N, 8,09

Ausführungsbeispiel 97

3(RS)-[2-(4-Aminocarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 4-[H₂IMC(O)]0OCH₂, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. 4-Aminocarbonylphenoxyessigsäuremethylester.

Ein Gemisch aus p-Hydroxybenzamid( 3,43g), Methylbromoacetat (2,37ml) und K₂CO₃ (3,45g) wurde 12h lang in 25ml DMF verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt; der Feststoff wurde gefiltert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Kristallisation aus Ethanol ergab 3,3g (63%) der Titelverbindung in Gestalt weißer Kristalle.

b. 4-Aminocarbonylphenessigsäure.

Ein Gemisch des Produktes von Ausführungsbeispiel 97 a (3,3g) in 0,5 N NaOH (30 ml) wurde 3 h lang verrührt. Die Lösung wurde gefiltert, und das Filtrat wurde mit 1 N HCI sauer (pH 1) gemacht. Der Feststoff wurde gefiltert und luftgetrocknet, um 3,0 g (97%) der Titelsäure in Gestalt eines weißen Pulvers zu erbringen; Schmelzpunkt 255... 256°C.

c. 2(RS),3(SR)-[2-(4-Aminocarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4-[H₂NC(O)]OOCH₂, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 32a wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 5d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 97 b hergestelltem Material zu reagieren, um die Titelverbindung zu erbringen, die in 33%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,27 und 0,31, MeOH:CH₂CI₂ (1:9).

d. SfRSJ-^^-AminocarbonylphenoxyJ-i-oxoethyll-L-valyl-N-IS-d^^-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4-[H₂NC(O)]OOCH₂, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 97c wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOH:CH₂CI₂ [4:96]) dasTitelprodukt (35%) zu ergeben; TLC, R_f = 0,37, MeOH:CHCI₃ (1:9).

Analyse berechnet für:

C₂₅H₃₃F₃N₄O₆-1,5 H₂O: C, 52,72; H, 6,37; N, 9,83

Gefunden: C, 52,78; H, 6,03; N, 9,65

Ausführungsbeispiel 98

SlRSi-f^Hydroxycarbonylphenyllmethoxycarbonyl-L-valyl-N-IS-fi.U-trifluoro-^methyl-Z-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃I₂CH-, R³ = 4-[HOC(O)]BCH₂, R⁴= H, A = OCO, η = 1) Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 14 wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 86c hergestelltes Material in das Titelprodukt umgewandelt und vermittels präparativer TLC (IVIeOHiCHCI₃[ISiSS]) in 45%iger Ausbeute isoliert; HPLCtR = 2,27 und 3,02, Säule A, H₂OiCH₃CN (60:40), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₅H₃₂₃N₃O₇^H₂O: C, 51,91; H,6,26; N,7,25

Gefunden: C,51,75; H, 5,63; N, 7,15

Ausführungsbeispiel 99

3(RS)-[4-[4-(2-Amino-2-oxoethyl)phenoxyl]-1 -oxobutyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1 -trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH, R³ = 4-[H₂NC(O)CH₂]0O-(CH₂)₃, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. 4-(4-Aminocarbonylphenoxy)butansäureethylester.

Ein Gemisch aus p-Hydroxyphenylacetamid (3,8g), Ethyl-4-bromobutyrat (3,6ml) und K₂CO₃ (3,45g) wurde 12h lang in DMF (30ml) verrührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (100ml) verdünnt; der Feststoff wurde gefiltert und luftgetrocknet. Kristallisation des Feststoffes aus Ethanol ergab 4g (60%) der Titelverbindung in Gestalt weißer Kristalle; Schmelzpunkt 144,5... 145,5°C.

b. 4-(4-Aminocarbonylphenoxy)butansäure.

Ein Gemisch des Produktes von Ausführungsbeispiel 99a (3,97g) in 1 N NaOH (20ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Lösung wurde gefiltert und mit 1 N HCI azidisch gemacht. Der Feststoff wurde gefiltert und unter hohem Vakuum getrocknet, um 3g (82%) der Titelverbindung in Gestalt eines weißen Pulvers zu ergeben; Schmelzpunkt 162,5... 164⁰C.

c. 2(RS),3(SR)-[4-[4-(2-Amino-2-oxoethyl)phenoxy]-1-oxobutyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4-[H₂NC(O)CH₂]0O(CH₂)₃, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 32a wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 5d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit dem Produkt von Ausführungsbeispiel 99 b zu reagieren, um die Titelverbindung zu ergeben, welche in 71%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,28 und 0,31, MeOH:CHCI₃ (1:9).

d. 3(RS)-[4-(2-Amino-2-oxoethyl)phenoxy]-1-oxobutyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃I₂CH-, R³ = 4-[H₂NC(O)CH₂]0O(CH₂)₃, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 99 c wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOH:CH₂CI₂ [4:96]) das Titelprodukt (32%) zu ergeben; HPLC, t_R = 2,11 und 3,01, SaUIeB^₂O=CH₃CNiTHFiTFA(SSiSSnSiCI), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₈H₃₉F₃N₄O₆-SH₂O: C, 56,65; H, 6,79; N, 9,43

Gefunden: C, 56,83; H, 6,98; N, 9,24

Ausführungsbeispiel 100 _v

3(RS)-E-[3-(4Hydroxycarbonylphenyl)-1 -oxoprop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1 -trif luoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = E-4-[HOC(O)]0CH=CH-, R⁴ = H, A = CO, η = 1) Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 14 wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 87d hergestelltes Material in 88%iger Ausbeute in das Titelprodukt umgewandelt; HPLC, t_R = 2,6 und 3,4, Säule B, H₂O:CH₃CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), Durchflußmenge = 1,5ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₆H₃₂F₃N₃O₆-0,35 H₂O: C, 57,21; H,6,03; N,7,96

Gefunden: C, 57,40; H,6,40; N, 7,38

Ausführungsbeispiel 101

3(RS)-[2-(4-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)]0OCH₂, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. Ethyl 4-[2-Oxo-2-(phenylmethoxy)ethoxy]benzoat.

Ein Gemisch ausEthyl-p-hydroxybenzoat (4,98g), Benzylbromoacetat (4,75ml) und K₂CO₃(4,14ml) wurde 15h lang in30ml DMF verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt (200 ml) und mit einem 1:1 Ether: Hexan-Gemisch extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, Sole), getrocknet (Na₂SOJ, gefiltert und eingedampft, um 9,3g (99%) der Titelverbindung in Gestalt eines schweren Öls zu hinterlassen; TLC, R_f = 0,71,Et₂O:Hexan (1:1).

b. Ethyl 4-(2-hydroxy-2-oxoethoxy)benzoat.

Eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 101a (2,0g) in EtOH (50 ml) wurde bei 170 000 Pascal (lOpsi) unter Einsatz von 10%igem Pd/C (200 mg) hydriert. Nach 20 min war die Reaktion abgeschlossen, und das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite®-Kissen gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methyl-tert-butyl-Ether/Hexan kristallisiert und erbrachte 900 mg (63%) der Titelverbindung in Gestalt feiner weißer Nadeln; Schmelzpunkt 129...130°C.

c. 2(RS),3(SR)-[2-(4-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyI)-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)]OOCH₂, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 32a wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 5d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit dem Produkt von Ausführungbeispiel 101 bzu reagieren, um die Titelverbindung zu erbringen, die in 92%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,47 und 0,53, MeOH:CH₂CI₂ (1:9).

d. 3(RS)-[2-(4-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L-valyl-N-[3-{1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)J-OOCH₂, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 101 c wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (MeOHiCH₂CI₂ [2:98]) das Titelprodukt (41 %) zu erbringen; TLC, R_f = 0,37, MeOH:CHCI₃ (1:9). Analyse berechnet für:

C₂₇H₃₆F₃N₃O₇: C, 56,74; H, 6,35; N, 7,35

Gefunden: C,56,40; H,6,50 N,7,12

Ausführungsbeispiel 102

3tRS)-t3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CHj)₂CH, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)WCHz)₂-, R⁴= H, A = CO, η = 1)

3. 4-Ethoxycarbonylbenzenpropansäure.

Ene Lösung von 4-Carbethoxyzimtsäure (4,9g) in EtOH (120 ml) wurde über 5%igem Rh/C (485mg) bei atmosphärischem Druck 21 h lang hydriert. Die Lösung wurde gefiltert und abgestreift. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan kristallisiert, um 2,23 g (46%) der Titelverbindung in Gestalt weißer Kristalle zu erbringen; Schmelzpunkt 108,5... 110,5⁰C.

b. 2(RS),3(SR)-[3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)]O(CH₂J₂-, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 32 a wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 5d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit dem Produkt von Ausführungsbeispiel 102 a zu reagieren, um die Titelverbindung zu produzieren, die nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOH:CH₂CI₂ [4:96]) in 83%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC_fRf = 0,33 und 0,38, MeOH:CH₂CI₂ (5:95).

c. 3{RS)-[3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid {Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 4-[CH₃CH₂OC(O)]0(CH₂)₂-, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Das.Produkt von Ausführungsbeispiel 102 b wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 84d oxidiert, um das TTtelprodukt (97%) zu erbringen.

Analyse berechnet für:

C₂₈H₃₈F₃N₃O₆-0,65 H₂O: C,57,85; H,6,81; N,7,23

Gefunden: C, 57,89; H, 6,83; N, 6,98

Alisführungsbeispiel 103

3(RS)-4-Hydroxybenzoyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4-(HO)B, R⁴= H, A = CO, η = 1)

a. 2(RS),3(SR)-4-Hydroxybenzoyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4-(HO)0, R⁴ = H,A=C0,n = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiei 84b wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 5d hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit 4-Hydroxybenzosäure zu reagieren, um dieTitelverbindung zu erbringen, die nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (EtOAc:Et₂O [15:85]) in 65%iger Ausbeute isoliert wurde; TLC, R_f = 0,43, EtOAc:Et₂O (15:85).

Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₂F₃N₃O₅-0,6 H₂O: C, 55,43; H, 6,71; N, 8,43

Gefunden: C, 55,76; H, 6,62; N, 8,03

b. 3(RS)-4-Hydroxybenzoyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CHs)₂CH-, R³ = 4(HO)0, R⁴ = H, A = CO, η = 1).

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 103a wurde nach der Methode von Ausführungsbeispiel 33c sowie mit der nachstehenden modifizierten Aufarbeitung oxidiert: Der rohe Rückstand wurde in MeOH aufgelöst und mit wäßrigem K₂CO₃ (5ml) 16h lang bei Raumtemperatur verrührt. Nachdem das Gemisch unter Vakuum teilweise konzentriert worden war, wurde es mit konzentrierter HCI gesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (Sole), getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und zu einem Rückstand konzentriert, welcher vermittels Blitzchromatographie (EtOAc:Et₂O [1:9]) gereinigt wurde, um die Titelverbindung in 38%iger Ausbeute zu erbringen; HPLC, t_R = 3,54 und 4,92, Säule A, CH₃CN = H₂O (35:65), Durchflußmenge = 2,0 ml/min

Analyse berechnet für:

C₂₃H₃₀F₃N₃O₅-I^H₂O: C, 54,47; H, 6,44; N, 6,29

Gefunden: C, 54,83; H, 6,49; N, 7,89

Ausführungsbeispiei 104 '

3(RS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbony l]-L-valy l-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH,R³ = 4-[(4-CI0)S(O₂)NHC(O)]0-, R⁴= H, A = CO, η = 1).

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 77 b wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 79 hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit 4-Chlorobenzensulfonamid zu reagieren, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOH:CH₂CI₂ [3:97]) das Titelprodukt (66%) zu erbringen; HPLC, t_R = 4,26 und 6,07, Säule A,

Analyse berechnet für:	0:	C,	51,23;	H,	5,13;	N, 7,60
C₃₀H₃₄CIF₃N₄O₇S-O^H₂		C	51,23;	H	5 11·	N,7,69
Gefunden:

Ausführungsbeispiel 105

3(RS)-[3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CHa)₂CH-, R³ = 4-[HOC(O)]0(CH₂)₂), R⁴= H, A = CO. η = 1) Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 14gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 102c hergestelltes Material in 81 %iger Ausbeute in das Titelprodukt umgewandelt; HPLC, t_R = 2,6 und 3,4 Säule B, H₂OICH₃CNiTHFiTFA (55:35:15:0,1).

Analyse berechnet für:

C₂₆H₃₄F₃N₃O₆: C, 57,66; H, 6,33; N, 7,76

Gefunden: C, 56,98; H, 6,49; N, 7,35

Ausführungsbeispiel 106

StRSi-ES-^-Et^ChlorophenyDsulfonylaminocarbonyll-phenyll-i-oxopropyn-L-valyl-N-IS-ti.i.i-trifluoro-^niethyl^- oxopentyOR-proünamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CHa)₂CH-, R³ = 4-[(4-CW)S(O₂)NHC(O)MCH₂J₂, R⁴= H, A = CO, n = 1)

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 77 b wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 105 hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit4-Chlorobenzensulfonamid zu reagieren, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOH=CH₂CI₂ [5:95]) das Titelprodukt (90%) zu erbringen; HPLC, t_R = 3,96 und 5,73, Säule B, H₂O:CH₃CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), Durchflußmenge = 3,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₂H₃₈CIF₃N₄O₇S-UH₂O: C,51,33; H,5,59; N,7,51

Gefunden: C, 51,72; H, 5,40; N, 7,24

Ausführungsbeispiel 107

SIRSl-E-IS-^-EIChlorophenyOsulfonylaminocarbonyn-phenylM-oxoprop-a-enyll-L-valyl-N-ES-dJJ-trifluoro^-methyl-a- oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = E-4-[(4-CI0)S(O₂)NHC(O)]0-CH=CH-, R⁴ = H, A = C0,n = 1)

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 77 b wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 100 hergestelltem Material Gelegenheit gegeben, mit 4-Chlorobenzensulfonamid zu reagieren, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOH:CH₂CI₂ [5:95]) das Titelprodukt (97%) zu erbringen; HPLC, t_R = 4,73 und 6,68, Säule B, H₂OiCH₃CNiTHFiTFA(SS=SSiISiCI), Durchflußmenge = 3,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₂H₃₆CIF₃N₄O₇S-UH₂O: C,51,67; H,5,33; N,7,53

Gefunden: C,51,72; H,5,40; N,7,24

Ausführungsbeispiel 108

3(RS)-[1-[4-[[(4-Bromophenyl)sulfonyl][phenylmethyl]aminocarbonyl]phenyl]-1-oxomethyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentylJR-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³= 4-[(Br0)S(O_2)N,c_H20)C(O)]0-, R⁴= H, A = CO,n = 1)

a. 4-Bromo-N-(phenylmethyl)benzensulfonamid.

4-Bromobenzensulfonylchlorid (14,05g, 55mMol) wurde einer verrührten Lösung von Benzylamin (5,36g, 5OmMoI) und Pyridin (400ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 1 h lang verrührt, sodann wurde es auf Eis/Wasser (800 ml) gegossen, um einen gelben Niederschlag zu bilden, welcher gefiltert und aus EtOH/Wasser rekristallisiert wurde, um 9,44g (53%) der Titelverbindung als weißliche Nadeln, Schmelzpunkt 116...117⁰C, zu ergeben.

Analyse berechnet für:

C₁₃H₁₂BrNO₂S: C,47,87; H,3,71; N,4,29

Gefunden: C, 48,02; H, 3,78; N, 4,25

b. 1,1-Dimethylethyl-4-[[(4-bromophenyl)sulfonyl][phenylmethyl]-aminocarbonyl]benzoat.

DMAP (1,81g, 14,84mMol) wurde einer verrührten Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 108a (4,4g, 13,49 mMol) und CH₂Cl₂ (150ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Der resultierenden Lösung wurden nacheinander WSCDI (2,84g, 14,84mMol) undTerephthalsäure-Mono-t-butylester (3,0g, 13,49mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht verrührt und unter Vakuum konzentriert, um einen Rückstand zu hinterlassen, welcher in EtOAc aufgelöst wurde. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (20%ige wäßrige Zitronensäure-Lösung, Sole, Wasser), getrocknet (MgSO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um einen öligen Rückstand zu hinterlassen. Dieser Rückstand wurde in warmem EtOH aufgelöst und durfte dann abkühlen. Die sich bildenden weißen Kristalle wurden gefiltert, mit kaltem EtOH gewaschen und unter starkem Vakuum getrocknet, um 5,72g (80%) der Titelverbindung in Gestalt weißer Kristalle zu ergeben; Schmelzpunkt 120... 122°C. Analyse berechnet für:

C₂₅H₂₄BrNO₅S: C, 56,61; H, 4,56; N, 2,64

Gefunden: C, 56,84; H, 4,68; N, 2,60

c. 4-[[(4-Bromophenyl)sulfonyl][phenylmethyl]aminocarbonyl]-benzoesäure.

Das Produkt von Ausführungsbeispiel 108 b (5,30g, 1OmMoI) wurde bei 0⁰C zu TFA (50 ml) zugesetzt und unmittelbar beim Zusetzen aufgelöst. Nach etwa 10min bildete sich ein weißer Niederschlag; das Verrühren wurde eine halbe Stunde lang fortgesetzt, bevor das Gemisch gefiltert wurde. Der gesammelte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus heißem absolutem EtOH rekristallisiert, um 4,0g (84%) derTitelverbindung in Gestalt eines weißen Pulvers zu erbringen; Schmelzpunkt 193... 194 °C.

d. 2(RS),3(SR)[1-[4-[[(4-Bromophenyl)sulfonyl]-[phenylmethyl]-aminocarbonyl]phenyl-1-oxomethyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-[[(4-BrO)S(O)₂)] [0CH_Z]-NCO]0, R⁴ = H, A = CO, η = 1.

WSCDI (0,44g, 2,3 mMol) wurde unter Stickstoff be"rt)°C einer verrührten Lösung aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 108c 1,0g, 2,1 mMol), gemäß Ausführungsbeispiel 5d hergestelltem Material(0,85g, 2,3mMol), HOBT (0,28g, 2,1 mMol) und trockenem THF zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 15 min lang verrührt; sodann durfte es sich auf Raumtemperatur erwärmen, worauf es 4h lang verrührt wurde. Das THF wurde unter Vakuum abgeführt, um einen bräunlichen Rückstand zu hinterlassen, welcher in EtOAc aufgelöst wurde. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (1N HCI, gesättigtes NaHCO₃, Sole), getrocknet (MgSO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um einen Rückstand (1,6g) zu hinterlassen. Eine (1,27g) Portion dieses Rückstandes wurde aus Methyl-t-butylether/Hexan rekristallisiert, um 0,64g (49%ige Gesamtausbeute) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben; TLC, R_f = 0,59 und 0,64, CHCI₃:CH₃OH (95:5); HPLC, t_R = 14,34 und 15,26, Säule B, H₂O:CH₃CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), Durchflußmenge = 3,0ml/min.

e. 3(RS)-[1-[4-[[(4-Bromophenyl)sulfonyl][phenylmethyl]aminocarbonyl]phenyl]-1-oxomethyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃J-CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4-[[(4-Br0)S(O₂)]N(CH₂0)C(O)]0, R⁴= H, A = CO, η = 1). ·

Eine Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 108d (300 mg, 0,364mMol) in CH₂CI₂ (2 ml) wurde einer verrührten Mischung aus einem Dess-Martin-Periodinan (1,54g, 3,63mMol) und trockenem CH₂CI₂(IOmI) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Dem resultierenden Gemisch wurde TFA (0,41 g, 3,63 mMol) zugesetzt; worauf sich das Gemisch unverzüglich aufklärte; 10 min danach wurde es wolkig. Sodann wurde über Nacht weiter verrührt, bevor EtOAc (50 ml) zugesetzt wurde, worauf das resultierende Gemisch in 4g Na₂S₂O₃ enthaltendes gesättigtes wäßriges NaHCO₃ (100 ml) geschüttet wurde. Das Zweiphasengemisch wurde 10 min lang lebhaft verrührt. Die organische Schicht wurde separiert, gewaschen (gesättigtes NaHCO₃ [100ml], Sole [10OmI]), getrocknet (MgSO₄), gefiltert, unter Vakuum konzentriert und unter starkem Vakuum getrocknet, um 0,24g (80%) der Titelverbindung in Gestalt eines weißen Pulvers zu ergeben; TLC, R_f = 0,62 und 0,75, CHCI₃:MeOH (95:5); HPLC, t„ = 14,88 und 21,56, Säule B, H₂O:CH₃CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), Durchflußmenge = 3,0ml/min. Analyse berechnet für:

C₃₇H₄₀BrF₃N₄O₇S-O^oH₂O: C, 53,78; H, 4,94; N, 6,78 Gefunden: C,53,84; H,4,98; N,6,45

Ausführungsbeispiel 109

SRIoderSI^TricycloiS.S.I.I^ldec-i-ylJsulfonyl-L-valyl-N-IS-dJ.I-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)ZCH-, R³ = 1-Adamantyl, R⁴= H, A = S(O₂), η = 1) Aus der in Ausführungsbeispiel 91 c beschriebenen Blitzchromatographie wurde die Titelverbindung als das andere im wesentlichen reine Isomer (84%) gewonnen; HPLC, t_R = 3,89, Säule A, H₂O:CH₃CN (45:55), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₂₆H₄₀F₃N₃O₅S-O^H₂O: C, 54,57; H, 7,22; N, 7,34

Gefunden: . C, 54,52; H, 7,15; N, 7,33

Ausführungsbeispiel 110

3S(oderR)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 4-[0S(O₂)NHC-(O)]0, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1) Die zwei Diastereomere von Ausführungsbeispiel 58 wurden vermittels MPLC auf einer LiChroprep® RP-8-Säule (Merck, Größe B40-63|Lim) unter Verwendung von MeOH :H₂O (50:50) als Eluent separiert. Die gesammelten Fraktionen wurden mittels HPLC analysiert, und die geeigneten Fraktionen wurden zusammengefaßt und lyophilisiert, um das Titelprodukt zu ergeben; HPLC, t_R = 4,5, Säule B, H₂O:CH₃CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), Durchflußmenge = 2,0 ml/min.

Ausführungsbeispiel 111

SSfoderRJ-Phenylmethoxycarbonyl-L-phenylglycyl-N-fS-fi.i.i-trifluoro^-methyl-a-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R²= 0, R³= 0CH₂-, R⁴= H, A = OCO, n = 1)

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 61 c wurde das nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 92 a hergestellte Produkt oxidiert, um nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie (MeOH :CH₂CI₂ [1,5:98,5]) das Titelprodukt (80%) als ein im wesentlichen reines Isomer zu erbringen; TLC, R_f = 0,26, Pentan: MeOH :Et₂O (25:1:99).

Analyse berechnet für:

C₂₇H₃₀F₃N₃O₅: C, 60,78; H, 5,67; N, 7,88

Gefunden: C, 60,64; H, 5,85; N, 7,96

Ausführungsbeispiel 112

3R(oder Sl-Phenylmethoxycarbonyl-L-phenylglycyl-N-IS-d.U-trifluoro^-methyl^-oxopentylU-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R²= 0, R³= 0CH₂-, R⁴= H, A = OCO, n = 1)

Aus der in Ausführungsbeispiel 111 beschriebenen Blitzchromatographie wurde das Titelprodukt (83%) als das andere im wesentlichen reine Isomer gewonnen; TLC, R_f = 0,30, Pentan:MeOH:Et₂O (25:1:99).

Analyse berechnet für:

C₂₇H₃₀F₃N₃O₅: C, 60,78; H, 5,67; N, 7,88

Gefunden: C,59,43; H,5,65; N,7,48

Ausführungsbeispiel 113

3R(oder S)-[4-[(4-Bromophenyl)sulf onylaminocarbonyll-phenyl-carbonylH-valyl-N-ß-d ,1,1 -trif luoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 4-[4-(Br0)S{O₂)NHC(C»]e, R⁴= H, A = CO, η = 1) Das Produkt von Ausführungsbeispiel 95b (0,5g, 0,7 mMol) wurde mittels MPLC auf einer LiChroprep®RP-8-Säule (Merck, Größe Β40-63μΓη) unter Einsatz von MeOH :H₂O (60:40) als Eluent Chromatographien. Die gesammelten Fraktionen wurden vermittels HPLC bewertet, zusammengefaßt und lyophilisiert, um zwei Produkte zu ergeben. Das Titelprodukt (0,147g) wurde als ein im wesentlichen reines Isomer gewonnen; HPLC, t_R = 12,38, Säule B, H₂OiCH₃CN :THF:TFA (55:35:15:0,1), Durchflußmenge = 3,0ml/min.

Ausführungsbeispiel 114

3S(oderR)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]-phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃J₂CH-, R³ = 4-[(4-BrB)S(O₂)NHC(O)W, R⁴= H, A = CO, η = 1) Bei dem anderen Produkt, welches in der in Ausführungsbeispiel 113 beschriebenen Trennung gewonnen wurde, handelte es sich um das Titelprodukt (0,065g), welches als im wesentlichen reines Isomer gewonnen wurde; HPLC, t_R = 8,44, Säule B, H₂O:CH₃CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), Durchflußmenge = 3,0ml/min.

Ausführungsbeispiel 115

3S(oderR)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]-phenyl-carbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃I₂CH-, R³ = 4-[(4-CW)S(O₂)NHC(O)]B, R⁴= H, A = CO, η = 1) Eine Portion von gemäß Vorgehensweise nach Ausführungsbeispiel 104 hergestelltem Material (544,8mg) wurde in H₂O:CH₃CN:THF (2,2ml:3,3ml:0,5ml) aufgelöst und vermittels MPLC auf einer Lobar® Größe B LiChroprep® RP-8-Säule unter Verwendung von H₂O:CH₃CN:THF:TFA (55:32,5:12,5:0,1) separiert. Nach Analyse vermittels HPLC wurden die passenden Fraktionen zusammengefaßt, unter Vakuum konzentriert und unter hohem Vakuum bei 43°C getrocknet, um die Titelverbindung (255mg) als einen weißen amorphen Feststoff zu erbringen; HPLC, t_R = 5,76, Säule B, H₂O:CH₃CN:THF:TFA (55:32,5:12,5:0,1), Durchflußmenge = 3,0 ml/min

Analyse berechnet für:

C₃₀H₃₄CIF₃N₄O₇S-I^H₂O: C,50,71; H,5,19; N,7,89 Gefunden: C, 50,88; H, 4,87; N, 7,70

Ausführungsbeispiel 116

3R(oderS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]-phenyl]-carbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = (CH₃)₂CH-, R³ = 4-[(4-CIB)S(O₂)NHC(O)R R⁴= H, A = CO, η = 1) Eine Portion von gemäß Vorgehensweise nach Ausführungsbeispiel 104 hergestelltem Material (573,8mg) wurde in H₂OiTHF (2ml:3ml) aufgelöst und vermittels MPLC auf einer Lobar® Größe B LiChroprep® RP-8-Säule unter Verwendung von THF: H₂O¹TFA (41:59:0,1) als Eluent separiert. Nach Analyse vermittels HPLC wurden die passenden Fraktionen zusammengefaßt und lyophilisiert, um die Titelverbindung (51,8mg) als ein im wesentlichen reines Isomer zu erbringen (99:1 durch HPLC); HPLC, t_R = 8,8,SäuleB,H₂O:CH₃CN:THF:TFA (55:32,5:12,5:0,1), Durchflußmenge = 3,0ml/min.

Ausführungsbeispiel 117

3S(oder R)-Phenylmethoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trif luoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³= BCH₂, R⁴= H, A = OCO, η = 1)

Eine Portion von gemäß Vorgehensweise nach Ausführungsbeispiel 11 hergestelltem Material (10 g, 0,02 Mol) wurde vermittels Blitzchromatographie in ihre einzelnen und im wesentlichen optisch reinen Isomere getrennt, wobei die Chromatographie unter Verwendung von 1 kg Kieselgel und Et₂O:Hexan (80:20) vorgenommen wurde. Die Zusammenfassung der passenden Fraktionen erbrachte die Titelverbindung (3,17g) als ein im wesentlichen reines Isomer; HPLC, t_R = 5,65, Säule A, H₂O:CH₃CN (55:45), Durchflußmenge = 2,0ml/min

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₂F₃N₃O₅-H₂O: C,55,47; H,6,46; N,8,08

Gefunden: C,55,50; H,6,77; N,7,99

Ausführungsbeispiel 118

3R(oder S)-Phenylmethoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1—trif luoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³= BCH₂, R⁴= H, A = OCO, η = 1

Die Zusammenfassung der geeigneten Fraktionen aus der in Ausführungsbeispiel 117 beschriebenen Trennung erbrachte die Titelverbindung (3,67g) als das andere im wesentlichen reine Isomer.

Analyse berechnet für:

C₂₄H₃₂F₃N₃O₅: C, 57,71; H, 6,46; N, 8,41

Gefunden: C, 57,61; H, 6,34; N, 7,96

Ausführungsbeispiel 119

3S(oder R)-[(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-(HOOC)B, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1)

ine Portion von gemäß Vorgehensweise nach Ausführungsbeispiel 16 hergestelltem Material (500mg) wurde vermittels MPLC iuf einer Lobar® Größe B LiChroprep® RP-8-Säule unter Verwendung von MeOH:H₂O (1:1) als Eluent separiert. Nach Analyse vermittels HPLC wurden die passenden Fraktionen zusammengefaßt, um die Titelverbindung (150mg) als ein im wesentlichen eines Isomer zu erbringen; HPLC, t_R = 6,58, Säule A, CH₃CNiH₂O (25:75), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Vusführungsbeispiel 120 *

iR(oderS-[(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib,i¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-{HOOC)0, R⁴ = H, A = NHCO, η = 1) Durch Zusammenfassung der passenden Fraktionen aus der in Ausführungsbeispiel 119 beschriebenen Trennung wurde die ntelverbindung als ein hoch angereichertes Isomer (220mg) in einem Verhältnis von 90,4:9,5 mit dem in Ausführungsbeispiel 119 beschriebenen Isomer gewonnen; HPLC, t_R = 11,09, Säule A, CH₃CN:H₂O (25:75), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

\usführungsbeispiel 121

((RS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl] L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- jrolinamid (Formel Ib, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-[(4-CI0)-S(O₂)NHCO]0, R⁴= H, A = CO, η = 1) Ein bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung des nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 5d hergestellten Materials η die Titelverbindung ist das folgende:

i. 1,1-Dimethylethyl 4-[(4-chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]-benzoat.

Ein 5-Liter-Dreihals-Rundkolben wurde mit einem mechanischen Rührwerk und einem Stickstoffeinlaß ausgestattet. CH₂CI₂ (2I) wurde in den Reaktionskolben eingebracht, worauf Terephthalsäure-mono-t-butylester (127,5g, 0,574 Mol), DMAP (70,06g, ),574Mol) und4-Chlorbenzensulfonamid (110,04g, 0,574MoI) in der genannten Reihenfolge zugesetzt wurden, wobei CH₂CI₂ 400ml) zum Herunterwaschen der Feststoffe verwendet wurde. WSCDI (110,10g, 0,574 Mol) wurde portionsweise über 10min linweg zugesetzt, wobei CH₂CI₂ (100 ml) zum Herunterwaschen des Feststoffes verwendet wurde. Nach Verrühren des ieaktionsgemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurde dasselbe unter Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (20%ige wäßrige Zitronensäure, gesättigtes wäßriges NaHCO₃, Sole), getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum zu einem weißen Feststoff konzentriert. Nach dem Trocknen in iinem Vakuum-Trockenschrank bei 5O⁰C wurde das Titelprodukt (227 g, 100%) in einem hinreichend reinen Zustand gewonnen, jm direkt für den nächsten Schritt weiterverwendet zu werden; TLC, R_f = 0,43, MeOH:CHCI₃ (15:85). (Weitere Reinigung war Tiittels Rekristallisation aus EtOH:Wasser möglich; Schmelzpunkt oberhalb von 300°C). 3. 4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]benzen-carbonsäure.

Ein 3-üter-Dreihals-Rundkolben wurde mit einem mechanischen Rührwerk und einem CaCI₂-Trockenrohr ausgestattet. TFA 1300g) wurde zugesetzt und auf O⁰C gekühlt, worauf das Produkt von Ausführungsbeispiel 121 a (79,5g, 0,20 Mol) zugesetzt wurde. Anfangs löste sich der Feststoff auf und ergab eine klare Lösung. Nach 10... 15 min bildete sich ein starker Produkt-Niederschlag, und es wurde schwierig, das Reaktionsgemisch zu verrühren. Kräftiges Verrühren mit dem mechanischen Rührwerk war erforderlich, um die Reaktion zum Abschluß voranzutreiben. Das Reaktionsgemisch wurde bei O...5°C 1 h lang /errührt, bevor es auf 1 500 ml Eis/Wasser geschüttet und 2 h lang verrührt wurde. Der resultierende Feststoffwurde gefiltert und getrocknet. Der gewonnene weiße Feststoff (61,5g, 91%) wurde aus 1600 ml absolutem EtOH/1600ml H₂O rekristallisiert, um das Titelprodukt (54g, 80%) in Gestalt weißer Nadeln zu erbringen; Schmelzpunkt = 286...288°C;TLC, R_f = 0,7, VleOH:CHCI₃:AcOH (10:90:1)

;. 2(RS),3(SR)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyOR-prolinamid (Formel VII b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-[(4CI-0)S(O₂)NHCO]0, R⁴ = H, A = CO,

Ein 250-ml-Dreihals-Rundkolben wurde mit einem magnetischen Rührwerk und einem Stickstoffeinlaß versehen. Zu im Reaktionskolben befindlichem CH₂CI₂ (125ml) wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 121 b (5,45g, 16,07 mMol), DMAP [1,96g, 16,07 mMol) sowie gemäß Ausführungsbeispiel 5d hergestelltes Material (6,20g, 16,87 mMol) zugegeben, wobei CH₂CI₂ [20 ml) zum Herunterwaschen der Feststoffe verwendet wurde; sodann wurde WSCDI (2,24g, 16,87 mMol) zugesetzt, wobei CH₂CI₂ (5 ml) zum Herunterwaschen des Feststoffes verwendet wurde. Nach fünfstündigem Verrühren wurde das Reaktionsgemisch gewaschen (1 N HCI, gesättigtes wäßriges NaHCO₃, Sole), getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum konzentriert, um ein Rohprodukt (11,0g, 100%) in Gestalt eines weißen Feststoffes zu erbringen. Eine Teilmenge dieses Rohproduktes (3,39g) wurde in MeOH (40ml) aufgelöst und mit Wasser (9ml) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde mit K₂CO₃ gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Nachdem der größte Teil des MeOH unter Vakuum entfernt worden war, wurde der Rückstand zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO₃, Sole), getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um ein im wesentlichen reines Titelprodukt (3,13g, 92%) zu erbringen; TLC, R_f = 0,38 und 0,46, MeOH=CHCI₃=AcOH (5:95:1); HPLC, t_R = 6,20 und 6,25, Säule A, H₂O:CH₃CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), Durchflußmenge = 3,0ml/min

d. 3(RS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]-phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,'1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-

prolinamid (Formel I b, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 4-[(4-CI0)S(O₂)NHCO]0, R⁴ = H, A = CO, η = 1). Einer verrührten Lösung von Dess-Martin Periodinan (636g, 1,50 Mol) in CH₂CI₂ (5 Liter) wurde gemäß Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 121c hergestelltes Produkt (351 g, 0,50 Mol) in THF (500 ml) zugesetzt, worauf die resultierende Suspension mit CH₂CI₂ (2 Liter) verdünnt und dann mit TFA (171 g, 1,50 Mol) versetzt wurde. Nach Verrühren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurde das CH₂CI₂ unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt und mit einem 1:1 -Gemisch aus gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ und gesättigtem wäßrigem Na₂S₂O₃ behandelt. Nach Auflösung des gesamten Feststoffes wurde die wäßrige Schicht separiert, und die EtOAc-Schicht wurde gewaschen (ein Gemisch aus gesättigtem wäßrigem NaHCO₃:gesättigtem wäßrigem Na₂SO₃ [1:1], gesättigtes wäßriges NaHCO₃, Sole) getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (1,5 Liter) aufgelöst und mit 1 N HCI (1,5 Liter) behandelt, und der MeOH wurde unter Vakuum entfernt. Die verbleibende wäßrige Suspension wurde mit CH₂CI₂ extrahiert, und die zusammengefaßten

CH₂CI₂-Extrakte wurden gewaschen (Sole), getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum konzentriert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Gradient, Et₂O zu Et₂O:MeOH [95:5]) dasTitelprodukt (37%) zu erbringen; HPLC,t_R = 6,68 und 9,27, Säule

B=IS=O₁I), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Ausführungsbeispiel 122

3(RS)-N²,N^e-Di{phenylmethoxYcarbonyl)-L-lysYl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ic, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = BCH₂, R⁴ = H, R⁵ = 0CH₂OCONH(CH₂J₄, R⁶= H, A = OCO, η = 1)

Nach der Methode von Ausführungsbeispiel 54b wurde das Produkt von Ausführungsbeispiel 28a oxidiert, um nach Reinigung mittels Blitzchromatographie (Hexan:Et₂O [1:1], dann Et₂O, dann Et₂O=EtOAc [3:1]) dasTitelprodukt (56%) zu ergeben; HPLC, t_R = 4,19 und 6,02, Säule A, CH₃CN:H₂O (60:40), Durchflußmenge = 1,5ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₈H₅₀F₃N₅O₈-O^H₂O: C, 59,21; H, 6,67; N, 9,03

Gefunden: C, 58,93; H, 6,62; N, 8,75

Ausführungsbeispiel 123

StRSI-ti^-Oioxo^-tphenylsulfonylaminotbutyll-L-leucyl-L-valyl-N-O-ti.i.i-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid (Formel IcR¹= CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = 0S(O₂)NHCO(CH₂)₂, R* = H, R⁵ = (CH₂J₃CH₃, R⁶= H, A = CO, η = 1)

Eine Lösung aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 24 (0,5g, 0,87 mMol) Benzensulfonamid (0,14g, 0,87 mMol, DMAP (0,11g, 0,87 mMol) und DCC (0,18g, 0,87 mMol) in CH₂CI₂ (20 ml) wurde vier Tage lang bei Raumtemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um ein rohes Produkt zu ergeben. Das Produkt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Baker pH 5,0 Kieselgel (Gradient, CHCI₃ zu MeOH:CHCI₃ [2:98] zu MeOH:CHCI₃ [5:95]) gereinigt, um dasTitelprodukt (0,37g) zu ergeben; HPLC, t_R = 3,84 und 5,03, Säule A, H₂O=CH₃Cn (65:35), Durchflußmenge = 1,0ml/min

Analyse berechnet für:

C₃₂H₄₆F₃N₅O₈S: C, 52,23; H, 6,57; N, 9,52

Gefunden: C,51,94; H,6,29; N,9,37

Ausführungsbeispiel 124

3(RS)-[4-(Methylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl]-L-leucyl-L-valyl-IM-[3-(1,1,1 -trif luoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid(Formel I c, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃,

R³ = CH₃S(O₂)NHCO(CHz)₂, R⁴ = H, R^s = (CH₂J₃CH₃, R⁶= H, A = CO, η = 1) Eine Lösung aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 24 (0,5g, 0,87 mMol), Methansulfonamid (0,082g, 0,87 mMol), DMAP (0,11 g, 0,87 mMol) und DCC (0,18g, 0,87 mMol) in CH₂CI₂ (20 ml) wurde vier Tage lang bei Raumtemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben, welches vermittels Blitzchromatographie auf Baker pH 5,5 Kieselgel (Gradient, CHCI₃, MeOH:CHCI₃ [1:99] bis [2,5:97,5]) teilweise gereinigt wurde. Das teilweise gereinigte Produkt wurde zwischen EtOAc und einem Gemisch aus wäßriger 1 N HCI und Sole aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und konzentriert, um das Titelprodukt (0,28g) zu ergeben; HPLC, t_R = 5,99 und 8,95, Säule A, H₂OiCH₃CN (65:35), Durchflußmenge = 1,0ml/min

Analyse berechnet für:

C₂₇H₄₄F₃N₅O₈S: C,49,46; H,6,76; N, 10,68

Gefunden: C,49,07; H,6,79; N, 10,43

Ausführungsbeispiel 125

3(RS)-N²-[1,4-Dioxo-4-(phenylsulfonylamino)butyl]-N⁶-phenyl-methoxycarbonyl-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel lc, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH-(CH₃)CH₃, R³ = 0S(O₂)NHCO(CH₂)Z, R⁴ = H, R⁵ = 0CH₂OCONH(CH₂J₄, R⁶= H, A = CO, η = 1)

Eine Lösung aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 27 (493 mg, 0,67OmMoI), Benzensulfonamid (117 mg, 0,745mMol), DMAP (91 mg, 0,745mMol) und DCC (153mg, 0,745mMol) in CH₂CI₂ (20ml) wurde bei Raumtemperatur 24h lang verrührt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, gewaschen (Wasser), getrocknet (MgSO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde vermittels Blitzchromatographie auf Baker pH 5,5 Kieselgel (CH₃OH:CHCI₃ [2,5:97,5]) gereinigt, um das Titelprodukt (243 mg) in Gestalt eines weißen Pulvers zu erbringen; TLC, R_f = 0,50, CH₃OH:CHCI₃:AcOH (5:94:1). Analyse berechnet für:

C₄OH₆₃F₃N₆Oi₀-OJSH₂O: C, 54,56; H, 6,24; N, 9,54 Gefunden: C,54,52; H, 6,23; N, 9,48

Ausführungsbeispiel 126

3(RS)-[1,4-Dioxo-4-[(tricyclo 3.3.1.!"idec-i-yDsulfonylaminol-butyll-L-leucyl-L-valyl-N-ia-d.iJ-trifluoro^-methyl^-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel lc, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃,

R³ = (1-Adamantyl)S(Oz)NHCO(CH₂)2, R⁴= H, R⁵= (CH₂)₃CH₃, R⁶= H, A = CO, η = 1)

a. 1-Adamantansulfinamid.

Dem Produkt von Ausführungsbeispiel 82 a (10,0g, 45,7 mMol) wurde langsam konzentriertes Ammoniumhydroxid (300 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 3 h lang bis zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach Destillation des Ammoniumhydroxids wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Et₂O extrahiert. Die Et₂O-Schicht wurde gewaschen (Sole), getrocknet (Na₂SO₄),

gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produktwurde vermittels Saugchromatographie auf Kieselgel (EtzOzu EtOAc) gereinigt, um das Produkt (4,2g) als einen weißen Feststoff zu ergeben; Schmelzpunkt 139... 141⁰C (Literatur 141 ...142 ⁰C).

b. 1-Adamantansulfonamid.

Einer Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 126a (4,0g, 20,OmMoI) in Aceton (150ml) unter Rückflußbedingungen wurde eine gesättigte Acetonlösung von KMnO₄ zugesetzt, bis eine blaßviolette Färbung bestehen blieb. Die Lösung wurde gekühlt, durch Celite® gefiltert und unter VakuumJconzentriert, um das Produkt (3,2g) als einen Feststoff zu ergeben; (

Schmelzpunkt = 191... 193⁰C (Literatur 197... 198⁰C); TLC, R_f = 0,80, EtOAc.

c. 3(RS)-[1,4-Dioxo-4-[(tricyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl)sulfonylamino]butvl]-L-leucyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyDR-prolinamid (Formel lc, R¹ = CH(CH₃)CH₃, R² = CH(CH₃)CH₃, R³ = (1-Adamantyl)S(O₂)NHCO(CH₂)2, R⁴ = H, R⁵ = (CHz)₃CH₃, R⁶ = H, A = CO, η = 1).

Eine Lösung des Produkts von Ausführungsbeispiel 24 (300mg, 0,51 mMol), DMAP (62 mg, 0,51 mMol), WSCDI (99mg, 0,51 mMol) und des Produkts von Ausführungsbeispiel 126b (110mg, 0,51 mMol) in CH₂CI₂ (30ml wurde bei Raumtemperatur 16h lang verrührt. Die CH₂CI₂-Lösung wurde gewaschen (1N HCI, Sole), getrocknet (MgSO₄), gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde vermittels präparativer TLC [MeOHiCHCI₃] [1:9]) gereinigt, um das Titelprodukt als einen Feststoff zu ergeben; TLC, R_f = 0,56, MeOH:CHCI₃ (5:95); HPLC, t_R = 4,23 und 7,05, Säule A, H₂O:CH₃CN (1:1), Durchflußmenge = 2,0ml/min.

Analyse berechnet für:

C₃₆H₅₆F₃N₅O₈-1,2 H₂O: C,54,22; H, 7,38; N, 7,78

Gefunden: C, 54,28; H, 7,84; N, 7,71

Claims

Erfindungsanspruch: R1 einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen entspricht; R2 und R5 werden jeweils unabhängig voneinander ausgewählt unter: (I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; (II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch mindestens ein Glied, welches ausgewählt wurde unter: (a) Hydroxy; (b) Amino; · (c) Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; m (d) Dialkylamino, wobei jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält; (e) Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; (f) Arylcarbonyl, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoff atome enthält; (g) Aralkanoylmit8bis Kohlenstoffatomen; (h) Amido, das mit einem seiner Stickstoff- oder Kohlenstoffatome an die Alkyl-Gruppe angelagert sein kann; (i) Alkylcarbonylamino, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; (j) Alkylaminocarbonyl, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; (k) Arylcarbonylamino, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; (I) Aralkylcarbonylamino, wobei die Aralkyl-Gruppe7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält; (m) Arylaminocarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; (n) Aralkylaminocarbonyl, wobei die Aralkyl-Gruppe7 bis 13 Kohlenstoff atome enthält; (o) Carboxy; (ρ) Aryloxycarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoff atome enthält; (q) Aralkoxycarbonyl, wobei die Aralkoxy-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoff atome enthält; (r) Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; (s) Aroyloxy, wobei die Aryl-Portion 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; (t) Aralkanoyloxy mit8bis14Kohlenstoffatomen; (u) Alkylsulfonamido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; (v) Aralkylsulfonamido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoff atome enthält; (w) Arylsulfonamido, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; (x) Acylsulfonamido(d.h. Acylaminosulfonyl und SulfonylaminocarbonyI) einschließlich Acylsulfonamido, wobei die Acyl-Gruppe, wenn sie den Endteil des Acylsulfonamids bildet, 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und weiter daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid dieses Aryl weiter durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann; (y) Alkoxycarbonyl, wobei die, Alkoxy-Gruppei bis 6 Kohlenstoffatome enthält; (z) Aralkoxycarbonylamino, wobei die Aralkoxy-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält (z. B. Benzyloxycarbonylamino); (aa) Aryloxycarbonylamino, wobei die Aryloxy-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; (bb) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkyloxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; (cc) Arylmit6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, Biphenyl, Naphthyl); (dd) Aryl mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Trif luormethyl. Hydroxy, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und SulfonylaminocarbonyOd bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählte Glieder sowie unter der Voraussetzung, daß wenn das Acylsulfonamid ein Aryl enthält, dieses Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann; (ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl); (ff) Alkylureido, wobei die Alkyl-Gruppei bis 6 Kohlenstoffatome enthält; (gg) Aralkylureido, wobei die Aralkyl-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält; (hh) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; und (III) einer Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen wiez. B. Phenyl. R3 wird ausgewählt unter: (I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; (II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wird; (III) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und wahlweise 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wird und an mindestens einem Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1 bis 3 Glieder substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter: Für Kohlenstoff: (a) Hydroxy, unter der Voraussetzung, daß es sich nicht auf einem direkt an A gebundenen Kohlenstoffatom befinden darf; (b) Amino, unter der Voraussetzung, daß es sich nicht auf einem direkt an A gebundenen Kohlenstoffatom befinden darf; (c) Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen unter der Voraussetzung, daß es sich nicht auf einem direkt an A gebundenen Kohlenstoffatom befinden darf; (d) Dialkylamino, wobei jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält sowie unter der Voraussetzung, daß es sich nicht auf einem direkt an A gebundenen Kohlenstoffatom befinden darf; (e) Alkanoyl mit1 bis 6 Kohlenstoffatomen; (f) Arylcarbonyl, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; (g) Aralkanoyl mit8 bis 13 Kohlenstoffatomen; ^ (h) Amido, das entweder über eines seiner Stickstoffatome oder eines-seiner Kohlenstoff atome an die Alkyl-Gruppe angelagert sein kann; (i) Alkylcarbonylamino, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; (j) Alkylaminocarbonyl, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; (k) Arylcarbonylamino, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; (k)-(1) Arylcarbonylamino, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch ein unter Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis3 Alkoxy-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewähltes Glied substituiert ist sowie unter der Voraussetzung, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann; (I) Aralkylcarbonylamino, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält; (I)-(I) Aralkylcarbonylamino, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält und durch ein unter Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Alkoxy-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewähltes Glied substituiert ist sowie unter der Voraussetzung, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann; (m) Arylaminocarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoff atome enthält; (n) Aralkylaminocarbonyl, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoff atome enthält; (o) Carboxy; (ρ) Aryloxycarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoff atome enthält; (q) Aralkoxycarbonyl, wobei die Aralkoxy-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoff atome enthält; (r) Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; (s) Aroyloxy, wobei der Aryl-Anteil 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; (t) Aralkanoyloxy mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen; (u) Alkylsulfonamido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; (u)-(1) Cycloalkylsulfonamido, wobei der Cycloalkyl-Anteil 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl); (v) Aralkylsulfonamido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoff atome enthält; (w) Arylsulfonamido, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

1) SIRSJ-fW-Id-NaphthylsulfonyDaminocarbonynphenyllaminocarbonyn-L-valyl-N-tS-ilri^-trifluoro-^methyl^- oxopentyl)]-L-prolinamid;

1) 3(RS)-[(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluorb-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

1) SSfoderRl-Phenylmethoxycarbonyl-L-valyl-N-O-dJji-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid;

1 bis 2 fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, von denen mindestens einer aromatisch ist und wobei wahlweise bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Ringes bzw. der aromatischen Ringe an irgendeinem Kohlenstoffatom mit einem unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Methyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit

(1) Alkylegerad-oderverzweigtkettig sein können;

2) SfRSK^-tW-BromophenyOsulfonylaminocarbonyllphenylcarbonylJ-L-valyl-N-tS-n.iJ-trifluoro^-methyl^- oxopentyl)]-L-prolinamid; '

2) 3(RS)-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

2) 3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

2-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)ethyl,2-[(1-Adamantyl)sulfonylaminocarbonyl]ethylund 2-[(1-Naphthyl)sulfonylaminocarbonyl]ethyl ausgewählt wurde:

(z) eine Alkyl-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und durch Aralkoxycarbonyl substituiert, wobei der Aralkoxy-

Anteil 7 Kohlenstoffatome enthält;
(aa) ein Alkyl mit 5 Kohlenstoffatomen und durch Aryloxycarbonylamino substituiert, wobei der Aryloxy-Anteil

2 bis 3 Kohlenstoffatomen und Carboxy ausgewählten Glied substituiert sein können sowie des weiteren vorausgesetzt, daß irgendein Stickstoff durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie auch unter der Voraussetzung, daß A an einen Kohlenstoff der aromatischen heterozyklischen Gruppe gebunden sein muß, sofern es sich bei A um OCO oder NHCO handelt;

(a) Aryl mit 6oder 10 Kohlenstoffatomen;

(b) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trif luoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Acylsülfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome) sowie 5-Tetrazole ausgewählt werden; und

(c) Ureidocarbonyl.
R⁴undR⁶1 sind jeweils Wasserstoff;
η =1;und

A wird unter

-C-, -N-C-, -0-C- Und -S- ausgewählt.

* M

H 0

2'n

R³.A

R¹ OH

I !
CO.NH_eCH.CH«CF₃

beinhaltet, um eine erste Verbindung der Formel I a, I b oder I czu bilden. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung nach Punkt 1 R¹ einer Alkyl-Gruppe mit 3 Kohlenstoffatomen entspricht;

R² und R⁵ werden jeweils unabhängig voneinander unter jener Gruppe ausgewählt, die sich zusammensetzt aus:

(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen;

(II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch mindestens ein Glied, welches ausgewählt wurde unter:

(e) Alkanoyl mit1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

(f) Arylcarbonyl, wobei das Aryl 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält

(g) Aralkanoyl mit8 Kohlenstoffatomen;

angeschlossen sein kann;

(k) Arylcarbonylamino, wobei die Aryl-Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;

(I) Aralkylcarbonylamino, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(m) Arylaminocarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;

(η) Aralkylaminocarbonyl, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(ο) Carboxy;

(ρ) Aryloxycarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;

(q) Aralkoxycarbonyl, wobei die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(r) Alkanoyloxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;

(s) Aroyloxy, wobei der Aryl-Anteil 6 Kohlenstoffatome enthält;

(t) Aralkanoyloxy mit 8 Kohlenstoffatomen;

(u) Alkylsulfonamido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(ν) Aralkylsulfonamido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(w) Arylsulfonamido, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthalt;

(χ) Acylsulfonamidomiti bis 15 Kohlenstoffatomen;

(y) Alkoxycarbonyl, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

(z) Aralkoxycarbonylamino, wobei die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(bb) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkyloxy-Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthält;

(cc) Aryl mit 6oder 10 Kohlenstoffatomen;

Trif luoromethyl. Hydroxy, Alkyl (1 bis 2 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 2 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis3 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome ausgewählt ' wurden;

(ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen

(ff) Alkylureido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

(gg) Aralkylureido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(hh) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält; und

(III) eine Aryl-Gruppe mit6 Kohlenstoffatomen.

R³ wird unter jener Gruppe ausgewählt, welche sich zusammensetzt aus:

(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;

(III) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sowie wahlweise 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wird, sowie an mindestens einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander unter jener Gruppe ausgewählt werden, welche sich zusammensetzt aus:

Für Kohlenstoff:

(e) Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(f) ArylcarbonyI, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Koh lenstoffatome enthält;

(g) Aralkanoylmit8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(h) Amido, das entweder mit einem seiner Stickstoff- oder Kohlenstoffatome an die Alkyl-Gruppe angelagert sein

kann;

(i) Alkylcarbonylamino„wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(j) Alkylaminocarbonyl, wobei die Alkyi-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(k)-(1) Arylcarbonylamino, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält und durch ein unter Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Alkoxy-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewähltes Glied substituiert ist;

(I)-(I) Aralkylcarbonylamino, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält und durch ein unter Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis3 Alkoxy-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewähltes Glied substituiert ist;

(mf Arylaminocarbonyl, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält; (n) Aralkylaminocarbonyl, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(o) Carboxy;

(ρ) Aryloxycarbony^wobeidieAryl-GruppeeodeMOKohlenstoffatomeenthält;

(r) Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;

(s) Aroyloxy, wobei der Aryl-Anteil 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(t) Aralkanoyloxy mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(u) Alkylsulfonamido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(u)-(1) Cycloalkylsulfonamido, wobei der Cycloalkyl-Anteil 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält; (v) Aralkylsulfonamido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(w) Arylsulfonamido, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(x) Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(y) Alkoxycarbonyl, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;

(z) Aralkoxycarbonylamino, wobei die Aralkoxy-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(z)-(1) Aralkylaminocarbonyloxy, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält; (z)-(2) Aryloxy,wobeidasAryl6,10oder12Kohlenstoffatomeenthält; (z)-(3) Aryloxy, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch ein unter Aminocarbonylalkyl mit 1 bis 3 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Carboxy ausgewähltes Glied substituiert ist;

(bb)-(D Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und wahlweise an einen

Kohlenstoff einer aromatischen heterozyklischen Gruppe gemäß Beschreibung unter R³ in (gg) gebunden ist; (bb)-(2) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Koh lenstoff atome enthält, "die durch eine aliphatische heterozyklische Gruppe gemäß Beschreibung unter R³ in (ff) substituiert sind;

(bb)-(3) Aryloxyalkylcarbonylamino, wobei das Aryl 6 oder 10 Koh lenstoff atome und das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(bb)-(4) Alkylaminocarbonyloxy, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Koh lenstoff atome enthält;

(cc) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(Cc)-(D Aryloxy mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(dd) Aryl mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen sowie substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander

ausgewählt werden unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatomen Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo sowie Acylsulfonamidod bis 15 Kohlenstoffatome);

(dd)-(1) Aryloxy mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander ausgewähltwerden unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome), Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl und 5-Tetrazolo;

(ee) Cycloalkyl mit3 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(ee)-(1) Cycloalkyloxy mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(ff) einealiphatischeheterozyklischeGruppevonmindestensSAtomenmiti bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis

2'n

R² O

(2) kein Kohlenstoff eines Alkyls direkt an zwei Heteroatome gebunden sein darf;

3) SfRSi-^-ft^ChlorophenyOsulfonylaminocarbonynphenylcarbonylJ-L-valyl-N-IS-UJ-trifluoro-^methyl^-oxopentyl)]-L-prolinamid;

3) 3(RS)-N²-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-N⁶-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

3) 3(RS)-[(4-(Ethoxycarbonyl)phenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung nach Punkt 1 R¹ für Isopropyl steht;

R² wird ausgewählt unter:

(I) einer Alkyl-Grüppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;

(II) (q) Ethyl, substituiert durch Aralkoxycarbonyl, wobei die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält; (w) Butyl, substituiert durch ein Arylsulfonamido, wobei der Aryl-Anteil 6 Kohlenstoffatome aufweist; (x) Ethyl, substituiert durch Acylsülfonamido mit 7 Kohlenstoffatomen;

(z) Butyl, substituiert durch Aralkyloxycarbonylamino, wobei der Araloxy-Anteil 7 Kohlenstoff atome enthält;

(cc) Methyl, substituiert durch ein Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen; und

(III) Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen,
R³ wird ausgewählt unter:

(I) verzweigtem Alkyl mit4 Kohlenstoffatomen;

(II) einer Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und 2 Sauerstoffatomen;

(lll)-(k) Ethyl, substituiert durch Arylcarbonylamino, wobei der Aryl-Anteil 6 Kohlenstoff atome enthält;

(I) Ethyl, substituiert durch ein Aralkylcarbonylamino, wobei der Aralkyl-Anteil 13 Kohlenstoffatome enthält;

(n) Ethyl, substituiert durch Aralkylaminocarbonyl, wobei das Alkyl 7 Kohlenstoffatome enthält;

(3) kein Heteroatom direkt an ein Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden sein darf; und

3 Kohlenstoffatomen und Carboxy ausgewählt wurde;

(bb)M1) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und wahlweise über Kohlenstoff an einen Kohlenstoff einer aromatischen heterozyklischen Gruppe gemäß Beschreibung in (gg) unter R³ gebunden ist;

(bb)-(2) Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, substituiert durch eine aliphatische heterozyklische Gruppe nach der in (ff) unter R³ gegebenen Beschreibung;

(bb)-(3) Aryloxyalkylcarbonylamino, wobei das Aryl 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält und das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;

(bb)-(4) Alkylaminocarbonyloxy, wobei die Alkyl-Gruppei bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(cc) Aryl mit6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl, Naphthyl, Biphenyl);

(cc)-(1) Aryloxy mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen;

(dd) Aryl mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen und durch 1 bis 3 Glieder substituiert, die unabhängig voneinander

unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxyd bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt werden, sowie unter der Voraussetzung, daß wenn das Acylsulfonamid ein Aryl enthält, dieses Aryl dann des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert werden kann;

(dd)-(1) Aryloxy mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen und auf Kohlenstoff durch 1 bis 3 Glieder substituiert, die unabhängig voneinander unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo, Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt werden, sowie unter der Voraussetzung, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann;

(ee) Cycloalkyl mit3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);

(ee)-(1) Cycloalkyloxy mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(ff) eine aliphatische heterozyklische Gruppe von mindestens4 Atomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis

-3- £f*l OSJ

(x) Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome)

einschließlich Acylsulfonamido, wobei die Acyl-Gruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wenn sie die Endportion des Acylsulfonamids darstellt sowie vorausgesetzt, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiertsein kann; ,

(y) Alkoxycarbonyl, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(z) Aralkoxycarbonylamino, wobei die Aralkoxy-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält (z.B.

Benzyloxycarbonylamino);

(z)-{1) Aralkylaminocarbonyloxy, wobei die Aralkyl-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält; (z)-(2) Aryloxy, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoff atome enthält;

(z)-(3) Aryloxy, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Glied substituiert ist, welches unter Aminocarbonyl,Aminocarbonylalkylmit1 bis3 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis

4) SSfoderRJ-W-K^BromophenyDsulfonylaminocarbonyllphenylarbonyll-L-valyl-N-O-d^J-trifluoro-^methyl-aoxopentyl)]-L-prolinamid; und

4) SIRSJ-K-dVlethylsulfonylaminocarbonyDphenylaminocarbonyll-L-valyl-N-lS-d.iJ-trifluoro^-methyl^- oxopentyl)]-L-prolinamid;

4) 3(RS)-f(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung nach Punkt 1 ausgewählt wird unter jener Gruppe, welche sich zusammensetzt aus:

4 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom; und Ethyl, substituiert durch eine aromatische heterozyklische

Verbindung mit 5 Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom; (jj)-(D eine Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch ein Arylureido, wobei der Aryi-Anteil 6 Kohlenstoffatome enthält und wobei der Aryl-Anteil des weiteren durch Ethoxycarbonyl oder Carboxy

substituiert ist;
(zz) Propyl, substituiert durch Aryloxy, wobei das Aryl 6 Kohlenstoffatome enthält; eine verzweigte Alkyl-Gruppe mit

4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde und die an irgendeinem Stickstoffatom mit einem Glied substituiert sein kann, welches unter Methyl, einer Alkanoyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-Gruppe mit 6 oder 10 Aryl-Kohlenstoffatomen, einer Aralkoxycarbonyl-Gruppe mit 7 Aralkyl-Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt wurde, vorausgesetzt, daß A an einen Kohlenstoff der aliphatischen heterozyklischen Gruppe gebunden sein muß, wenn es sich bei A um OCO oder NHCO handelt;

(VIII) . eine aromatische heterozyklische Gruppe mit (a) 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, von

denen jedes unabhängig voneinander unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde somit mit (b)

4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde, wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe wahlweise 1 oder 2 Doppelbindung(en) enthalten kann, wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe an irgendeinem Stickstoff mit einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-Gruppe mit 6,10oder12Aryl-Kohlenstoffatomen, einerAralkoxycarbonyl-GruppemitTbisiSAralkyl-Kohlenstoffatomen oder einer Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 6 Alkyl-Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(ff)-(1) eine aliphatische heterozyklische Oxy-Gruppe, bei der die Oxy-Bindung direkt an einen Kohlenstoff einer aliphatischen heterozyklischen Gruppe von mindestens 5 Atomen mit 1 bis 5 KonInstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen angeschlossen ist, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde, wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe wahlweise 1 oder2Doppelbindung(en) enthalten kann und wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe an irgendeinem Stickstoff mit einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-Gruppe mit 6, lOoder^Aryl-Kohlenstoffatome^einerAralkoxycarbonyl-GruppemitTbis 13 Aralkyl-Kohlenstoffatomen oder einer Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 6 Alkyl-Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(gg) eine aromatische heterozyklische Gruppe mit (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, von

denen jedes unabhängig voneinander unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde sowie mit (2) 1 bis 2 fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, von denen zumindest einer aromatisch ist und wobei wahlweise bis zu 3 Kohlenstoffatome des/der aromatischen Rings/Ringe mit einem Glied substituiert sein können, welches unter Fluor, Chlor, Brom, Iod,Trifluoromethyl, Methyl enthaltendem Alkyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl ausgewählt wurde sowie weiter vorausgesetzt, daß irgendein Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(gg)-(1) eine aromatische heterozyklische Oxy-Gruppe, bei der die Oxy-Bindung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterozyklischen Gruppe angeschlossen ist, welche ihrerseits (1)1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig voneinander unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde und welche (2) 1 bis 2 fünf- oder sechsgliedrige Ringe enthält, von denen zumindest einer aromatisch ist und*wobei wahlweise bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Ringes bzw. der aromtischen Ringe mit einem Glied substituiert sein können, welches unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluoromethyl, Methyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl ausgewählt wurde, sowie weiter vorausgesetzt, daß irgendein Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(hh) Alkylureido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(ii) Aralkylureido,wobeidieAralkyl-Gruppe7bis13Kohlenstoffatomeenthält;

(jj) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(jj)-(1) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält und durch 1 bis 3 Glieder substituiert ist, die unabhängig voneinander unter Chlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy, Trifluormethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome), Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatomen Aminocarbonyl und 5-Tetrazolo ausgewählt wurden;

Für Stickstoff:

(a) Alkyl mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen;

(b) Alkanoyl mit 2 bis6 Kohlenstoffatomen;

(c) Arylcarbonyl.wobeidasAryiejOoder^Kohlenstoffatomeenthält;

(d) Aralkanoyl mit8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(e) Formyl;

(f) eine aliphatische heterozyklische Amino-Gruppe, wobei die Amino-Bindung direkt an einen Kohlenstoff einer aliphatischen heterozyklischen Gruppe angeschlossen ist, wie sie in (ff) für die Kohlenstoff-Substituenten definiertwurde;

(g) eine aromatische heterozyklische Amino-Gruppe, wobei die Amino-Bindung direkt an einen Kohlenstoff einer aromatischen heterozyklischen Gruppe angeschlossen ist, wie sie in (gg) für die Kohlenstoff-Substituenten definiertwurde;

(IV) eine Aryl-Gruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(V) eine Aryl-Gruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, in geeigneter Weise substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy,

Alkylcarbonylamino mit 1 bis 6 Alkyl-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolo sowie Acylsülfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewählt wurden;

(VI) eine Cycloalkyl-Gruppemit3 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(VI)-(I) eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, substituiert durch ein unter Kohlenstoff und Alkoxycarbonyl ausgewähltes Glied, wobei die Alkoxy-Gruppe im Falle von Alkoxycarbonyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; ,

(4) Alkenyle von IX und Xfür R³ nicht 1,1-disubstituiert sein dürfen, und ein Kohlenstoff einer Doppelbindung nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden sein darf, gekennzeichnet dadurch, daß es das Oxidieren einer Verbindung der Formel VII a, VII b oder VII c

R¹ OH

II
C0.NH_eCH«CHoCF₃

** Vila

CH-)

4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde (z. B.Morpholin, Piperazin), die an jedem Stickstoff mit einem Glied substituiert sein kann, welches unter einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-Gruppemit6,10oder12Aryl-Kohlenstoffatomen,einerAralkoxycarbonyl-Gruppemit7bis 13 Aralkyl-Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonyl-Gruppe mit2 bis7 Kohlenstoffatomen ausgewählt wurde, vorausgesetzt, daß wenn A für OCO oder NHCO steht, A an ein Kohlenstoffatom der aliphatischen heterozyklischen Gruppe gebunden sein muß;

(VIII) eine aromatische heterozyklische Gruppe mit (a) 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig voneinander unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde, sowie mit (b) 1 bis 3 fünf-oder sechsgliedrigen Ringen, von denen mindestens einer aromatisch ist und wobei wahlweise bis zu 3 Kohlenstoffatome des/der aromatischen Rings/e an irgendeinem Kohlenstoffatom mit einem Glied der aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Carboxy bestehenden Gruppe substituiert sein können sowie weiter vorausgesetzt, daß irgendein Stickstoff durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie auch unter der Voraussetzung, daß A an einen Kohlenstoff der aromatischen heterozyklischen Gruppe gebunden sein muß, wenn es sich bei A um OCO oder NHCO handelt;

(X) eine Alkenyl-Gruppe von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung, substituiert durch ein Glied, welches ausgewählt wurde unter

(a) Arylmit6oder10Kohlenstoffatomen;

(b) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander unter Chlor, Bromjod,Fluor,Hydroxy,Trifluoromethyl,Alkyl(1 bis6Kohlenstoffatome),Alkoxyd bis6Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoff atome) ausgewählt wurden, sowie vorausgesetzt, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann; und

lf\ I Iroirlnrarhnnul

R⁴ und R⁶ werden unabhängig (voneinander unter Wasserstoff, oder Methyl ausgewählt; η ist 0,1 oder 2; und

A wird unter

0 0 0 O

-0-C-

und -S-O

ausgewählt; oder gegebenenfalls deren Säure- und Basenadditionssalze; sowie vorausgesetzt, daß:

4 Heteroatomen, wobei jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff (z. B. Morpholin, Piperazin) ausgewählt wurde, wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe an jedem beliebigen Stickstoff mit einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-Gruppe mit 6,10 oder 12 Aryl-Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxycarbonyl-Gruppe mit7 bis 13 Aralkyl-Kohlenstoffatomen oder einer Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(ff)-(i) eine aliphatische heterozyklische Oxy-Gruppe, wobei die Oxy-Bindung direkt an ein Kohlenstoffatom der aliphatischen heterozyklischen Gruppe angeschlossen ist, wobei diese aliphatische heterozyklische Gruppe aus mindestens 5 Atomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, von denen jedes unabhängig voneinander unter Stickstoff und Sauerstoff (z.B. Morpholin, Piperazin) ausgewählt wurde, wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe wahlweise 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann und wobei die aliphatische heterozyklische Gruppe an jedem Stickstoffatom mit einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aryloxycarbonyl-Gruppe mit 6,10 oder 12 Aryl-Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxycarbonyl-Gruppe mit 7 bis 13 Aralkyl-Kohlenstoffatomen oder einer Alkyloxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 6 Alkyl-Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(gg) eine aromatische heterozyklische Gruppe mit (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatomen sowie 1 bis4 Heteroatomen, von

denen jedes unabhängig voneinander unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde sowie mit (2) 1 bis 3 fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, von denen zumindest einer aromatisch ist, und wobei—wahlweise— bis zu 3 Kohlenstoff atome des/der aromatischen Rings/Ringe mit einem Glied jener Gruppe substituiert sein können, die sich aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis Kohlenstoffatome) sowie Aminocarbonyl zusammensetzt sowie vorausgesetzt ferner, daß jedes beliebige Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiertsein kann;

(gg)-(1) eine aromatische heterozyklische Oxy-Gruppe, wobei die Oxy-Bindung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterozyklischen Gruppe mit (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen

angeschlossen ist, von denen jedes unabhängig voneinander unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt wurde sowie mit (2) 1 bis 3 fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, von denen zumindest einer aromatisch ist, und wobei—wahlweise—bis zu 3 Kohlenstoff atome des/der aromatischen Rings/Ringe mit einem Glied jener Gruppe substituiert sein können, die sich aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis»6 Kohlenstoffatome) sowie Aminocarbonyl zusammensetzt sowie vorausgesetzt ferner, daß jedes beliebige Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(hh) Alkylureido, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(ii) Alkylureido, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(jj) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(jj)-(1) Arylureido, wobei die Aryl-Gruppe 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch 1 bis 3 Glieder substituiert ist, die unabhängig voneinander unterChlor, Brom, Iod, Fluor, Hydroxy,Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo sowie Acylsulfonamido(d. h.Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) einschließlich Acylsulfonamid ausgewählt wurden, wobei die Acyl-Gruppe bei Vorliegen in der Endportion des Acylsulfonamids 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält sowie ferner unter der Voraussetzung, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann;

Für Stickstoff:

(a) Alkyl mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen;

(b) Alkanoyl mit 2 bis6 Kohlenstoffatomen;

(c) Arylcarbonyl, wobei das Aryl 6,10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(d) Aralkanoylmit8 bis 14 Kohlenstoffatomen;

(e) Formyl;

(f) einealiphatische heterozyklische Gruppe, bei der die Amino-Bindung direkt an einen Kohlenstoff einer aliphatischen heterozyklischen Gruppe gemäß Definition in (ff) für die Kohlenstoff-Substituenten angeschlossen ist;

(IV) eine Aryl-Gruppe mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen;

(V) eine Aryl-Gruppe mit 6,10 oder 12 Kohlenstoffatomen, in geeigneter Weise substituiert durch 1 bis 3 Glieder, die unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluoromethyl, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkylcarbonylamino mit 1 bis 6 Alkyl-Kohlenstoffatomen, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (d. h. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewählt wurden, sowie vorausgesetzt, daß bei Vorhandensein eines Aryls im Acylsulfonamid das Aryl des weiteren durch ein unter Flour, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Glied substituiert sein kann;

(VI) eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);

(VI)-(I) eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (ζ. Β. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl), substituiert durch ein unter Carboxy und Alkoxycarbonyl ausgewähltes Glied, wobei die Alkoxy-Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

5) SSIoderRl-K-tt^ChlorophenyOsulfonylaminocarbonyllphenylcarbonyn-L-valyl-N-O-dJJ-trifluoro-^methyl-Z-oxopentyl)]-L-prolinamid.

5) SfRSl-W-fPhenylsulfonylaminocarbonyDphenylaminocarbonynL-valyl-N-IS-dJJ-trifluoro^-methyl^-oxopentyl)]-L-prolinamid;

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung nach Punkt 1 ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus:

5) 3(RS)-[(4-Phenylbutyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

5 Kohlenstoffatomen sowie substituiert durch 2 Aryloxy-Gruppen, von denen jede 6 Kohlenstoffatome enthält; (zzz) durch eine Aryloxy-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen substituiertes Methyl oder Propyl, wobei die Aryloxy-

Gruppe des weiteren durch Aminocarbonyl substituiert ist; sowie durch Aryloxy mit 6 Kohlenstoffatomen substituiertes Methyl, wobei die Aryloxy-Gruppe des weiteren durch Ethoxycarbonyl substituiert ist;

(IV) eine Aryl-Gruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(V) eine Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch ein Glied, welches ausgewählt wurde unter Fluor, Hydroxy, Carboxy, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonylamino, ein Acylsulfonamid mit 2 Kohlenstoffatomen, ein Acylsulfonamid mit 7 Kohlenstoffatomen, ein Acylsulfonamid mit 11 Kohlenstoffatomen, ein Acylsulfonamid mit 14 Kohlenstoffatomen; eine Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 2 Chloratome; und eine Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen sowie substituiert durch eine Chlor- und eine Amino-Gruppe;

(VI) ein Cycloalkyl mit 10 Kohlenstoffatomen;

(VI)-(I) ein Cycloalkyl mit 5 Kohlenstoffatomen sowie substituiert durch Carboxy oder Ethoxycarbonyl; und

Carboxy, Carboxyphenyl, Ethoxycarbonyl, Ureidocarbonyl, Acylsulfonamido, und 4-Carboxyphenyl. R⁴ ist Wasserstoff;

R⁵ wird ausgewählt unter;

(I) n-Butyl;

(II) (q) durch Aralkoxycarbonyl substituiertes Ethyl, wobei das Aralkoxy 7 Kohlenstoff atome enthält; und

(II) (z) durch Aralkyloxycarbonylamino substituiertes Butyl, wobei die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält; A entspricht der obigen Definition; und

η _ =1._

5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch zwei Aryl-Gruppen, von denen jede 6 Kohlenstoffatome enthält; (dd) ein Gliedrausgewählt unter einem Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sowie substituiert mit einem Aryl mit

6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung nach Punkt 1 ausgewählt wird unter:

6) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-alpha-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

6) 3(RS)-2[2-(Tricyclo[3.3.1.1.³'⁷]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)] L-prolinamid;

6 Kohlenstoffatomen, wobei das Aryl des weiteren durch Carboxy substituiert ist; Methyl, substituiert durch ein Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Aryl des weiteren durch Methoxycarbonyl substituiert ist; Ethyl, substituiert durch ein Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Aryl des weiteren durch Ethoxycarbonyl substituiert ist; sowie Ethyl, substituiert durch ein Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Aryl

des weiteren durch ein Acylsulfonamid mit 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist; (ee) Ethyl.substituiertdurcheinCycloalkylmitiOKohlenstoffatomen;

Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom;
(gg) ein Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und substituiert durch eine aromatische heterozyklische Verbindung mit

6 Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Gruppe Methyl ist;
(cc) Methyl oder Butyl, substituiert durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen!; sowie eine verzweigte Alkyl-Gruppe mit

6 Kohlenstoffatome enthält;
(bb) Ethyl, substituiert durch ein Alkoxycarbonylamino, wobei die Alkyl-Gruppe4 Kohlenstoffatome enthält; sowie

ein Alkyl mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch ein Alkyloxycarbonylamino, wobei die Alkoxy-Gruppe 2 Kohlenstoffatome enthält und auf dem endständigen Kohlenstoff über eine direkte Verbindung an ein

Kohlenstoffatom einer aromatischen heterozyklischen Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom

substituiert ist;
(bb)-(3) eine Propyl-Gruppe, substituiert durch ein Aryloxyalkylcarbonylamjn, wobei die Aryl-Gruppe

6 Kohlenstoffatome enthält;
(x) Ethyl, substituiert durch ein Acylsulfonamid, welches unter 2-(Methylsulfominocarbonyl)ethyl,

7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem genannten Säureadditionssalz um ein mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Fumarsäure oder Essigsäure gebildetes Salz handelt.

7) 3(RS)-[Z-(4-Aminocarbonylamino-1,4-dioxo-2-butenyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

7) 3(RS)-t(4-Methoxyphenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem genannten Basenadditionssalz um ein mit einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat, Erdalkalihydroxid oder einem organischen Aminsalz gebildetes Salz handelt.

8) StRSl-IW-tfi-NapthylsulfonyOaminocarbonyllphenyllaminocarbonyll-L-valyl-N-tS-fiJ^-trifluoro^-methyl^- oxopentyl)]-L-prolinamid;

8) 3(RS)-N²,N^Dilfphenylmethoxylcarbonyll-L-lysyl-N-tS^-methyl-i^.i-trifluoro^-oxopentyDl-L-prolinamid;

9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß es eine Oxidation unter Verwendung eines aus der folgenden Gruppe

ausgewählten Gliedes beinhaltet:

(a) Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und ein tertiäres Amin in Methylenchlorid;

(b) Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid;

(c) Chromtrioxid-Pyridin-Komplex in Methylenchlorid; und

(d) Dess-Martin Periodinan in Methylenchlorid.

9) 3(RS)-N²-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-N⁶-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

9) 3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbpnyl]-L-phenylalanyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß die genannte Oxidation die Verwendung von Dess-Martin Periodinan in Methylenchlorid umfaßt.

10) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)carbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

10) 3(RS)-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

11. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß es des weiteren das Bilden einer zweiten Verbindung der Formel la, I b oder I c mit einer Carboxy-Gruppe in R², R³ oder R⁵ aus der genannten ersten Verbindung der Formel I a, I b bzw. I c beinhaltet, wobei die genannte erste Verbindung in R², R³ oder R⁵ eine Carbonsäureester-Gruppe enthält und wobei das genannte Verfahren das Umwandeln der genannten Carbonsäureester-Gruppe in die entsprechende Carboxy-Gruppe beinhaltet.

11) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-phenylalanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

11) 3(RS)-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

12. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß es das Umwandeln der genannten Carbonsäureester-Gruppe in die entsprechende Carboxy-Gruppe vermittels Hydrolyse beinhaltet.

12) 3(RS)-4-[(4-Nitrophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl-L-valyl-N-t3-d,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

12) 3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-alpha-glutamyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid phenylmethylester;

13. Verfahren nach Punkt 8 oder 11, gekennzeichnet dadurch, daß es des weiteren das Bilden einer dritten Verbindung der Formel I a, I b oder I c mit einer Sulfonylaminocarbonyl-Gruppe in R², R³ oder R⁵ aus der genannten ersten oder der genannten zweiten Verbindung der Formel la, Ib bzw. Ic beinhaltet, wobei die genannte erste oder die genannte zweite Verbindung in R², R³ oder R⁵ eine Carboxy-Gruppe enthält und wobei dies durch Verknüpfen der genannten Carboxy-Gruppe mit der Amino-Gruppe eines Sulfonamids erfolgt.

13) SiRSl-Phenylmethoxycarbonyl-L-tB-iphenylsulfonylaminoJglutamylJ-N-tS-d^^-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid;

14) 3(RS)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

15) SiRSl-W-^-Bromophenyllsulfonylaminocarbonyllphenylcarbonyll-L-valyl-N-O-dJ.I-trifluoro^-methyl^- oxopentyl)]-L-prolinamid;

16) 3(RS)-4-(1-Naphthylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

17) 3(RS)-(4-Hydroxycarboylphenyl)methoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)-L-prolinamid;

18) 3(RS)-E-[3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

19) 3(RS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

20) 3(RS)-[3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

21) 3(RS)-[3-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl]-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

22) 3(RS)-E-[3-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl]-1-oxopropy-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

23) 3S(oderR)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

24) 3S(oderR)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonylphenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

25) SSIoderRl-^-^-ChlorophenylJsulfonylaminocarbonyllphenyl-carbonylJ-L-valyl-N-IS-dJJ-trifluoro^-methyl^- oxopentyl)]-L-prolinamid;

26) 3S(oderR)-[(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

27) 3(RS)-[1,4-Dioxo-4-(phenylsulfonylamino)butyl]-L-leucyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

28) 3(RS)-[4-(Methylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl]-L-leucyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid; und

29) SIRSl-N^II^-Dioxo^-lphenylsulfonylaminoibutyll-N^phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-L-valyl-N-IS-dJJ-trifluoro^- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid.

13) 3(RS)-N²-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-N⁶-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-

trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;
14) 3(RS)-N²-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-N⁶-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-

oxopentyl)]-L-prolinamid;
15 3S(oderR)-N²,N⁶-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

16) SIRSHi-NapthylcarbonyO-L-valyl-N-tS-d^.i-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid;

17) SfRSl-^-iMethylsulfonylaminocarbonyDphenylaminocarbonyll-L-valyl-N-O-d.U-trifluoro^-methyl^-oxopentyl)] -L-prolinamid;

ο ~^««n^t

20) SiRSJ-Phenoxycarbonyl-L-valyl-N-fS-dJJ-trifluoro^-methyl^-oxopentyDJ-L-prolinamid;

21) 3(RS)-[2-{2-Pyridyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-proiinamid;

22) SIRSJ-^-IPhenylsulfonylaminocarbonylJphenylaminocarbonyll-L-valyl-N-IS-d^ji-trifluoro^-methyl^-oxopentyl)]-L-prolinamid;

23) 3(RS)-[2-(3-Thiophenyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

24) SiRSJ-iPhenylmethoxycarbonyD-L-alpha-aminobutyryl-N-tS-dJ^-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid;

25) SiRSi^PhenoxycarbonylJ-L-alpha-aminobutyryl-N-lS-II.IJ-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid;

26) SfRSJ-N^d.i-DimethylethoxycarbonyD-N^phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-IS-d.iJ-trifluoro-^-methyl^- oxopentyl)]-L-prolinamid;

27) aiRSi-^-ITricycloO.S.I.I^l-dec-i-yDethoxycarbonyll-L-alpha-aminobutyryl-N-fS-dJ^-trifluoro^-methyl^-oxopentyl)]-L-prolinamid;

28) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-alpha-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

29) 3(RS)-N⁶-Phenylmethoxycarbonyl-N²-phenylsulfonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

30) 3(RS)-[Z-(4-Aminocarbonylamino-1,4-dioxo-2-butenyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1_r1-trif!uoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

31) SIRSJ-Phenylaminocarbonyl-L-valyl-N-tS-d^.i-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid;

32) SIRSH^-td-NaphthylsulfonyDaminocarbonyllphenyllamino-carbonyll-L-valyl-N-O-dJ.I-trifluoro^-methy^- oxopentyl)]-L-prolinamid;

33) 3(RS)-N²-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-N⁶-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

34) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)carbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

35) 3(RS)-(Tricyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl)sulfonyl-L-alpha-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

36) 3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)carbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

37) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphwnyl)aminocarbonyl-L-phenylalanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

38) 3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)methoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

39) 3(RS)-[E-3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxotrop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

40) 3(RS)-(2-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

41) 3(RS)-4-[(4-Nitrophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

42) SiRSl-Phenylmethoxycarbonyl-L-glutamyl-N-fS-iiJJ-trifluoro^-methyl^-oxopentylJJ-L-prolinamid-. phenylmethylester;

43) SSioderRMTricycloO.S.I.I^ldec-i-yDsulfonyl-L-valyl-N-tS-dJ.I-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid;

44) 3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-[5-(phenylsulfonylamino)glutamyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

45) 3(RS)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-va^yl-N-[3-d,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

46) 3(RS)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]-phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

47) 3(RS)-4-(1-Naphthylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

48) 3(RS)-[2-(4-Aminocarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L-valyl-N-[3-d,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

49) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyi)methoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

50) SfRSJ-W-W-d-Amino^-oxoethyDphenoxyl-i-oxobutyll-L-valyl-N-IS-d.i.i-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid;

51) 3(RS)-E-[3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

52) 3(RS)-[2-{4-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L-valVI-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

53) 3(RS)-[3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

54) 3(RS)-4-Hydroxybenzoyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

55) 3(RS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

56) 3(RS)-[3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

57) 3(RS)-[3-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl]-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

58) SfRSKE-O-W-^-ChlorophenyDsulfonylaminocarbonynphenyll-i-oxoprop^-enyll-L-valyl-N-O-II.IJ-trifluoro^- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

59) 3(RS)-[I-[4-[[(4-Bromophenyl)sulfonyl][phenylmethyl]aminocarbonyl]phenyl]-1-oxomethyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifiuoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

60) 3R(oderS)-(Tricyclo[3.3.1.i^ldec-i-yDsulfonyl-L-valyl-N-O-d^J-trifluoro^-methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid;

61) SSfoderRi-W-IPhenylsulfonylaminocarbonyliphenylaminocarbonyll-L-valyl-N-fS-fiJ^-trifluoro^-methyl^- oxopentyl)]-L-prolinamid;

62) 3S(oderR)-Phenylmethoxycarbonyl-L-phenylglycyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

63) 3S(oderR)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methy^-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

64) SSIoderRJ-^-tf^ChlorophenyDsulfonylaminocarbonyll-phenylcarbonyll-L-valyl-N-IS-dJJ-trifluoro^-methyl^- oxopentyl)]-L-prolinamid;

65) SSioderRl-Phenylmethoxycarbonyl-L-valyl-N-IS-d.iri-trifluoro-^methyl^-oxopentyDl-L-prolinamid;

66) SStoderRl-K^CarboxyphenyOaminocarbonyll-L-valyl-N-tS-d.i.i-trifluoro^-methyl^-oxopentyDJ-L-prolinamid;

67) SiRSJ-W-K^ChlorophenyDsulfonylaminocarbonyllphenylcarbonyll-L-valyl-N-IS-d^J-trifluoro-^methyl^- oxopentyl)]-L-prolinamid; t

68) 3(RS)-N²,N⁶-Di(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

69) 3(RS)-[1,4-Dioxo-4-(phenylsulfonylamino]butyl]-L-leucyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoΓO-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

70) 3(RS)-[4-(Methylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl]-L-leucyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

71) SIRSl-N^IIADioxo^-lphenylsulfonylaminoJbutyll-N^phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-L-valyl-N-IS-fi^J-trifluoro^- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid; und

72) SfRSl-tiADioxo^-KtricycloO.S.I.I^ldec-i-yDsulfonylaminol-butyil-L-leucycl-L-valyl-N-tS-d.iJ-trifluoro^- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid.

14. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß es sich eines Verknüpfungsverfahrens bedient, welches ausgewählt wird unter Verwendung eines Gliedes der folgenden Gruppe:

(a) i-Ethyl-S-fS-dimethylaminopropyllcarbodiimid-hydrochlorid und 4-Dimethylaminopyridin in Methylenchlorid; und

(b) !,S-Dicyclohexylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin in Methylenchlorid.