DD248364A1 - Verfahren zur reindarstellung von androsta-3,17-dionen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reindarstellung von Androsta-3,17-dionen aus Rohextrakten, wie sie beim mikrobiellen Abbau von Sterolen anfallen, durch Abtrennung der 20-Hydroxymethylsteroide. Ziel der Erfindung ist die Reindarstellung dieser Androsta-3,17-dione. Dazu wird der Rohextrakt, bestehend etwa aus 1,4-Androstadien-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, (20S)-20-Hydroxymethylpregna-1,4-dien-3-on und/oder (20S)-20-Hydroxymethylpregn-4-en-3-on, in einem organischem Loesungsmittel, vorzugsweise in Butylacetat, geloest und mit einer Loesung von Calciumchlorid in einem organischem Loesungsmittel, vorzugsweise in Isopropylalkohol, versetzt. Nach Bildung und Abtrennung des ausgefallenen 20-Hydroxymethylsteroid-Metallsalzkomplexes aus der Loesung werden die Androsta-3,17-dione in an sich bekannter Weise gewonnen.
Description
Aus mikrobiellen Steroidtransformationen, vorzugsweise nach einem mikrowellen Seitenkettenabbau von Sterolen, als Rohextrakt erhaltene Gemische aus Androsta-3,17-dionen (wie 1,4-Androstadien-3,17-dion [ADD] und4-Androsten-3,17-dion [AD]) mit 20-Hydroxymethylsteroiden (wie [20S]-Hydroxymethylpregna-1,4-dien-3-on und/oder [20SJ-20-Hydroxymethylpregn-4-en-3-on) werden in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Butylacetat, gelöst.und mit einer Lösung von Calciumchlorid in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Isopropylalkohol, versetzt. Der ausgefallene 20-Hydroxymethylsteroid-Calciumchlorid-Komplex wird sodann in an sich bekannter Weise isoliert.
Calciumchlorid (in wasserfreier Form) ist vorzugsweise in Isopropylalkohol relativ gut löslich. Wird nun dieser Lösung eine Steroidlösung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Butylacetat, zugesetzt, so erfolgt beim Rühren nach ca. 4 Stunden aus einer primär homogenen Phase eine Fällung des 20-Hydroxymethylsteroid-Calciumchlorid-Komplexes, der nach frühestens 10 Stunden durch weiteren Zusatz von einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise von Butylacetat, quantitativ
Bei der Reaktion werden vorzugsweise 6 bis 12 Äquivalent Calciumchlorid prg Mol zu fällendes Hydroxymethylsteroid verwendet. Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Calciumchlorid-Komplex-Verfahrens bei der Reinigung von 1,4-Androstadien-3,17-dion und 4-Androsten-3,17-dion werden außer den vorhandenen 20-Hydroxymethylsteroiden auch andere nichtsteroide Nebenprodukte eliminiert. Stark verunreinigte Rohprodukte erfordern deshalb eine zweimalige Umsetzung
(s. Beispiel 2 und 3).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft wie folgt ausgeführt:
Ein Gemisch, bestehend aus 1,4-Androsta-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, (20S)-20-Hydroxymethylpregna-1,4-dien-3-on und/oder (20S)-20-Hydroxymethylpregn-4-en-3-on, wird in der 5fachen Menge Butylacetat gelöst und bei 50C bis 5O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit einer 20%igen Lösung von Calciumchlorid in Isopropylalkohol versetzt, wobei 6 Mol bis 12 Mol Calciumchlorid pro Mol zu fällendes 20-Hydroxymethylsteroid zur Anwendung gelangen. Man läßt 4 Stunden bis 16 Stunden rühren und füllt mit Butylacetat auf das ca. 3fache Volumen auf. Der gebildete 20-Hydroxymethylsteroid-Calciümchlorid-Komplex wird nach erfolgter Ausfällung durch an sich bekannte Trennmethoden wie Filtration, Zentrifugation oder Separation von den Androsta-3,17-dionen abgetrennt. Anschließend wird aus der Butylacetat-Lösung nach Entfernung des Lösungsmittels das 1,4-Androstadien-3,17-dion bzw. 4-Androsten-3,17-dion durch an sich bekannte Verfahrensschritte wie beispielsweise Umkristallisation in reiner Form erhalten.
Die Vorteile der Erfindung werden in folgendem gesehen:
— Durch einfache Komplexbildung, d. h. ohne irgendeine weitere chemische Reaktion, gelingt aus Rohextrakten des mikrobiellen Seitenkettenabbaus von Sterolen die quantitative Abtrennung der 20-Hydroxymethylsteroide, so daß die Androsta-3,17-dione ADD und/oder AD anschließend rein, d.h. frei von 20-Hydroxymethylsteroiden, vorliegen.
— Gleichzeitig ist hierdurch das Auftreten von Nebenreaktionen, wie sie etwa bei einem Trennverfahren auf der Basis einer Derivatisierung der Komponenten auftreten können, völlig ausgeschaltet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die in den Beispielen angeführten Reinheits.angaben stützten sich auf die gaschromatographische Analyse der Verfahrensprodukte.
1. Ein Gemisch aus 9g 1,4-Adrostadien-3,17-dion und 1 g (2QS)-20-Hydroxymethylpregna-1,4-dien-3-on wird in 50ml Butylacetat gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 2g Calciumchlorid in 10ml Isopropylalkohol versetzt. Man läßt die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren, füllt mit Butylacetat auf 150ml auf, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn gut mit Butylacetat aus.
Nach Entfernung des Komplexes ergibt das Filtrat, vereinigt mit derWaschlösung, nach dem Einengen 8,81 g reines 1,4-Androstadien-3,17-dion.
2. 10g eines öligen Fermentationsrohproduktes, bestehend aus 31,9% 1,4-Androstadien-3,17-dion, 5,5%4-Androsten-3,17-dion und 6% (20 S)-20-Hydroxymethylpregna-1,4-dien-3-on, werden in 50 ml Butylacetat gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 2 g Calciumchlorid in 10 ml Isopropylalkohol versetzt. Man läßt die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren, füllt mit Butylacetat auf 150 ml auf, zentrifugiert den Niederschlag ab und wäscht ihn ausgiebig auf einer Fritte mit Butylacetat. Aus dem Überstand der Zentrifugation, vereinigt mit der Waschlösung, werden 7 g eines kristallinen Rückstandes, bestehend aus 40,8% 1,4-Androstadien-3,17-dion und 7,6%4-Androsten-3,17-dion sowie aus Resten nicht völlig abgetrennten 20-Hydroxymethylsteroids, erhalten. Zur restlosen Entfernung des 20-Hydroxymethylsteroids wird dieser Rückstand einer nochmaligen Behandlung mit Calciumchlorid unterworfen (s. Beispiel 3).
3. 7g des Rückstandes aus Beispiel 2 werden in 50ml Butylacetat gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 2g Calciumchlorid in 10 ml Isopropylalkohol versetzt. Man läßt die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren, füllt sie mit Butylacetat auf 150 ml auf, zentrifugiert den Niederschlag ab, wäscht ihn ausgiebig auf einer Fritte mit Butylacetat und saugt ihn ab.
Aus dem Rückstand der Zentrifugation, vereinigt mit der Waschlösung, werden nach Einengen 4,1 g eines kristallinen Rückstandes von 1,4-Androstadien-3,17-dion, welcher Reinheit von 77,1 % besitzt, neben 11,1 % 4-Androsten-3,17-dion ohne 20-Hydroxymethy!verbindung erhalten.
4. Zu 6 Liter einer Butylacetatlösung, enthaltend 572,4g 1,4-Androstadien-3,17-dion, 98,6g 4-Androsten-3,17-dion und 57,4g (20S)-30-Hydroxymethylpregna-1,4-dien-3-on, wird unter Rühren eine heiße Lösung (Temperatur ca. 50°C).von 240g wasserfreiem Calciumchlorid in 1,2 Liter Isopropylalkohol gegeben. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden zur vollständigen Ausfällung des Hydroxymethylsteroid-Calciumchlorid-Komplexes weitere Mengen Butylacetat bis zu einem Gesamtvolumen von 18 Liter gegeben und das ausgefallene Produkt über eine Fritte abgesaugt. Das Filtrat ergibt nach dem Einengen bis zur Trockene 740 g eines kristallinen Rückstandes, bestehend aus 65,5% 1,4-Androsta-dien-3,17-dion und 9,9%4-Androsten-3,17-dion. - - .
Claims (2)
1. Verfahren zur Reindarstellung von Androsta-3,17-dionen (wie 1,4-Androstadien-3,17-dion und/oder 4-Adrosten-3,17-dion) aus in mikrobiellen Steroidtransformationen anfallenden Gemischen mit 20-Hydroxymethylsteroiden (wie (20S)-20-Hydroxymethylpregna-1,4-dien-3-on und/oder (20S)-20 -Hydroxymethylpregn^-en-S-on), gekennzeichnet dadurch, daß man ein derartiges Gemisch in einem organischem Lösungsmittel, vorzugsweise in Butylacetat, löst, mit einer Lösung von Calciumchlorid in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Isopropylalkohol, versetzt, den ausgefallenen 20-Hydroxymethylsteroid-Calciumchlorid-Komplex auf an sich bekannte Weise abtrennt und aus dem verbleibenden Reaktionsgemisch die reinen Androsta-3,17-dione in an sich gekannter Weise gewinnt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ein derartiges Gemisch in der 5fachen Menge Butylacetat löst, bei einerTemperatur von 5°C bis 5O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit einer 20%igen Lösung von Calciumchlorid in Isopropylalkohol versetzt, wobei pro Mol zu fällendes 20-Hydroxymethylsteroid 6 Mol bis 12 Mol Calciumchlorid zur Anwendung gelangen, den nach4stündigem bis 16stündigem Rühren unterHinzufügung von Butylacetat bis auf das ca. 3fache Volumen ausgefallenen 20-Hydroxymethylsteroid-Calciumchlorid-Komplex durch Filtration oder Zentrifugation abtrennt und aus dem Filtrat oder dem Überstand durch Umkristal!isation die reinen Androsta-3,17-dione erhält.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reindarstellung von Androsta-3,17-dionen, speziell von 1,4-Androstadien-3,17-dion (ADD) und/oder 4-Androsten-3,17-dion (AD), aus Rohextrakten, wie sie bei mikrobiellen Steroid-Transformationen anfallen. Androsta-3,17-dione wie ADD und AD sind Schlüsselprodukte für die Herstellung von hochwertigen Steroidwirkstoffen. Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in der pharmazeutischen Industrie.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bei einem bestimmten Typ der mikrobiellen Steroltransformationen werden als Rohextrakt der Fermentation bekanntlich Gemische erhalten, in denen neben den Zielprodukten, 1,4-Androstadien-3,17-dion (ADD) und/oder4-Androsten-3,17-dion (AD) 20-Hydroxymethylsteroide, in erster Linie (20S)-20-Hydroxymethylpregnan-Verbindungen wie (20S)-20-Hydroxymethylpregna-1,4-dien-3-on und/oder (20S)-20-Hydroxymethylpregn-4-en-3-on, vorkommen. Letztere können im Rohextrakt mit einem Anteil von bis zu 20% vorliegen; sie erschweren bzw. verhindern die zur ADD/AD-Reindarstellung erforderliche Kristallisation. Es ist nun in der Literatur ein Verfahren beschrieben worden (vgl. Patentschrift JP-KTK 79-105294), bei dem mit Acetanhydrid in Pyridin und Benzen eine selektive Acetylierung obiger 20-Hydroxymethylpregnan-Verbindungen durchgeführt und über eine anschließende Kristallisierung dann die Reindarstellung von ADD oder AD erreicht wird. Für dieses Verfahren besteht der Nachteil, daß mit ihm keine quantitative Abtrennung der 20-Hydroxymethylsteroide gelingt. So enthält in 91,6%iger Reinheit isoliertes ADD hier noch 1,9% (20S)-20-Hydroxymethylpregna-1,4-dien-3-on. Verfahren zur Reindarstellung von Androsta-3,17-dionen durch Abtrennung der 20-Hydromethylsteroide aus den Rohextrakten über Metallsalz-Komplexbildung sind bisher nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Die vorliegende Erfindung hat das Ziel, Androsta-3,17-dione wie 1,4-Androstadien-3,17-dion und/oder 4-Androsten-3,17-dion rein, d. h. frei von 20-Hydroxymethylsteroiden, darzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes und dabei technologisch einfaches Verfahren anzugeben, das es gestattet, aus Gemischen, wie sie insbesondere nach mikrobiellen Steroidtransformationen erhalten werden, die Androsta-3,17-dione (wie 1,4-Androstadien-3,17-dion und/oder 4-Androsten-3,17-dion) durch Abtrennung der 20-Hydroxymethylsteroide, vorzugsweise der (20S)-20-Hydroxymethylpregnan-Verbindungen wie (20S)-20-Hydroxymethylpregna-1,4-dien-3-on und/oder (20 S)-20-Hydroxy met hy I pregn-4-en-3-on, unter Vermeidung der Nachteile des bisher bekannten Verfahrens rein darzustellen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß wie folgt gelöst:
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Publications (2)
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Cited By (1)
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1984
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Cited By (2)
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