DD249019A5 - Verfahren zur herstellung von tricyclischen verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Verbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, von Lebererkrankungen und zur Immunmodulation angewandt werden koennen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt,worin beispielsweise bedeuten:Ring A unsubstituiert oder substituiert ist, R1 und R2 unabhaengig voneinander jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellen, oder R1 und R2 zusammen niederes Alkylen, wahlweise durch Sauerstoff, Schwefel oder wahlweise substituierten Stickstoff unterbrochen, darstellen, Y Methylen, Methylen durch niederes Alkyl, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, X ein zweiwertiges Radikal SC(B(Z)nCH darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die a- oder die b-Position des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, Alkylen oder Alkenylen bezeichnet; n gleich 1 ist, und Z freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, maskiertes Carboxy u. a. Formel (I)

Description

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Berlin, der

249/7

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen, beispielsweise von 1,2-Dihydronaphthalenen und 1-Oxa-, 1-Thia-, 1-Sulfinyl- und 1-Sulfonylderivaten mit wertvollen pharmakologisch en Eigenschaften,

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, zur Behandlung von Lebererkrankungen und zur Iminunmodulation. Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Präparate,·die die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthalten und die Herstellung derartiger Präparate,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben bekannt über tricyclische Verbindungen wie beispielsweise 1,2-Dihydronaphthalene und 1-Oxa-, 1-Thia-, 1-Sulfinyl- und l-Sulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung,

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharrnakologischen Eigenschaften, die zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, zur Behandlung von Lebererkrankungen und zur Immunmodulation geeignet sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I

hergestellt, worin Ring A unsubstituiert ist oder substituiert ist, R und R_ unabhängig voneinander jeweils Wassers toff, niederes Alkyl, Aryl oder ^eteroaryl darstellen, oder R und R₂ zusammen niederes Alkylen, wahlweise durch Sauerstoff, Schwefel oder wahlweise substituierten Stickstoff unterbrochen, darstellen, Y Methylen, Methylen mono- ode-r disubstituiert durch niederes Alkyl, Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-C [-B-[Z) "} =CH-darsteilt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die ei- oder ß-Position des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, Alkylen oder Alkenylen bezeichnet; η gleich 1 ist, oder falls 3 Alkylen oder Alkenylen ist, auch 2 oder 3 sein kann; und Z freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, maskiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann, freies oder funktionell modifiziertes Forrnyl, AcylV freies oder funktionell modifiziertes Sulfo, freies, ver-

ethertes oder verestertes Hydroxy, freies verethertes oder oxydiertes verethertes Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes Amino, Ammonio, Nitro oder Halogen darstellt; oder Tautomere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, oder Geraische dieser optischen Isomere; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Die Numerierung von Substituenten innerhalb der Verbindungen der Formel I ist in Übereinstimmung mit den Bestimmungen der IUPAC-lTomenklatur wie folgt:

6 5

I ^A

3|

1 2.1

B-(Z)₁

Falls Y SuIfinyl ist, kann die entsprechende Sulfoxidverbindung in ihrer d- oder ihrer j3-Form vorliegen. Das gleiche gilt für jeden sulfoxid-artigen in dem Molekül vorhandenen Substituenten, z.B. eine niedere Alkylsulfinylgruppe.

Der Begriff "niederes" bedeutet, daß damit bezeichnete Gruppen sum Beispiel bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4 Kohlenstoffatome besitzen.

Substituierte Radikale können einen oder mehrere identische oder unterschiedliche Substituenten enthalten; diese können jede geeignete Position substituieren.

Substituierte Radikale sind vorzugsweise mono- oder disubstituiert, und sie sind insbesondere monosubstituiert.

LA "J

Der Ring A ist unsubstituiert oder durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, vorzugsweise durch 1 oder 2 und vor allem durch 1 Substituenten substituiert. Substituenten sind unter anderein wahlweise substituierte Kohlenwasserstoffradikale, wie entsprechende aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffradikale, wie niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, niederes Alkylen, das in zwei benachbarten Positionen an Ring A gebunden ist und einen 5-_} 6- oder 7-gliedrigen Ring bildet, Cycloalkyl und/oder Phenyl-niederes Alkyl; Substituenten solcher Kohlenwasserstoff radikale, besonders von niederem Alkyl, Cycloalkyl und/oder Phenyl-niederem Alkyl können beispielsweise wahlweise veretherte oder veresterte Hydroxygruppen wie Hydroxy, niederes Alkoxy, Halogen-niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, niederes Alkynyloxy, niederes Alkylendioxy oder niederes Alkanqyloxy, Halogen und/oder wahlweise funktionell modifiziertes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, zum Beispiel niederes Alkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy wie Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl oder di-niederes Alkylcarbamoyl oder Cyano sein. Außerdem können cyclische Substituenten, speziell Phenyl, als Substituenten auch niederes Alkyl enthalten, das wahlweise zum Beispiel wie angegeben substituiert sein kann. Weitere Substituenten sind beispielsweise wahlweise veretherte oder veresterte Hydroxygruppen wie Hydroxy, niederes Alkoxy, halogen-niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, halogen-niederes Alkenyloxy, niederes Alkynyloxy, niederes Alkylendioxy oder niederes Alkanoyloxy, Halogen, ITitro, wahlweise substituiertes Amino, wie Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, IT-niederes Alkyl-lT-phenyl-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, Oxa-, Thia- oder Aza-nie-

deres Alkylenamino, wobei es bei dem Aza-Stickstoffatom möglich ist, daß es unsubstituiert oder substituiert ;ist, vorzugsweise durch niederes Alkyl, aber auch z.B. durch Phenyl oder Phenyl-niederes Alkyl, wobei die Substituenten ihrerseits wahlweise substituiert sind, zum Beispiel nach obiger Beschreibung oder durch Acyl, z.B. niederes Alkanoyl oder Benzoyl; oder Acylamino, zum Beispiel niederes Alkanoyland.no, Formyl, Acyl, wie niederes Alkanoyl oder wahlweise funktionell modifiziertes Carboxy wie Carboxy, verestertes Carboxy, zum Beispiel niederes Alkoxycarbonyl oder amidiertes Carboxy wie Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl oder di-niederes Alkylcarbamoyl oder Cyano, v/ahlweise funktionell modifiziertes SuIfo, wie SuIfo, SuIfamoyl, niederes Alkal-di-niederes Alkyl oder Phenylsulfamoyl und/oder verethertes Mercapto, das wahlweise oxydiert sein kann, wie niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl. Bevorzugt werden als Substituenten des Ringes A niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy und Halogen.

niederes Alkyl ist beispielsweise n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, auch n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, aber vorzugsweise Ethyl und vor allem Methyl.

Ein Aryl- oder Heteroarylradikal ist speziell ein entsprechendes monocyclisches Radikal, kann aber auch ein bicyclisches oder polycyclische3 carbocyclisches oder heterocyclisches Radikal mit aromatischen Eigenschaften sein. Aryl i,st speziell Phenyl, auch Naphthyl, zum Beispiel 1- oder 2-IJaphthyl.

Heteroaryl ist vorzugsweise monocyclisch., kann aber auch bicyclisch oder polycyclisch sein. In den letzteren Fällen kann es aus verschiedenen aromatischen heterocyclischen Ringen oder aus einem oder mehreren aromatischen heterocyclischen Ringen bestehen, die einen oder mehrere ankondensierte aromatische carbocyclische Ringe, vor allem einen oder mehrere ankondensierte Benzoring(e) besitzen. Die Heteroarylradikale, die normalerweise vorhanden sind und die vorzugsweise aus fünf oder sechs Ringgliedern bestehen, können als Ringglieder bis zu vier identische oder unterschiedliche Heteroatome, vor allem Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, vorzugsweise ein, zwei, drei oder vier Stickstoffatome, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome zusammen mit einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom, enthalten.

Monocyclische fünf-gliedrige Heteroarylradikale sind beispielsweise entsprechende cyclische Monoaza-, Diaza-, Triäza-, Tetraza-, Monooxa-, Monothia-, O±aza-, Ozadiaza-, Thiaza- oder Thiadiaza-Radikale wie Pyrryl-, Pyrazolyl-, Iinidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Puryl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiazolyl-, oder Thiadiazolylradikale, während monocyclische sechs-gliedrige Heteroarylradikale zum Beispiel entsprechende cyclische Monoaza-, Diaza- oder Triazaradikale sind, wie Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Triazinylradikale. Bicyclische Heteroarylradikale sind speziell monocyclische Heteroarylradikale mit einem ankondensierten Benzoring; der Heteroring kann fünf- oder sechs-gliedrig sein, wobei das fünf-gliedrige Heteroarylradikal beispielsweise ein cyclisches Monoaza-, Diaza-, Monooxa-, Monothia-, Oxaza oder Thiazaradikal ist und das sechs-

gliedrige Heteroarylradikal "beispielsweise ein cyclisches Monoaza- oder ein Diaza-Heteroarylradikal^ ist. Solche bicyclischen Radikale sind zum Beispiel Indolyl-, Isoindolyl-, Benzimidazolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylradikale.

Heteroaryl ist in erster Linie Pyfryl, Pyrazolyl, Imidazolyl·, Puryl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Chinolyl.

Aryl- oder Heteroarylradikale können unsubstituiert oder substituiert sein, wobei es speziell bei Ring-Kohlenstoffatomen, aber auch bei Ring-Stickstoffatomen, möglich ist, daß sie substituiert sind. Substituenten von Ring-Kohlenstoffatomen sind z.B. die oben für den Ring A"angeführten. Substituenten Ton Ringestickstoffatomen sind z.B. freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, wie niederes Alkoxycarbonyl, ein aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal, wie niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Benzoyl, ebenso Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy.

Heteroaryl kann in Abhängigkeit von der Eigenart der Substituenten in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen.

Niederes Alkylen, das wahlweise durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen und durch die Radikale R^ und Rp zusammen gebildet wird, ist vorzugsweise niederes Alkylen mit 2 bis 6, vorzugsweise 4 oder 5, Ketten-Kohlenstoff atomen, «oder Oxa-, Thia- oder Aza-niederes Alkylen mit je 3 bis 5, vorzugsweise 3 oder 4, Ketten-Kohlenstoffatomen neben dem entsprechenden Heteroatom. Insbesondere ist es 1,5-Pentylen. Innerhalb eines Aza-niederen Alkylenradikals kann der Aza-Stickstoff zum Beispiel durch ein aliphatisches Koh-

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lenwasserstoffradikal, wie niederes Alkyl, oder durch Acyl, wie niederes Alkanoyl oder Benzoyl, substituiert sein.

Alkylen stellt z.B. (C ..-Cj₂)-Alkyl en, wie Decylen, dar und ist vorzugsweise niederes AlkyHen. Niederes Alkylen ist z.B. Propylen, wie 1,3—> 1»2- oder 1,1-Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen oder Heptylen, vorzugsweise (C--G₄)-Alkylen, vor allem Ethylen und insbesondere Methylen.

Alkenylen stellt z.B. ( Cg-C-p)-·^^¹¹;?"!^{611 dar}> ^wie Decenylen, und ist vorzugsweise niederes Alkenylen. Niederes Alkenylen ist z.B. 1- oder 2-Propenylen, wie 1,3-Prop-i-enylen oder 1,2-Prop-i-enylen, 1-, 2-, oder 3-Butenylen, 1-, 2- oder 4- -Pentenylen, 1-, 2-, 3- oder 5-Hexenylen oder 1-, 2-, 3-, 4- oder 6-Heptenylen, vorzugsweise (C₂-G.)-Alkenylen und speziell Ethenylen, wie 1,2-Sthenylen.

Freies oder funktionell modifiziertes Carboxy ist zum Beispiel Carboxy, verestertes Carboxy, vorzugsweise Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyanteil z.B. 1 bis 16, vorzugsweise 1 bis 10 und speziell 1 bis 8, Kohlenstoffatome enthält, wie Octoxycarbonyl, insbesondere niederes Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Bthoxycarbonyl, aber auch Phenyloxycarbonyl oder Heterocyclyloxycarbonyl; amidiertes Carboxy, z.B. Carbamoyl, das wahlweise durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Radikale substituiert ist, ausgewählt aus der niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl (Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Nitro)-Phenyl-niederes Alkyl, Phenyl, Heterocyclyl, Amino, niederes Alkylamino, di-hiederes Alkylamino, Phenylamino, und Di-Phenylamino umfassenden Gruppe, vorzugsweise Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl L-CONHiniederes Alkyl)! , Phenyl-niederes Alkylcarbamoyl, Halogen-Phe-

Γ) -λ Γ, Ί

nyl-niederes Alkylcarbamoyl, di-niederes Alkylcarbamoyl £-CON(niederes Alkyl)pj oder Aminocarbamoyl (-COKHtIHp); Hydroxycarbamoyl (-COIiHOH); oder Cyano. Weiter einbezogen sind heterocyclische Derivate von Carboxy, vorzugsweise 4,5-Dihydro-2-oxazolyl oder 4,5-Dihydro-2-thiazolyl, das wahlweise in der 4-Stellung durch freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, vor allem Carboxy, substituiert ist, aber auch z.B. unsubstituiert ist, niederes alkyl- oder phenylsubstituiertes 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl.

Maskiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann, ist jedes Carboxyderivat, das unter physiologischen Bedingungen in Carboxy umgewandelt werden kann, speziell Vordrogen-Ester, aber z.B. auch Vordrogen-Amide davon.

Bei diesen Vordrogen-Estern handelt es sich'vorzugsweise um Acyloxymethoxycarbonyl, wie niederes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, z.B. Pivaloyloxymethoxycarbonyl oder Acetoxymethoxycarbonyl; Amino-niederes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, vor allem tlj -Amino-niederes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, z.B. Glycyl-L-Valyl- oder L-Leucyloxymethoxycarbonyl; niederes Alkanoylaminomethoxycarbonyl; 3-Phthalidyloxycarbonyl; 1-niederes Alkoxycarbonyloxy-niederes Alkoxycarbonyl, wie 1-Bthoxycarbonyloxyethoxycarbonyl; 1-niederes Alkoxy-niederes Alkoxycarbonyl, wie Methoxymethoxycarbonyl oder Methoxyethoxycarbonyl; oder 2-Oxo-i ^-dioxolen^-ylmethoxycarbonyl, das wahlweise durch niederes Alkyl oder Phenyl in der 5-Stellung des Dioxolenringes substituiert ist.

Diese Vordrogen-Araide sind z.B. monosubstituierte Carbamoylgruppen, die von den Aminosäuren oder funktionell modifizier-

ten Derivaten abgeleitet sind, z.B. niederen Alkylestern davon, z.B. von Glycin, Alanin, Phenylalanin und dergleichen, wie Carboxymethylcarbamoyl.

Freies oder funktionell modifiziertes Formyl ist vorzugsweise Formyl oder Imino (-CH=NH), das durch freies, verethertes oder verestertes- Hydroxy, wie Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy, durch niederes Alkyl, Phenyl oder Amino substituiert sein kann (wobei es wahlweise bei Amino möglich sein kann, daß es als Substituent(en) 1 oder 2 niedere Alkylgruppen, 1 oder 2 Phenylgruppen oder Carbamoyl, das wahl?/eise durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert ist, enthalten kann); es kann aber auch ein Acetal sein, wie di-niederes Alkylacetal. \7eiter dazu zu zählen sind heterocyclische Derivate von Forayl, speziell 2-Thiazolidinyl, das in der 4-Stellung wahlweise durch freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, speziell Carboxy, substituiert ist.

Bei Acyl handelt es sich um das entsprechende Radikal einer Carbonsäure, vorzugsweise Benzoyl, vor allem niederes Alkanoyl oder Halogen-niederes Alkanoyl, und ebenfalls Phenyl-niederes Alkanoyl, Heterocyclylcarbonyl oder Heterocyclyl-niederes Alkanoyl.

Freies oder funktionell modifiziertes Sulfo ist zum Beispiel Sulfo (-SOnH), verestertes Sulfo, wie niederes Alkoxysulfonyl, Phenyloxysulfonyl oder Heterocyclyloxysulfonylj amidiertes Sulfo, wie Sulfamoyl, das wahlweise durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Radikale substituiert ist, die aus der niederes Alkyl, Phenyl und Heterocyclyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, vorzugsweise Sulfamoyl, niederes Alkylsulfamoyl oder di-niederes Alkylsulfamoyl oder Sulfonylhalogenid, wie Sulfonylchlorid.

Verethertes Hydroxy ist beispielsweise Hydroxy, das durch ein Kohlenwasserstoffradikal verethert ist, vor allem niederes Alkoxy, zum Beispiel aber auch niederes Alkenyloxy, niederes Alkynyloxy, Phenyloxy, Phenyl-niederes Alkoxy, Heterocyclyloxy oder Heterocyclyl-niederes Alkoxy.

Verestertes Hydroxy ist beispielsweise Hydroxy, das durch eine Carbonsäure verestert ist, wie Acyloxy, vorzugsweise Alkanoyloxy, das z.B. 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 16 Kohlenstoffatome enthält, vor allem niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy, kann aber auch z.B. niederes Alkoxycarbonyloxy sein.

Verestertes Mercapto ist z.B. Mercapto, das durch ein Kohlenwasserstoff radikal verethert ist, insbesondere niederes Alkyl thio, vorzugsweise unsubstituiert oder durch freies oder verestertes Carboxy substituiert, wie Carboxymethylthio oder niederes Alkoxycarbony!methylthio, ebenso Phenylthio oder Phenyl-niederes Alkylthio,· Heterocyclylthio oder Heterocyclylniederes Alkylthio.

Oxydiertes verethertes Mercapto ist z.B. ein SuIfoxid oder ein Sulfon der veretherten Mercaptogruppen nach obiger Definition, vorzugsweise Phenylsulfinyl, Phenyl-niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl oder Phenylniederes Alkylsulfonyl, und besonders niederes Alkylsulfonyl.

Eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe kann eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein. In den beiden zuletzt genannten Aminogruppen kann das Stickstoffatom als Substituenten z.B. enthalten unsubstituierte oder substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischealiphatisclie, aromatische, araliphatisch^, heterocyclische

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oder heterocyclische-aliphatische Kohlenwasserstoffradikale oder Acyl. Zwei zusammengenommene Substituenten können auch ein zweiwertiges aliphatisch.es Kohlenwasserstoffradikal sein, zum Beispiel niederes Alkylen, worin 1 (oder 2) Ketten-Kohlenstoff atom(e) wahlweise durch 1 oder 2, vorzugsweise 1, Heteroatomee) ersetzt sind, das aus der z.B. Sauerstoff, Schwe fel oder wahlweise substituierten Stickstoff umfassenden Gruppe ausgewählt ist.

Sekundäres Amino ist vor allem niederes Alkylamino, ebenfalls Cycloalkylamino, Phenylamino, Phenyl-niederes Alkylamino, Heterocyclylamino, Heterocyclyl-niederes Alkylamino, Acylamino, vor allem niederes Alkanoylamino oder Halogen-niederes Alkanoylamino, z.B. Trifluoracetylamino,, aber auch z.B. Benzylamino oder Phenyl-niederes Alkanoylamino oder Hydrazino, das wahlweise mono-, di- oder trisubstituiert ist durch Kohlenwasserstoff radikale wie Phenyl und/oder niederes Alkyl.

Tertiäres Amino ist vor allem di-niederes Alkylamino, ebenfalls U-Gycloalkyl-N-niederes-Alkylamino, z.B. U-Cyclopentyl-lT-methylamino, IT-Phenyl-H-niederes-Alkylamino, z.B. K-Methyl-H-phenylamino oder N-niederes Alkyl-U-Phenyl-niederes Alkylamino, z.B. U-Benzyl-lT-methylamino, niederes Alkylenamino, Oza-, Thia- oder Aza-niederes Alkylenamino (wobei im Letzteren das Aza-Stickstoffatom z.B. durch ein Kohlenwasserstoff radikal, wie niederes Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niederes Alkyl oder durch Acyl, wie niederes Alkanoyl substituiert sein kann) oder Diacylamino, wie di-niederes Alkanoylamino oder Dibenzoylamino.

Ammonio umfaßt z.B. quaternäre Ammoniumsalze, die von entsprechenden, oben genannten Aminogruppen abgeleitet sind, die als quaternäron Substituenten z.B. wahlweise substituiertes niede-

res Alkyl, vorzugsweise niederes Alky, Hydroxy- oder Halogenniederes Alkyl, Piienyl-niederes Alkyl, Phenoxy-niederes Alkyl oder Phenylthio-niederes Alkyl enthalten, worin die Phenylkomponente in jedem Pall wahlweise z.B. durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiert ist. Ammonio ist vor allem tri-niederes Alkylammonio, wie Trimethylammonio, aber z.B. auch Phenyl-niederes Alkyldi-niederes Alkylammonio oder Phenoxy-niederes Alkyl-di-niederes Alkylammonio. Sie entsprechen den Salzen, die anschließend definiert werden, vor allem den Salzen, die besonders als pharmazeutisch annehmbar genannt werden, nicht-toxischen Säureadditionssalzen, und vor allem den mit Haiοgenwasserstoff säure, Schwefel- oder Phosphorsäure gebildeten.

Innerhalb des Radikals Z sind Alkyl und niedere Alkylgruppen (einschließlich aller Radikale, die mehr als einen oder mehrere Alkyl- oder niedere Alkylportionen enthalten, zum Beispiel Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylamino, niederes Alkanoyl(oxy) und dergleichen) und vor allem Phenyl- und Heterocyclylgruppen (einschließlich aller Radikale, die einen oder mehrere Phenyl- und/oder Heterocyclylportionen enthalten, zum Beispiel Phenyloxy, Heterocyclyloxy, Phenylamino, Heterocyclylamino, Benzoyl, Heterocyclylcarbonyl und dergleichen), unabhängig.voneinander wahlweise durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, ITitro, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino, di-niederes Alkanoylamino, Dibenzoylamino, niederes Alkylen-

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amino, Oxa-, Thia- und/oder Aza-niederes Alkylenamino substituiert, und Phenylgruppen sowie Heterocyclylgruppen können weiterhin durch niederes Alkyl, IOrmyl, SuIfο, Sulfamoyl, niederes Alkyl-, di-niederes Alkyl- und/oder Phenylsulfamoyl substituiert werden.

Die bevorzugten Substituenten von Alkyl- und niederen Alkylgruppen und vor allem Phenyl- und Heterocyclylgruppen, die innerhalb des Radikals Z vorhanden sind, sind Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, niederes Alkylthio, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano, Nitro, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, und/Oder niederes Alkylenamino, und für Phenyl und Heterocyclyl ebenfalls niederes Alkyl, IOrmyl, SuIfο und/ oder Sulfamoyl.

Halogen ist in der Bedeutung von Z vorzugsweise Brom besonders Chlor, aber auch Jod oder Fluor.

Halogen ist im allgemeinen z.B. Brom oder Jod, vorzugsweise J?luor und besonders Chlor.

niederes Alkenyl ist beispielsweise Allyl oder Methallyl, und niederes Alkynyl ist zum Beispiel Propargyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8, besonders 5 oder 6, Ringglieder und ist beispielsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl, sowie auch Cyclopropyl und Cycloheptyl.

Phenyl-niederes Alkyl ist beispielsweise Benzyl oder 1- oder 2-Phenylethyl.

niederes Alkoxy ist vorzugsweise Methoxy, auch Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder tert-Butoxy und ebenfalls n-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder n-Heptyloxy.

Halogen-niederes Alkoxy kann ein oder mehrere Halogenatome, vorzugsweise Fluor und/oder Chlor, enthalten. Es ist z.B. 1,1,2-Trifluor-2-chlorethosy oder vorzugsweise Difluormethoxy«

Phenyl-niederes Alkoxy ist beispielsweise Benzyloxy.

niederes Alkenyloxy ist zum Beispiel Allylosy oder Methalylosy, und' Halogen-niederes Alkenylozy, das ein oder mehrere Halogenatome enthalten kann, vorzugsweise Fluor und/oder Chlor, ist zum Beispiel 1,2-Dichlorvinylos:y.

Niederes Alkynyloxy ist zum Beispiel Propargyloxy, während. niederes Alkylendioxy beispielsweise Methylendiosy oder Ethylendioxy ist.

Alkanoyloxy ist z.B. (C^-C2Q)-Alkanoyloxy, wie Palmitoyloxy, oder vorzugsweise niederes Alkanoyloxy, wie Acetoxy, Propionylosy oder Pivaloylosy und ebenfalls Formyloxy.

niederes Alkylcarbamoyl ist zum Beispiel Methylcarbamoyl oder Ethylcarbamoyl, während di-niederes Alkylcarbamoyl beispielsweise Dimethylcarbamoyl oder Diethylcarbamoyl ist.

niederes Alkylamino ist zum Beispiel Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino oder Isopropylamino.

Di-niederes Alkylamino ist zum Beispiel Dimethylamine, Ethylmethylarnino oder Diethylamino. Cycloalkylamino ist z.B. Cyclohexylamino, während Phenyl-niederes Alkylamino z.B. Benzylamino ist.

niederes Alkylenamino enthält zum Beispiel 2 bis 7, vorzugsweise 4 bis 6, Ringatome und ist beispielsweise Pyrrolidino oder Piperidino, während Oxa-niederes Alkylenamino z.B. 4-Morpholino ist, ihia-niederes Alkylenamino stellt z.B. 4-Thiomorpholino dar, und wahlweise Aza-substituiertes Azaniederes Alkylenamino ist beispielsweise 1-Piperazino, 4-Methyl-1-piperazino, 4-Phenyl-1-piperazino, 4-Benzyl-1-piperazino oder 4-(2-Phenylethyl)-1-piperazino.

niederes Alkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl. Halogen-niederes Alkanoyl ist vorzugsweise Trifluoracetyl. Phenyl-niederes Alkanoyl ist z.B. Phenylacetyl. niederes Alkanoylamino ist vorzugsweise Acetylainino oder Propionylamino, aber ebenfalls SOrmylamino..Phenyl-niederes Alkanoylamino X3t z.B. Phenylacetylamino.

niederes Alkylsulfamoyl ist z.B. Methyl- oder Ethylsulfamoyl, während di-niederes Alkylsulfamoyl z.B. Dimethyl- oder Diethyl sulfamoyl ist.

niederes Alkylthio ist zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio, während niederes Alkylsulfinyl z.B. Ilethylsulfinyl ist, und niederes Alkylsulfonyl zum Beispiel Methylsulfonyl oder Sthylsulfonyl ist. Phenyl-niederes Alkylthio ist z.B. Benzylthio oder 2-Phenylethylthio, während Phenyl-niederes Alkylsulfinyl zum Beispiel Benzylsulfinyl oder 2-Phenylethylsulfinyl ist, und Phenyl-niederes Alkylsulfonyl z.B. Benzylsulfonyl oder 2-Phenylethylsulfonyl darstellt.

niederes Alkoxycarbonyloxy ist zum Beispiel Methosycarbonyl- oder Ethozycarbonyloxy.

Heterocyclyl, als solches oder innerhalb von Radikalen, die einen Heterocyclylanteil enthalten, z.B. Heterocyclyloxycabonyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclyl-niederes Alkanoyl, Heterocyclylsulfonyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylniederes Alkoxy, Heteroclylthio, Heterocyclyl-niederes Alkyl thio, Heterocyclylamino oder Heterocyclyl-niederes Alkylamino, stellt vorzugsweise Heteroaryl nach obiger Definition dar, aber auch die Heteroarylradikale nach obiger Definition, wenn sie teilweise oder vollständig gesättigt sind, im letzeren Falle unter der Voraussetzung, daß die Radikale durch ein Kohlenstoffatom gebunden sind.

Salze von Verbindungen der Formel I sind vor allem pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Salze, wie solche von Verbindungen der Formel I mit Säuregruppen, zum Beispiel mit.einer freien Carboxy- oder Sulfogruppe. Solche Salze sind insbesondere Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie auch Ammoniumsalze, die mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen gebildet werden. Für die Salzbildung kommen vor allem aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatische-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen, wie niedere Alkylamine, zum Beispiel Di- oder Triethylamine, Hydroxy-niedere Alkylamine, wie 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-Hydroxyethyl)-amin oder 2ris-{2-hydroxyethyl)amin, basische aliphatische Ester oder Carbonsäuren, z.B. 4-Amminobenzoesäure, 2-Diethylaminoethylester, niedere Alkylenamine, z.B. 1-Ethy!piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin, Benzylamine, z.B. IT,N¹ -Dibenzylethylen-

diamin, oder Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin in Präge.

Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe können Säureadditionssalze bilden, zum Beispiel mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Essigsäure, Trifluoressigsaure, Succinsäure, Fumarsäure, Weinsteinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluensulfonsäure, oder mit Aminosäuren, wie Arginin- oder Lysin« In Gegenwart von verschiedenen sauren oder basischen Gruppen können Mono- oder Polysalze gebildet werden. Verbindungen der Formel I mit einer Säuregruppe, z.B. einer freien Carbosygruppe, und einer basischen Gruppe, zum Beispiel einer Aminogruppe, können gleichfalls in Form von inneren Salzen vorhanden sein, d.h. in Zwitterionenform, oder ein Teil des Moleküls kann in Form eines inneren Salzes vorhanden sein und ein anderer Teil in Form eines normalen Salzes.

Bevorzugt werden die oben genannten pharmazeutisch annehmbaren Salze. Zur Isolierung oder Reinigung ist es auch möglich, andere als die therapeutisch annehmbaren Salze zu verwenden, zum Beispiel die Picrate.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie stimulieren beispielsweise den Schleimtransport in den Bronchien, und sie modifizieren die Sekretion oder die Viskoelastizität von Schleim, der von Bronchial- oder Luftröhrendrüsen erzeugt wird. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen für die Behandlungen von Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel chronischer Bronchitis bei Säugetieren, einschließlich Menschen, wertvoll.

Die Stimulierung des Schleimtransportes läßt sich am pharmakologischen Modell der Speiseröhre des Frosches demonstrieren. Bei diesem System wird die Transportgeschwindigkeit von Partikeln durch das Wimperepithel der Speiseröhre des Frosches nach der Verfahrensweise von Puchelle, u.a., /lull. Physio, path. resp. VZ, 771-779 (1976 )J gemessen.

Durch die Zugabe von Lösungen von zu testenden Verbindungen auf die Speiseröhre des Frosches kann eine Erhöhung der Transportgeschwindigkeit gemessen werden. Diese Wirkung tritt bei Verwendung von Lösungen von Verbindungen der Formel I in einer Konzentration von nur 10*"^ bis 10""* oder weniger auf.

Die beruhigende Wirkung dieser Verbindungen auf die glatten Muskeln der Bronchien läßt sich an Hand des Schutzes demonstrieren, den diese Verbindungen gegen den durch Histamin-Aerosol bei Meerschweinchen induzierten Bronchospasmus bieten· Durch eine Vorbehandlung der Meerschweinchen mit einer Verbindung der Formel I in einer Dosis von 100 mg/kg oder weniger auf intraperitonealem Wege können die Tiere mehr als 5 Minuten dem Histamin-Aerosol widerstehen; Kontrolltiere widerstehen nicht langer als 1 Minute und 30 Sekunden.

Die Modifikation der Viskoelastizität von Muskelproben durch Verbindungen der Formel I können mit Hilfe eines Mikrorheometers nach C, Marriott gemessen werden ^Advances in experimental Medicine and Biology (Fortschritte in der experimentellen Medizin und Biologie), 144» 75 - 73 (1931)7·

Der Schleim wird von frischen Magenabstrichen von Schweinen gewonnen und wird biochemisch vor der Verwendung gereinigt.

Die Testverbindungen werden in speziellen Lösungsmitteln, destilliertem Wasser, Phosphatpuffer, wäßrigem Methanolgemisch oder in DMSO (Dirnethylsulfoxid) gelöst. 50-mg-Aliquoten des Schleimes mit 5 bis 10 /Ul der Testlösung werden zugegeben. Die Proben werden vermischt, zentrifugiert und 30 min lang inkubiert, damit die Wechselwirkung eintreten kann. Die Proben v/erden anschließend in die Zelle eines magnetischen Schwingscheiben-Mikrorheometers gegeben, und eine 200-/Um-Eisenkugel wird in die Mitte der Probe gelegt, für die eine Relazationszeit von 5 Minuten vorgesehen wird. Das rheologische Verhalten wird bei 25 ⁰C über einen Frequenzbereich von 0,1 bis 20 Hz ermittelt. Der Elastizitätsmodul G¹ des Schleimes wird durch Anwendung der Verbindungen der formel I verändert, vorzugsweise verringert, aber auch erhöht.

Die schleimregulierenden Eigenschaften der Verbindungen der !Formel I können durch Anwendung der "Ussing Chamber Method", die in Respirat. Environ. Exercice Physiol. ^9,, 1027 - 1031 (19.80) beschrieben wird, beurteilt werden.

Bei diesem Verfahren werden Stückschen der Luftröhre von Schweinen in physiologischer Kochsalzlösung lebend erhalten. Die Ausgänge der Luftröhrendrüsen werden mit Hilfe eines Lichtmikroskopes beobachtet. Die Schleimabsonderung wird entweder durch elektrische Stimulierung oder durch die Zugabe von Pilocarpin zum Inkubationsmedium angeregt. Die Anzahl und die Oberfläche von Schleirakügelchen werden auf einem Videobandrekorder aufgezeichnet. Durch die Zugabe der Verbindungen der Formel I zu dem Inkubationsmedium in einer Konzentration von nur 10~"% oder weniger werden die Anzahl und die Oberfläche der Schleimkügelchen modifiziert, was auf eine Veränderung der Schleimsekretion hindeutet.

Die Verbindungen der Formel I "besitzen auch Eigenschaften zur Verhinderung der Lebernekrose und zur Immunomodulation.

Me hepatischen an.itnekrotisch.en Eigenschaften dieser Substanzen können durch den Galactosamin-Hepatitistest bei Ratten und den Kohlenstofftetrachlorid-Hepatitis-Test bei Mäusen demonstriert werden. Die Galactosamin-Hepatitis bei Ratten ist ein allgemein bekanntes Modell zur wahrheitsgetreuen Reproduktion der morphologischen und biochemischen Veränderungen der viralen Hepatitis bei Menschen ^K, Decker, u.a., Adv. enzyme regul. V[> ²°5 (1973)7·

Ratten, die intraperitoneal oder oral mit zwischen 10 und 200 mg/kg liegenden Dosismengen der Verbindungen der Formel I behandelt wurden, sind gegen Lebernekrose, die durch Galactosamin oder Kohlenstofftetrachlorid induziert wird, geschützt. Die hepatische Wirkung wird durch Gaben von Plasma-Transaminasen und durch Messen der durch Pentobarbital induzierten Schlafzeit, die die Leberfunktion reflektiert, eingeschätzt.

Die Immunomodulations-Eigenschaften dieser Substanzen können durch eine Reihe klassischer, in der Immunologie angewandter Tests demonstriert werden:

a) Humoral-Immunitätstest: Bildung von Antikörpern gegen das Rinder-Albumin in Mäusen. Verbindungen der Formel I, verabreicht in .einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg, 15 Minuten nach dem Antigen (Rinder-Albumin), stimulieren die Antikörperbildung gegen dieses Antigen, wie nach 15 bis 28 Tagen mit Hilfe der passiven Hämagglutinations-Technik gemessen wurde.

b) Zell-Immunitätstest: Verzögerte Hypersensitivitäts-Reaktion gegenüber roten Blutzellen von Schafen in Mäusen, Verbindungen der Formel I, die in einer Oosis von 10 bis 100 mg/ kg auf subkutanem Wege gleichzeitig mit dem Antigen verabreicht werden, stimulieren die verzögerte Hypersensitivitäts-Reaktion, die 21 Tage später durch eine subkutane Injektion des Antigens ausgelöst wird.

c) Zytotoxizitäts-Test von Mäuse-Makrophagen gegen Krebszellen. Die von Mäusen entnommenen Makrophagen, die durch Dosen von 10 bis 100 rag/kg der Verbindungen der Formel I behandelt wurden, zeigen eine stimulierte Cytotoxizität gegen Tumortargetzellen.

Diese Versuche bestätigen, daß die drei Hauptprozesse, die bei der immunologischen Abwehr mitwirken (humorale Immunität, zelluläre Immunität und Makrophagen) durch die Wirkung von Verbindungen der Formel I modifiziert werden, und demonstrieren ihre immuno-modellierenden Eigenschaften.

Durch dies-e verschiedenen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I besonders für die Behandlung von akuten und chronischen Erkrankungen bei Säugetieren, die durch Viren, Toxine oder Alkohol hervorgerufen werden, geeignet. Tatsächlich rührt die Beeinträchtigung der Leberfunktion während dieser Erkrankungen im wesentlichen von der Lebernekrose her. Diese Veränderungen können durch die neuen Substanzen verringert werden.

Die Stimulierung der durch diese Substanzen induzierten immunologischen Abvvehrkräfte ist bei Säugetieren für die Behandlung der akuten oder chronischen Virus-Hepatitis sowie für die Behandlung aller Fälle nützlich, in denen eine Ver-

y y ι w

änderung der immunologischen Abwehrreaktionen, wie bei wiederholten Bakterien- oder Virusinfektionen oder Krebserkrankungen, besteht. Im letzteren Falle wird die Wirksamkeit der Substanzen insbesondere durch die Aktivierung der zytotoxischen Wirkung von Makrophagen auf Tumorzellen demonstriert.

Verbindungen der Formel I besitzen auch die Fähigkeit, eine erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität zu verringern, und sie sind daher sehr starke Antioedamator-Mittel für Säugetiere. Sie können daher zum Beispiel für die Behandlung von Venenerkrankungen eingesetzt werden»

Verstärkte mikrovasculare Permeabilität mit verallgemeinertem ödem kann bei Ratten durch die Verabreichung von Galactosarnin und Dextran induziert werden.

Bei parenteral oder oral verabreichten Dosismengen, die zwischen 10 und 500 mg/kg variieren, sind die Verbindungen der Formel I in der Lage, das ödem zu reduzieren, wie durch die

125 Reduzierung der Ansammlung von mit L markiertem Albumin in den Pfoten von Tieren, die vorher eine intravenöse Injek-

125 tion von L -Albumin erhalten, gemessen wird. Bei dieser Messung handelt es sich um eine Berechnung der mikro-vasculä- ren Permeabilität, wie O.P. Gulati, u.a., in Archives Int. de Pharmacodynamie et de Therapie 265, 272 - 287 (1933) berichtet haben. Die Erfindung betrifft vor allem pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten, worin Ring A unsubstituisrt ist oder durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkylendioxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, niederes Alkanoyl, Carboxy und niederes Alkoxycarbonyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, R. und R„,

unabhängig voneinander, je Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl darstellen, das wahlweise in der gleichen Weise wie oben für den Ring A angeführt substituiert ist, oder R. und R_ zusammen niederes Alkylen bezeichnet, Y Methylen, Methylen monosubstituiert durch niederes Alkyl, Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl ist, X ein zweiwertiges Radikal _3_C Q-B-(Z) J = CH- darstellt, dessen Schvvefelgruppe S direkt an die o£,- oder an die ß-Position des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, 3 eine direkte Bindung, niederes Alkylen oder niederes Alkenylen bezeichnet, η 1 ist, oder falls S niederes Alkylen oder niederes Alkenylen ist, auch 2 oder 3 sein kann, und

Z darstellt Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, das wahlweise durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Radikale substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, worin die Phenylgrup- pe wahlweise in der gleichen '//eise wie oben für den Ring A angeführt substituiert ist, Amino, niederes Alkylamino und di-niederes Alkylamino umfaßt; verestertes oder amidiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann; Cyano; Hydroxycarbamoyl, 5-Tetrazolyl, unsubstituiertes oder durch niederes Alkyl substituiertes 4,5-Dihydro-2-oxazolyl; Forrnyl, Imino, wahlweise substituiert durch Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy, niederes Alkanoyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Benzoyl, oder Phenyl-niederes Alkanoyl, wobei die beiden letzteren Radikale wahlweise in dem Phenylring wie oben für dan Ring A angegeben substituiert sind, Sulfo, niederes Alkoxysulfonyl, 3ulfamoyl, niederes Alkylsulfarnoyl, di-niederes Alkylsulfarnoyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Alkanoyloxy, Amino, niederes Alkyl-

amino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, N-Morpholino, N-Thiomorpholino, N-Piperazino, das wahlweise durch niederes Alkyl an seinem Stickstoffatom in der A-Stellung substituiert ist, niederes Alkanoylamino, Halogenniederes Alkanoylamino, Nitro oder Halogen; oder Tautomere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Die Erfindung betrifft vor allem pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten, worin Ring A unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R₁ und R₂, unabhängig voneinander, jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl darstellen, das unsubstituiert oder in der gleichen Weise wie oben für Ring A erläutert monosubstituiert ist, oder R₁ und R₂ zusammen niederes Alkylen bezeichnen, Y Methylen, Methylen durch monosubstituiert durch niederes Alkyl, Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-C (r^B""(2)_n"3 = CH- darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die cC~ oder an die β -Stellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, (C₁-C ,)Alkylen oder (C₂-C₄)-Alkylen bezeichnet, η gleich 1 ist und

Z darstellt Carboxy, C.-C^-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, di-niederes Alkylcarbamoyl, Phenylniederes .Alkylcarbamoyl,. worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder in der gleichen Weise wie oben für Ring A erläutert monosubstituiert ist, Aminocarbamoyl, Cyano, 5-Tetra-

24 9 31 ί

zolyl, Forrayl, Imino, wahlweise durch Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy substituiert, Hydroxy, niederes Alkoxy, C₁-C₂₀-Alkanoyloxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Halogen-niederes Alkanoylamino oder Halogen;

oder Tautoraere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Die Erfindung betrifft vor allem pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten, worin Ring A unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R. und R₂, unabhängig voneinander, jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder Hydroxyphenyl darstellen, oder R. und R₂ zusammen niederes Alkylen bezeichnen, Y Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-C Jj-B-(Z) J = CH-darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die ^-Position des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, (C.-C.J-Alkylen oder (C₀-C₄)-Alkenylen bezeichnet, η gleich 1 ist, und

Z darstellt Carboxy, C₁-Cg-AIkOXyCaTbOnYl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, Phenyl-niederes Alkylcarbamoyl, Halogenphenyl-niederes Alkylcarbamoyl, Arainocarbamoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl, Fortnyl, Imino, substituiert durch Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Hydroxy, C.-C.g-Alkanoyloxy, Amino oder Halogen-niederes Alkanoylamino;

oder Tautomere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, Gemische dieser optischen Isomere; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

9 1 Q

Die Erfindung betrifft des weiteren die Anwendung der Verbindungen der Formel I für die Herstellung pharmazeutischer Präparate oder als pharraakologisch aktive Verbindungen.

Die Erfindung betrifft außerdem neuartige Verbindungen der Formel I

(I)

worin Ring A unsubstituiert oder substituiert ist, R. und R₂, unabhängig voneinander, jeweils Wasserstoff_f niederes Alkyl, Aryl, oder Heteroaryl darstellen, oder R. und R₂ zusammen niederes 'Alkylen, wahlweise durch Sauerstoff, Schwefel oder wahlweise substituierten Stickstoff unterbrochen, darstellen, Y Methylen, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl darstellt, X ein zweiwertiges Radikal -S-C^-B-(Z)_n] = = CH- ist, dessen Schwefelgruppe S direkt an die {£- oder an die ß-Position des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, Alkylen oder Alenylen bezeichnet; η 1 ist, oder falls B Alkylen oder Alkenylen ist, auch 2 oder 3 sein kann; und Z darstellt freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, maskiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann, freies oder funktionell modifiziertes Formyl, Acyl, freies oder funktionell modifiziertes Sulfo, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, verethertes oder oxydiertes verethertes Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes Amino, Ammonio,

.24 9 CM

Nitro oder Halogen; unter der Voraussetzung

- daß R₁ Aryl oder Heteroaryl ist, wenn R₂ Wasserstoff darstellt, Y Methylen bezeichnet, X (cü-3-C(~Z)=CH-(p) ist, worin Z Carboxy, funktionell modifiziertes Carboxy oder maskiertes Carboxy darstellt, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann, und Ring A unsubstituiert oder durch einen oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Halogen und niederes Alkyl umfassenden Gruppe, oder durch den zweiwertigen Substituenten ""(CMo)₃- oder -(CHo)₄" der in zwei benachbarten Stellungen an den Ring A gebunden ist, substituiert ist,

- daS Ring A substituiert ist, wenn R₁ und R₂ beide Wasserstoff sind, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und X (C^)-S-C(-COOH)=CH-(P) ist, und

- daß Y Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl ist, wenn R. und R₂ beide Wasserstoff sind, X (c6)-S-C (-Z)=CH-(S) ist, worin Z Carboxy, Ethoxycarbonyl, Cyano, Formyl, Acetyl, Nitro oder Brom ist, und Ring A unsubstituiert oder in der 7-Stellung durch Methoxy oder Acetyl monosubstituiert ist;

oder Tautomere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; und Salze davon.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, worin Ring A unsubstituiert oder durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkylendioxy, niederes Alkanoyloxy,

24 ν Q I V

Halogen, niederes Alkylarnino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, niederes Alkanoyl, Carboxy und niederes Alkoxycarbonyl umfassenden Gruppe, R. und R₂, unabhängig voneinander, jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl darstellen, das in der gleichen Weise wie oben für Ring A angegeben substituiert ist, oder R₁ und R₂ zusammen niederes Alkylen bezeichnen, Y Methylen, Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-C [j-B-(Z)_]=GH- darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die <b- oder an die ^-Position des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, niederes Alkylen oder niederes Alkenylen bezeichnet, η 1 ist, oder falls B niederes Alkylen oder niederes Alkenylen ist, auch 2 oder 3 sein kann, und

Z darstellt Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, das wahlweise durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Radikale substituiert ist, ausgewählt aus der niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, worin die Phenylgruppe wahlweise in der gleichen Weise, wie oben für den Ring A erläutert wurde, substituiert ist, Amino, niederes Alkylaraino und di-niederes Alkylamino umfassenden Gruppe! verestertes oder amidiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann; Cyano; Hydroxycarbamoyl, S-Tetrazolyl, unsubstituiertes oder niederes Alkyl-substituiertes 4,5-Dihydro-2-oxazolyl; Formyl, Imino, wahlweise substituiert durch Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy, niederes Alkanoyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Benzoyl" oder Phenylniederes Alkanoyl, wobei die beiden letzteren Radikale wahlweise im Phenylring wie oben für den Ring A erläutert wurde,

substituiert sind, Sulfo, niederes Alkoxysulfonyl, Sulfamoyl, niederes Alkylsulfamoyl, di-hiederes Alkylsulfamoyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Alkanoyloxy, Amino, niederes Alkylanino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, N-Morpholino, N-Thiomorpholino, N-Piperazino, das wahlweise an seinem Stickstoffatom in der 4-Stellung durch niederes Alkyl substituiert ist, niederes Alkanoylamino, Halogen-niederes Alk'anoylamino, Nitro oder Halogen; unter der Voraussetzung,

- daß R₁ unsubstituiertes oder wie oben definiert substituiertes Phenyl ist, wenn R₂ Wasserstoff darstellt, Y Methylen bezeichnet und X (ab)-S-C(-Z)=CH-(R) ist, worin Z Carboxy, funktionell modifiziertes Carboxy oder maskiertes Carboxy nach obiger Definition ist;

- daß Ring A wie oben definiert substituiert ist, wenn R₁ und R₂ beide Wasserstoff sind, Y Sauerstoff odar Schwefel darstellt und X (06)-S-C (-COOH)=CH-(3) ist, und

- daß Y Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl ist, wenn R₁ und R₂ beide Wasserstoff sind, X (^Q-S-C(-Z)=CH-(S) ist, worin Z Carboxy, Ethoxycarbonyl, Cyano, Formyl, Acetyl, Nitro oder Brom bedeutet, und Ring A unsubstituiert oder in der 7-Stellung durch Methoxy oder Acetyl monosubstituiert ist;

oder Tautomere, Stereoisoraere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

:24 9

Sehr bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin Ring A unsybstituiert oder durch niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R. und R₂, unabhängig voneinander, jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl darstellen, das unsubstituiert oder in der gleichen wie oben für den Ring A angegebenen Weise raonosubstituiert i3t, oder R₁ oder R₂ zusammen niederes Alkylen bezeichnen, Y Methylen, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-C Jj-B-(Z) "]=aCH-darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die ς/,- oder an die ß-Position des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, (C.-C₄)-Alkylen oder (C₂-C₄)-Alkenylen bezeichnet, η 1 ist,

und Z darstellt Carboxy, C^-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, di-niederes Alkylcarbamoyl, Phenyl-niederes Alkylcarbamoyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder in der gleichen wie oben für Ring A angegebenen LVeise monosubstituiert ist, Aminocarbaraoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl, Formyl, Imino, wahlweise durch Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy substituiert, Hydroxy, niederes Alkoxy, C₁-C₂₀-Alkanoyloxy, Amino, niederes Alkylatnino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Halogen-niederes Alkanoylamino oder Halogen, unter der Voraussetzung,

- daß R₁ unsubstituiertes oder nach obiger Definition substituiertes Phenyl ist, wenn R₂ V/asserstoff darstellt, Y Methylen bezeichnet und X (:£)-3-C(-Z)=CH~(j3) ist, worin Z Carboxy oder funktionell modifiziertes Carboxy nach obiger Definition darstellt,

- daß Ring A nach obiger Definition substituiert ist, wenn R₁ und R₂ beide Wasserstoff sind, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und X (^)-S-C(-COOH)=CH-(R) ist, und

- daß Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, wenn R₁ und R₂ beide Wasserstoff sind, X (06)"S-C(-Z)=CH-(R) ist, worin Z Carboxy, Ethoxycarbonyl, Cyano, Forrayl oder Brom darstellt, und Ring A unsubstituiert oder in der 7-Stellung durch Methoxy monosubstituiert ist;

oder Tautotnere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Vor allem werden Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen Ring A unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R₁ und R₂, unabhängig voneinander, jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder Hydroxyphenyl darstellen, oder R₁ und R₂ zusammen niederes Alkylen bezeichnen, Y Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-C (-B-(Z) ]=CH- darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die c£-Stellung des bicyclx3chen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, (C₁-C.)-Alkylen oder (C₂-C.)-Alkenylen darstellt, η gleich 1 ist, und Z darstellt Carboxy, C^-Cg-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, Phenyl-niederes Alkylcarbamoyl, HaIogen-Phenyl-niederes Alkylcarbamoyl, Aminocarbamoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl, Forrayl, Imino, substituiert durch Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Hydroxy, C₁-C₁₅-AUOnOyIoXy, Amino oder Halogen-niederes Alkanoylamino; unter der Voraussetzung,

- daß R₁ Phenyl oder Hydroxyphenyl ist, wenn R₀ Wasserstoff darstellt, Y Methylen bezeichnet und-X (c^)-S-C(-Z)=CH-(j3) ist, worin Z.Carboxy oder funktionell modifiziertes Carboxy nach obiger Definition darstellt,

- daß Ring A nach obiger Erläuterung substituiert ist, wenn R₁ und R₂ beide Wasserstoff sind, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und X (o£)-S-C(-COOH)=CH-(ß) ist, und

- daß Y Sauerstoff oder Schwefel ist, wenn R₁ und R^ Wasser-

X ^l

stoff sind, X (qL)-S-C(-Z)=CH-(R) ist, worin Z Carboxy, Ethoxycarbonyl, Cyano oder Formyl bezeichnet, und Ring A unsubstituiert oder in der 7-Stellung durch Methoxy monosubstituiert ist;

oder Tautomere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Außerdem werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen Ring A unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R₁ Phenyl bezeichnet, R₂ Wasserstoff darstellt, Y Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-C [-B-(Zj\CH-darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die cC- oder an die A-3tellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, (C^-C^Alkylen oder (C₂-C .)Alkenylen bezeichnet, η gleich 1 ist und Z darstellt Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Aminocarbamoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl, Formyl, Imino, substituisrt durch Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Hydroxy, C₁-C₁₅-AIiOnOyIoXy oder Amino, oder weiterhin niederes Alkylcarbamoylj oder Tautomere, Ste-

reoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Unmittelbar oben erwähnte Verbindungen, in denen aber Y = Methylen, mono- oder disubstituiert, vor allem monosubstituiert durch niederes Alkyl, und R₁ = Phenyl oder niederes Alkyl ist, bilden gleichfalls einen Teil der Erfindung.

Gleichfalls bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in denen Ring A unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R₁ Phenyl bezeichnet, R₂ Wasserstoff darstellt, Y Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-C pzl=CH-darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die (/,-Stellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, Z Carboxy, C₁-Co-Alkoxycarbonyl, Carbatnoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl oder Hydroxymethyl oder weiterhin niederes Alkylcarbamoyl darstellt; oder Tautomere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Ein anderes Ausführungsbeispiel der Erfindung betrifft die oben genannten neuartigen Verbindungen der Formel I einschließlich aller oben genannte-n Untergruppen davon, worin unter Nichtbeachtung der oben gemachten Einschränkungen Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, wenn R₁ Wasserstoff darstellt und R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; und Y Sulfinyl oder Sulfonyl nur dann darstellt, wenn zusätzlich Ring A unsubstituiert ist und X (06)-S-C(-COOH)=CH-(Q) bezeichnet.

tv.» ">} J

Die unten angeführten Bevorzugungen gelten gleichfalls für pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I sowie neuartige Verbindungen der Formel I enthalten.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I₁ worin R₁ und R₂ zwei Methylradikale, eines Wasserstoff und eines Phenyl oder zusammen 1,5-Pentylen; außerdem eines Wasserstoff und eines Hydroxyphenyl und ebenfalls zwei Wasserstoffradikale; unter besonderer Hervorhebung derjenigen Verbindungen der Formel I, v/orin R₁ und R₂ eines Wasserstoff und eines Phenyl darstellen.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl, außerdem Methylen darstellt; und vor allem Sauerstoff odar Schwefel.

Ebenfalls bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin X ein zweiwertiges Radikal -S~cf-B-(Z) I=CH- darstellt, dessen Schwefelgruppe 3 direkt an die <£>-Stellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist. Hervorzuheben sind Verbindungen der Forrasl I, worin B eine direkte Bindung, Methylen oder Ethenylen, z.S. 1,2-Ethenylen, ist, und besonders diejenigen, in denen B eine direkte Bindung darstellt. Von den Verbindungen der Formel I, in denen B Alkylen oder Alkenylen ist, sind diejenigen von besonderer Bedeutung, in denen η gleich 1 ist.

Von großsr Bedeutung sind Verbindungen dar Formel I, in denen das Radikal -B-(Z) Carboxy, C^-Cg-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, Phenyl-niederes Alkylcarbamoyl, Halogenphenyl-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, 5-Tetra-

zolyl, Formyl, Halogen-niederes Alkanoylamino, Hydroxymethyl, C^-C^-Alkanoyloxymethyl, Aminomethyl, Carboxymethyl oder 2-Carboxyethenyl ist; und von größtem Interesse sind diejenigen, in denen -B-(Z) Carboxy oder Carbamoyl ist.

Ganz besonders werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt, die in den Beispielen beschrieben werden, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon«

Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die die neuartigen Verbindungen der Formel I enthalten, oder eine der bevorzugten Ausführungsformen davon, wie sie oben beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

So können neuartige Verbindungen der Formel I, in denen B eine direkte Bindung ist und Z freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, freies oder funktionell modifiziertes Formyl, maskiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann, Acyl, freies oder funktionell modifiziertes Sulfo, oxydiertes verethertes Mercapto oder Nitro darstellt, beispielsweise hergestellt, durch (a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel II

(II).

worin eines der Radikals X und X„ eine abgehende Gruppe

darstellt und das andere freies oder modifiziertes Formyl ist, mit einer Verbindung der Formel III

HS - CH₂ - Z (III)

oder einem Alkalimetallmercaptidsalz davon, worin Z die oben erläuterte Bedeutung hat.

Neuartige Verbindungen der Formel I, worin B Alkylen oder Alkenylen ist und Z die unter Formel I erläuterte Bedeutung hat, oder worin B eine direkte Bindung ist und Z freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, freies oder funktionell modifiziertes Formyl, maskiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann. Acyl, freies oder funktionell modifiziertec Sulfo, oxydiertes verethertes Mercapto oder Nitro darstellt, können beispielsweise hergestellt werden (a¹) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II nach obiger Definition mit einer Verbindung der Formel IHa

HS - CH - B - (Z)_n L

oder einem Alkalimetallmercaptidsalz davon, worin Z und η die unter Formel I erläuterte Bedeutung haben und L ein Radikal darstellt, das die benachbarte Gruppe CH für die Reaktion mit der freien oder modifizierten Formylgruppe X₁ bzw. X₂ von Formel II aktiviert, und das außerdem - wahlweise nach einem oder mehreren aufeinanderfolgenden Reaktionsschritten - während der Reaktion abgespalten wird.

Neuartige Verbindungen der Formel I können beispielsweise auch (b) durch die Umwandlung in eine Verbindung der Formel IV

Y R.

hergestellt werden, worin X* ein zweiwertiges Radikal -S-CJj-Mi=CH- darstellt, dessen Schvvefelgruppe direkt an die 06- oder an die β -Stellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, und M ein Radikal ist, das in eine Gruppe -B-(Z) umgewandelt werden kann, das Radikal M in eine Gruppe -B-(Z)

Außerdem kann eine resultierende Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden, und/oder ein resultierendes Salz kann in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt werden, und/oder eine resultierende freie Verbindung der Formel I, die salzbildende Eigenschaften besitzt, kann in ein Salz umgewandelt werden, und/oder ein resultierendes Gemisch von Stereoisomeren oder optischen Isomeren, wie ein Diastereoisomer-Gernisch, kann in die einzelnen Stereoisomere, optischen Isomere bzw. Enantiomer-Gemische zerlegt werden, und/oder resultierende Enantiomergemische, wie ein Racemat, können in die optischen Isomere gespalten werden.

Eine abgehende Gruppe X. bzw. X₂ in einer Verbindung der Formel II nach Verfahren a)/a") ist vor allem Halogen, z.B. Chlor oder Brom, kann aber auch z.B. Hydroxy, niederes Alkoxy,

niederes Alkanoyloxy, Mercapto, niederes Alkylthio, unsubstituiertes oder substituiertes Amino, Aramonio* oder ein Pyridiniumsalz sain [^Hinsichtlich Letzterem siehe 3. Prakt. Chem. ,314, 499 (1972)].

Eine freie oder modifizierte Formylgruppe X₁ bzw. X₂ in einer Verbindung der Formel II nach Verfahren a)/a*) ist vor allem Formyl, kann aber 'z.B. auch Imino, wahlweise z.B. durch niederes Alkyl oder Phenyl substituiert, oder ein Iminiumsalz, vor allem di-niederes Alkyliminiumsalz, sein.

Wenn X. eine abgehende Gruppe darstellt und X₂ freies oder modifiziertes Formyl II ist, führt das Verfahren a)/a^f) zu Verbindungen dar Formel I, worin die Schwefelgruppe S des zweiwertigen Radikals -S-C j_-B-(Z) H=CH- direkt an die c6-stellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist. Wann die Bedeutungen von X₁ und X₂ vertauscht werden, werden die Umkehrverbindungen der Formel I gewonnen, worin die Schwefelgruppe S direkt an die 0-3tellung gebunden ist.

Die Aktivierung der CH₂-Gruppe in Formel IIIfür die Aldolkondensations-Reaktion wird durch die Gruppe Z nach der dort gegebenen Definition erzielt, während in Formel IHa die Aktivierung der CH-Gruppe durch das Radikal L erfolgt, das vor allem freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, in erster Linie Carboxy, ist, wobei der Rest während der Reaktion abgespalten wird. Die Thiophenring-Bildung nach Verfahren a)/a') kann entweder durch die Anwesenheit von* Säuren oder vorzugsweise von Basen katalysiert werden. Geeignete Basen sind z.B. AlkaliiTietallhydrogencarbonat, wie liatriumhydrogencarbonat, Alkalimetallhydroxid, wie

24 ν ötiD

Kaliumhydroxid, oder organische Basen, wie tri-niedere Alkylamine, z. B. Triethylamin.

Es ist auch möglich, einen Vorläufer einer Verbindung der Formel III oder IHa für das Verfahren a)/a') zu verwenden, der in situ die verlangte Verbindung der Formel III oder IHa bildet, z. B_e ein Dimer, wie Dimermercaptoacetaldehyd, d. h. 2,5-Dihydroxy-l,4~dithian.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin X-(X₂) Chlor ist und X₂(X ) Pormyl darstellt, sind bekannt (siehe beispielsweise Sollettino 27» 279 (1969), Indian O. Chem. 203, 243 (1981), oder wenn sie neuartig sind, können sie analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung entsprechender bicyclischer Ketoverbindungen der ^ormeln V oder Va

Il *Ύ Nr₂

(V) (Va)

wie von 1- oder 2-Tetralonen oder 3- oder 4-(Thio)chromanonen und dergleichen, z. S. mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid (Vilsmeier-Haack). Diese Reaktion verläuft über Iminium-Zwischensalze, die isoliert werden können und auch für eine Umsetzung nach Verfahren a)/a') verwendet werden können £siehe D, Prakt. Chem. _3lS, 731 (1976)3. In der EP-PS

139.615 werden weitere Ausgangsstoffe der Formel II sowie Einzelheiten über diese Umsetzung beschrieben. In der EU-PA 140.830 wird die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II beschrieben, worin X₁(X₂) sine sich von Halogen unterscheidende abgehende Gruppe ist und/oder X₂(X₁) modifiziertes Formyl anstelle von Forrayl darstellt. Solche Verbindungen werden vorzugsweise von den entsprechenden, oben beschriebenen Halogenformylverbindungen der Formel II ausgehend hergestellt. Andere abgehende Gruppen als Halogen werden vorzugsweise durch nukleophile Substitution des Halogenradikals, z.B. niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, unsubstituiertes oder substituiertes Amino oder Ammonio, durch Umsetzung mit niederen Alkanolen oder niederen Alkylmercaptanen, vor allem Alkalimetallsalzen davon. Ammoniak oder primären, sekundären oder tertiären Aminen eingeführt. Andererseits wird modifiziertes Formyl vorzugsweise von Formyl ausgehend unter Anwendung allgemein bekannter Verfahrensweisen, z.B. derjenigen der Iminerzeugung, gewonnen.

Ausgangsstoffe der Formeln V und Va sind bekannt oder können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Einzelheiten über die Herstellung dieser Verbindungen sind z.B. zu finden in: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 31, G.P. Ellis (Herausg,), "Chromenes, Chromanone and Chromones", New York 1977, 3. 207 bis 423 und S. 193 bis 206. Die Cyclisierung von 3-Phenylthio(oxy)propionsäuren, wahlweise weiterhin in der 3-Stellung mono- oder disubstituiert, führt zu 4-(Thio)chromanonen der Formel V £siehe D. Amer, Chem. Soc. J75, 5065 (1954)I . Die Cyclisierung von Ethenyl-(2-hydroxyphenyl)ketonen, wahlweise weiterhin in der 2-Stellung von Ethenyl mono- oder disubstituiert, er-

^l42

gibt 4-Qhromanone der Formel V. Die Dieckmann-Kondensation von niederem Alkyl 2-niederem Alkoxycarbonylmethylphenyloxy(oder thio)-acetat, wahlweise weiterhin in der 2-Stellung des Acetatradikals mono- oder disubstituiert, führt zu 3-(Thio)chromanonen, die in der 4- bzw. 2-Stellung durch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind. Die letztere kann abgespalten werden, indem zuerst eine Hydrolyse, z.B. mit einer Baöe, und anschließende Decarboxylierung, z.B. mit Kupfer in Chinolin, vorgenommen werden. Analog ergibt die Dieckmann-Kondensation von beispielsweise niederem Alkyl 3(2-niederem Alkoxycarbonylraethylphenyl)pr.opionaten schließlich 2-Tetralone. Die Synthese von 1-Tetralon wird zum Beispiel in 0. Amer. Chem..Soc. £39, 38S (1957) beschrieben. Weitere Literaturstellen, die brauchbare Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V beschreiben, sind z.B.: Synthesis 1980, 725; Synthesis 1973, S36 und Angew. Chem. 94, 254 (1982).

Verbindungen der Formel III und IHa sind bekannt, oder können, wenn sie neuartig sind, analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren zur Einführung der Mercaptogruppe in diese Moleküle besteht in der Umsetzung der entsprechenden Halogen-substituierten Verbindungen in ein Reaktionsmittel, das Mercapto einführen kann,· z.B. Natriumhydrogensulfid. Die genannten Halogen-substituierten Verbindungen sind in vielen Fällen, z.B. durch direkte Halogenierung der entsprechenden substituierten Verbindungen zu gewinnen.

Radikale M, die in eine Gruppe -B-(Z) in einer Verbindung der Formel IV nach Verfahren (b) umgewandelt werden können, sind vorzugsweise Wasserstoff, eine organometallische Gruppe oder niederes Alkyl, aber z.B. auch niederes Alkenyl·

Verbindungen der Formel IV, in der M Wasserstoff darstellt, können jeder Art von normalen aromatischen elektrophilen Substitutionsreaktionen, wie Halogenierung, vor allem Bromierung, z.B. mit Brom und Essigsäure, Nitrierung, Friedel-Crafts Acylierung, wie Acetylierung, z.B. mit Acetylchlorid, oder Formylierung, z.B. mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid unterzogen werden, wodurch Verbindungen der Formel I entstehen, worin die Gruppe -B-(Z) Halogen, Acyl, Nitro bzw. Formyl entspricht (siehe 3. Chem. Soc. Perkin Tr. 1 1977, 63). Außerdem kann die Einführung einer di-niederen Alkylaminomethylgruppe z.B. durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin M Wasserstoff ist, mit N,N-diniederem Alkylmethylenammoniumhalogenid .nach Synthesis 1983, 73, erzielt werden.

Verbindungen der Formel IV, worin M niederes Alkyl, vor allem Methyl, ist, können z.B. mit Halogenierungsmitteln, wie Chlor, Brom, N-Chlor-, N-Bromsuccinimidoder Metallfluoriden, wie Antimontri- oder-pentafluorid, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin die Gruppe -B-(Z)_n ^,-Halogen-, £, £ -Dihalogen- oder ci!icii(/-Trihalogen-niederem Alkyl, z.B. c£-Bromethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlor- oder Trifluormethyl entspricht. Weiterhin können die Verbindungen der Formel IV, worin M niederes Alkyl, vor allem Methyl, ist, durch im Fachgebiet allgemein

bekannte Verfahren zu Verbindungen der Formel I₁ worin die Gruppe -B-(Z) Hydroxymethyl oder vor allem Forrayl oder Carboxy ist, oxydiert werden.

Eine organometallische Gruppe ist vorzugsweise ein Lithiumradikal oder eine Halogenmagnesiumgruppe, kann aber beispielsweise auch eine kupferhaltige Gruppe sein. Verbindungen der Formel IV₁ worin M eine organometallische Gruppe ist, können einer der-üblichen Reaktionen unter Beteiligung von organometallischen Verbindungen unterzogen werden, zum Beispiel Reaktionen mit Verbindungen, die Carbonylgruppen enthalten, oder Verbindungen, die Halogenradikale enthalten. So ergibt die Umsetzung mit beispielsweise Kohlendioxid eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe -B-(Z) Carboxy ist, oder die Umsetzung mit z.B. einer Verbindung, die eine Formylalkylgruppe enthält, führt zu einer Verbindung der Formel I, worin B Alkenylen ist £siehe O. Heterocycl. Chera. 19, 371 (1982)1 .

Verbindungen der Formel IV, worin M Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl ist, können z.B. analog zu Verfahren a') durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IHa, worin L z.B. niederes Alkoxycarbonyl ist und die Gruppe -B-(Z) Wasserstoff, niederes Alkyl bzw. niederes Alkenyl darstellt, hergestellt werden. Anschließend wird die Gruppe L durch zunächst Hydrolysieren, z.B. mit Alkalimetallhydroxid oder Alkoxid, und danach Decarboxylieren z.B. mit Kupfer in Chinolin bei einer erhöhten Temperatur, wie 210 ⁰C abgespalten, um die verlangten Verbindungen von Formel IV zu erhalten. Verbindungen der

Formel IV, worin M eine organoinetallische Gruppe ist, können beispielsweise von entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin M Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit einem Metallisierungsmittel, z.B. mit Lithium, Magnesium, Kupfer-(I)-halogeniden und/oder vor allem mit n-Butyllithium, gewonnen werden ο

Verbindungen der Formel- IV, worin M niederes Alkenyl, vor allem Ethenyl (Vinyl) ist, können beispielsweise der Ozonolyse unterzogen werden, wodurch Verbindungen der Formel I gewonnen werden, worin die Gruppe -B-(Z) Formyl ist. Außerdem können diese Verbindungen der Formel IV, worin M beispielsweise Ethenyl ist, z.B. mit Nickelcarbonyl und Kohlenmonoxid unter Bedingungen hohen Druckes behandelt werden, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin die Gruppe -B-(Z) z.B. 2-Carboxyethenyl entspricht.

Verbindungen der Formel I können in einer an sich bekannten Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.

Verbindungen der Formel I, worin Z Hydroxy darstellt "und B vorzugsweise eine direkte Bindung ist, aber auch Alkylen oder Alkenylen sein kann, können beispielsweise von anderen Verbindungen der Formel I, worin Z Formyl oder Acyl ist, durch eine Zwei-Stufen-Synthese gewonnen werden» Die Behandlung der Formyl-(oder Acyl-)Verbindung mit einer Persäure nach einer Bayer-Villinger-Reaktion führt zu dsr entsprechenden Verbindung der Formel I₁ worin Z Formyloxy (oder Acyloxy) ist. Diese kann z.B. unter vorzugsweiser Verwendung eines basischen Katalysators, z.B. Natriumhydroxid, zu der freien Hydroxyverbindung hydrolysiert werden.

2.10 Qi 9

Die verwendete Persäure kann organisch sein, z.B. Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder anorganisch, wie Perschwefelsäuren, z.B. Monoperschwefelsäure. Die verwendeten Persäuren können auch in situ gebildet werden, zum Beispiel durch die Umsetzung der entsprechenden Saure mit Wasserstoffperoxid.

Verbindungen der Formel I, worin Z verethertes Hydroxy ist, können mit Hilfe üblicher Veretherungsmethoden gewonnen werden, wobei von den entsprechenden Verbindungen der Formel I ausgegangen wird, worin Z Hydroxy ist. Beispielsweise wird niederes Alkoxy z.B. durch die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols, wie einem niederen Alkylhalogenid, einem di-niederen Alkylsulfat oder niederem Alkyl- oder wahlweise substituiertem Phenylsulfonsäure-niederem Alkylester, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einem Alkalimetallhydroxidj-carbonat oder -alkoholat, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriuramethoxid, oder einer tertiären organischen Stickstoffbase, wie tri-niederem Alkylamin, zum Beispiel Triethylamin, oder Pyridin gewonnen.

Verbindungen der Formel I, worin Z verethertes Hydroxy ist, z.B. niederes Alkoxy, aber auch Phenyloxy oder Heterocyclyloxy, und B Alkylen ist, können gleichfalls z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin Z ein reaktionsfähiger Ester von Hydroxy, wie oben für ein niederes Alkanol angegeben wurde, mit einem Hydroxy-substituierten Kohlenwas-

serstoff z.B. einem niederen Alkanol, der entsprechenden Phenol- bzw. Hydroxyheterocyclylverbindung, gewonnen werden. Wenn B eine direkte Bindung ist, können Verbindungen der Formel I, worin Z z.B. Phenyloxy oder Hyterocyclyloxy ist, beispielsweise durch Umsetzung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin Z Hydroxy, vorzugsweise als ein Alkalimetallsalz davon ist, mit z.B. der passenden Halogen- vor allem Brom-substituierten Benzen- bzw. heterocyclischen Verbindung, vorzugsweise in Gegenwart von Kupferkatalysatoren, wie Kupferpulver, z.B. nach 3. Chem. Soc. 1965, 4953, gewonnen werden. Die Umkehr-Reaktion, bei der von einer Verbindung der Formel I, worin Z Halogen ist, und einer Hydroxysubstituierten Benzen- oder heterocyclischen Verbindung ausgegangen wird, ist gleichfalls möglich.

Die Acylierung von Verbindungen der Formel I, worin Z Hydroxy ist, zu anderen Verbindungen der Formel I, worin Z Acyloxy ist, erfolgt z.B. mit Hilfe eines entsprechenden Säurean- . hydrids oder -Chlorids, wie Acetanhydrid, Benzoylchlorid oder Phenylacetylchlorid.

Verbindungen der Formel I, worin Z Mercapto darstellt und B vorzugsweise eine direkte Bindung ist, aber auch Alkylen oder Alkenylen sein kann, können beispielsweise durch die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin Z Sulfonylchlorid darstellt, zum Beispiel mit Zinkpulver und Chlorwasserstoff säure oder Zinn(II)-chlorid oder vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin Z verethertes Mercapto darstellt, können z.B. in vollständiger Analogie zu den oben beschriebenen entsprechenden veretherten Hydroxyverbindungen gewonnen werden, indem Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die Mercapto anstelle von Hydroxy enthalten. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel I, worin B eine direkte Bindung ist und Z Phenylthio oder Heterocyclylthio, z.B. durch Umsetzung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin Z Mercapto ist, mit der passenden Halogen-substituierten Benzen- bzw. heterocyclischen Verbindung hergestellt (siehe GB-A- 1.459.571).

Verbindungen der Formel I, worin -B-(Z) Mercapto darstellt, können ebenfalls z.B. von anderen Verbindungen der Formel I, worin -B-(Z) niederes Alkylthio ist, unter Anwendung herkömmlicher Oealkylierungsverfahren gewonnen werden (siehe Synthesis 1935, 751).

Verbindungen der Formel I, worin Z Amino darstellt und B vorzugsweise eine direkte Bindung ist, aber auch Alkylen oder Alkenylen sein kann, können z.B. von entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Z Carbamoyl ist, nach Hofmann, oder z.B. von entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy ist, nach der Schmidt-Reaktion gewonnen werden. Bei dem Hofmannschen Abbau wird die Carbamoylverbindung mit z.B. einem Alkalimetallhypohalogenit, das vorzugsweise aus Alkalimetallhydroxid und elemeatarem Halogen, wie Brom oder Chlor, hergestellt wird, umgesetzt, um die entsprechende Aminoverbindung zu erhalten. Qie Schmidt-Reaktion ist durch die Umsetzung z.B. der Carboxyverbindung mit Stick-

SMS

Stoffwasserstoffsäure gekennzeichnet, durch die die entsprechende Aminoverbindung gewonnen wird.

Weiterhin können Verbindungen der Formel I₁ worin Z Amino ist und B vorzugsweise eine direkte Bindung ist, aber auch Alkylen oder Alkenylen sein kann, z.B. durch Reduzierung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin Z Nitro ist, gewonnen werden. Geeignete Reduktionsmethoden sind beispielsweise die katalytische Reduktion mit molekularem Wasserstoff unter Verwendung von zum Beispiel Raney-Nickel als Katalysator, die Reduktion mit Hydrazin, Eisen und Chlorwasserstoffsäure, Natriumdithionit, Natrium- oder Ammoniurasulfid, Zinn-(Il)-chlorid und dergleichen.

Verbindungen der Formel I, worin Z Amino ist, können in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen Z Acylamino, mono- oder di-niederes Alkylamino oder niederes Alkylenamino, Aza-, Oxa- oder Thia-niederes Alkenylenamino darstellt. Auch mono-niederes Alkylamino Z kann in di-niederes Alkylamino umgewandelt werden. Die Acylierung wird beispielsweise mit Hilfe eines entsprechenden Säureanhydrids oder Chlorids, wie Acetanhydrid oder Phenylacetylchlorid, herbeigeführt. Alkyl(en)ierungsmittel sind zum Beispiel reaktionsfähige Ester von einem niederen Alkanol, niederen Alkandiol oder Aza-, Oxa- oder Thia-niederem Alkandiol, wie einem niederen Alkyl(endi)halogenid, zum Beispiel Bromid oder üodid, niederen Alkyl(endi)sulfonat, zum Beispiel Methansulfonat oder p-Toluensulfonat, oder einem di-niederen Alkylsulfat, zum Beispiel Dimethylsulfat, vorzugsweise unter basischen Bedingungen wie in Gegenwart von Alkalimetallhydroxidlöaung und am besten einem Phasenübertragungskatalysator, wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethyl-

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ammoniumchlorid. Die oben genannten Alkylierungsmittel sind auch für die Umwandlung von tertiärem Amino Z in Ammonio von Nutzen. In einer vollkommen analogen Weise kann auch Carbamoyl Z in N-Acylcarbamoyl mono- oder di-niederes Alkylcarbamoyl, niederes Alkylencarbamoyl oder (Aza-, Oxa- oder Thia)-niederes Alkylencarbamoyl umgewandelt werden, und mononiederes Alkylcarbamoyl kann in di-niederes Alkylcarbamoyl umgewandelt werden, aber dazu können stärkere basische Kondensationsraittel, wie Alkalimetallamide und Alkoholate, zum Beispiel Natriumamid oder Natriummethoxid, erforderlich sein.

Verbindungen der Formel I, worin Z primäres, sekundäres oder tertiäres Amino einschließlich z.B. Phenylamino oder Heterocyclylaraino ist und B Alkylen ist, können zum Beispiel durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin Z ein reaktionsfähiger Ester von Hydroxy nach obiger Erläuterung und B Alkylen ist, mit Ammoniak, einem primären, sekundären oder tertiären Amin, z.B. der entsprechenden Anilin- oder Aminoheterocyclyl verbindung, gewonnen werden. ',Venn B eine direkte Bindung ist, können Verbindungen der Formel I, worin Z zum Beispiel Phenylamino oder Heterocyclylaraino ist, beispielsweise durch die Umsetzung von entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Z Halogen, vor allem Brom oder 3od, oder Hydroxy ist, mit der passenden Amino-substituierten Benzen - bzw. Heterocyclylverbindung, möglichst in Gegenwart von Katalysatoren gewonnen werden. Wenn Z Halogen ist, sind z.B. Kupferkatalysatoren, wie Kupferpulver oder Kupfer(I)-halogenide nützlich £siehe Org. Synth. Coll., Bd. I, 554 (1941)1. Wenn Z Hydroxy ist, sind bevorzugte Katalysatoren Calciumchlorid, Sulfanilsäure, 3od- oder Zinkchlorid.

£4 9

Verbindungen der Formel I, worin B eine direkte Bindung ist und Z 2-Phenylhydrazino darstellt, werden beispielsweise durch die Reduktion mit z.B. Thioharnstoff-3-Dioxid ("Forüiamidinsulfinsäure") von entsprechenden 2-Phenylazoverbindungen gewonnen, die ihrerseits zum Beispiel durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin B eine direkte Bindung ist und Z Amino darstellt, mit einem wahlweise substituierten Nitrosobenzen hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin Z Chlor oder Brom darstellt und B vorzugsweise eine direkte Bindung ist, aber auch Alkylen oder Alkenylen sein kann, können beispielsweise von anderen Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy ist, unter Anwendung z.B. einer Abbaureaktion nach Hundsdiecker [siehe Chem. Rev. 55, 219 (1956); Org. React., 2, 332 (1957)J gewonnen werden, Bei dieser Reaktion wird die Carboxyverbindung zuerst in ein Salz, vorzugsweise ein Schwermetallsalz, wie ein Silbersalz, umgewandelt und anschließend mit elementarem Halogen, wie Brom umgesetzt, um die verlangte Halogenverbindung zu erhalten. Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy ist, können ebenfalls in Verbindungen der Formel I, worin Z üod ist, z.B. durch Behandlung mit Ood, Bleitetraacetat und Belichtung umgewandelt werden.

Verbindungen der Formel I, worin Z Fluor darstellt und B eine direkte Bindung ist, können beispielsweise von anderen Verbindungen der Formel I, worin Z Amino ist und B eine direkte Bindung ist, gewonnen werden, und zwar-indem zuerst die Aminoverbindung diazotiert und das Diazoniumtetrafluorborat hergestellt und anschließend dieses Salz - z.B.

24 9 01 f

durch Pyrrolyse oder in Gegenwart von geringen Mengen Kupferpulver - zersetzt wird, um die entsprechende Fluorverbindung zu gewinnen (Balz-Schiernann-Reaktion).

Verbindungen der Formel I_t worin Z Chlor, Brom oder Ood darstellt und B eine direkte Bindung ist, können beispielsweise durch die Sandmeyer-Reaktion erzeugt werden, wobei von anderen Verbindungen der Formel I ausgegangen wird, worin Z Amino und B eine direkte Bindung ist. Die zuletzt genannten Verbindungen werden diazotiert und - wahlweise in Gegenwart von Kupferpulver oder Kupfer(I)-salzen als Katalysator - mit Chlorid-, Bromid- oder üodidanionen umgesetzt", um Verbindungen der Formel I zu gewinnen, worin Z Chlor, Brom bzw. Ood ist und B eine direkte Bindung ist.

Verbindungen der Formel I, worin Z an ein sp^-Konlenstoffatom gebundenes Halogen ist, η = 1 ist und B Alkylen oder Alkenylen ist, können beispielsweise durch die Umwandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Z Hydroxy ist, unter Anwendung allgemein bekannter Halogenierungsverfahren, wie derjenigen mit Halogenwasserstoff säuren, vor allem Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Thionylchlorid oder -bromid, Phosphortrihalogenid oder Phosphorpentahalogenid und dergleichen, gewonnen werden. Analoge Verbindungen der Formel I, worin Z Fluor ist, sind z.B. dadurch zu gewinnen, daß zuerst die entsprechende Hydroxyverbindung mit z.B. p-Toluensulfonylchlorid und danach mit z.B. Kaliumfluorid behandelt wird.

Verbindungen der Formel I, worin Z z.3. Aryl-niedere3 Alkoxy, wie Benzyloxy, oder niederes Alkoxy ist, können in Verbin-

düngen umgewandelt werden, worin Z Hydroxy ist, und zwar z.B. durch Hydrogenolyse bzw. Hydrolyse unter Anwendung von allgemein im Fachgebiet bekannten Methoden.

Die Verbindungen der Formel I₁ worin Z Hydroxycarbamoyl (Hydroxamsäuren) darstellt, können durch Kondensieren einer Verbindung der Formel I, worin Z Carboxy oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon darstellt, mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz davon, am besten mit Hydroxylaminhydrochlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Reaktionsmittels, z.B. Natriumhydroxid, hergestellt werden. Diese Kondensation wird nach an sich bekannten Verfahren ausgeführt, z.B. wie von Barton, u.a.. Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2, S. 1037 - 1033 (1979) beschrieben wird.

Die Verbindungen der Formel I, worin Z 5-Tetrazolyl darstellt, können z.B. durch Kondensieren einer Verbindung der Formel I, worin Z vorzugsweise Cyano darstellt, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einer Verbindung, die als Quelle für Stickstoffwasserstoffsäure dient, z.B. einem Metalloder Ammoniumsalz von Stickstoffwasserstoffsäure, vorzugsweise einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid oder Ammoniumazid, hergestellt werden. Die Kondensation wird nach an sich bekannten Verfahren ausgeführt, z.B. wie von Barton, u.a.. Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 4, S. 407 - 409 (1979) beschrieben wird, und zwar vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Ammoniumchlorid.

Die Tetrazole können gleichfalls z.B. von einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, wobei die Cyano oder Car-

bamoyl darstellende Gruppe Z zuerst in eine Halogen- oder niedere Alkoxyiminogruppe zur Kondensation mit beispielsweise einem Alkalimetallazid oder Ammoniumazid umgewandelt wird.

Die Verbindungen der Formel I, worin Z 4,5-Dihydro-2-oxazolyl oder 4,5-Dihydro-2-oxazolyl, substituiert durch niederes Alkyl, darstellt, warden vorzugsweise durch Kondensieren einer Verbindung der Formel I, worin Z Carboxy oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon darstellt, mit 2-Hydroxyethylamin, wahlweise mono- oder di-(vizinal oder gem)-C-substituiert durch niederes Alkyl, oder mit Aziridin, wahlweise mono- oder di-(vizinal oder gem)-G-substituiert durch niederes Alkyl, z.B. 2-Aminoethanol, 2-Methyl-2-aminopropanol oder 2,2-Dimethylaziridin, hergestellt. Die Kondensation wird nach an sich allgemein bekannten Methoden ausgeführt, z.B. wie in 0. Org. Chem. _39, 2787 (1974) beschrieben wird. Sie erfolgt entweder spontan oder in Gegenwart von Kondensierungsmitteln, z.B. disubstituierten Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, z.B. in dem Fall, in dem Z Carboxy darstellt.

Verbindungen der Formel I, worin Z Halogen darstellt und B Alkylen ist, können beispielsweise mit einem Metallcyanid, wie einem Kaliumcyanid, in herkömmlicher Weise zur Gewinnung von Verbindungen der Formel I, worin Z Cyano ist, umgesetzt werden. Diese werden ihrerseits in Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, unter Anwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren umgewandelt.

So werden die Verbindungen der Formel I, worin Z Cyano darstellt, in Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy ist, z.B. durch Hydrolyse mit anorganischen Säuren, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in wäßriger Lösung, oder am besten durch Hydrolyse mit wäßrigem Alkalimetallhydroxid, z.B. Kaliumhydroxid, umgewandelt.

Die Umwandlung der Nitrile in Verbindungen der Formel I, worin Z niederes Alkoxycarbonyl darstellt, wird am besten so vorgenommen, daß zuerst mit einem, niederen Alkanol, z.3. wasserfreiem Ethanol, in Gegenwart einer starken Säure, z.3. Chlorwasserstoffsäure, behandelt wird, worauf sorgfältige Hydrolyse mit Wasser folgt.

Außerdem wird die Umwandlung der Nitrile in Verbindungen der Formel I, worin Z Carbamoyl darstellt, beispielsweise durch die Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, z.3. verdünnten Natriumhydroxid, und Wasserstoffperoxid, vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen.

Außerdem werden Verbindungen der Formel I, worin Z Halogen ist und B Alkylen ist, in Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy ist und die Alkylenkette um eine Methylengruppe verlängert ist, dadurch umgewandelt, daß zuerst eine Behandlung mit z.B» einem di-niederen Alkylmalonat, wie Diethylmalonat, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumethoxid, ausgeführt wird. Das resultierende substituierte di-niedere Alkylmalonat wird ara besten mit wäßriger Base, wie verdünntem Natriumhydroxid, zu der ent-

¹J y ϊ J

sprechenden Malonsäure hydrolysiert, die unter Standardbedingungen, z.B. durch Erhitzen in Xylenlösung, decarboxyliert wird, ura die verlangte Verbindung der Formel I zu erhalten. Durch Substitution des di-niederen Alkylmalonats mit niederem Alkylcyanoacetat entstehen die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Z Cyano ist.

Erfindungsgemäße Verbindungen, worin B Alkenylen mit einer terminalen Doppelbindung darstellt und Z beispielsweise niederes Alkoxycarbonyl ist, können gleichfalls von Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin B Alkylen darstellt und Z Halogen ist. Diese Zwischenverbindungen werden zum Beispiel zuerst mit z.B. einem niederen Alkylester einer o£-(Aryl- oder Alkyl)thioessigsäure, wie Ethyl g£-(phenylthio)-acetat, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid behandelt. Durch anschließende Oxydation des resultierenden c6-Arylthio- oder c^-Alkylthio-substituierten Esters zu dem o6-Arylthiosulfinyl- oder o(,-Alkylsulfinylester mit z.B. Natriumperjodat, -.vorauf durch Wärme induzierte Eliminierung folgt, durch z.B. Rückflußkochen in Xylen, entsteht eine Verbindung der Formel I, worin B Alkenylen mit einer terminalen Doppelbindung darstellt und Z z.B. niederes Alkoxycarbonyl darstellt, und ist die Alkenylenkette ura ein Kohlenstoffatom im Vergleich zur früheren Alkylenkette ver- · längert worden. Die gleiche Umwandlung wird auch unter Verwendung von z.B. Ethyl <^-(phenylseleno)acetat ausgeführt, wie in 0. Arn. Chem. Soc. 95, 6137 (1973) beschrieben wird.

In ähnlicher Weise können die Verbindungen der Formel I, worin Z Halogen darstellt und B Alkylen ist, zuerst in die entsprechenden Carboxaldehyde umgewandelt werden, und zwar mit z.B. Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Triethylamin und Silbertetrafluorborat oder mit Chroraiumtrioxid und Pyri· din in Methylenchlorid. Anschließend ergibt die Wittig-Kondensation z.B. mit Trimethylphosphonacetat oder £thyl(triphenylphosphoranyliden)-acetat auch die oben genannten oC , (3-ungesättigten Ester.

Im allgemeinen kann die Wittig-Reaktion einschließlich ihrer Modifikationen zum Umwandeln einer Verbindung der Formel I, worin Z Formyl oder Acyl ist, in eine andere Verbindung der Formel I, worin B Alkylen ist, angewandt werden, Die Formyl- oder Acylverbindung wird z.B. mit einer Verbindung umgesetzt, die eine Triphenylphosphoranilydengruppe oder eine di-niedere Alkylphosphonogruppe enthält.

Verbindungen der Formel I, worin B Alkenylen mit einer terminalen Doppelbindung ist, z.B. ^,β ungesättigte Ester, können gleichfalls von den entsprechenden ^,β -ungesättigten Verbindungen (worin B entsprechendes Alkylen ist) durch Behandlung mit beispielsweise Phenylselenylchlorid in Gegenwart einer starken Base nach der in D. Am. Chem. Soc. 95, 6137 (1973) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin Z verestertes Carboxy, vor allem niederes Alkoxycarbonyl ist, können mit Ammoniak, mono- oder di-niederen Alkylaminen, z.B. Methylamin oder Dimethylamin, amidiert werden, um Verbindungen der Formel I zu gewinnen, worin Z unsubstituiertss, mono- oder di-niederes Alkyl-substituiertes Carbamoyl darstellt.

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I₁ worin Z funktionell modifiziertes Carboxy, z.B. Alkoxycarbonylj Cyano; unsubstituierte3, mono- oder di(niederes Alkyl)-substituiertes Carbamoyl oder 4,5-Dihydro-2-oxazolyl, wahlweise durch niederes Alkyl substituiert, ist, zu Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy darstellt, wird am besten durch Hydrolyse mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder mit wäßrigen Alkalis, vorzugsweise Alkalimetallhydroxiden, wie Lithium- oder Natriumhydroxid, vorgenommen.

Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy oder Alkoxycarbonyl darstellt, können mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Alan oder Diboran, zu Verbindungen der Formel I reduziert werden, in denen Z Hydroxy ist und das Radikal B um eine CHp-Gruppe verlängert wurde. Diese Alkohole werden gleichfalls z.B. durch entsprechende Solvolyse von Verbindungen der Forme}. I, worin Z Halogen ist und B Alkylen ist, durch Behandlung mit z.B. einem Alkaliraetallhydroxid, wie Lithium- oder Natriumhydroxid gewonnen.

Diese Alkohole können ihrerseits zu den Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy ist und das Radikal B um eine CH₂-Gruppe verkürzt wurde, mit herkömmlichen Oxydationsmitteln, am besten mit Pyridiniumdichromat in Dimethylformamid bei Raumtemperatur umgewandelt werden.

Carboxygruppen können beispielsweise mit Alkanolen, wie Ethanol, in Gegenwart einer starken Saure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Diazo-niederen Alkanen, z.B. Diazomethan,

verestert werden, um die entsprechenden Ester, z.3. Verbindungen der Formel I, worin Z (niederes) Alkoxycarbonyl ist, zu gewinnen.

Des weiteren können Carboxygruppen durch Behandlung einer reaktionsfähigen Zwischenverbindung davon, z.S. eines Säurehalogenids, wie des Säurechlorids, oder eines gemischten Anhydrids, z«B. wie es von einem niederen Alkylhalogencarbonat abgeleitet wird, wie Ethylchloroforrniat, mit Ammoniak, mono- oder di-niederen Alkylaminen, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Pyridin, zu Verbindungen der Formel I, worin Z unsubstituiertes, mono- oder di-niederes Alkyl-substituiertes Carbamoyl darstellt, umgewandelt werden.

Weiterhin können Verbindungen der Formel I, worin B Alkenylen darstellt, durch katalytische Hydrogenisation, am besten unter neutralen Bedingungen, z.B. mit Palladium-Katalysator bei Luftdruck, zu Verbindungen der Formel I, worin B Alkylen darstellt, umgewandelt werden.

Die Carboxaldehyde, d.h. die Verbindungen der Formel I, worin Z Formyl darstellt, können durch Oxydation von z.B. Verbindungen der Formel I, worin Z Hydroxy oder Halogen darstellt und B um eine Methylengruppe im Vergleich zum Endprodukt verlängert wurde, mit z.B. Diraethylsulfoxid und einem Katalysator, wie einem Gemisch von Triethylamin und Silbertetrafluorborat, oder mit Chromiumtrioxid und Pyridin oder anderen im Fachgebiet bekannten Oxydationsmitteln hergestellt werden. Diese Carboxaldehyde werden in die entsprechenden Acetale, d.h. die Verbindungen der Formel I,

worin Z di-niederes Alkoxymsthyl oder Alkylendioxymethyl darstellt, z.B. ein Dimethylacetal, durch saure-katalysierte Kondensation mit einem Alkohol, z.B. Methanol, umgewandelt.

Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy darstellt, können mit Hilfe der allgemein bekannten Arndt-Eistert-Synthese zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, worin Z Carboxy darstellt und die Kette um 1 Kohlenstoffatom verlängert wurde. Genauer gesagt, es wird ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Ausgangs-Carbonsaure, z.B. das Säurechlorid, mit Diazomethan in z.3. Diethylether behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu gewinnen, in der Z Diazoacetyl darstellt. Durch die Umgruppierung mit z.B. Silberoxid wird die Carbonsäure der Formel I gewonnen, in der die Kette um ein Kohlenstoffatom verlängert wurde.

Weiterhin können Verbindungen der Formel I, worin Z Acetyl darstellt, oxydativ zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy darstellt, gespalten werden, indem z.B. zuerst in eine Verbindung der Formel I, worin Z Trihalogenacetyl, z.B. Tribromacetyl, darstellt, durch Behandlung z.B. mit Natriumhypobromid umgewandelt wird, worauf die Spaltung mit z.B. einer wäßrigen Base, wie Natriumhydroxid, folgt.

Verbindungen der Formel I, worin Z Acetyl darstellt, werden beispielsweise durch Kondensieren einer Verbindung der Formel I, worin Z Cyano ist, mit einem metallorganischen Methanderivat, z.B. Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium, unter Standardbedingungen hergestellt.

Verbindungen der Formel Ia, worin Z Formyl, di-niederes Alkoxymethyl oder Alkylendioxymethyl (formyl-geschützt in Form eines Acetals), z.B. das Dimethylacetal, darstellt, werden z.B. mit Silbernitrat, Pyridiniumdichroinat oder Ozon zu der entsprechenden Verbindung der Formel I oxydiert, in der Z Carboxy darstellt.

Verbindungen der Formel I, worin Z Halogen darstellt, können zu einer entsprechenden metallorganischen Zwischenverbindung, z.B. einem Kupfer(I)-, Lithium- oder Hagnesiumderivat, unter im Fachgebiet allgemein bekannten Bedingungen umgewandelt werden.

Durch die Kondensation von z.B. dem resultierenden Organomagnesium (Grignard)-Reagens mit Kohlendioxid entsteht eine Verbindung der Formel I, worin Z Carboxy darstellt. Die Kondensation des Grignard-Reagens mit beispielsweise einem niederen Alkylhalogenacetat, z.B. Ethylbromacetat, und anschließende Hydrolyse ergeben eine Verbindung der Formel I, worin Z Carboxy darstellt und das Radikal B um eine CH₂-Gruppe verlängert wurde.

Das Grignard-Reagens kann in Gegenwart eines Kupfer(I)-halogenids, z.B. Kupfer(I)-chlorid, mit einer ^, ß,-ungesättigten Säure, z.B. Acrylsäure, kondensiert werden, um eine Verbindung der Formel I zu gewinnen, worin Z Carboxy darstellt und worin das Radikal B z.B. durch eine termina-Ie 1,2-Ethylengruppe verlängert wurde.

Verbindungen der Formel I, worin Y SuIfinyl ist, können beispielsweise durch Oxydation von entsprechenden Verbin-

düngen der Formel I, worin Y Schwefel ist, in einer an sich bekannten Weise erzeugt werden. Die Oxydation zu SuI-finyl kann beispielsweise durch anorganische Persäuren, zum Beispiel Perjodsäure oder Perschwefelsäure; organische Persäuren, wie Percarbon- oder Persulfonsäuren, zum Beispiel Perameisensäure, Peressigsäure oder Trifluorperessigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder p-Toluenpersulfonsäure; durch Gemische, die aus Wasserstoffperoxid und Säuren bestehen, zum Beispiel Geraische von Wasserstoffperoxid und Essigsäure, herbeigeführt werden.

Die Oxydation wird häufig in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, zuiii Beispiel geeigneten wahlweise substituierten Carbonsäuren, zum Beispiel Essig- oder Trifluoressigsäure, oder Oxiden von übergangsmetallen, wie den Oxiden von den Elementen der Nebengruppe VII, beispielsweise Vanadium-, Molybdän- oder Wolframoxid, ausgeführt.

Verbindungen der Formel I, worin Y Sulfonyl ist, können z.B. durch Oxydation entsprechender Verbindungen der Formel I, worin Y Schwefel oder SuIfinyl ist, zum Beispiel mit Distickstofftetroxid als Katalysator, in Gegenwart von Sauerstoff, vorzugsweise bei niedriger Temperatur gewonnen werden, wobei die gleichen Oxydationsmittel, wie sie unmittelbar oben für die Oxydation von Sulfinyl beschrieben wurden, verwendet werden, allerdings wird normalerweise ein Überschuß von ihnen eingesetzt.

Im Gegensatz dazu können Verbindungen der Formel I, worin Y Sulfinyl oder Sulfonyl ist, zu entsprechenden Verbindun-

gen der Formel I reduziert werden, worin Y Schwefel ist. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetalle oder deren Oxide, wie Palladium, Platin oder Rhodium bzw. deren Oxide als Katalysatoren verwendet werden, die wahllos auf einem geeigneten Trägermittel, wie Holzkohle oder Bariumsulfat, verteilt werden.

Außerdem können als „Reduktionsmittel z.B. reduzierende Metallkationen, wie Zinn(II)-, Blei(II)-, Kupfer(I)-, Mangan-(II)-, Titanium(II)-, Vanadium(II)-, Molybdän(III)- oder Wolfram(III)-verbindungen; Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Oodwasserstoff; Hydride, wie Komplexmetallhydride, zum Beispiel Lithiumaluminium-, Natriumbor- oder Tributylzinnhydrid; Phosphorverbindungen, wie Phosphorhalogenide, zum Beispiel Phosphortrichlorid oder -tribromid, Phosphorpentachlorid oder -oxychlorid; Phosphine, wie Triphenylphosphin; oder Phosphorpentasulfidpyridin; oder Schwefelverbindungen, wie Mercaptane, Thiosäuren, Thiophosphorsäuren oder Dithiocarbonsäuren, Dithionit oder Schwefelkomplexe, wie der CJod-Pyridin-Schwefeldioxid-Komplex, verwendet werden.

In im wesentlichen der gleichen Weise, wie sie oben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in Zwischenverbindungen, z.B. solche der Formeln II und IV, beschrieben wurde, ist es möglich, eine Schwefelgruppe Y in SuIfinyl oder Sulfonyl, eine SuIfinylgruppe Y in Sulfonyl oder eine Sulfonyl- oder SuIfinylgruppe Y in Schwefel umzuwandeln, unter der Voraussetzung, daß vorhandene funktioneile

Gruppen, die auf die oben beschriebenen Oxydations- und Reduktionsverfahren empfindlich reagieren, durch herkömmliche Schutzgruppen, die anschließend beschrieben werden, geschützt sind.

Die Umwandlungen von Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I, die oben für die Radikale -B-(Z) beschrieben wurden, und Y nach der Definition unter Formel I, können ebenfalls für die Herstellung und Modifikation entsprechender Substituenten innerhalb des gesamten Moleküls übertragen werden.

'.Venn irgendwelche genannten Zwischenverbindungen störende reaktionsfähige Gruppe, z.B. Carboxy-, Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, enthalten, können diese zweckmäßigerweise vorübergehend in jeder Stufe mit leicht zu entfernenden Schutzgruppen geschützt werden. Die v/ahl der Schutzgruppen für eine bestimmte Reaktion hängt von verschiedenen Faktor ren ab, z.B. der Beschaffenheit der zu schützenden funktionellen Gruppe, der Struktur und Stabilität des Moleküls, von dem der Substituent die funktionelle Gruppe ist, und den Reaktionsbedingungen. Schutzgruppen, die diese Bedingungen erfüllen, und ihre Einführung und Entfernung sind im Fachgebiet bekannt und werden beispielsweise in O.F.W» McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Pres3, London, New York 1973 beschrieben. So werden Carboxygruppen beispielsweise in veresterter Form, z.B. als unsubstituierte oder substituierte niedere Alkylester, wie als Methyl- oder Benzylester, geschützt, wobei es möglich ist, daß solche Sstergruppierungen leicht unter milden Bedingun-

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gen, vor allem alkalischen Bedingungen, entfernt werden können. Amino- und Hydroxy-Schutzgruppen, die unter milden Bedingungen entfernt v/erden können, sind zum Beispiel Acylradikale, wie niederes Alkanoyl, wahlweise substituiert durch Halogen, z.B. Formyl oder Trichloracetyl, oder organisches Silyl, z.B. tri-niederes Alkylsilyl, wie Trimethylsilyl.

In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen der Formel I entweder in der freien Form oder als Salz davon gewonnen. Dede resultierende Base kann in ein entsprechendes Säureadditionssalz, vorzugsweise unter Anwendung einer therapeutisch nützlichen Säure oder eines Anionenaustauschpräparates, umgewandelt werden, oder resultierende Salze können in die entsprechenden freien Basen, zum Beispiel mit Hilfe einer stärkeren Base, wie einem Metall- oder Ammoniumhydroxid, oder eines basischen Salzes, z.B. eines Alkaliraetallhydroxids oder -carbonats, oder eines Kationenaustauschpräparats umgewandelt werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I, die Säuregruppen, z.B. Carboxy- oder eine phenolische Hydroxygruppe enthalten, in einer an sich bekannten Weise in Salze umgewandelt werden, indem sie mit einer Base_ä z.B. einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Ammoniak, oder einem geeigneten organischen Amin behandelt werden. Die freien Verbindungen können durch die Behandlung derartiger Salze mit einer Säure gewonnen werden. Angesichts der engen Verwandtschaft zwischen freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze, dann ist bei jeder in diesem Zusammenhang erwähnten Verbindung auch ein entsprechendes Salz ge-

meint, vorausgesetzt, daß dies unter den gegebenen Umständen möglich oder angemessen ist.

Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, wenn die Radikale R₁und R₀ darin unterschiedliche Bedeutungen haben. In diesem Falle sind sie als R- oder 3-Enantiornere sowie auch als Enantiomer-Gemische davon, wie ein Razemat, zu finden. Es ist beabsichtigt, daß die Erfindung alle diese Formen einschließt, ebenso diejenigen weiteren Isomere und Gemische von mindestens zwei Isomeren, zum 3eispiel ein Diastereoisomergemisch oder, ein Enantiomergemisch, die möglich werden, wenn ein asymmetrisches Zentrum oder mehrere weitere asymmetrische Zentren innerhalb des Moleküls vorhanden sind.

Alle resultierenden Gemische von Diastereoisomeren, Gemische von Razematen oder geometrischen Isomeren können auf der Grundlage der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in einzelne Diastereoisomere, Razemate oder geometrische Isomere getrennt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Alle resultierenden Enantiomergemische, wie Razemate, können in optische Isomere (Antipoden) nach bekannten Verfahren aufgelöst werden, zum Beispiel durch Rekristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder mit Hilfe von Mikroorganismen, oder beispielsweise durch die Umsetzung eines sauren Endproduktes mit einer optisch aktiven Base, die Salze mit dar razemischen Weinsäure bildet, und Trennen der auf diese Weise gewonnenen Salze, zum Beispiel durch frak-

tionierte Kristallisation, in Diastereoisomersalze, von denen die optisch aktiven Carbonsäure-Antipoden nach Ansäuerung freigesetzt werden können. Die basischen razemischen Produkte können gleichfalls in optische Antipoden aufgelöst werden, z.B. durch Trennung der Diastereoisomersalze davon mit einer optisch aktiven Saure und Freisetzung der optisch aktiven basischen Verbindung durch Behandlung mit einer Standardbase. Erfindungsgemäße razemische Produkte können daher in ihre optischen Antipoden aufgelöst werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-(Tartraten, Mandelaten oder Kampfersulfonaten) oder von d- oder 1-(Jj-Mathylbenzylamin-, Cinchonidin-, Cichonin-, Chinin-, Chinidin-, Ephedrin-, Dehydroabietylamin-, Brucin- oder Strychnin)-Salze. Vorteilhaft ist die Isolierung des aktiveren der beiden Antipoden.

Die oben erläuterten Reaktionen werden nach Standardverfahren in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reaktionsmitteln inert und Lösungsmittel davon sind, von Katalysatoren, Kondensationsmitteln bzw. den anderen genannten Mitteln und/ oder inerten Atmosphären, bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, z.B. einer im Bereich von -20 ⁰C bi3 +200 ⁰C liegenden Temperatur, vorzugsweise am Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel, und bei atmosphärischem oder überatmosphärischem Druck ausgeführt. Die bevorzugten Lösungsmittel, Katalysatoren und Reaktionsbedingungen werden in den angefügten erläuternden Beispielen vorgestellt.

Die Verbindungen, einschließlich ihrer Salze, können auch in Form ihrer Hydrate gewonnen werden, oder andere Lösungsmittel enthalten, die für ihre Kristallisation verwendet werden.

Die Erfindung betrifft außerdem jede Variante der erfindungsgemäßen Verfahren, in der ein Zwischenprodukt, das in jeder Stufe davon gewonnen werden kann, als Ausgangsrnaterial verwendet wird, und die übrigen Schritte ausgeführt werden, oder das Verfahren in jeder beliebigen Stufe davon unterbrochen wird, oder bei der ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird, oder bei der eine Reaktionskomponente in Form eines Salzes oder einer optisch reinen Antipode verwendet wird. Es sollten hauptsächlich diejenigen Ausgangsstoffe in den Reaktionen verwendet werden, die zur Bildung solcher Verbindungen führen, die oben als besonders nützlich bezeichnet wurde. Die Erfindung betrifft auch neuartige Ausgangsstoffe und Verfahren für deren Herstellung,

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als aktive Substanz alleine oder zusammen mit üblichen Trägermitteln oder Zusatzstoffen. Sie können z.3. enteral, wie oral oder rektal, parenteral, z.B. subkutan, intramuskulär oder intravenös oder durch Inhalation verabreicht werden. Die tägliche Dosis beträgt bei Säugetieren von etwa 70 kg Körpergewicht in Abhängigkeit von der Art der Beschwerden, dem individuellen Zustand, Alter und auch von der Art der Verabreichung vorzugsweise zwischen 10 mg und 10 g, und vor allem zwischen 50 mg und 3 g.

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Die neuartigen pharmazeutischen Präparate enthalten vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 99 %, vor allem von etwa 10 bis etwa 90 %, der aktiven Substanz. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder solche in Form eines Aerosols oder Sprühmittels und auch Ampullen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden in einer an sich bekannten Weise hergestellt, zum Beispiel durch die herkömmlichen Misch-, Granulier-, DragSeherstellungs-, Auflösungs- oder Lyophilisierungsverfahren. So können pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung dadurch hergestellt werden, daß die aktive Verbindung mit festen Trägermitteln kombiniert, ein resultierendes Gemisch, auf Verlangen, granuliert und das Gemisch oder die Granulate, nach der Zugabe geeigneter Zusatzstoffe, wenn erwünscht o'der verlangt, verarbeitet wird, um Tabletten oder DragSekerne zu gewinnen.

Geeignete Trägermittel sind vor allem Füllstoffe, wie Zukkerarten, zum Beispiel Lactose, Saccharose, Mannitol oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calsiumphosphate, zum Beispiel Tricalciumphosphat oder Galciumhydrogenphosphat, ebenso Bindemittel, wie Stärkepasten, wozu beispielsweise Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke eingesetzt wird, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder auf Wunsch Desintegratoren, wie die oben genannten Stärken, auch Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Zusatzstoffe sind besonders das

Fließen regulierende Mittel und Gleitmittel, zum Beispiel Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol. DragSekerne können mit geeigneten Überzügen versehen werden, die gegenüber Magensäften rosistent sein können, wobei dazu unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, die Gummiarabikum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titaniumdioxid enthalten können, oder Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, oder für die Herstellung von Überzügen, die gegenüber Magensäften resistent sind, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat verwendet werden. Farbstoffe oder Pigmente können Tabletten- oder Dragoeüberzügen zugesetzt werden, zum Beispiel für Identifiziarungszwecke oder zur Bezeichnung unterschiedlicher Dosismengen von Wirkstoff.

Oral zu verabreichende pharmazeutische Präparate sind trokken-gefüllte Kapseln, die aus Gelatine bestehen, und auch weiche versiegelte Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerin oder Sorbit bestehen. Die trocken-gefüllten Kapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulates, zum Beispiel mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und wahlweise Stabilisatoren vermischt enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Fettölen, Paraffinölen oder flüssigen Polyethylenglycolen gelöst oder suspendiert, denen auch Stabilisierungsmittel zugesetzt werden können.

Als rektal verabreichbare pharmazeutische Präparate kommen zum Beispiel Suppositorien in Frage, die aus einer Kombination von Wirkstoff und Suppositoriumgrundlage bestehen. Geeignete Suppositoriumgrundlagen sind beispielsweise natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglycole oder höhere Alkanole. Es ist auch möglich, rektale Gelatinekapseln zu verwenden, die eine Kombination aus Wirkstoff und einem Grundlagenmaterial enthalten; geeignete Grundlagenstoffe sind beispielsweise flüssige Triglyceride, Polyethylenglycole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Für parenterale Anwendung sind besonders wäßrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, zum Beispiel als ein wasserlösliches Salz, ebenso Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen geeignet, wobei geeignete lipophilische Lösungsmittel oder "Vehikel, wie Fettöle, zum Beispiel Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, zum Beispiel Ethyloleat, oder Triglyceride oder wäßrige Injektionssuspensionen verwendet werden, die die Viskosität verstärkende Substanzen, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und wahlweise Stabilisatoren enthalten.

Zur Inhalation kann die aktive Verbindung mit flüchtigen Exzipienten assoziiert als Creme, Lotion, Paste oder Salbe oder als fein verteiltes trockenes Pulver oder in Lösung zur Inhalation mit Hilfe eines Nasensprühgerätes, Zerstäubers oder Einblaseapparates bereitgestellt werden.

J i <s/

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemvvege durch nasale, bukkale oder intrapulmonare Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, die den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Pulvers oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate, die pulververteilende Eigenschaften besitzen, enthalten im allgemeinen neben dem Wirkstoff ein flüssiges Treibgas, dessen Siedepunkt unter Raumtemperatur liegt, und wenn verlangt, Trägermittel, wie flüssige oder feste, nichtionische oder anio·» nische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in denen sich der pharmakologische Wirkstoff in Lösung befindet, enthalten außerdem ein geeignetes Treibmittel und ebenfalls, wenn erforderlich, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder ein Stabilisierungsmittel. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, und diese kann je nach Bedarf mit Hilfe eines geeigneten Verdichtungs- und Abgabegerätes erzeugt werden.

In den folgenden Beispielen a) bis f) soll die Herstellung einiger typischer Verabreichungsformen erläutert werden, sie stellen aber keineswegs die einzigen Ausführungsbeispia-Ie dieser Verabreichungsformen dar.

a) 250 g aktive Substanz werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, und das Gemisch wird mit einer alkoholischen Lösung von 3 g Gelatine angefeuchtet und durch Passieren durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen werden 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zugesetzt, und die Mischung wird gepreßt, um 10 000 Tabletten, von denen jede 119 mg wiegt und

jede 25 mg Wirksubstanz enthält, herzustellen, die auf Wunsch mit Teilungskerben für eine feinere Einstellung der Dosierung versehen werden können.

b) Ein Granulat wird aus 100 g Wirksubstanz, 379 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6 g Gelatine hergestellt, das nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat vermischt und zur Bildung von 10 000 Dragöekernen gepreßt wird. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup überzogen, der aus 533,5 g kristalliner Saccharose, 20 g Schellack, 75 g Gummiarabikum, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff besteht, und getrocknet. Die resultierenden Dragees wiegen je 150 mg und enthalten jeweils 10 mg Wirksubstanz.

c) Eine sterile Lösung von 5,0 g Wirksubstanz in 5000 ml destilliertem Wasser wird in 5-ml-Ampullen eingefüllt, so daß die Ampullen 5 mg Wirkstoff in 5 ml Lösung enthalten.

d) 25 g Wirksubstanz und 1975 g feingemahlene Suppositoriumgrundlage (zum Beispiel Kakaobutter) werden gründlich vermischt und anschließend geschmolzen. 1000 Suppositorien von 2 g werden aus der Schmelze gegossen, die durch Rühren homogen gehalten wurde. Sie enthalten jeweils 25 rag Wirksubstanz.

e) 2000 mg Wirksubstanz - in einer wasserlöslichen Form, z.B. als Salz - werden unter Zugabe der äquimolaren Menge von 2 N Natriumhydroxidlösung in frisch destilliertem Wasser gelöst. 10 mg des Stabilisierungsmittels, z.B. Ethylendiamin-

tetraessigsäuredinatriumsalz, und 10 mg des Konservierungsmittels, ζ. 3. ßenzalkoniumchlorid, werden dann zugesetzt. Nachdem alle Bestandteile vollständig gelöst sind, wird die resultierende Lösung auf lQQ ml aufgefüllt und in kleine ^laschen gefüllt, die luftdicht verschlossen werden.

f) 25 g Wirksubstanz und 25 g sehr fein gemahlene Lactose werden innig vermischt» Das resultierende Pulver wird danach gesiebt und in 50-mg-Portionen in lOOO Gelatinekapseln gefüllt«

Ausführunqsbeispiel

In den folgenden Beispielen soll die Erfindung erläutert werden, sie sind aber nicht als Einschränkungen anzusehen. Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Wenn nichts anderes gesagt wird, werden alle Eindampfungen unter reduziertem Druck, vorzugsweise zwischen 0,1 und 130 Millibar, vorgenommen,

Seispiel 1:

Zu einer gerührten Lösung von 40,57 g 4-^1ογ-3-fοrmylflav-3-en in 150 ml trockenem Pyridin werden 21,6 g Ethylthioglycolat gegeben. Anschließend werden 21,2 g Triethylamin tropfenweise zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 10 ⁰C gehalten wird. Nach einer Rührzeit von 2 h bei Raumtemperatur und Kühlen auf O bis 5 C werden 30 ml 35;jiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben, Nach 30 min wird dor Ethylester durch Verdünnen mit 1,5 1 Wasser ausgefällt und die Suspension 90 min lang bai 3 C

gerührt. Das Präzipitat wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Hexan kristallisiert. Es wird reines Ethyl-(4i-l-4-phenyl> thieno [ 3,2-c} [l^ benzopyran)-2-carboxylat in ^orm gelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 107 bis 103 ⁰C.

Beispiel 2;

Eine 15 g 4-Chlor-3-formyl-6-methyl-thioflav-3-en, 7,3 ml Ethylthioglycolat und 66 ral Pyridin enthaltende Lösung wird bei 7 ⁰C gerührt, wobei 10,8 ml Triethylamin zugegeben werden. Nach einer Rührzeit von 2 h bei 50 ⁰C wird die Lösung auf 3 ⁰C gekühlt, und 11 ml einer 50 %igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung werden tropfenweise zugesetzt. Nach 15 min werden 550 ral Wasser zugegeben, und das Rühren wird 2 h lang auf einem Eisbad fortgesetzt. Oas Präzipitat wird in Methylenchlorid gelöst, und diese organische Phase wird mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird mit Hilfe der Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von n-Hexan und Methylenchlorid als Eluierungsmittel g'ereinigt. Die besten Fraktionen werden aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser auskristallisiert. Reines Ethyl (4H-8-methyl-4-phenyl-thieno[^,2-c]ri]jbenzothiopyran)-2-carboxylat wird gewonnen; Schmelzpunkt 108 bis 110 ⁰C.

Beispiel 3;

Wie Beispiel 1, aber von 31,9 g 4-Chlor-6-fluor-3-formylchrom-3-en (F.P. 86 ⁰G) ausgehend. Reines Ethyl (4H-8-fluorthieno- J3,2-cJ £lj benzopyran)-2-carboxylat wird gewonnen* Schmelzpunkt 108 ⁰C. Das Ausgangsmaterial wird durch Chloroformylierung des entsprechenden 4-Chromanon (Schmelzpunkt 114 bis 116 ⁰G) hergestellt, das seinerseits nach der in 3ACS J76, 5055 (1954) beschriebenen Verfahrensweise synthetisiert wird.

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Beispiel 4:

Wie Beispiel I₁ aber von 45,9 g 4-Chlor-2,2-dimethyl-6-fluor-3-formyl-chrom-3-en (Schmelzpunkt 66 bis 59 ⁰C) ausgehend. Es wird reines Ethyl (4H-4,4-dimethyl-3-fluorthieno [3,2-cJ JJLJ ben2opyran)-2-carboxylat gewonnen; Schmelzpunkt 121 bis 122 ⁰C. Das Ausgangsmaterial wird durch Chlorof ormylierung des entsprechenden 4-Chromanon (Schmelzpunkt 32 bis 37 ⁰G) hergestellt, das seinerseits nach der in Synthesis 1978, 886 beschriebenen Verfahrensweise synthetisiert wird.

Seispiel 5;

Wie Beispiel 1, aber von 36,1 g 4-Chlor-3-formyl-8-methoxythiochrorn-3-en (Schmelzpunkt 99,5 bis 100,5 ⁰C) ausgehend. Es wird reines Ethyl (4H-6-methoxy— thieno- [3,2-cl Ql"J benzithiopyran)-2-carboxylat gewonnen; Schmelzpunkt 66 ⁰C. Das Ausgangsmaterial wird durch Chloroformylierung des entsprechenden 4-Thiochromanon (Schmelzpunkt 106 bis 103 ⁰C) ge-wonnen, das seinerseits nach der in QACS J76, 5065 (1954) beschriebenen Verfahrensweise synthetisiert wird.

Beispiel 6:

17ie Beispiel 1, aber von 31,6 g 4-Chlor-6-fluor-3-forrayl-1,2-dihydronaphthalen (Schmelzpunkt 53 bis 54 ⁰C) ausgehend. Es wird reines Ethyl (4,5-dihydro-8-fluornaphtho[l_t2-b]thiophen)-2-carboxylat gewonnen; Schmelzpunkt 73 bis 79 ⁰C. Das Ausgangsmaterial wird durch Chloroformylierung des entsprechenden 1-Tetralon (Schmelzpunkt 63,5 bis 65 ⁰C) wie in DACS £9, 386 (1967) beschrieben hergestellt.

Beispiel 7;

Wie Beispiel 1, aber von 28,8 g S-hydronaphthalen ausgehend. Der Ethylester wird durch Verdünnen mit 1,5 1 Wasser nicht ausgefällt, sondern wird aus dem Gemisch mit Diethylether extrahiert. Reines Ethyl (4,5-dihydronaphtho[2,l-bj thiophen)-2-carboxylat wird nach dem Trocknen und der Lösungsmittelverdampfung in Form eines Öles gewonnen.

Beispiel 8;

Eine Lösung von 33,6 g Ethyl (4H-phenyl-thieno[3,2-cJ[l]-benzopyran)-2-carboxylat und 20 g Kaliumhydrox-id in 1 Liter Ethanol wird 1 h lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zu** Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 600 ml Wasser gelöst, Die Lösung wird mit 235 ml 5 %iger wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert; da3 gebildete Präzipitat wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser Feststoff wird in 98 %igem Ethanol kristallisiert, und es wird reine 4H-4-Phenylthienoi.3,2-cj \i\ benzopyran-2-carbonsäure gewonnen, Schmelzpunkt 253 bis 260 ⁰G.

Das Natriumsalz dieser Carbonsäure wird durch Behandlung der gerührten Suspension der Säure in heißem Wasser (90 bis 100 ⁰C) mit 1 Äquivalent wäßriger Natriumhydroxidlösung hergestellt. Nach der Extraktion mit Chloroform wird die klare wäßrige Lösung unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Kaliumhydroxid unter Vakuum getrocknet. Der Wassergehalt des Salzes wird mit Hilfe der H -NMR-Spektroskopie in Dimsthylsulfoxid und durch Mikroanalyse bestimmt;

> ; 7 '!*>-, Vs₁

Schmelzpunkt 215 ⁰C (Zersetzung).

Mikroanalyse: Gefunden - C 63,55 H 3,59 S 9,53 Na 6,76 Berechnet für C₁₃H₁₃NaO₄S-O,5 H₂O C 63,71 H 3,56 S 9,44 Na 6,77

Beispiel 9;

Eine Lösung von 15 g Ethyl (4H-S-methyl-4-phenyl-thieno £3,2-cTfVlbenzothiopyranJ^-carboxylat und 8,9 g Natriumhydroxid in 382 ml Ethanol wird eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird,in Wasser gelöst, und diese wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen. Die Ansäuerung mit 37 %iger Chlorwasserstoffsäurelösung führt zur Präzipitation eines Produktes, das aus einem Gemisch von η-Hexan und Toluen auskristallisiert wird. Reines 4H-8-Methyl-4-phenyl-thieno {j3,2-c"j JjL^-] benzothiopyran-2-carbonsäure wird in Form gelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 205 bis 209 ⁰C. Natriumsalz (wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt); Schmelzpunkt 195 C (Zersetzung). Mikroanalyse gefunden: C 59,82 H 4,07 S 16,31 Na 6,03

Berechnet für C₁₉H₁₃NaO₂S₂.1,17 Η_£0 C 59,76 H 4,09 3 16,53 Na 5,83

Beispiel 10:

Wie Beispiel 8, aber von 27,8 g Ethyl (4H-8-fluor-thieno-(_3,2-cj Lljbenzopyran)-2-carboxylat ausgehend. Es wird reine 4H-8-Fluor-thieno j_3,2-cj J_lJ benzopyran-2-carbonsäure gewonnen; Schmelzpunkt 260 ⁰C (Zersetzung). Natriumsalz-Mikroanalyse:

Gefunden: C 46,74 H 3,34 S 10,37 F 5,95

Berechnet für: C₁₂H₅O₃SFNa.2 H₂O: C 46,76 H 3,27 S 10,40 F 6,16

:C4 J?

Beispiel 11;

Wie Beispiel 8, aber von 30,6 g Ethyl (4H-4,4-dimethyl-8-fluor-thieno [3,2-cJ {_lj benzopyran-2-carboxylat ausgehend. Es wird reine 4H-4,4-Qimethyl-8-fluor-thieno[3,2-cJ LlJ pyran-2-carbonsäure gewonnen; Schmelzpunkt 234 bis 238 ⁰C.

Natriumsalz-Mikroanalyse:

Gefunden: C 53,84 H 3,74 S 10,33 F 6,03

Berechnet für C₁₄H₁₀O₃SFNa.O₁73 H₂O: C 53,65 H 3,69.3 10,23 F 6,06

BeisDiel 12:

Wie Beispiel 8, aber von 34,6 g Ethyl (4H-8-fluor-4-spirocyclohexyl-thieno j3,2-cj [Y]benzopyran)-2-carboxylat ausgehend. Es wird reine 4H-8-Fluor-4-spirocyclohexyl-thieno-{_3,2-cJ JjlJbenzopyran-2-carbonsäure gewonnen; Schmelzpunkt 234 bis 233 ⁰C

Natriumsalz-Mikroanalyse:

Gefunden: C 56,95 H 4,51 S 9,00 F 5,14

Berechnet für C₁₇H₁₄O₃SFNa.! H₂O: C 56,98 H 4,50 S 8,95 F 5,30

Das Ausgangsmaterial kann durch die Umsetzung von 4-Chlor-6-fluor-3-formyl-2-spirocyclohexyl-chrom-3-en (Schmelzpunkt 77 bis 80 ⁰C) mit Ethylthioglycolat analog der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise gewonnen werden. Die eben genannte Chloroformylverbindung wird durch Chlorofonnylie-

Γ1 rung des entsprechenden 4-ChromanonL H-NMR:<J~ - 1,1 - 2,2 (1OH, m); 2,75 (2H, s); 6,9 - 7,7 (3H, m)J gewonnen, das seinerseits mit Hilfe der in Synthesis 1978, 386 beschriebe-

nen Verfahrensweise synthetisiert wird.

y ί 'i

30

Seispiel 13;

Wie Beispiel 8, aber von 30,6 g Ethyl (4H-6-nethoxy-thieno-[_3,2-cJ {j.~Ibenzothiopyran)-2-carboxylat ausgehend. Es wird reine 4H-6-Methoxy-thieno [3,2-cT[ [_ij benzothiopyran-2-carbonsäure gewonnen; Schmelzpunkt 260 ⁰C.

Natriumsalz-Mikroanalyse:

Gefunden: C 47,13 H 3,63 S 19,25

Berechnet für C₁₃H₉O₃S₂Na.1,7 H₂O: C 47,18 H 3,78 S 19,37

Beispiel 14:

Wie Beispiel 8, aber von 27,6 g Ethyl-(4,5-dihydro-8-fluornaphtho jjL,2-bj thiophen)-2-carboxylat ausgehend. Es wird reine 4,5-Dihydro-3-fluor-naphthoLl,2-bJthiophen-2-carbonsäure gewonnen; Schmelzpunkt 240 bis 242 ⁰C. Natriumsalz-Mikroanalyse:

Gefunden: . C 54,34 H 3,46 Na 8,13

Berechnet für C₁₃H₃O₂SFNa.0,9 1-I₂O: C 54,50 H 3,45 Na 3,03

Beispiel 15:

Wie Beispiel 8, aber von 25,8 g Ethyl-(4,5-dihydro-naphtho-C2,1-bJthiophen)-2-carboxylat ausgehend. Es wird reine 4,5-Oihydro-naphtho[2,l-bjthiophen-2-carbonsäure gewonnen; Schmelzpunkt 205 bis 203 ⁰C.

Natriumsalz-Mikroanalyse:

Gefunden: C 53,50 H 4,02 S 12,04

Berechnet für C₁₃H₉O₂SNa.0,3 H₂O: C 53,55 H 4,02 3 12,02

Beispiel 16:

Zu einer unter Stickstoff gerührten Lösung von 21 g 4-Chlor-3-formyl-thiochrom-3-en in 80 ml Dimethylsulfoxid werden 15 g Hercaptosuccinsäure gegeben. 36 ml Triethylamin werden

anschließend tropfenweise zugesetzt, und danach wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei 90 bis 100 ⁰C gehalten. Das Gemisch wird anschließend mit Wasser verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wird dann mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Nach der Ansäuerung der wäßrigen Schicht fällt das Produkt als ein Teer aus. Er wird in Chloroform aufgenommen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus einem Gemisch von Chloroform und Cyclohexan rekristallissrt. Es wird reine (4H-Thieno [3,2-cl pfjbenzothiopyran-2-yl)essigsäure gewonnen; Schmelzpunkt 106 bis 110 ⁰C.

Natriumsalz-Mikroanalyse: (gebildet wie in Beispiel 3): Gefunden: · C 54^26 H 3,35 S 22,29

Berechnet für C₁₃H₉O₂S₂Na.0,2 H₂O: C 54,23 H 3,29 S 22,27

Seispiel 17:

Wie in Beispiel 16, aber von 19,3 g 4-Chlor-3-formyl-1,2-dihydro-naphthalen ausgehend. Es wird reine (4,5-Dihydronaphtho [l,2-bJthiophen-2-yl)essigsäure gewonnen; Schmelzpunkt 103 bis 105 ⁰C.

Natriumsalz-Mikroanalyse (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben):

Gefunden: C 62,72 H 4,30 S 11,60

Berechnet für C₁₄H₁₁O₂SNa.0,1 H₂O: C 62,72 H 4,21 S 11,96

Beispiel 18:

Wie Beispiel 16, aber von 17 g 4-Chlor-3-formyl-2-phenylchrom-3-en ausgehend. Es wird reine (4H-Phenyl-thienoJ3,2-cJ j~ljbenzopyran-2-yl)essigsäure nach Rekristallisation in einem Gemisch von Methanol und Wasser gewonnen; Schmelzpunkt 105 bis 110 ⁰C,

Natriumsalz-Mikroanalyse (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben) :

Gefunden: C 62,67 H 4,35 S 3,70

Berechnet für C₁₉H₁₃SO₃Na.! H₂O: C 62,97 H 4,17 S 8,84

Beispiel 19:

9,8 ml Triethylamin werden tropfenweise zu einer gerührten gekühlten (10 ⁰C) Lösung von 13,5 g 4-Chlor-3-formyl-2-phenylchrom-3-en und 12,3 g frisch destilliertem 2-Ethylhexylthioglycolat in 60 ml Pyridin gegeben. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 2 h lang fortgesetzt. Anschließend wird das Gemisch gekühlt (3 bis 5 ⁰C), und 10,1 ml 50 %iges wäßriges Kaliumhydroxid werden langsam zugegeben. Nach 30 min wird das Gemisch mit 800 ml Wasser verdünnt, 2 h lang bei 20 ⁰C gerührt und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden mit Wasser, 2 N Chlorwasserstofflösung, Wasser gewaschen, danach getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel mit Chloroform gereinigt. Es wird reines farbloses öliges 2-Ethylhexyl-(4H-4-phenyl-thieno [3,2-cJ [jLj benzopyran)-2~carboxylat gewonnen; TLC (SiO₂, CHClVCCl₄ 1:1) : Rf = 0,63.

Beispiel 20:

Eine gerührte Lösung von 17,6 g 4H-4-Phenyl-thieno[3,2-cJ j_lJbenzopyran-2-carboxaldehyd, 12,5 g Malonsäure und 24 ml Pyridin wird leicht erhitzt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Anschließend wird 1 ml Pyridin zugesetzt und die Lösung leicht bis zum Rückfluß erhitzt. Nach einer Rückflußzeit von 3 h wird die Lösung gekühlt und in Wasser gegossen. Nach der Ansäuerung mit Chlorwasserstoffsäure wird das rohe Produkt abfiltriert, getrocknet, aus Sthylacetat rekristalli-

siert und unter Vakuum getrocknet. Es wird reine 3-(4H-4-Phenyl-thieno [3,2-cl \±\ benzopyran-2-yl)propensäure gewonnen; Schmelzpunkt 235 C (Zersetzung). Mikroanalyse:

Gefunden: C 71,88 H 4,28 O 14,46 S 9,59

Berechnet für C₂₀H₁₄SO₃: C 71,84 H 4,22 0 14,35 S 9,19

Das Natriumsalz wird durch Behandeln einer Lösung von 5 g der Carbonsäure in 300 ml Aceton mit einem Äquivalent 1 N Natriumhydroxid erhalten. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Wasser rekristallisiert. Das Salz ist leicht lichtempfindlich.

Beispiel 21:

Zu einer Suspension von 4,2 g 4-Chlor-3-formyl-flav-3-en in 10 ml Pyridin wird eine Lösung von 2,6 g 2,5-Dihydroxy-1,4-dithian und 2,2 g Triethylamin in 11 ml Pyridin gegeben. Nach Rühren über Nacht werden langsam 100 ml Wasser zugesetzt, und das Präzipitat wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in absolutem Ethanol kristallisiert. Es wird reines 4H-4-Phenylthieno L3_i2-c]\l\ benzopyran-2-carboxaldehyd gewonnen; Schmelzpunkt 117 bis 118 ⁰C.

Beispiel 22:

Wis Beispiel 21, aber von 4,7 g 4-Chlor-3-formyl-6-methylthioflav-3-en ausgehend. Reines 4H-8-Methyl-4-phenyl-thienof3,2-c] [_lJbenzothiopyran-2-carboxaldehyd wird in Form gelber Kristalle nach der Rekristallisation in einem Gemisch von η-Hexan und Aceton gewonnen; Schmelzpunkt 105 ⁰G.

Beispiel 23;

Eine Lösung von 43,8 g 4H-4-Phenyl-thieno |j3,2-c]£i] benzopyran-2-carboxaldehyd in 250 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 20,85 g Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 80 C und Eindampfen wird der resultierende Feststoff in Methylenchlorid gelöst.mit einer 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung, danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch T-lochdruck-Flüssigkeitschromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von n-Hexan und Methylenchlorid als Sluierungsmittel gereinigt. Die besten Fraktionen ergeben reines 4H-4-Phenyl-thieno jj3,2-c] [Y] benzopyran-2-carboxaldehyd-(E)-oxim; Schmelzpunkt 164 bis 167 ⁰C.

Beispiel 24:

Wie Beispiel 23, aber neben dem in Beispiel 23 beschriebenen Produkt kann eine zweite Reihe von Fraktionen gesammelt werden, die reinem 4H-4-Phenylthieno [3,2-cJ £ljbenzopyran-2-carboxaldehyd-(Z)-oxim in Form eines gelben Pulvers entspricht; Schmelzpunkt 153 bis 156 ⁰C.

Beispiel 25:

Zu einer Suspension von 2,9 g 4H-4-Phenyl-thienoj_3_#2-cJ y-\- benzopyran-2-carboxaldehyd in 30 ml absolutem Methanol werden 0,79 g Natriumborhydrid gegeben. Nach der Hydrolyse mit 10 ml Wasser wird das Methanol verdampft und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der zurückbleibende Feststoff wird in einem Gemisch von Ethylacetat und Ligroin kristallisiert. Es wird reines gräuliches 4H-2-Hydroxymethyl-4-phenyl-thieno jj3_f 2-c^ (Yjbenzopyran gewonnen; Schmelzpunkt 100 bis 101 ⁰C.

Beispiel 26:

Eine Suspension von 5,9 g 4H-2-Hydroxymethyl-4-phenyl-thieno· C3,2-c] [jLjjbenzopyran und 5,3 g Palmitoylchlorid in 50 ml Pyridin wird 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Filtration werden 400 ml Wasser zu dem Filtrat gegeben. Das sich bildende Präzipitat wird gesammelt. Dieses Material wird in Methylenchlorid gelöst, und diese organische Phase wird mit Chlorwasserstoffsaurelösung, anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von η-Hexan und Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt. Reines 4H-2-Palmitoyloxymethyl-4-phenyl-thieno j_3,2-c] £i]benzopyran wird in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 64 bis 65 ⁰C.

Beispiel 27:

Eine Suspension von 12,5 g Phosphorpentachlorid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur.gerührt. Eine Lösung von 15,4 g 4H-4-Phenyl-thieno |3,2-c] j_:fj benzopyran-2-carboxaldehyd-(Z)-oxim in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugegeben und das Rühren 1,5 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 g zerkleinertes Eis gegeben und mit 250 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Tetrahydrofuran wird verdampft und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der feste Rückstand wird in Ethanol kristallisiert. 4H-2-Cyano-4-phenyl-thieno f3,2-cj (Vjbenzopyran wird in Form orangefarbener Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 133 bis 140 ⁰C.

Beispiel 23;

Zu einer gerührten Suspension von 1,57 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 7,96 g 4H-2-Cyano-4-phenyl~ thienop3,2-cj(YJbenzopyran in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach einer Rührdauer von 2 h wird das Reaktionsgemisch auf 0 ⁰C gekühlt. Auf die Hydrolyse mit 6,6 ml Wasser und 1,6 ml 15 %iger Natriumhydroxidlösung folgt Filtration. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit 50 ml 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Es entsteht ein Präzipitat, das filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen, getrocknet und in Wasser kristallisiert wird. Es wird reines 4H-2-Aminomethyl-4-phenyl-thienof_3,2-c] (fijbenzopyranhydrochlorid gewonnen; Schmelzpunkt 224 bis 225 ⁰C.

Beispiel 29:

10 g Ethyl-(4H-4-phenyl-thieno[3,2-c] £iJbenzopyran)-2-carboxylat werden zu einer gerührten Lösung von 0,1 g Natrium in 500 ml absolutem Methanol gegeben. Ein langsamer Ammoniakstrom wird eine Woche lang bei Raumtemperatur durch das Reaktionsgemisch geblasen. Nach Verdampfen des Methanols wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen, filtriert, mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen und getrocknet. Reines 4H-2-Carboxarnido-4-phenylthieno (3,2-cj (Y] benzo pyran wird in Form eines hellgelben Pulvers gewonnen! Schmelzpunkt 223 bis 230 ⁰C.

Beispiel 30;

20,3 g 2-Mercaptoacatamid werden in einer basischen Lösung von 9,3 g Natriumhydroxid in 130 ml Methanol gelöst. Diese

,η *

Lösung wird langsam zu einer Suspension von 55 g 4-Chlor-3-formyl-flav-3-en in 350 ml Methanol gegeben. Nach einer Rührzeit von 4 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 3 ⁰C abgekühlt, und das Präzipitat wird filtriert, mit Wasser gewaschen und das Rohprodukt in Dioxan rekristallisiert. Es wird reines 4H-2-Carboxamido-4-phenyl-thieno £3,2-c] TlToenzopyran in Form hellgelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 228 bis 230 ⁰C.

BeisDiel 31:

Ein Gemisch von 8,68 g 4H-2-Cyano-4-phenyl-thieno[3,2-cJ [Ί1-benzopyran, 2,15 g Natriumazid, 1,77 g Ammoniumchlorid und 90 ml N,M-Dimethylformamid wird erhitzt und 20 Stunden lang unter Stickstoff bei 80 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das N,N-Dimethylformamid verdampft. Der Rückstand wird in 150 ml einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung gelöst, die anschließend mit Methylenchlorid gewaschen wird. Die wäßrige Phase wird mit 200 ml 1 N Chlorwasserstoff säurelösung angesäuert, und das gebildete Präzipitat wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Reines 4H-2-(lH-Tetrazol-l,2,3,4,5-yl)-4-phenyl-thieno (3,2-cj-Cl]benzopyran wird in Form eines beigefarbenen Pulvers gewonnen. TLC (SiO₂, Methylenchlorid/Aceton/Ameisensäure 18:1:1) Einzelfleck, R_f = 0,51, -¹H-NMR (100 MHz, DHSO-dg):

= 6,2 (IH, s	); 6,3 -	7,	6	(9H.	m;	3,	7,	04	N	(IH.	s)	• 4	0	7,8	—	3,	6	9,	37
(IH, 3, NH).						3,			N				0					9,	65
Mikroanalyse	* •
Gefunden:		C	65	,26	H	89	16,	64	4,	38	S
CiaH12N4-03·	berech.	C	65	,05	H	64	16,	36	4,	82	S

Beispiel 32;

Eine Suspension von 4,65 g 4H-2-(lH-Tetrazol-l,2,3,4-<-5-yl)-4-phenyl-thieno f3_#2-c] (Jlj benzopyran in 20 ml absolutem Methanol wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Eine Lösung von 0,32 g Natrium in 20 ml absolutem Methanol wird tropfenweise zugegeben. Nach vollständigem Verschwinden des Substrats wird das Lösungsmittel verdampft. Der zurückbleibende Feststoff wird in Wasser kristallisiert, und es wird reines 4H-2-(Natrium-lH-tetrazolat-l,2,2,4-5-yl)-4-phenyl-thieno jj3,2-cj j*f| benzopyran gewonnen. ¹H-NMr? (OMSO-d_s); cT( ρ pm)" = 6,58 (IH,s); 6,8 - 7,6 (9H,m);

7,06 (IH,s); Fehlen von N-H.

Beispiel 35;

Eine Suspension von 10 g Ethyl (4H-4-phenylthieno [3,2-Cj- £ljbenzopyran)-2-carboxylat in 100 ml absolutem Ethanol wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 10 g Hydrazinhydrat zugegeben. Nach 45-stündigem Kochen des Garaischs am Rückfluß wird die Lösung zum Abkühlen stehen gelassen. Das Präzipitat wird filtriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Es wird reines 4H-2-Hydrazinocarbonyl-4-phenyl-thieno [3,2-cJ [ji]benzopyran gewonnen; Schmelzpunkt 238 bis 239 ⁰C.

Beispiel 34;

Eine Lösung von 8,29 g 4H-4-Phenyl-thieno jj3,2-c] [Yjbenzopyran-2—carboxaldehyd-(E)-oxim in 50 ml Pyridin wird auf ⁰C gekühlt. Dieser Lösung werden 4,4 g Acetylchlorid zugesetzt, und es wird weiterhin gerührt, wobei die Temperatur auf 20 ⁰C ansteigen kann. Das Reaktionsgemisch wird unter

reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in tiethylenchlorid gelöst, mit einer wäßrigen 1 %igen Chlorwasserstoff säurelösung, anschließend mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Feststoff wird in Ethylacetat kristallisiert. Es wird reines ^^-Phenyl-thienofl^ UfJbenzopyran""2-carboxaldehyd-(E)-N-acetyloxim ⁱⁿ Form gelber Kristalle gewonnen,· Schmelzpunkt 170 bis 171 ⁰C.

Beispiel 351

Eine Suspension von 10,2 g 4-(N-Methylcarboxamido-methylthio)-2-phenyl-2H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd in einer Lösung von 1,5 g NaOH in 40 ml Methanol wird 30 min lang bei 20 ⁰C gerührt, anschließend filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird reines pulverförmiges N-Methyl-4H-2-carboxamido-4-phenyl-thieno |3,2-qJ£ljbenzopyran gewonnen; Schmelzpunkt 241 bis 242 ⁰C.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 3,8 g NaOH und 8,5 ml N-Methylraercaptoacetamid in 80 ml Methanol wird langsam zu einer gekühlten Lösung von 20 g 4-Chlor-2-phenyl-2H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd in 120 ml Methanol gegeben. Nach einer Rührzeit von 15 min werden 100 ml Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Durch Extraktion mit Methylenchlorid, Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen und Eindampfen entsteht ein rohes Produkt, das durch präparative HPLC (SiO₂; CH₂Cl₂/Aceton 9:1) gereinigt wird. Es wird reines 4-(N-Methylcarboxamido-methylthio)-2-phenyl-2H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd gewonnen; Schmelzpunkt 132 bis 134 ⁰C.

ά. j J

Beispiel 36;

Ein Gemisch von 0,65 g Natrium (4H-4-phenyl-thieno (^3,2-C]Jl]-benzopyran)-2-carboxylat, 0,36 ml ßenzylchlorid und 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird 20 h lang bei 70 ⁰C gerührt, anschließend filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Ethylacetat und Methanol kristallisiert, um reines Benzyl (4H-4-phenyl-thieno l3,2-cJ [Ylbenzopyran)-2-carboxylat in Form hellgelber Kristalle zu gewinnen; Schmelzpunkt 138,5 bis 140 ⁰C.

Beispiel 37:

Wie Beispiel 36, aber unter Verwendung von 0,48 g 4-Chlorbenzylchlorid entsteht reines 4-Chlorbenzyl (4H-4-phenylthieno£3,2-cJ[ljbenzopyran)-2-carboxylat; Schmelzpunkt 137,5 bis 139 ⁰C.

Beispiel 58;

0,5 ml Thionylchlorid werden zu einer Suspension von 1 g 4H-4-Phenyl-thieno [_3,2-cJ jjLj benzopyran-2-carbonsäure in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Nach einer Rückflußzeit von 2 h und Eindampfen wird das rohe Säurechlorid in 20 ml Methylenchlorid gelöst; diese Lösung wird bei 20 ⁰C kräftig mit 5 ml einer wäßrigen Lösung von 0,3 g Natriutnazid und 4 mg Tetrabutylammoniumchlorid gerührt. Nach 75 min wird die organischePhase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eine Woche lang mit 1,5 ml Trifluoressigsäure am Rückfluß gekocht, danach neutralisiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Filtration über Silicagel gereinigt, um reines 4H-4-Phenyl-2-trifluoracetylamino-thieno [3,2-c| £lj benzopyran zu gewinnen; Schmelzpunkt 174 bis 176,5 ⁰C.

f.

Baispiel 39:

455 mg 4,5-Dihydro-naphtho Ll*2-bJ thiophen-2-carbonsäure (z.B. DE-A-I.953.309) werden mit 5 ml Thionylchlorid behandelt, erhitzt und 2 h lang gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird verdampft, und das rohe Produkt wird getrocknet. Das Säurechlorid wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0 ⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden langsam 5 ml konzentrierte Ammoniaklösung gegeben. Nach zweistündigem Rühren und Eindampfen wird der resultierende Feststoff in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird durch Waschen in Diisopropylether gereinigt und in Methylenchlorid rekristallisiert. Es wird reines 4,5-Dihydro-2-carboxatnido-naphtho(~i,2-b]thiophen in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 117 bis 119 ⁰C.

Beispiel 40:

Wie Beispiel 39, aber von 455 rag 4H-4,4-Dimethyl-8-fluorthieno [3,2-c] (l.Jbenzopyran-2-carbonsäure ausgehend. Es wird reines 4H-2-Carboxamido-4,4-dimethyl-8-f luor-thieno {^,2-cl JV]-benzopyran in Form eines weißen Pulvers nach Rekristallisation in Methylenchlorid gewonnen; Schmelzpunkt 199 bis 200 ⁰C,

Seispiel 41:

Wie Beispiel 39, aber von 470 mg 4H-3-Fluor-4-spirocyclohexyl-thieno|,3,2-cj pLj benzopyran-2-carbonsäure ausgehend. Es wird reines 4H-2-Carboxamido-8-fluor-4-spirocyclohexylthieno {_3,2-cj (Vjbenzopyfan in Form eines beigefarbenen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 276 bis 278 ⁰C.

1 Λ Λ \

Beispiel 42:

51,4 mg 2-Hercaptoacetamid werden in einer basischen Lösung von 24,6 mg Natriumhydroxid in 0,45 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird langsam zu einer Suspension von 100 ml 4-Chlor-3-formyl-chrom-3-en in 0,5 ml Methanol gegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktion auf 3 ⁰C abgekühlt, danach werden 4 ml Wasser zugesetzt, und das Präzipitat wird filtriert, mit Wasser gewaschen und das rohe Produkt in einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan und Cyclohexan rekristallisiert. Es wird reines 4H-2-Carboxamido-thieno [3,2-cT [YJbenzopyran in Form weißer Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 166 bis 163 ⁰C.

Beispiel 43;

Wie Beispiel 42, aber von 100 mg 4-Chlor-6-fluor-3-formyl-1,2-dihydro-naphthalen ausgehend. Es wird reines 4,5-Dihydro-S-fluor-2-carboxamido-naphtho£l_f2-bJthiophen in Form weißer Kristalle nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO₂; n-Hexan/Aceton) gewonnen; Schmelzpunkt 161 bis 163 ⁰G.

Beispiel 44:

Wie Beispiel 42, aber von 100 mg 4-Chlor-3-formyl-thiochrom-3-en ausgehend. Es wird reines 4H-2-Carboxyamido-thieno~ [3.2-cJ {Vjbenzothiopyran in Form weißer Kristalle nach Rekristallisation in einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan und Cyclohexan gewonnen; Schmelzpunkt 161 bis 163 ⁰C.

Beispiel 45:

Wie Beispiel 42, aber von 100 mg 4-Chlor-3-formyl-6-methylthioflav-3-en ausgehend. Es wird reines 4H-2-Carboxamido-8-

O 1

X -ν}

methyl-4-phenyl-thienoJ3_f2-cj£i]bsnzothiopyran in Form weißer Kristalle nach Rekristallisation in einem Gemisch von 1,2-Qimethoxyethan und Cyclohexan gewonnen; Schmelzpunkt 208 bis 210 ⁰C.

Beispiel 46;

Wie Beispiel 42, aber von 100 mg 4-Chlor-3-formyl-4'-hydroxy-flav-3-en ausgehend. Es wird reines 4H-2-Carboxamido-4-(4-hydroxyphenyl)-thieno [3,2-cJ [_ljbenzopyran in Form hellrosa-weißer Kristalle nach Rekristallisation in einem Gemisch von Methanol und Aceton gewonnen; Schmelzpunkt 228 bis 230 ⁰C.

Beispiel 47;

Wie Beispiel 42, aber von 100 mg 4-Chlor-3-forrayl-5-hydroxyflav-3-en ausgehend. Es wird reines 4H-2-Carboxamido-9-hydroxy-4-phenyl-thieno [3,2-Cj [ijbenzopyran in Form weißer Kristalle nach Rekristallisation in einem Gemisch von Methanol und Aceton gewonnen; Schmelzpunkt 259 bis 262 ⁰C.

Seispiel 48;

Wie Beispiel 42, aber von 100 mg 4-Chlor-3-formyl-thioflav-3-en ausgehend. Es wird reines 4H-2-Carboxamido-4-phenylthieno [3,2-cj[Yjbenzothiopyran in Form weißer Kristalle nach Rekristallisation in einem Gemisch von Aceton und Wasser gewonnen; Schmelzpunkt 190 bis 191 ⁰C.

Beispiel 49;

Wie Beispiel 42, aber von 100 mg 4-Chlor-3-formyl-8-methoxythiochrom-3-en ausgehend. Es wird reines 4H-2-Carboxamido-6-mathoxy-thieno[3,2-cl [Ylbenzothiopyran in Form hellgelber Kristalle nach Rekristallisation in einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan und Cyclohexan gewonnen; Schmelzpunkt 205 bis 209 ⁰C.

Beispiel 50:

Wie Beispiel 42, aber von 100 mg 4-Chlor-6-fluor-3-forrnyL· chrom-3-en ausgehend. Es wird reines 4H-2-Carboxamido-3-f luor-thieno f3,2-c] £l7 benzopyran in Form weißer Kristalle nach Rekristallisation in 1,2-Dimethoxyethan gewonnen; Schmelzpunkt 130 bis 182 ⁰C.

Beispiel 51:

Wie Beispiel 42, aber von 100 mg 4-Chlor-3-formyl-1-methyl-1,2-dihydronaphthalen ausgehend, Hs wird reines 4,5-Dihydro-5-methyl-2-carboxamidonaphtho j.l,2-b] thiophen in Form vi/eißer Kristalle nach Reinigung durch Säulenchromatographis (SiO₂; n-Hexan/Aceton) gewonnen; Schmelzpunkt 167 bis 159 ⁰C.

Beispiel 52;

Eine Lösung von 300 mg Ethyl (4H-8—methyl-4-phenyl-thieno-[3,2-c]LlJbenzothiopyran)-2-carboxylat in 3 ml Dichlormethan wird bei O ⁰C mit 173 mg 3-Chlorperbenzoesäure behandelt. Nach 5 min wird die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung hydrolysiert, mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung und danach mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen wird das rohe Produkt durch Säulenchromatographie (SiO₂; n-Hexan/ Ethylacetat 2:1) gereinigt. Es wird reines Ethyl (4H-8-methyl-4-phenyl-thieno [ο,2-cJ £l1benzothiopyran-5-oxid)-2-carboxylat in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 150,5 bis 153 ⁰C.

Beispiel 53:

Wie Beispiel 52, aber unter Verwendung von 346 mg 3-Chlorperbenzoesäure bei 20 ⁰C. Es wird reines Ethyl (4H-8-methyl-4-phenyl-thieno [3,2-cJ [lToenzothiopyran-5,5-dioxid)-2-carboxylat ohne Säulenchromatographie in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 135 bis 138 ⁰C.

Beispiel 54:

( + )-Natrium 4H-4-phenyl-thieno£3,2-c] £l]benzopyran-2-car-

boxylat.jj^J^r ^{= + 39}° (^{c =} °»⁵» Methanol) wird nach dan Beispielen 1 und 8 in der gleichen Weise wie das entsprechende Racemat hergestellt, aber von dem reinen enantiomeren 4-Chlor-3-formyl-flav-3-en ausgehend, das durch Chloroformylierung von ( + )-Flavanon {_( + ) bei 436 ntnl wie beispielsweise in Beispiel 1 von ΞΡ-Α-139515 beschrieben gewonnen wird.

In analoger Weise wird (-)-Natrium 4H-4-phenyl-thieno[3,2-cJ LlJbenzopyran-2-carboxylat_in^ j £,_r = - 89 ° (c = 0,5, Methanol) hergestellt, wobei von dem reinen enantiomeren 4-Chlor-3-formyl-flav-3-en ausgegangen wird, das durch Chloroforraylierung von (-)-Flavanon {_(-) bei 436 ηπιΊ gewonnen wird. Die Herstellung von (+) und (-)-Flavanon wird beispielsweise in Tetrahedron Lett. 26, 2305 (1970) und Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 3J7. 161 (1975) beschrieben.

Beispiel 55:

(+)-4H-2-Car boxamido-4-phenyl-1hieno \J>, 2-cJ |_l] benzopyran, [wjrz_r = +110° (c = 0,5, Aceton) wird nach Beispiel 30 in der gleichen Weise wie das entsprechende Racemat hergestellt, indem aber von dem reinen enantiomeren 4-Chlor-3-formylflav—3-en ausgegangen wird, das durch Chlordformylierung von (+)-Flavanon £(+) bei 436 nml nach EP-A-139615 gewonnen wird. Analog wird (-)-4H-2-Carboxamido-4-phenyl-thieno[~3»2-c] LlJ benzopy ran, jJ^J = -110° (c = 0,5, Aceton) hergestellt, indem von dem reinen enantiomeren 4-Chlor-3-forrnyl-flav-3-en ausgegangen wird, das durch Chloroformylierung von (-)-Flavanon l(-) bei 436 nmj gewonnen wird.

Claims (8)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

   worin Ring A unsubstituiert oder substituiert ist, R₁ und R₂, unabhängig voneinander, jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellen, oder R₁ und R₂ zusammen niederes Alkylen, wahlweise durch Sauerstoff, Schwefel oder wahlweise substituierten Stickstoff unterbrochen, darstellen, Y Methylen, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-C Q-B-(Z) "J=CH-darstellt, dessen Schwefelgruppe 3 direkt an dieci- oder an die j3-Stellung de3 bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, Alkylen oder Alkenylen bezeichnet; η 1 ist, oder falls 3 Alkylen oder Alkenylen ist, auch 2 oder 3 sein kann; und Z freies oder funktionell modifiziertes Carb-¹ oxy, maskiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann, freies oder funktionell modifiziertes Formyl, Acyl, freies oder funktionell modifiziertes Sulfo, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, verethertes oder oxydiertes verethertes Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes Amino, Ammonio, Nitro oder Halogen darstellt; unter der Voraussetzung

   - daß R₁ Aryl oder Heteroaryl ist, wenn R₂ Wasserstoff darstellt, Y Methylen bezeichnet, X (^)-S-C(-^ )=CH-(j3) ist,

   worin Z Carboxy, funktionell modifiziertes Carboxy oder maskiertes Carboxy darstellt, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann, und Ring A unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Halogen und niederes Alkyl umfassenden Gruppe, oder durch den zweiwertigen Substituenten -(CH₂).,- oder -(CHp)₄-I der an den Ring A in zwei benachbarten Stellungen gebunden ist,

   - daß Ring A substituiert ist, wenn R. und R₂ beide Wasserstoff sind, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und X (c4)-S-C(-COOH)=CH-(0) ist, und

   - daß Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, wenn R. und R₂ beide Wasserstoff sind, X (ok)-S-C (-Z)=CH-(A) ist, worin Z Carboxy, Ethoxycarbonyl, Cyano, Formyl, Acetyl, Nitro oder Brom bezeichnet, und Ring A unsubstituiert oder.in der 7-3tellung durch Methoxy oder Acetyl monosubstituiert ist;

   oder Tautomere, Stereoisomere odercptische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, gekennzeichnet dadurch, daß es umfaßt:

   a) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B eine direkte Bindung ist und Z freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, freies oder funktionell modifiziertes Formyl, maskiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann, Acyl, freies oder funktionell modifiziertes Sulfo, oxydiertes verethertes Mercapto oder Nitro darstellt, die Reaktion einer Verbindung der For-

   ί.4 j y ι y

   93 mel II

   worin eines dor Radikale X. und X₂ eine abgehende Gruppe darstellt und das andere freies oder modifiziertes Formyl ist, mit einer Verbindung der Formel III

   HS - CH₂ -Z (III),

   oder einem Alkalimetallmercaptidsalz davon, worin Z die oben erläuterte Bedeutung hat, oder

   a') für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin B Alkylen oder Alkenylen ist und Z die oben unter Formel I erläuterte Bedeutung hat, oder worin B eine direkte Bindung ist und Z freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, freies oder funktionell modifiziertes Formyl, maskiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann, Acyl, freies oder funktionell modifiziertes Sulfo, oxydiertes verethertes Mercapto oder Nitro darstellt, die Reaktion einar Verbindung der Formel II nach obiger Definition mit einer Verbindung der Formel HIa

   HS - CH - B -(Z)_n (HIa)

   . r) ! f) f% ) C

   X^ -j y ι j

   - 99 -

   oder einem Alkalimetallmercdptidsalz davon, worin Z und η die unter Formel I erläuterten Bedeutungen haben und L ein Radikal darstellt, das die benachbarte Gruppe CH für die Reaktion mit der freien oder modifizierten Formylgruppe X.. bzw. X₂ ^der Formel II aktiviert, und das außerdem - wahlweise nach einem oder mehreren aufeinanderfolgenden Reaktionsschritten - während der Reaktion abgespalten wird, oder

   b) Umwandlung in eine Verbindung der Formel IY

   (IV)

   worin X' ein zweiwertiges Radikal -S-C/-M7=CH- darstellt, dessen Schwefelgruppe direkt an die o£- oder an die ß-Stellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, und M ein Radikal ist, das in eine Gruppe -B-(Z) umgewandelt werden kann, das Radikal M in eine Gruppe -B-(Z)_n, und/oder auf Wunsch Umwandlung einer resultierenden Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I und/oder Umwandlung eines resultierenden Salzes in die freie Verbindung oder in'ein anderes Salz und/oder Umwandlung der resultierenden freien Verbindung der Formel I, die salzbildende Eigenschaften besitzt, in ein Salz und/oder Trennen eines resultierenden Gemische von Stereoisomeren oder optischen Isomeren, wie ein Diastereoisomergemisch, in die einzelnen Stereoisomere, optische η Isomere bzw. Enantiomergemische und/oder Spaltung der resultierenden Enantiomergemische, wie ein Racemat, in die optischen Isomere, und gegebenenfalls Verarbeitung einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutischen Trägerstoff zu einem pharmazeutischen Präparat.

   I ι. IZ.i.iI)- ob¹ ο / o\
2. 2. Verfahren nach Punkt l, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der ^ormel I, worin Ring A unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkylendioxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, niederes Alkanoyl, Carboxy und niederes Alkoxycarbonyl umfassenden Gruppe, R₁ und R , unabhängig voneinander, je Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl darstellen, das wahlweise in der gleichen Weise wie oben für den Ring A angegeben substituiert ist, oder R und R₀ zusammen niederes Alkylen bezeichnen, Y Methylen, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-Cf-S-(Z)_n^ =*Ch- darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die «^- - oder ß-Stellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, niederes Alkylen oder niederes Alkenylen bezeichnet, η l ist, oder falls B niederes Alkylen oder niederes Alkenylen ist, auch 2 oder 3 sein kann und

   Z darstellt Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, das wahlweise substituiert ist durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Radikale, ausgewählt aus der niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, worin die Phenylgruppe wahlweise in der gleichen wie oben für den ßing A beschriebenen Weise substituiert ist, Amino, niederes Alkylamino und di-niederes Alkylamino umfassenden Gruppe; verestertes oder amidiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann; Cyano; Hydroxycarbamoyl, 5-Tetrazolyl, unsubstituiertes oder niederes Alkyl-substituiartes 4,5-Dihydro-2-oxazolyl; Formyl, Imino, wahlweise durch Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy substituiert, niederes Al-

   kanoyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Benzoyl oder Phenyl-niederes Alkanoyl, wobei die beiden zuletzt genannten Radikale wahlweise im Phenylring wie oben für den Ring A angegeben substituiert sind, Sulfo, niederes Alkoxysulfonyl, Sulfamoyl, niederes Alkylsulfamoyl, di-niederes Alkylsulfamoyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Alkanoyloxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, N-Morpholino, N-Thiomorpholino, N-Piperazin, das wahlweise an seinem Stickstoffatom in der 4-3tellung durch niederes Alkyl substituiert ist, niederes Alkanoylamino, Halogen-niederes Alkanoylamino, Nitro oder Halogen; unter der Voraussetzung,

   - daß R₁ unsubstituiertes oder nach obiger Erläuterung substituiertes Phenyl ist, wenn R₂ Wasserstoff darstellt, Y Methylen bezeichnet und X {*£,)-S-C(-Z)=CH-(R) ist, worin Z Carboxy, funktionell rnodifiziertss Carboxy oder maskiertes Carboxy nach obiger Definition bezeichnet.

   - daß Ring A nach obiger Erläuterung substituiert ist, wenn R₁ und Ro beide Wasserstoff sind, Y Sauerstoff oder Schwefei darstellt und X (&£)-3-C(-C00H)=CH-(|3) ist, und

   - daß Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, wenn R₁ und R₂ beide Wasserstoff sind, X (ot/)-S-C(-Z)=CH-(ß) ist, worin Z Carboxy, Ethoxycarbonyl, Cyano, Formyl, Acetyl, Nitro oder Brom bezeichnet, und Ring A unsubstituiert oder in der 7-3tellung durch Methoxy oder Acetyl raonosubstituiert ist;

   oder Tautornera, Stareoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomera; oder pharmazeutisch annehmbare Salza hergestallt werden.

   Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen aer Formel I, worin Ring A unsubstituiert ist oder durch niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Halogen substituiert ist, R. und R , unabhängig voneinander, jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl darstellen, das unsubstituiert ist oder in der gleichen Weise wie oben für den Ring A angegeben inonosubstituiert ist, oder R und R_ zusammen niederes Alkylen bezeichnen,

   Y Methylen, Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-Cf-B-(Z) T=GH- darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die t>C - oder an die ß-3tellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, (C -C₄)-Alkylen oder (Cp-C-)-Alkenylen bezeichnet, η l ist und Z darstellt Carboxy, C -C.^-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, di-niederes Alkylcarbamoyl, Phenyl-niederes Alkylcarbamoyl, worin die phenylgruppe unsubstituiert oder in der gleichen Weise wie oben für Ring A angegeben monosubstituiert ist, Aminocarbamoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl, Formyl, Imino, wahlweise durch Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy substituiert, Hydroxy, niederes Alkoxy, C.-C Q-Alkanoyloxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Halogenniederes Alkanoylamino oder Halogen; unter der Voraussetzung,

   - daS R unsubstituiertes oder wie oben beschrieben substituiertes Phenyl ist, wenn R Wasserstoff darstellt, Y Methylen bezeichnet und X (f^-)-S-C-(-Z)=CH-(ß) ist, worin Z Carboxy oder funktionell modifiziertes Carboxy nach obiger Definition ist,

   - daß Ring A wie oben definiert substituiert ist, wenn R₁ und R_? beide Wasserstoff sind, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und X (^t)-S-C(-COOH)=CH-(B) ist, und

   - daß Y Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl ist, wenn R und R₂ beide Wasserstoff sind, X (^)-S-C(Z)=CH-(S) ist, worin Z Carboxy, Ethoxycarbonyl, Cyano, Formyl oder Brom darstellt, und Ring A unsubstituiert oder in der 7-Stellung durch Hethoxy raonosubstituiart ist;

   oder Tautomere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon hergestellt werden.

   4, Verfahren nach Punkt l, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, worin Ring A unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R und R„, unabhängig voneinander, jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder Hydroxyphenyl darstellen, oder R und R_ zusammen niederes Alkylen bezeichnen, Y Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-Cf-B-(Z) T=CH- darstellt, dessen Schwefelgruppe direkt an die ^-Stellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, 8 eine direkte Bindung, (C -C₄)-Alkylen oder (C₂-C₄)-Alkenylen bezeichnet, η gleich 1 ist und

   Z darstellt Carboxy, C -C^-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, Phenyl-niederes Alkylcarbamoyl, Halogenphenyl-niederes Alkylcarbamoyl, Aminocarbamoyl, Cyano, S-Te tr azo IyI, ^orniyl, Imino, substituiert durch Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Hydroxy, C₁-C g-Alkanoyloxy, Amino oder Halogen-niederes Alkanoylamino; unter öer Voraussetzung,

   - daß R. Phenyl oder Hydroxyphenyl ist, wenn R„ Wasserstoff darstellt, Y Methylen bezeichnet und X (ei )-S-C-(-Z)=Ck-(S) ist, worin Z Carboxy oder funktionell modifiziertes Carboxy nach obiger Definition bezeichnet,

   - daß Ring A wie oben erläutert substituiert ist, wenn R₁ und R_ beide Wasserstoff sind, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und X (^)-S-C(-COOh)=CH-(S) ist, und

   - daß Y Sauerstoff oder Schwefel ist, wenn R und R beide Wasserstoff sind, X (<*r)-S-C(-Z)=CH-(S) ist, worin Z Carboxy, Ethoxycarbonyl, Cyano oder Formyl bezeichnet, und Ring A unsubstituiert oder in der 7-Stellung durch Methoxy monosubstituiert ist;

   oder Tautomere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon hergestellt werden.
3. 5. Verfahren nach Punkt l, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen tier ^ormel I, worin Ring A unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R Phenyl bezeichnet, R₂ 'Wasserstoff darstellt, Y Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist, X ein zweiwertiges Radiakal -S-c£-B-(Z)_n3= CH- darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die ^.- oder an die S-Stellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Bindung, (C₁-C )-Alkylen oder (C₂-C₄)-Alkenylen bezeichnet, η gleich 1 ist, und Z darstellt Carboxy, C,.-C_c-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, Aminocarbamoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl, '"ormyl. Imino, substituiert durch Hydroxy oder

   24 9 QiO

   niederes Alkanoyloxy, Hydroxy, C^-C --Alkanoyloxy oder Amino;

   oder Tautomere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon hergestellt werden«

   6, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, * gekennzeichnet dadurch, daß der Ring A unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R Phenyl oder niederes Alkyl bezeichnet, Rp Wasserstoff darstellt, Y durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiertes Methylen ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-Cf-S-(Z) ]=CH- darstellt, dessen Schvvefelgruppe S direkt an die e4 - oder an die ß-Stellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist, B eine direkte Sindung, (C₁-C.)-Alkylen oder (C₀-C.)-Alkenylen bezeichnet, η gleich 1 ist und

   Z darstellt Carboxy, C -Cg-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, Aminocarbamoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl, ^orrayl. Imino, substituiert durch Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Hydroxy, C₁-C ,--Alkanoyloxy oder Amino;

   oder von Tautomeren, Stereoisomeren oder optischen Isomeren davon, oder Gernischen dieser optischen Isomere; oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, gekennzeichnet dadurch, daß Verfahren angewandt werden, die den in Punkt 1 beschriebenen vollkommen analog sind_o

   7, Verfahren nach Punkt I₁ gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, worin Ring A unsubstituiert oder

   ty A Pj f: *

   durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R. Phenyl bezeichnet, R₂ 'Wasserstoff darstellt, Y Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist, X ein zweiwertiges Radikal -S-CjP-^J=CH- darstellt, dessen Schwefelgruppe S direkt an die tsC-Stellung des bicyclischen Ringsystems gebunden ist,

   Z Carboxy, C -Cg-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Älkylcarbamoyl, Syano, 5-Tetrazolyl oder Hydroxymethyl darstellt;

   oder Tautoraere, Stereoisomere oder optische Isomere davon, oder Gemische dieser optischen Isomere; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon hergestellt werden.
4. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ethyl hergestellt wird»
5. 9. Verfahren nach Punkt l, gekennzeichnet dadurch, daß 4H-4-Phenyl-thienor3,2-c3£Obenzopyran-2-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hergestellt wird,
6. 10.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 4H-2-Carboxamido-4-phenyl-thieno^3,2-cJfl3benzopyran hergestellt wird.
7. 11.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-Hethyl-4H-2-carboxamido-4-phenyl-1hieno£3»2-c3 Cllbenzopyran hergestellt wird«
8. 12.Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydro-5-mathyi-2-carboxamido-naphtho£l,2-b^thiophan, gekennzeichnet dadurch, daß Verfahren angewandt werden, die den in Punkt l beschriebenen vollkommen analog sind.