DD249273A1 - Verfahren zur herstellung von 17-acetoxy-6-chlor-pregna-4,6-dien-20-on-3beta-o-glykosiden - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung hat das Ziel, ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Acetoxy-6-chlor-pregna-4,6-dien-20-on-3b-0-glykosiden zu entwickeln. Das erfindungsgemaesse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 17a-Acetoxy-6-chlor-3b-hydroxy-pregna-4,6-dien-20-on (Chlormadinolacetat) in einem inerten Loesungsmittel in Gegenwart von Fetizon-Reagens und gegebenenfalls Quecksilber(II)-cyanid sowie Quecksilber(II)-bromid mit acylierten Zuckerhaliden bei Raumtemperatur umgesetzt wird und die erhaltenen 0-Glykosidacylate, gegebenenfalls nach saeulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel, entacyliert werden. Anwendungsgebiete sind die pharmazeutische Industrie und die Medizin.
Description
Hierzu 1 Seite Zeichnungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ^a-Acetoxy-B-chlor-pregna^G-dien^O-on-Sß-O-glykosiden der allgemeinen Formel I,
CH-
H,C 0-C-CH
in der X = a-L-Arabinofuranosyl,
a-L-Rhamnopyranosyl,
/3-D-Glucopyranosyl,
/3-D-Xylopyranosyl,
/3-D-Cellobiosyl bedeutet.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist bisher nicht beschrieben worden. Anwendungsgebiete sind die pharmazeutische Industrie und die Medizin.
In den letzten Jahren wurde über die Frage des Vorkommens digitalisartig wirkender Faktoren in Blut und Geweben von Tier und Mensch intensiv in der Erwartung geforscht, Verbindungen zu entdecken, die gegenüber den Digitalis-Verbindungen pflanzlicher Herkunft überlegene therapeutische Eigenschaften für die Beherrschung der Herzinsuffiziens aufweisen könnten (F.S. LaBeIIa, Trends Pharmacol. Sei. 3 [1982], 354). Obgleich die Existenz von derartigen Faktoren vielfach nachgewiesen wurde, blieb deren chemische Identität trotz weltweiter Forschung ungeklärt. Der Beweis, daß 5/3,14/3-Androstan-3/3,14-diol die Leitstruktur in Digitalis-Verbindungen ist, begünstigt die Vorstellung, daß das endogene Digitalis ein Steroid ist (K. R.H.Repke, Trends Pharmacol. Sei. 6 [1985], 275).
Tatsächlich weist das Progesteronderivat Chlormadinonacetat (^a-Acetoxy-e-chlor-pregna^e-dien-S^O-dion) mit einer allerdings schwerwiegenden Ausnahme alle Eigenschaften von Digitalisverbindungen auf: statt der zu erwartenden positivinotropen Wirkung erzeugt das Steroid über einen unbekannten Mechanismus einen negativ-inotropen Effekt, der sogar die Digitaliswirkung aufhebt (F.S. LaBellaet al., Fed. Proc. 44 [1985], 2806). Den cardiodepressiven Effekt haben die Autoren mit der Planarität des Molekülgerüsts in Zusammenhang gebracht, so daß sie gegenwärtig Derivate mit gekrümmter Steroidgeometrie (A/B- und C/D-cis-Verknüpfung) zu synthetisieren suchen.
Wir haben diese Interpretation als unzureichend erkannt und vorausgesehen, daß die negativ-inotrope Wirkung von Chlormadinoacetat wie die andere Steroide (R.Thomas et al., Circ. Res. 46 [Suppl. I], 167 [1980]) aus einem Eingriff in intrazelluläre Prozesse resultiert. Daher war es von großem Interesse, die Herzwirksamkeit von Glykosiden des Chlormadinolacetats zu untersuchen, die auf Grund ihrer höheren Polarität nicht oder nur relativ wenig durch die lipoide
Zellmembran in die Zelle eindringen können. Das ist für die Auslösung der positiv-inotropen (therapeutischen) Wirkung nicht erforderlich, da der molekulare Angriffspunkt am Rezeptorenzym, dessen Besetzung die Wirkung auslöst, auf der Außenseite der Zellmembran lokalisiert ist (P.Hess und P. Müller, J. Physiol. 322 [1982], 197).
Zur erstmaligen Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen Verfahren in Betracht, wie sie zur Herstellung von Cardenolid-O-glykosiden bekannt sind. So ist die Glykosidierungsmethode von L. Brown et al. (Arzneimittelforsch./Drug Res. 31 [1981], 1059) mit gutem Erfolg eingesetzt worden. Die von denselben Autoren empfohlene Entacylierungsmethode mittels Triethylamin/Methanol/Wasser (20:20:1) ist auf Grund eigener Erfahrungen zur Entacylierung der erfindungsgemäßen Glykosidacylate ungeeignet, da Sekundärreaktionen eintreten. Chlormadinolacetat (Formel II) ist durch Reduktion des Chlormadinonacetats zugänglich.
Die Erfindung hat das Ziel, Verbindungen der allgemeinen Formel I zu synthetisieren.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, erstmalig ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I zu finden.
Erfindungsgemäßwerden die Verbindungen derallgemeinen Formel I hergestellt, indem man 17a-Acetoxy-6-chlor-3ß-hydroxypregna-4,6-dien-20-on (Formel II)
H3C L-O-C-CH
Cl
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Fetizon-Reagens und gegebenenfalls Quecksilber(ll)-cyanid sowie Quecksilber(ll)-bromid mit acylierten Zuckerhaliden bei Raumtemperatur umsetzt und die erhaltenen O-Glykosidacylate der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel, entacyliert.
Als Lösungsmittel werden z. B. Benzen oder Toluen oder Gemische davon eingesetzt. Gegebenenfalls kann der Reaktionsmischung ein wasserbindendes Mittel, z. B. Calciumhydrid, Molekularsieb 4Ä oder Wolfen-Zesorb 4Ä, zugesetzt werden.
Die Entacylierung der Verbindungen kann erfolgen, indem man entweder
a) das Produkt in Methylenchlorid löst, ammoniakgesättigtes Methanol im Verhältnis 1:9 hinzugibt und die Lösung mehrere Tage, vorzugsweise 8 Tage, bei niederen Temperaturen, vorzugsweise +2 bis +80C, stehenläßt oder
b) das Produkt in Methanol löst, wäßrige Kaliumhydrogencarbonatlösung hinzufügt und die Reaktionsmischung auf Temperaturen zwischen +40°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise +50 bis +60°C, erwärmt.
Das vollständig entacylierte Produkt wird isoliert und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I zeigen in Bestätigung der oben dargelegten Arbeitshypothese an der Katze in vivo eine dosisabhängige Inotropiesteigerung bis zu 70%. Dabei werden in therapeutischen Dosen bis zu 10~7mol/kg Herzfrequenz und peripherer Blutdruck nur gering gesteigert. Auch bei Dosiserhöhung treten im Gegensatz zu Digitoxin keine Arrhythmien auf. Ein Vergleich mit Digitoxin zeigt, daß beispielsweise das Verhältnis der wirksamen Dosen Digitoxin zu 17a-Acetoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on-3/3-O-a-L-arabinofuranosid (Formel I, X = a-L-Arabinofuranosyl) etwa 1:10 beträgt.
DaszurGlykosidierung eingesetzte Aglykon (Formel II) weist im Vergleich dazu bei einer Dauerinfusion von 5 · 10"7mol/kg -min am Meerschweinchen in vivo eine negativ-inotrope Wirkung auf. Auch an der Katze (narkotisiert) zeigt das zur Glykosidierung eingesetzte Aglykon eine negativ-inotrope Wirkung.
Mit den hier beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erstmalig Steroidglykoside bereitgestellt, die potentiell zur Steigerung der Herzmuskel leistung bei Herz-Kreislauf-Insuffizienz geeignet sind und die möglicherweise auf Grund ihrer fehlenden strukturellen Verwandschaft zu den Digitalisverbindungen eine überlegene therapeutische Breite (größeren Dosierungsspielraum) aufweisen.
Das Verfahren wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele beschrieben, ohne dadurch eingeschränkt zu werden:
1. 17a-Acetoxy-6-chlor-pregna-4,6-dien-20-on-3/S-O-(2,3,5-tri-O-benzoyl-a-L-arabinofuranosid)
In einem 250-ml-Reaktionskolben werden unter Magnetrührung 407mg (1 mmol) lya-Acetoxy-e-chlor-Sß-hydroxy-pregna^B-dien-20-on in 77 ml trocknemToluen gelöst. Dazu gibt man 7,7 g (13,4mmol) Fetizon-Reagens (hergestellt nach V. Balogh et al., J. Org. Chem. 36 [1971], 1339), 386mg (1,08mmol) Hg(CN)2 und 385mg (1,54mmol) HgBr2. Es werden 480,9mg (3,3mmol) Tri-O-benzoyl-of-L-arabinofuranosylchlorid (hergestellt nach A. K. B.Bhattacharya et al., J. Org. Chem. 28 [1963], 428; G.Wagner und D.Göbel, Pharmazie 28 [1973], 184) in 15 ml trocknemToluen gelöst und unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Licht sowie unter Magnetrührung innerhalb von 5min bei Raumtemperatur zugetropft. Danach wird der Ansatz noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celitez. Analyse klar filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit jeweils 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird an 80g Kieselgel H für die Dünnschichtchromatographie (Merck) mit Chloroform als Elutionsmittelsäulenchromatographisch gereinigt. Die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wird im Vakuum zur Trockne verdampft und aus wenig Methanol umkristallisiert. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch rein (Rf0,16; Laufmittel Chloroform; DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254; der Firma Merck).
Ausbeute: 454mg (53%d.Th.). Farblose Kristalle vom F. 109-1120C (unscharf).
.Massenspektrum: m/z 850 (M+), 790 (M+ — CH3COOH), 775 [M+ — (CH3COOH, CH3)], 749,728 (M+ — C6H5COOH), 668 [M+ — (CH3COOH, C6H5COOH)], 445 (Tribenzoylarabinofuranosyl), 405 (Aglykon — H).
2. na-Acetoxy-e-chlor-pregna^e-dien^O-on-S^-O-a-L-arabinofuranosid
453 mg des nach 1. erhaltenen Tribenzoats werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit in 9 ml trockenem Methylenchlorid gelöst.
Dazu gibt man 90 ml trocknes Methanol, das in der Kälte mit Ammoniak gesättigt wurde. Das Gemisch wird 8 Tage bei +3 bis +60C aufbewahrt. Der Verlauf der Entbenzoylierung wird de (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 19:1) kontrolliert. Der R,-Wert des Zielprodukts beträgt 0,18. Nach vollständiger Entbenzoylierung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand an 20g Kieselgel H für die Dünnschichtchromatographie (Merck) mit Chloroform als Laufmittel säulenchromatographisch gereinigt. Nach de Kontrolle werden die das Zielprodukt enthaltenden Fraktionen zusammengefaßt, im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit sehr wenig trockenem Diethylether behandelt.
Ausbeute: 149mg (52% d. Th.).
F. 220-2230C.
Rf = 0,18 (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 19:1).
Strukturbeweis: 0,5mg Glykosid werden mit 0,013IE a-L-Arabinofuranosidase (Aspergillus niger K1) (Enzymisolierung nach
A. Kaji und K.Tagawa, Biochim. Biophys. Acta 207 [1970], 456) in 0,15ml Natriumphosphatpuffer (pH 6,1) in 60 min bei37°Czu ^a-Acetoxy-e-chlor-S/S-hydroxy-pregna^^-dien^O-on (Rf 0,5; Laufmittel: Chloroform/Methanol = 19:1) und L-Arabinose gespalten.
1,02g (2,5mmol) 17a-Acetoxy-6-chlor-3j3-hydroxy-pregna-4,6-dien-20-on werden in 200ml trockenem Toluen gelöst und bei Raumtemperatur unter Magnetrührung sowie unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Licht mit 2g Calciumhydrid und 19,3g (33,5 mmol) Fetizon-Reagens versetzt. Innerhalb von 10 min gibt man eine Lösung von 4,45 g (8,25 mmol) 2,3,4-Tri-0-benzoyl-o:-L-rhamnopyranosylbromid (hergestellt nach R. K. Ness et al., J. Amer. chem. Soc. 73 [1951], 296) in 80 ml trocknemToluen tropfenweise zu. Anschließend wird die Reaktionsmischung noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Zur Entbenzoylierung wird das Rohprodukt in 180ml Methanol gelöst, im Wasserbad auf 6O0C erwärmt und mit 20ml einer 20%igen wäßrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 2 h (DC-Kontrolle) wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen.
Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und an 100g Kieselgel 60 (70-320mesh; Merck) chromatographiert. Elution mitChloroform/Ethanol (9:1) liefert469mg (34%d.Th.) na-Acetoxy-e-chlor-pregna^^-dien^O-on-3/3-O-cx-L-rhamnopyranosid. Umkristallisation von Aceton/Hexan ergibt farblose Kristalle vom F. 207-2090C.
Rf = 0,51 (Laufmittel·. Chloroform/Methanol = 8:2).
Massenspektrum (Hochauflösung): m/z 534,2389 (C29H39O7CI; M+ — H2O), 406,1915 (C23H31O4CI; Aglykon), 147,0663 (C6H11O4; Rhamnopyranosyl).
Die nach dem erfindungsgemäß beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen überraschenderweise an der Katze in vivo kardiotone Wirkungen (Tab. 1—4, Abb. 1).
Beispielsweise steigert ^a-Acetoxy-B-chlor-pregna^e-dien^O-on-Sß-O-a-L-arabinofuranosid (Formel 1,X = a-L-Arabinofuranosyl, Kurzbezeichnung ZIK 343) dosisabhängig signifikant die Herzkontraktilität narkotisierter Katzen bis zu 70% (Tab. 1, Abb. 1). Digitoxin wirkt zwar in 10fach niedrigerer Dosierung positiv inotrop, indem es dp/dtmax bis zu ca. 40% steigert, aber schon ab 1,12 · 10~8mol/kg Digitoxin traten bei 2 von 6 Tieren Arrhythmien auf, die sich bei weiterer Dosiserhöhung
verstärkten.
Nach 6,32 10~3mol/kg Digitoxin zeigten schon 5 von 6 Katzen irreversible Arrhythmien, die ad exitum führten. Aus diesen Gründen sind auch die Inotropiesteigerungen von Digitoxin nicht mehr signifikant.
Die Herzfrequenz (Tab. 2) wird von ZIK 343 in den niedrigen Dosierungen, die die Herzkontraktilität schon bis zu 50% steigern, nur gering und der periphere Blutdruck (Tab. 3 und 4) nicht signifikant beeinflußt, was für Kardiotonika sehr vorteilhaft ist, da die Nachlast des Herzens nicht erhöht wird. Bei Dosiserhöhung steigen nur die Herzfrequenz und der systolische Blutdruck signifikant an. Digitoxin hat zwar keinen Einfluß auf die Herzfrequenz, steigert aber in allen Dosierungen den peripheren
Blutdruck signifikant höher.
Unter der Behandlung von ZIK 343 wurden auch bei den höchsten Dosierungen keine Arrhythmien beobachtet.
Im Vergleich zu den, nach dem erfindungsgemäß beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I zeigt der zur Glykosidierung eingesetzte Ausgangsstoff (Formel II, Kurzbezeichnung 75-201) bei der Prüfung an narkotisierten Katzen keine kardiotone Wirkung (Tab. 1 bis 4). Sie wirkt sogar mit steigender Dosierung negativ inotrop.
Auch an narkotisierten Meerschweinchen senkt 75-201 bei Dauerinfusion die Herzkontraktilität. Bei einer Dosierung von 5 · 10~7mol/kg · min verenden die Meerschweinchen nach 30min und bei der geringeren Dosierungsgeschwindigkeit von 2,5 · 10~7mol/kg min nach ca. 60min Infusionsdauer. Auch Bolusinjektionen von 75-201 zeigten an Meerschweinchen keine
kardiotone Wirkung.
Tabelle 1: Prozentuale Änderung der Herzkontraktilität (dp/dtn im Vergleich zu Digitoxin
x) an Katzen nach i.v. Bolusapplikation von ZIK 343 und 75-201
Digitoxin χ+ s.d.
Zl K 343 x±s. d.
75-201 x±s.d.
Ausgangswerte (Torr-s"1 Dosis (mol/kg)
2,00 ·10"9 3,56-10"9
6,32-10~9 11,24-ΙΟ"9 2,00-10"8 3,56-10~8 6,32-10"811,24- ΙΟ"8 2,00-10"7 3,56-10'7
3 300 ± 1 530
x%±s.d. 16± 13++ 18 ±22
29±15+
40 ± 26+
41 ± 38+ 71 ±72
100 ±71
2 500 ± 690
x%±s.d.
4 800 ±2 080 x%±s.d.
17±9++ 29±18+ 33 ±32 49 ± 33+ 72 ± 48+ 57 ± 4O+
| 3 | -2 + 15 |
| 3 | 6 ±39 |
| 3 | -8 + 17 |
| 3 | -8± 17 |
| 3 | -24±16+ |
| 3 | -37±6++ |
Tabelle 2: Prozentuale Änderung der Herzfrequenz (HFR) an Katzen nach i.v. Bolusapplikation von ZIK 343 und 75-201 im Vergleich zu Digitoxin
Digitoxin x±s. d.
ZIK 343 x±s.d.
75-201 x±s.d.
Ausgangswerte (Schlag min"1) Dosis (mol/kg) 2,00-10"9 10-9 •10
6,32-10~8 11,24·10-8 2,00-10"7 3,56-10"7
-9
ΙΟ"9 ΙΟ'8 10~8
| 6 | 166 ±41 |
| x%±s. d | |
| 6 | 2±1 + |
| 6 | 4±4 |
| 6 | 3±6 |
| 6 | 3±9 |
| 6 | 2±14 |
| 5 | 4±18 |
| 3 | 13±9 |
146 ±23 x%£s.d.
4±2+
7±5+
8±8+ 17±14+ 21 ±19+ 29±18++
176 ±29
x%±s.d.
2±4 8± 2±4 3±4 0±6 -9± 13
η = Anzahl der Tiere χ ± s. d. = Mittelwert mit Standardabweichung x% ± s.d. = Prozentuale Änderung zum Ausgangswert mit Standardabweichung t-Testmita< 0,05 (+), 0,02 ( + + ), 0,01 ( + + + )
-b-
Tabelle 3: Prozentuale Änderung des systolischen peripheren Blutdruckes (Ps) an Katzennach i.v. Bolusapplikation von ZIK 343 und 75-201 im Vergleich zu Digitoxin
Digitoxin x± s.d.
Zl K 343 x±s.d.
75-201
x±s. d.
Ausgangswerte (Torr) Dosis (mol/kg) 2,00-10"9 3,56-10"9 6,32-10"9 10"9 10-8 •10"8 •ΙΟ'8 ΙΟ"8 ΙΟ"'
11,24-2,00-3,56· 6,32·
11,24-2,00-
3,56-10"
139 ±22
x%±s. d. 6±5+
13±12+
22±12+++ 35±23+++ 44 ±30
6 6 6 6 6 6
126 ±20 x%±s.d.
± 12
4±9 5±8
14±9+4
142 ±18 x%±s.d.
| 3 | —2 ±11 |
| 3 | 3±17 |
| 3 | 4±15 |
| 3 | 1 ±14 |
| 3 | -4±15 |
| 3 | — 13t 14 |
Tabelle 4: ProzentualeÄnderung des diastolischen peripheren Blutdruckes (Pd) an Katzen nach i.V. Bolusapplikation von ZIK343 und 75-201 im Vergleich zu Digitoxin
Digitoxin x±s.d. ZIK 343
x±s.d.
75-201 x±s.d.
| Ausgangswerte (Torr) | 6 |
| Dosis | |
| (mol/kg) | |
| 2,00-10"9 | 6 |
| 3,56-10"9 | 6 |
| 6,32-10"9 | 6 |
| 11,24-10"9 | 6 |
| 2,00 -10"8 | 6 |
| 3,56-10"8 | 5 |
| 6,32-10"8 | 3 |
| 11,24-10"8 | |
| 2,00-10"' | |
| 3,56-10"' |
±20
x% + s.d. 6±7 9±7++ 14±10+ 16±10++ 20±1O++4 34±18+++ 43 ±39
94±16 x%±s.d.
4+15 2±12 2±7
11 ±12 14±14 15 + 17
87 ±6
x%±s. d.
| 3 | 1 ±12 |
| 3 | 8±18 |
| 3 | 8 ±22 |
| 3 | 4 ±23 |
| 3 | 4 ±23 |
| 3 | -4±17 |
η = Anzahl der Tiere χ ± s. d. = Mittelwert mit Standardabweichung
x% ± s.d. = ProzentualeÄnderung zum Ausgangswert mit Standardabweichung
t-Testmita< 0,05 ( + ), 0,02 (+ + ), 0,01 (+ + + )
Claims (6)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von ITa-Acetoxy-e-chlor-pregna-^e-dien^O-on-Sß-O-glykosiden der allgemeinen Formel I,H3C UO-C-CHin der X = a-L-Arabinofuranosyl, a-L-Rhamnopyranosyl, /3-D-Glucopyranosyl, /3-D-Xylopyranosyl oderß-D-Cellobiosyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß pregna-4,6-dien-20-on (Formel II)CHC=O
H3C OC-OiIl. in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Fetizon-Reagens und gegebenenfalls QuecksilberdO-cyanid sowie Quecksilber(ll)-bromid mit acylierten Zuckerhaliden bei Raumtemperatur umgesetzt und die erhaltenen O-Glykosidacylate der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls nach säulenchromatogr.aphischer Reinigung an Kieselgel, entacyliert werden. - 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Benzen, Toluen oder Gemische davon dienen.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 mol ^a-Acetoxy-e-chlor-Sß-hydroxypregna-4,6-dien-20-on mit 10 bis 15mol Fetizon-Reagens, vorzugsweise 13,4mol, und gegebenenfalls 0,5 bis 1,5 mol Hg(CN)2, vorzugsweise 1,08 mol, sowie 1 bis 2 mol HgBr2, vorzugsweise 1,54mol, umgesetzt wird.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als acylierte Zuckerhalide, beispielsweise 2,3,5-Tri-O-benzoyl-a-L-arabinofuranosylchlorid, 2,3,4-Tri-O-benzoyl-a-L-rhamnopyranosylbromid, 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid, 2,3,4-Tri-O-acetyl-a-D-xylopyranosylchlorid oder Hepta-O-acetyl-a-D-cellobiosylbromid eingesetzt werden, wobei pro mol Aglykon 1,1 bis 5mol acyliertes Zuckerhalid zur Anwendung kommen.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, z. B. Calciumhydrid, Molekularsieb 4Ä oder Wolfen-Zeosorb 4Ä, gearbeitet wird.
- 6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Entacylierung der O-Glykosidacylate erfolgt, indem man entwedera) das Produkt in Methylenchlorid löst, ammoniakgesättigtes Methanol im Verhältnis 1:9 hinzugibt und die Lösung mehrerer Tage, vorzugsweise 8 Tage, bei niederen Temperaturen, vorzugsweise +2 bis +80C, stehenläßt oderb) das Produkt in Methanol löst, wäßrige Kaliumhydrogencarbonatlösung hinzufügt und die Reaktionsmischung auf Temperaturen zwischen +400C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise +50 bis +600C, erwärmt,das vollständig entacylierte Produkt isoliert und säulenchromatographisch an Kieselgel reinigt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD29030686A DD249273A1 (de) | 1986-05-16 | 1986-05-16 | Verfahren zur herstellung von 17-acetoxy-6-chlor-pregna-4,6-dien-20-on-3beta-o-glykosiden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD29030686A DD249273A1 (de) | 1986-05-16 | 1986-05-16 | Verfahren zur herstellung von 17-acetoxy-6-chlor-pregna-4,6-dien-20-on-3beta-o-glykosiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD249273A1 true DD249273A1 (de) | 1987-09-02 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DD29030686A DD249273A1 (de) | 1986-05-16 | 1986-05-16 | Verfahren zur herstellung von 17-acetoxy-6-chlor-pregna-4,6-dien-20-on-3beta-o-glykosiden |
Country Status (1)
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|---|---|
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1986
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