DD251352A5

DD251352A5 - Verfahren zur herstellung von carbapenem-zwischenverbindungen

Info

Publication number: DD251352A5
Application number: DD86289445A
Authority: DD
Inventors: Ueda Yasutsuga; Guy Roberge
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1987-11-11
Also published as: GB2173801B; YU43696B; CN86102077A; IL78533A0; FI861633A7; SE8601824D0; IL78533A; DK182386A; GB2173801A; AT386208B; HUT41040A; PT82435B; DK182386D0; IT1213061B; NL8601010A; CA1302426C; KR890004347B1; ZA862987B; ZM6286A1; AU5616786A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel. Die Verbindungen obiger Formel sind fuer die Synthese von Thienamycin und anderen Carbapenem-Antibiotika brauchbar. Das erfindungsgemaesse Verfahren ermoeglicht die Verwendung schwacher organischer Basen anstelle starker Basen, wodurch die Synthese von Thienamycin und anderen Carbapenem-Antibiotika betraechtlich erleichtert wird. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die für die Synthese von Thienamycin und weiteren Carbapenem-Antiobiotika brauchbar sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Das Antibiotikum Thienamycin der Formel OH H

SCH₂CH₂NH₂

wurde ursprünglich, wie in der US-PS 3950357 beschrieben, durch Fermentation von Streptomyces cattleya erhalten.

Thienamycin ist ein außerordentlich wirksames Breitbandantibiotikum, das hervorragende Aktivität gegenüber verschiedenen Pseudomonas-Arten, die für ihre Resistenz gegenüber /3-Lactam-Antibiotika bekannt sind, besitzt.

Aufgrund seiner außergewöhnlichen biologischen Aktivität wurden viele Derivate von Thienamycin hergestellt. Es wurde versucht, Derivate zu synthetisieren, die anstelle der Hydroxyethylgruppe in 6-StelIung des Carbapenemringsystems verschiedene andere Substituenten aufweisen. Dennoch wird die Hydroxyethylgruppe noch immer als der vorteilhafteste Substituent in 6-Stellung betrachtet, um optimale Wirkung zu erhalten.

Weiter wurden auch Derivate hergestellt, bei denen derCarbapenemkern in 1-Stellung mono-oder disubstituiert ist, vorzugsweise mit einer Methylgruppe (s. beispielsweise EP-A-54917).

Das Fermentationsverfahren zur Herstellung von Thienamycin und dessen Derivaten nicht zufriedenstellend sind, wurden mehrere Totalsynthesen in der Literatur beschrieben (s. beispielsweise die US-PSen 4287123,4269772,4282148,4273709 und 4290947 und EP-A-7973 und EP-A-54917). Die einzelnen Syntheseverfahren gehen von unterschiedlichen Ausgangsmaterialien aus, alle Verfahren laufen aber über eine gemeinsame Diazozwischenverbindung der Formel:

(D

worin R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R₁ für eine übliche Carboxylschutzgruppe steht. Eine der bevorzugtesten Carboxylschutzgruppen für die Zwischenverbindung I ist die p-Nitrobenzylgruppe, die nach der Bildung des Carbapenem-Endproduktes leicht durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. Eine weitere bevorzugte Schutzgruppe ist der Allylester, der leicht mit einem Katalysator aus einer Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid, entfernt werden kann.

Kürzlich wurde versucht, die Zwischenverbindung I (und nachfolgend Thienamycin und weitere Carbapenemderivate) aus dem leicht erhältlichen 6-APAzu synthetisieren. Beispielsweise Karady et al. beschreiben in J. Am. Chem. Soc. 103 (22), 6765-6767 (1981) ein derartiges Verfahren, das zu der Diazozwischenverbindung der Formel

OOCH

in der P für t-Butyldimethylsilyl steht, führt, und zwar durch Umsetzung (Austauschreaktion) des O-geschützten Azetidinons der Formel

OP

mit einem Enolsilylether von Benzyl^-diazoacetoacetat der Formel

OSi(CH₃)

CO₂CH₂

In Tetrahedron Lett. 23 (22), 2293-2296 (1982) ist die Herstellung der Diazozwischenverbindung der Formel: OH H

aus 4-Acetoxy-3-(1-hydroxyethyl)-2-azetidinon durch Lewis-Säure-katalysierte Alkylierung mit dem entsprechenden Silylenolether der Formel:

OSi(CH₃J₃

CO₂CH₂

beschrieben.

Yoshidaetal. beschreiben in Chem.Pharm. Bull. 29 (10), 2899-2909 (1981) ein weiteres Syntheseverfahren zur Umwandlung von 6-APA in das O-geschützte Azetidinon der Formel

/^CB3 OSi-C(CH₃),

IN

das in eine Diazozwischenverbindung der Formel I anhand des oben erwähnten und in Tetrahedron Lett, beschriebenen Verfahrens überführt werden kann.

Da die Diazozwischenverbindungen der Formel I bevorzugte Carbapenem-Zwischenverbindungen sind, wäre ein Verfahren zur Umwandlung der leicht erhältlichen Azetidinonverbindungen der allgemeinen Formel Il

worin Leine übliche austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Acetoxygruppe bedeutet und P für eine übliche Hydroxyschutzgruppe, wie eine Tnorganosilylgruppe, steht, in die entsprechenden Esterzwischenverbindungen der Formel I wünschenswert.

Da die Lewis-Säure-katalysierte Alkylierung von Ketonen in Form ihres Silylenolethers in der Literatur beschrieben ist (s. beispielsweise Tetrahedron Lett. 23 [22], 2293-2296,1982 und Tetrahedron Lett. 23 [4], 379-382,1982), könnte man erwarten, daß sich die gewünschten Esterzwischenverbindungen I oder deren hydroxygeschützte Derivate durch Lewis-Säure katalysierte Alkylierung einer geeigneten Azetidinonverbindung Il mit einem Enolsilylether des Diazoacetoacetatesters der Formel

R¹

R ,osi-ir

R³

CO₂R₁

N.

herstellen lassen. Dabei bedeuten in der Formel III R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Ri eine übliche Carboxylschutzgruppe und R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander C₁-C₄-AIkYl oder

E¹

-Si-R steht für R³

<76^H5 -Si-C(CH₃)3 steht.

C(CH₃)₃

oder

Die Erfinder haben jedoch festgestellt, daß die bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III nicht zum Erfolg führen, wenn eine p-Nitrobenzylschutzgruppe erwünscht ist, oder wenn man die t-Butyldimethylsilyl-Hydroxyschutzgruppe verwendet. Bei den Verfahren des Standes derTechnikzur Herstellung von Enolsilylethem von Diazoacetoacetaten erfolgt deshalb eine Silylierung eines Diazoacetoacetatesters der Formel

worin R₁ eine Carboxylschutzgruppe ist, zu einem Enolsilyletherester der Formel OSiMe-

unter Verwendung eines Trimethylsilylhalogenid-Silylierungsmittels in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Trimethylchlorsilan zusammen mit einer Lithiumbase, wie Lithiumhexamethyldisiiazid. Wenn man dieses bekannte Verfahren bei einem p-Nitrobenzyletherder Formel

zur Anwendung bringt, ist die zur Bildung des Enolats erforderliche starke Base mit dem p-Nitrobenzylester aufgrund der sehr

reaktiven Methylengruppe inkompatibel. Die Verwendung von schwächeren Basen, wie Trialkylamine, zusammen mit dem Triorganosilylhalogenid-Silylierungsmittel führt dagegen nicht zur Bildung der gewünschten Enolsilylether. Darüber hinaus führt das Verfahren des Standes der Technik, das im allgemeinen die Herstellung von Trimethylsilylenolethern der Formel

OSi(CH₃)₃

in der Ri eine übliche Esterschutzgruppe, aber keinen sehr reaktiven Esterrest, wie p-Nitrobenzyl, bedeutet, erlaubt, nicht zur Bildung der entsprechenden t-Butyldimethylsilylenolether. Diese Enolether sind, wie unten erläutert, besonders bevorzugte Carbapenem-Zwischenverbindungen.

Ziel der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues und allgemein anwendbares Silylierungsverfahren zu schaffen, das sich zur Herstellung von Silylenolethern der Formel

R¹

5 ' 2

.OSi-R

R³

INA

N.

in der R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R-, eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet und R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander eine Ci-C₄-Alkylgruppe bedeuten, oder in der

.1

-Si-R R³

C(CHO-.

für

-Si-O

CH,

-C(CH₃) ₃

oder

C(CH₃J₃

<Γ6^Η5 -Si-C(CH₃)

^έ6^Η5

stehty

aus einer Zwischenverbindung der Formel IVA ~5 , i?2

IV A

worin R⁵, R⁶ und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eignet.

Die erfolgreiche Herstellung der Zwischenverbindungen III würde dann die Synthese der eine Schlüsselstellung einnehmenden Carbapenem-Zwischenverbindungen der Formel I

oder eines hydroxygeschützten Derivats davon durch Umsetzung einer Zwischenverbindung IMA mit einem geeigneten O-geschützten Azetidinon der Formel Il

H i

.N

O'' ^NH

worin P und L die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und, falls gewünscht, anschließend die Entfernung der Hydroxyschutzgruppe, erlauben.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die p-Nitrobenzyldiazoacetoacetat-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV

worin R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, in die entsprechende Enolsilylether-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III'

worin R⁵ und R^e die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinanderfür Ci-C₄-Alkyl stehen, oder worin

-Si-R² für ?^H3 -Si-O

'CH_n

?6^H5

-Si-C(CH₃)₃ steht, ^C6^H5

oder

C(CH₃)

überführt werden kann, und zwar durch Umsetzung einer Verbindung IV mit einem Triörganosilyltriflat-Silylierungsmittel der allgemeinen Formel V:

R¹

R²^i-OSO₂CF₃ R³

worin R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base. Die Verwendung des Silyltriflats als Sicherungsmittel anstelle des bekannten Silylchlorid-Reagens erlaubt die Verwendung einer organischen Base, wie eines Trialkylamins (z. B. Tri(Ci-C₄)alkylamin) anstelle einer starken Base, wie gemäß dem Stand der Technik. Auf diese Weise ist es möglich, die gewünschte Silylenolether-Zwischenverbindung III* trotz der Anwesenheit der sehr reaktiven Methylengruppe in der p-Nitrobenzyleinheit zu erhalten.

Die Umsetzung der Zwischenverbindung IV mit dem Triorganosilyltriflat-Silylierungsmittel erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylether oder Chloroform bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -40°C bis +3O⁰C.

Am zweckmäßigsten führt man die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 0-5⁰C durch.

Ein geeignetes Triorganosilyltriflat kann jedes Trialkyl (Ci-Ci-alkyO-silyltrifluormethylsulfonat, wie Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat, Triisopropylsilyltrifluormethylsulfonat, Triethylsilyltrifluormethylsulfonatodert-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat oder t-Butyldiphenylsilyltrifluormethylsulfonat oder 2,4,6-Tri-(t-butylphenoxy)-dimethyl-silyltrifluor-methylsulfonatsein. Das am meisten bevorzugte Silylierungsmittel ist t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat.

Organische Aminbasen, wie Diisopropylethylamin, DBU (!,S-DiazabicyclotoAOJundec-T-en), DBN (1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en und insbesondere TrilQ-Qlalkylamine (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Tripropylamin, sind zur Anwendung zusammen mit dem Triorganosilyltriflat-Silylierungsmittel geeignet.

Im allgemeinen werden die organische Base, das Triorganosilyltriflat und die Zwischenverbindung IV in ungefähr äquimolaren Mengen eingesetzt, wobei die Base in geringem Überschuß zur Anwendung kommt. Das am meisten bevorzugte Molverhältnis von Zwischenverbindung IV: Triorganosilyltriflat: Base ist etwa 1:1,2:1,4.

Die als erste hergestellten Verbindungen der Formel Hl* waren die Trimethylsilylenolether. Diese Verbindungen können mittels des oben beschriebenen Verfahrens leicht in hohen Ausbeuten hergestellt werden, sie erwiesen sich jedoch als etwas labil und hydrolysierten bei Kontakt mit Wasser oder an der Luft zu den p-Nitrobenzyl-a-diazoacetoacetaten. Diese Zwischenverbindungen waren deshalb schwierig zu handhaben. Um dieses Problem zu überwinden, wurden die entsprechenden t-Butyldimethylsilylenolether unter Verwendung von t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat anstelle von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat hergestellt. Im Gegensatz zu den Trimethylsilylenolethern waren die t-Butyldimethylsilylenolether gegenüber neutralem Wasser weit stabiler, so daß die Aufarbeitung in wäßrigem Medium durchgeführt werden kann. Beispielsweise p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-(t-butyldimethylsilyloxy)-3-butenoat wurde in einer verschlossenen Flasche im Kühlschrank (0-5⁰C) langer als ein Jahr ohne Hydrolyse zum Diazoacetoacetat aufbewahrt.

Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von Silylenolethern der p-Nitrobenzylester von a-Diazoacetoacetaten hat sich allgemein für die Herstellung einer großen Zahl von a-Diazoacetoacetatestern als brauchbar erwiesen.

Die vorliegende Erfindung schafft deshalb Enolsilylether-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III A:

INA

worin R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,-R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander C₁-C₄-A^yI bedeuten, oder in der

R¹ C(CH₃) ₃

-Si-R² für ?^H3 /T^X oder

13' -Si-O —</ N)-C(CH,)

C(CH-J₃

-Si-C(CH,), steht. ^C6^H5

und R¹ eine übliche Esterschutzgruppe für eine Carbonsäure bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IVA:

CO₂R₁

worin R⁶, R⁶ und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Silyltriflat der allgemeinen Formel V:

R²-Si-OSO₂CF₃ R³

worin R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base.

Die Reaktionsbedingungen entsprechen denjenigen, die oben im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindungen der Formel ΙΙΓ beschrieben wurden.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III:

III

R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R⁷ für Ci p-Nitrobenzyl,

-CH₂CH=CH₂,-CH₂CH=CHC₆H₅,-CH₂CH=CHCO₂CH₃,

Cl

-CH₂C=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃, ^έ6«₅

,6 5 -Si-C(CH₀)

^C6^H5

CH(CH₃) ₂

-Si-CH(CH₃) ,

• I CH(CH₃J₂

?^H3

oder -Si-O

CH.,

C(CH₃J₃

7 W-

C(CH₃)

C(CH₃J₃

steht und

R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander d-C₄-Alkyl bedeuten, oder in der

» 2

-Si-R

für

C(CH₃J₃

—^C{CH3⁾3

CH

oder

Si-C(CH₃J₃ steht,

wobei R⁷ nicht für eine Allyl-oder C¹-C4-Alkylgruppe stehen kann, wenn

1 · /*^t t

-Si-R³ '2

für -Si-CH-, steht. CH₃

Eine bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 111*

-OSi-R^

III'

worin R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander eine C₁-C₄-AHCyIgTUpPe bedeuten, oder worin

-Si-R² für ?^H3

•3 -Si-O

R ι

CH-,

?6^H5 -Si-C(CH-)- steht.

I ^{J J}

^C6^H5

C(CHO

3'3

7 W-

oder

C(CH₃)

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

OSi-C(CH₃)

R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R⁷ für C-i-4-Alkyl, p-Nitrobenzyl,

-CH₂CH=CH₂₇-CH₂CH=CHC₆H^-CH₂Ch=CHCO₂CH₃,

-CH₂C=CH₂, -CH₂C=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃,

Cl C₆H₅

Cf.il CH(CH-.)-

•ob - 32

-Si-C(CH₇)-. , -Si-CH(CH-J₀ , -CH₀CH-Si(CH-.)

C_nH, CH(CH,)-

ob j 2.

C(CH.J_V

oder -Si-O —U >\—C(CH₃) ₃ steht

In den vorstehend beschriebenen Ausführungsformen bedeuten R⁵ und R⁶ vorzugsweise beide ein Wasserstoffatom oder einer der beiden Reste bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere eine Methylgruppe.

Die Verbindungen der Formel Ml können erfindungsgemäß zur Herstellung der bekannten Diazozwischenverbindungen IA:

IA

worin R⁴ ein Wasserstoff atom oder eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet und R⁵, R⁶ und R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet werden. Die Zwischenverbindung der Formel III wird deshalb mit einem geeigneten O-geschützten Azetidinon der allgemeinen Formel NA:

OE⁴'

HA

NH

worin L eine übliche austretende Gruppe ist und R⁴' eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Lewis-Säurekatalysators zur Reaktion gebracht. Gewünschtenfalls entfernt man die Hydroxyschutzgruppe, wobei man die entsprechende Hydroxyethylzwischenverbindung erhält.

Geeignete inerte organische Lösungemittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan. Geeignete Lewis-Säurekatalysatoren sind beispielsweise Zinkchlorid, Zinkjodid, Zinkbromid, Titantetrachlorid, Magnesiumbromid, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinnchloridtrimethyltrifluormethylsulfonat (TMF.OTf) und Eisen(lll)-chlorid. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid und ein bevorzugter Katalysator ist Zinkchlorid.

Die Azetidinonverbindungen der Formel Il A sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die HydroxylaiKylgruppe dieser Verbindungen ist mittels einer üblichen Hydroxyschutzgruppe geschützt. Die Wahl der zur Anwendung kommenden Schutzgruppe ist nicht kritisch und kann aus einer großen Zahl derartiger, aus dem Stand der Technik bekannter Gruppen erfolgen. Vorzugsweise verwendet man eine Triorganosilylschutzgruppe, wie die Trimethylsilylodert-Butyldimethylsilylgruppe, weil diese Gruppen sich leicht durch Behandlung mit methanolischer HCI oder mit Fluoridionen (ζ. B. Tetra-n-butylammoniumfluorid/Tetrahydrofuran) entfernen lassen. Weitere Beispiele für geeignete Hydroxyschutzgruppen sind p-Nitrobenzyloxycarbonyl, das durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, Allyloxycarbonyl, das durch eine Pd[P(C_eH5)₃]₄-katalysierte Reaktion entfernt werden kann, und 2-Trihaloethoxycarbonyl (-CO2CH2CX3, worin X = Cl oder Br), das durch Behandlung mit Zn-Essigsäure in Methanol entfernt werden kann. Als austretende Gruppe L kann jede übliche austretende Gruppe dienen, wie ein Halogenatom (z. B. ein Chloratom) oder eine Acyloxygruppe (z. B. Acetoxy, Pripionyloxy oder t-Butyryloxy). Am bevorzugtesten ist Acetoxy. Im allgemeinen ist es bevorzugt, einen Überschuß an Silylenolether III zu dem Azetidinon Il zu geben.

Im Anschluß an die Alkylierungsreaktion zur Bildung der an der Hydroxygruppe geschützten Diazozwischenverbindung kann die Schutzgruppe anhand bekannter Verfahren entfernt werden, um die gewünschte Zwischenverbindung IA zu erhalten.

Triorganosilyl-Schutzgruppen, wie oben erwähnt, sind insbesondere bevorzugt, weil sie leicht ohne Zerstörung des verbleibenden Molekülteils entfernt werden können.

Die Diazozwischenverbindungen lAkönnen anhand bekannter Verfahren inThienamycin und verschiedene andere Carbapenemderivate mit brauchbarer antibakterialler Aktivität überführt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, sie sollen diese jedoch nicht einschränken. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Gallenkamp-Schmelzpunktsapparat bestimmt und sind unkorrigiert. Die Infrarotspektren wurden auf einem Perkin-Elmer 267 Grating Infrared Spectrometer aufgenommen. Die 'H-Kernresonanzspektren wurden, wenn nicht anders angegeben, entweder mit einem Varian EM-360 (60 MHz) oder einem Varian CFT-20 (80 MHz) NMR-Spektrometer aufgenommen. Tetramethylsilan wurde als interner Standard verwendet. Die chemischen Verschiebungen sind in parts per million (δ) bezogen auf den internen Standard angegeben. Die Ultraviolettspektren wurden auf einem Unicam-SP8-100 UV-Spektrometer aufgenommen. Optische Drehwerte wurden mit einem Perkin-Elmer-Model 141-Polarimeter bestimmt Tetrahydrofuran wurde über Lithiumaluminiumhydrid frisch destilliert. Wasserfreie Diethylether (Fisher) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Alle anderen Lösungsmittel waren rein und wurden vor ihrer Anwendung über Molekularsieb aufbewahrt. Triethylamin und Tetramethylethylendiamin wurden von CaH₂ abdestilliert und über NaOH aufbewahrt. Wasserfreies Zinkchlorid wurde unter vermindertem Druck geschmolzen und vor Gebrauch pulverisiert. Allyldiazoacetoacetat und Ethyldiazoacetoacetat wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Regitz* hergestellt. Die analytische Dünnschichtchromatographie (tlc) wurde auf beschichteten Platten (Silikagel 60F-254, E. Merck) durchgeführt. Das Chromatogramm wurde mittels UV-Licht, Jod oder Ammoniummolybdat (Vl) sichtbar gemacht. Die präparative Dünnschichtchromatographie (plc) wurde auf Silikagelplatten aus Silikagel 60 GF-254 (E. Merck) durchgeführt. Für die Säulenchromatographie wurde 70-230mesh Silikagel 60 (E. Merck) verwendet.

Herstellung der Ausgangsmaterialien Herstellungsbeispiel 1 p-IMitrobenzylacetoacetat

CO₂Et + HOCH₂

O₂PNB

Eine Mischung aus Ethylacetoacetat (140g; 1,08MoI) und p-Nitrobenzylalkohol (153 g; 1,00 Mol; vorder Anwendung mit Diethylether gewaschen) in Toluol (11) wird langsam destilliert, wobei 900ml des Lösungsmittels während 15h gesammelt wurden. Nach dem Abkühlen filtriert man unlösliches Material ab, wäscht mit Toluol und verdampft im Vakuum, wobei man 280g eines rohen Öls erhält. Das Öl wird bei 5°C aus Diethylether (280ml) kristallisiert, man erhält 181,55g (0,766 Mol; 76,6% Ausbeute) der Titelverbindung als gebrochen weiße Kristalle: Schmp. 40-72⁰C.

IR (Film) v_max: 1740 (Ester), 1715 (C=O), 1 515 und 1345

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,98 (s, Verunreinigung); 2,32 (3H, s, CH₃); 3,62 (2H, 3,-COCH₂CO₂R); 5,08 (s. Verunreinigung); 5,28 (2H, s, -CO/₂CH₂Ar); 7,53 (2H, „d", J = 9Hz, ArH's) und 8,23 ppm (2H, „d", J = 9Hz, ArH's).

Rf 0,45 (Diethylether).

Eine Probe der Verbindung wurde zur Analyse aus Toluol-Hexan umkristallisiert: Schmp. 47-49°C. ,

Analyse für Ci₁Hi₁NO₅:

	C	H	N
ber.:	55,70	4,67	5,91
gef.:	55,59	4,6?	5,85

Herstellungsbeispiel 2 Trimethylsilylacetoacetat

Eine Lösung aus Ethylacetoacetat (2,60g; 2OmMoI; Aldrich) undTrimethylsilylethanol (2,51 g; 21,1 mMol; Fluka) in Toluol (100 ml) wird erhitzt und langsam bei 80-100⁰C über eine Vigreaux-Kolonne (1,7cm χ 7cm) destilliert, wobei der Großteil des Lösungsmittels über einen Zeitraum von 10h entfernt wird. Der'Rückstand wird unter vermindertem Druck über eine Vigreaux-Kolonne (1,7cm x 7 cm) destilliert, wobei man 3,34g (16,5mMol; Ausbeute 82,7%) der Titelverbindung alsfarbloses Öl erhält. RfO,32 (20% EtOAc/Hex); Sdp.85-88°C (0,3 Torr);

IR (in Substanz) _max: 1740 (Keton) und 1720 (Ester) cm"¹;

¹HNR (CDCI₃): 0,07 (9H, s, SiMe₃); 1,00 (2H, ,t'J = 8Hz, SiMe₃); 1,00 (2H, ,t'J = 8Hz, SiCH₂); 1,93 (0,45H, s,MeC(0H)=); 2,28 (2,55H,s, MeCO); 3,12 (0,15H, s, OH der Enolform); 3,43 (1,7H, s, COCH₂); 4,2 (2H, ,t', J = 8Hz, CO₂CH₂) und 4,95 (0,15H, s, Vinylproton der Enolform) ppm; *(a) M. Regitz und A. Liedhegener, Chem. Ber. 99,3128 (1966);

(b) M. Regitz, Angew. Chem. 79,786 (1967);

(c) M.Regitz,Synthesis,351 (1972).

-18- 251 352 Analyse für C₉H₁₈O₃Si:

	C	H
ber.:	53,43	8,97
gef.:	53,19	8,82

Herstellungsbeispiel 3 p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-ketobutoat

TsN₃

CO₂PNB CO₂PNB ~ "'— — -x^*

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzylacetoacetat (134,6g; 0,568 Mol) und Triethylamin (79,0ml; 0,568 Mol) in CH₃CN (340ml) gibt man bei 0-5⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 min p-Toluolsulfonylazid (130g; 0,639 Mol; 97% Reinheit). Während dieses Zeitraumes beginnt die Titelverbindung auszufallen. Man entfernt das Kühlbad und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wird in einem Eisbad 30min abgekühlt, der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem CH₃CN (75ml) und anschließend mit kaltem Diethylether (200ml) gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 135,06g (0,514 Mol; Ausbeute 90,4%) der Titelverbindung als schwachgelbes Pulver.

¹HMR (CDCI₃) δ: 2,50 (3H, S₁-CH₃); 5,38 (2H, s,-CO₂CH₂Ar); 7,53 (2H, „d", J = 9Hzaromatische H) und 8,27ppm (2H, „d", J = 9Hz, aromatische H).

IR (CH₂CI₂) v_max: 2130 (N₂), 1720 (Ester), 1655 (C=O), 1 520 und 1350cm"¹ (NO₂).

RfO,65(Ethylacetat).

Herstellungsbeispiel 4 2-Trimethylsilylethyl-a-diazoacetoacetat

Zu einer Lösung ausTrimethylsilylethylacetoacetat (10,6g; 50,OmMoI) und Triethylamin (7,10ml; 51,5mMol) in Acetonitril (85 ml) gibt man in einem Eisbad p-Toluolsulfonylazid (10,0g; 50,7 mMol) und rührt die Reaktionsmischung 20 h bei Raumtemperatur. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum extrahiert man den Rückstand mit Et₂O (90ml). Dieser Extrakt wird mit einer Lösung von KOH (3,0g) in H₂O (83 ml) erneut mit einer Lösung von KOH (0,9g) in H₂O (30 ml), anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SOJ. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 11,6g eines rohen Öls, das mittels Säulenchromatographie (SiO₂,150g) unter Eluieren mit20%EtOAc/Hexan gereinigt wird, wobei man 9,65g (42,3mMol; Ausbeute 84,5%) der Titelverbindung als gelbliches Öl erhält:

Rf 0,44 (20% EtOAc/Hex).

IR (in Substanz) v_max: 2130 (C=N₂), 1715 (Ester) und 1660 (Keton) cm"¹;

UV(CH₂CI₂)\_max: 257nm (ε7200);

¹HMR (CDCI₃) δ: 0,07 (9H, s, SiMe₃); 1,03 (2H, ,t', J = 8Hz, CH₂Si); 2,47 (3H, s, COCH₃) und 4,30 (2H, ,t', J = 8Hz, CO₂CH₂) ppm.

Herstellungsbeispiel 5 p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-oxo-n-valerat

COjPNB.

Eine Lösung von 50g (=,35M) Ethyl-3-oxo-n-valerat und 54g (=,35M) p-Nitrobenzylalkohol in 400ml Toluol erhitzt man ohne Rückflußkühler 18h bei 130-140⁰C. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt ein gelbes kristallines Material, das aus Et₂O-Pentan umkristallisiert wird, wobei man 75g (86% Ausbeute) p-Nitrobenzyl-3-oxo-n-valerat (3) erhält. Schmp. 33-34 "C.

IR (KBr) γ 1740 und 1705cm"¹.

NMR (CDCI₃) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,0Hz); 2,65 (2H, q, J = 7,0Hz); 3,60 (2H, s); 5,28 (2H, s); 7,45 (2H, d, J = 9,5Hz).

Zu einer Lösung von 55,5g (0,22 M) der Verbindung 3 in 500ml CH₃CN gibt man bei 0⁰C 45g (0,44M) TEA und anschließend 50g (0,22 M) p-Carboxybenzolsulfonylazid. Man entfernt das Eisbad und rührt die Mischung 90 min. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit CH₃CN und konzentriert das Filtrat auf ca. 100 ml und verdünnt mit 800 ml EtOAc. Die organische Lösung wird mit wäßrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO,)). Verdampfen des getrockneten Lösungsmittels liefert 55g (90% Ausbeute) der Verbindung 4 als schwach-gelbe Kristalle, Schmp. 96-97°C.

IR (KBr) y 2120 und 1 710cm"¹.

NMR (CDCI₃) δ: 1,20 (3H,t, J = 7,0Hz); 2,85 (2H, q, 7,0Hz); 5,40 (2H, s); 7,50 (2H, d, J = 8,0Hz) und 8,15 (2H, d, J = 8,0Hz).

Herstellungsbeispiel 6 Allyldiazoacetoacetat A. Allylacetoacetat

In einen 2-l-Kolben, der mit einem Magnetrührer, für eine Destillation mit einer Vigreaux-Kolonne, einem Heizmantel und einer N₂-Zuleitung ausgerüstet ist, gibt man 4,OMoI (432ml) Methylacetoacetat und 8,0 Mol (464,56g) Allylalkohol. Die Reaktionsmischung wird bei 92⁰C 12h destilliert. Man gibt 136ml (2,0 Mol) Allylalkohol zu und destilliert die Mischung 23h.

Anschließend gibt man 136ml (2,0 Mol) Allylalkohol zu und destilliert die Mischung 16h. Anschließend destilliert man die Reaktionsmischung unter Vakuum und sammelt das Produkt bei 105-110°C/35mm Hg. Man erhält 414g Allylacetoacetat (73% Ausbeute).

B. Allyldiazoacetoacetat

Zu einer Lösung von Allylacetoacetat (226,5g; 1,594MoI) in 31 Acetonitril und Triethylamin (243,4ml; 1,753 Mol) gibt man p-Toluolsulfonylazid (345,3ml; 1,753 Mol) während 1 h, wobei man die Temperatur mit einem Kühlbad bei ungefähr 20⁰C hält. Die Reaktionsmischung wird gelb. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 18h unter Stickstoffatmosphäre. Die Mischung wird an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether (2,6I) und 1 M wäßriger KOH (800ml) gelöst. Die organische Phase wäscht man 5mal mit1 M KOH (500 ml) und 1mal mit Kochsalzlösung (400ml). Nach dem Trocknen über MgSO₄ und Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer (Temperatur < 30 ⁰C) erhält man 260,2g (97%) der Titelverbindung. Gemäß den obigen allgemeinen Verfahren können die nachfolgenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden:

CO₂B

-CH₂CH=CH₂ -CH₂CH₃ -CH₂CH=CHC₆H₅ -CH₂CH=CHCO₂CH₃

-CH₂-C=CH₂ C₆H₆

-CH₂CH=CHCH₃ -CH₂CH₂Si(CH₃)₃'

CH₃

-^i-C(CH₃I₃ CH₃

C₆H₅

-^i-C(CH₃J₃ C₆H₅

CH₃ CH₃

Beispiel 1 Herstellung von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-trirnethyl-silyloxy-3-butenoat

OSiMe.

O₂PNB

TMS OTf

Triethylamin

N.

O₂PNB

Zu einer Suspension von p-Nitrobenzyl-a-diazoacetoacetat (236mg; 1 mMol) und Triethylamin (0,15ml; 1,08mMol) in CH₂CI₂ (2 ml) gibt man bei 0-5⁰C und unter Stickstoff Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat (0,22 ml) und rührt die Mischung 30 min. Zu der klaren gelben Lösung gibt man eine trockene Hexanmischung (30 ml) und rührt die Mischung weitere 10 min. Nach Entfernen eines öligen Niederschlags wird die Hexanlösung im Vakuum verdampft, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der erneut in einertrockenen Hexanmischung (50 ml) gelöst wird. Das unlösliche Material filtriert man über CeI ite ab und das Filtrat verdampft man im Vakuum, wobei man 277 mg (0,9OmMoI; Ausbeute 90%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhält.

IR (Film) v_max: 2100 (N₂), 1705 (Ester), 1 520 und 1345ατΓ¹;

¹HMR (CDCI₃) δ: 0,27 (9H, S₁-SiMe₃); 4,23 (1 H, d, J = 2Hz, Vinylproton); 4,93 (1 H, d, J = 2 Hz, Vinylproton); 5,32 (2H, s,-CO₂CH₂Ar); 7,48 (2H, „d", J = 9Hz, aromatische Protonen) und 8,23ppm (2H, „d",J = 9Hz, aromatische Protonen).

Beispiel 2 Herstellung von p-Nitrobenzyl^-diazo-S-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-S-butenoat

CO₂ PNB

TBDMS OTf

Zu einer Suspension von p-Nitrobenzyl-a-diazoacetoacetat (26,30g; 0,10 Mol) und Triethylamin (14,57 g; 20,00ml, 0,14 Mol) in trockenem Methylenchlorid (200ml) gibt man bei 2°C t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat (31,72g; 27,50ml; 0,12 Mol) während 30min unter Stickstoffatmosphäre. Die Mischung rührt man dann 1 h bei 2⁰C. Die klare orange Lösung wird mit Methylenchlorid (50ml) und mit Wasser (3 x 200 ml) und anschließend mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft, wobei man 37,40g (0,099 Mol; Ausbeute 99%) der Titelverbindung als gelben Feststoff erhält. ¹HMR(CDCI₃, EM-360A,60MHz)8:0,26(6H,s, Si(CH₃J₂; 0,96(9H,s,SiC(CH₃)₃);4,25(1 H,d, J = 2,5 Hz, 4-H); 4,97(1 H, d, J = 2,5Hz, 4-H); 5,32 (2H, S₁-CO₂CH₂Ar); 7,48 (2 H, „d", J = 9,0Hz, ArH's) und 8,22 ppm (2H, „d", J = 9,0Hz, ArH's).

IR (Film) v_max: 2090 (N₂), 1 694 (Ester), 1 600 (C=C) und 1 344cm"¹ (NO₂).

Beispiel 3 Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2-Diazo-3-trimethylsilyloxy-3-butensäureester

R =

3a -CH₂CH=CH₂

3b -CH₂CH₂Si(CH₃) 3c

Zu einer Lösung des Allyl-, Trimethylsilylethyl- oder Ethylesters der α-Diazoacetoessigsäured mMol) und Triethylamin (0,20 ml; 1,4mMol) in trockenem CH₂CI₂ oder CCI₄ (2ml) gibt man unter Rühren bei 0-5X Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,22ml; 1,1 mMol; Aldrich) unter trockenem Stickstoff und rührt die Mischung 30min (0-5⁰C, N₂). Zu der klaren gelben Lösung gibt man eine wasserfreie Hexanmischung (5ml) und rührt 10min unter Stickstoffatmosphäre. Nach Entfernen eines öligen Niederschlages durch Filtrieren unter Ausnutzung der Schwerkraft wird die Hexanlösung im Vakuum verdampft und der Rückstand wird erneut in einer wasserfreien Hexanmischung (10 ml) gelöst. Man filtriert unlösliches Material erneut unter Ausnutzung der Schwerkraft ab und verdampft das Filtrat im Vakuum, wobei man gelbe Kristalle oder 3 a, bundcals oranges Öl in 77-97%iger Ausbeute erhält. Alle Arbeiten sollen unter wasserfreier Atmosphäre durchgeführt werden, weil die Produkte feuchtigkeitsempfindlich sind.

3a (Allylester): 77% Ausbeute.

IR (In Substanz) v_max: 2100 (C=N₂), 1710 (Ester) und 1605 (C=C) cm~¹;· -

¹HMR (CCI₄) S: 0,20 (9H, s, SiMe₃); 4,15 (1 H, d, J = 2Hz, Vinylproton); 4,63 (2 H, d, J = 5Hz, CO₂CH₂); 4,95 (iH, d, J = 2Hz, Vinylproton) und 5-6,2 (3 H, m, Vinylprotonen) ppm.

3b (Trimethylsilylethylester): 97% Ausbeute.

IR (in Substanz) v_max: 2090 (C=N₂), 1 705 (Ester) und 1 604 (C=C) cm"¹;

¹HMR (CCI₄)S: 0,07<9H,s,SiMe₃);0,25(9H,s, OSiMe₃); 1,00 (2 H, ,t', J = 8Hz, CH₂Si); 4,15(1 H,d,J = 2Hz, Vinylproton); 4,23 (2H, ,t' J = 8Hz, CO₂CH₂); 4,98 (1H, d, J = 2Hz, Vinylproton) ppm.

3c (Ethylester): 78% Ausbeute.

IR (in Substanz) v_max: 2090 (C=N₂), 1710 (Ester) und 1605 (C=C) cm"¹;

¹HMR(CCI₄)S:0,25(9H,s,SiMe₃);1,32(3H,t,J = 7Hz,CH₃);4,17(1H,d,J = 2Hz,Vinylproton);4,23(2H,q,J = 7Hz,C₃);4,17(1H, d, J = 2Hz, Vinylproton) ppm.

Beispiel 4 Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2-Diazo-3-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3-butensäureester

OSi-C (CH₃) ₃

co₂a

R=

4a -CH₂CH=CH₂

4c -CH₂CH₃

Zu einer Lösung des Allyl-, Trimethylsilylethyl-oder Ethylesters der a-Diazoacetoessigsäure(1 mMol) und Triethylamin (0,20 ml; 1,4mMol) in trockenem CH₂CI₂ (2 ml) gibt man unter Rühren bei 0-5⁰C t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,28 ml; 1,2 mMol; Fluka) unter Stickstoffatmosphäre und rührt die gelbe Mischung 15 min bei 0-5⁰C. Diese Mischung wird mit einer Hexanmischung (20ml) verdünnt, mit verdünnter NaHCO3-Lösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SOi und verdampft, wobei man 4a-4c als oranges Öl in 93- bis 99%iger Ausbeute erhält.

4a (Allylester): 96% Ausbeute; Rf 0,6 (20% EtOAc/Hex; das Produkt hat sich auf der Platte in das a-Diazoacetat zersetzt); IR (Film) v_max: 2100 (C=N₂); 1715 (Ester) und 1610 (C=C) cm"¹;

UV (CH₂CI₂) Ä_max: 280nm (ε 6000);

¹HMR (CDCI₃) δ: 0,23 (6H, s, SiMe₂); 0,93 (9H, s, si-tBu); 4,20 (1 H, d, J5Hz, CO₂CH₂); 4,95 (1 H, d, J = 2Hz, Vinylproton) und 5-6,3

(3 H, m, Vinylproton) ppm.

4b (Trimethylsilylethylester): 94% Ausbeute; Rf 0,7 (20% EtOAc/Hex; das Produkt hat sich auf der Platte in das a-Diazoacetat

zersetzt);

IR (Film) v_max: 2100 (C=N₂), 1710 (Ester) und 1610 (C=C) cm"¹;

UV (CH₂CI₂) _max: 280nm (ε 7600);

¹HMR (Aceto.n-d_e;CFT-20)6:0,06(9H,s,SiMe₃); 0,25 (6H,s,SiMe₂); 0,94(9H,s,Si-tBu); 1,05(2H,t, J = 8,3Hz,CO₂CH₂CH₂SiMe₃);

4,31 (1H,d,J = 1,8Hz, Vinylproton) ppm.

4c (Ethylester): 99% Ausbeute; Rf 0,66 (20% EtOAc/Hex; das Produkt hat sich auf der Platte in das a-Diazoacetat zersetzt); IR (Film) v_max: 2090 (C=N₂), 1710 (Ester) und 1610 (C=C) cm""¹;

UV (CH₂CI₂) X_max: 282nm (ε 7950);

¹HMR (Aceton-d; CFT-20) δ: 0,25 (6H, s, SiMe₂); 0,94 (9H, s, Si-tBu); 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz, CO₂CH₂CH₃); 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz, CO₂CH₂CH₃); 4,28 (1 H, d, J = 1,9Hz, Vinylproton) ppm

Beispiel 5 Herstellung von i-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-i-diazo^-t-butyldimethylsilyloxy^-buten

OSi+

CO₂PNB

N.

Zu einer gekühlten (0⁰C) Lösung von 54g (0,2 M) der Verbindung 4 in 400ml CH₂CI₂ gibt man während 40 min 41,4g (0,4M) TEA und anschließend 56g t-Butyldimethylsilylchlorid in 30ml von CH₂CI₂. Die Lösung wird 120min gerührt und anschließend mit Eiswasser gewaschen. Das CH₂CI₂ wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum verdampft, wobei man 68g (89% Ausbeute) an Verbindung 5 als gelben Feststoff erhält. Schmp. 54-55⁰C.

IR (KBr) γ2080 und 1 695cm"¹.

Das NMR-Spektrum der Verbindung 5 zeigt, daß die Verbindungen 5 bezüglich der Olefineinheit als E/Z-Mischung in einem

Verhältnisvon 9:1 vorliegt.

NMR (CDCI₃, Hauptbestandteil): δ: 0,15 (6H, s); 0,90 (9H, s); 1,58 (3H, d, J = 7,0Hz); 5,15 (2H, s); 7,30 (2H, d, J = 9,0Hz) und 8,0

(2H,d,J = 9,0Hz).

Beispiel 6

Wenn man die in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen allgemeinen Verfahren wiederholt und dabei die entsprechenden Ausgangsverbindungen einsetzt, erhält man folgende Verbindungen:

R⁵	R^e	R¹	R²
H	H	Isopropyl	Isopropyl
H	H	Isopropyl	Isopropyl
H	H	Isopropyl	Isopropyl
H	H	Isopropyl	Isopropyl
H	H	Isopropyl	Isopropyl

R³	R⁷
Isopropyl	p-Nitrobenzyl
Isopropyl	—CH₂CH=CH₂
Isopropyl	-CH₂CH=CHC₆H₅
Isopropyl	-CH₂CH=CHCO₂CH₃
Isopropyl	—CH2C—CH2

R⁵	R⁶	R¹	R²
H	H	lsopropyl	Isopropyl
H	H	lsopropyl	Isopropyl
H	H	isopropyl	Isopropyl
H	H	lsopropyl	Isopropyl
H	H	Isopropyl	Isopropyl

Isopropyl Isopropyl

OXXXX	XXXXX	Isopropyl Isopropyl Isopropyl Isopropyl Isopropyl	Isopropyl Isopropyl Isopropyl Isopropyl Isopropyl
H	H	Isopropyl	Isopropyl
H H	H H	Isopropyl Isopropyl	Isopropyl Isopropyl
H	H	Isopropyl	Isopropyl
H	H	Isopropyl	Isopropyl

Isopropyl

H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅

C₆H₅

Isopropyl

t-Butyl t-Butyl t-Butyl t-Butyl t-Butyl

t-Butyl t-Butyl t-Butyl

t-Butyl t-Butyl

R³	R⁷
Isopropyl	—CH₂C=CHa
	C₆H₅
Isopropyl	-CH₂CH=CHCH₃
•	CeH₅
Isopropyl	-Si-C(CH₃)₃
	x" (JI
	CH(CHs)₂
Isopropyl	-Si-CH(CHs)₂
	CH(CHs)₂
Isopropyl	-CH₂CH₂Si(CHa)₃
	C(CH₃)₃
	^CH3 )—Λ
Isopropyl	-Si-O —U Λ—C (CH₃) ₃
	³ C (CH₃)₃
Isopropyl	p-Nitrobenzyl
Isopropyl	-CH₂CH=CH₂
Isopropyl	-CH₂CH=CHC₆H₅
Isopropyl	-CH₂CH=CHCO₂CH₃
Isopropyl	-CH₂J=CH₂
Isopropyl	-CH₂C=CH₂ C₆H₅
Isopropyl	—CH2CH=CHCH3
Isopropyl	C₆H₅ q; Γ(Γ\Λ \ —Ο'"™ν-Ίν*Π3/3
	C₆H₅ CH(CH₃J₂
Isopropyl	-Si-CH(CH₃I₂
	CH(CHa)₂
Isopropyl	-CH₂CH₂Si(CHs)₃
	C(CH,), CH₃ \ -3 3 mm d A _MA_/ * \\ mmC I fXi \
	OX W^^ I \m \\-~tX*f ~f
Isopropyl	CH₃ }⁼⁼^
	C(CH₃)₃
	p-Nitrobenzyl
C₆H₅	-CH₂CH=CH₂
C₆H₅

-CH₂CH=CHCO₂CH₃

Cl -CH₂C=CH₂

C₆H₅ -CH₂CH=CHCH₃

Q₆H₅ -Si-C(CH₃)a

C₆H₅

CH(CH₃J₂ -Si-CH(CH₃I₂

CH(CH₃J₂ -CH₂CH₂Si(CH₃J₃

-C(CH₃J₃

^CiCH3>3

p-Nitrobenzyl

R⁵	R⁶	R¹
H	H	C₆H₆
H	H	C₆H₆
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅
H	H	C₆H₅

R²

t-Butyl t-Butyl t-Butyl t-Butyl

t-Butyl t-Butyl t-Butyl

t-Butyl t-Butyl

R³ R⁷

CgH5 --CH2CH—CH2

CßHö —CH2CH —CHCgHs

C₆H₅ -CH₂CH=CHCO₂CH₃

C₀Hs —CH2C⁼CH2

Cl C₆H₅ -CH₂C=CH₂

C₆H₅ C₆H₅ -CH₂CH=CHCH₃

C₆H₅ -|i-C(CH₃)₃

CH(CH₃)₂ C₆H₅ -Si-CH(CHa)₂

CH(CH₃J₂ C₆H₅ -CH₂CH₂Si(CHa)₃

CH

C₆H₅

CH₃

H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃

t-Butyl

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

CH₃ CH₃ CH₃

CH₃ CH₃

C(CH,)-

p-Nitrobenzyl

-CH₂CH=CHCO₂CH₃ —C^C=CH2

—CH2C—CH2

A μι

-CH₂CH=CHCH₃

CeH₅ -Si-C(CH₃J₃

C₆H₅

CH(CH₃J₂ -Si-CH(CH₃J₂

CH(CH₃J₂ -CH₂CH₂Si(CH₃I₃

CH₃

H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

CH₃ CH₃

CH.

-Si-O I

CH

^₃₃

C(CH₃)

p-Nitrobenzyl

-CH₂CH=CH₂ -CH₂CH=CHC₆H₆ -CH₂CH=CHCO₂CH₃ -CH₂C=CH₂

-CH₂C=CH₂

C₆H₅ -CH₂CH=CHCH₃

R⁵	R⁶	R¹
H	H	CH₃
H	H	CH₃
H	H	CH₃

H H

CH₃

H H CH₃

H H-CH₃

CH₃ CH₃

CH₃

CH₃ CH₃

CH₃

R²

CH₃	CH₃	CH₃	t-Butyl
H	H	CH₃	t-Butyl
H	H	CH₃	t-Butyl
H	H	CH₃	t-Butyl
H	H	CH₃	t-Butyl

t-Butyl t-Butyl t-Butyl

t-Butyl t-Butyl

t-Butyl

CH₃	CH₃	CH₃	CH₃
H	H	CH₃	CH₃
H	H	CH₃	CH₃
H	H	CH₃	CH₃
H	H	CH₃	CH₃
H	H	CH₃	CH₃
H	H	CH₃	CH₃

CH₁ CH₃

CH₃

	R⁷	-25- 251352
R³	CeH₅
	-Si-C(CH₃)₃
CH₃	C₆H₅
	CH(CH₃J₂
	-Si-CH(CH₃J₂
CH₃	CH(CHs)₂
	-CH₂CH₂Si(CHs)₃
CH₃

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

CH₃ CH₃ CH₃

CH₃ CH₃-

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

CH₃ CH₃

CH₃ C(CH₃I₃

CH.

C(CH₃)

p-Nitrobenzyl -CH₂CH=CH₂ -CH₂CH=CHC₆H₆ -CH₂CH=CHCO₂CHs

Cl -CH₂C=CH₂

C₆H₆

-CHaCH=CHCH₃ C₆H₅

CH(CHs)₂ -Si-CH(CH₃I₂

CH(CH₃)a -CH₂CH₂Si(CH₃)S

p-Nitrobenzyl

-CH₂CH=CHC₆H₅ -CH₂CH=CHCO₂CH₃ —CH 2C⁼CH

—CH2C—CH2

C₆H₅ -CH₂CH=CHCH₃

-Si-C(CHs)₃

Λ LJ

Mi··

CH(CH₃)₂

-Si-CH(CH₃I₂

CH(CH₃)₂ -CH₂CH₂Si(CHs)₃

C(CH₃J₃

-C(CH₃J₃

C(CH₃J₃

Beispiel 7 Herstellung von (3S, 4R)-3-[(1 R)-Hydroxyethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy) carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on

ok-]-

ι I

OSi-J¹ _Λ OCOCH-

Ο,ρ-ΝΒ

ZnCl.

Zu einer Suspension von wasserfreiem Zinkchlorid (34mg; 0,25 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) gibt man unter Stickstoff eine Lösung von (VR, 3R, 4R)-3-(1'-t-Butyldimethylsilyloxyethyl)-4-acetoxyazetidin-2-on (144mg; 0,5mMol) in Methylenchlorid (4ml) und anschließend festes 4-Nitrobenzyl-2-diazo-3-t-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat (350mg; 0,93mMol). Die Mischung rührt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 4,5h. Die Mischung wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumcarbonat (2 χ 25ml) und anschließend mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO^ und verdampft, wobei man einen öligen gelben Feststoff als Rohprodukt erhält. Dieser wird mittels Säulenchromatographie [(SiO₂,30 g); Elution mit MethylenchloridrEthylacetat 4:1] gereinigt, wobei man T98mg (0,405 mMol; 81%) der Titelverbindung als Öl erhält. Diese Verbindung ist identisch (TLC, ¹HMR) mit einer anhand eines publizierten Verfahrens hergestellten Probe.

Beispiel 8

Herstellung von (3S,4R)-3-[(1 R)-Hydroxyethyl]-4-[3-(-nitrobenzyloxy) carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on

CO₂PNB

HC1/Methanol

OH

CO₂PNB

Zu einer Lösung von (3S,4R)-3-[(1 R)-(t-butyldimethyl-silyloxy)-ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on (72mg; 0,15mMol)in Methanol (1,0ml) gibt man 1 N wäßrige HCI (0,2ml) und rührt die Mischung 2h bei Raumtemperatur. Ein Dunnschichtchromatogramm (Ethylacetat) nach dieser Zeit zeigt, daß die Reaktion vollständig ist. Während dieses Zeitraumes ist die Titelverbindung ausgefallen. Sie wird abfiltriert und mit kaltem CH₃OH-H₂O (9:1) und anschließend mit kaltem Diethylether gespült, wobei man 43 mg (0,11 mMol; Ausbeute 73%) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, frt gleicher Weise wird die Titelverbindung aus (3S,4R)-3-{(1 R)-[(2,4,6-Tri-t-butylphenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethyl}-4-i3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on erhalten.

Beispiel 9 Herstellung von (3S,4R)-3-{(1R-[(2,4,6-Tri-t-butyl-phenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethyl}.4-[3-(4-nitrobenzyl)-oxycarbonyl-2-oxo-3-

diazopropyl]-azetidin-2-on

OSi I

O₂PNB

N.

ZnCl.

CO₂PNB

Die Titelverbindung wird in 84%iger Ausbeute aus (3R,4R und 4S)-4-Acetoxy-3-{(1 R-[(2,4,6-tri-t-butyl-phenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethyl}-2-azatidinon gemäß dem oben für das entsprechende t-Butyldimethylsilylderivat beschriebenen Verfahren hergestellt.

'HMFUCDCI^SOMHziSiO^eOHU.SiMeL^OßH^SiMe); 1,27 (9H,s,t-Bu); 1,41 (18H,s,(t-Bu); 2,92(1 H,dd,J₃_!, = 4,7Hz, J₃_4 = 2,5Hz,3-H); 2,97 (1 H,dd, J_gem = 17,6Hz, J_{1 v}« = 9,6Hz, 1"-H_b); 3,40(1 H,dd, J_gem = 17,6HZi₁-,- = 3,5Hz, 1 "-H₃); 3,98-4,24 (1 H, m, 4-H); 4,32-4,57 (1 H, m, T-H); 5,35 (2H, s, -CO₂CH₂Ar); 5,95 (1 H, brs, NH); 7,22 (2H, s, ArH's des Ethers); 7,52 (2H, „d",J = 8,7Hz, ArH's des Esters) und 8,25ppm (2H, „d", J = 8,7Hz, ArH's des Esters).

IR (in Substanz) v_max: 3300 (br, NH), 2137 (-NH₂), 1755 (/3-Lactam), 1720 (Ester), 1 651 (C = O), 1523 und 1 345cm"¹ (NO₂).

Beispiel 10 4,8-1-Methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl)-3a-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on

OAc

CO₂PNB

OSi+-

• t

^CH

.NH

CO₂PNB

Zu einer Suspension von 12,5g (0,1 M) wasserfreiem ZnCI₂ in 700 ml CH₂CI₂ gibt man 60,4g (0,21 M) an Verbindung 6, rührt 15 min bei 23°C und kühlt anschließend auf O⁰C. Zu der Reaktionslösung tropft man dann während 90 min eine Lösung von 106g (0,27 M) der Verbindung 5 in 200 ml CH₂CI₂ und rührt anschließend 120 min ohne Kühlbad. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem NaHCO₃ (4 x 150 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Verdampfen des getrockneten Lösungsmittels liefert ein dunkles Öl, das über eine SiO₂-Säule gereinigt wird. Man eluiert die Säule mit EtOAc-CH₂CI₂ (1:9) und erhält 51,5g (54%) Verbindung 7 als weißes kristallines Material. Schmp. 112-114°C. IR (KBr) γ 2130,1760 und 1720cm"¹.

Das 360 MHz NMR-Spektrum der Verbindung 7zeigt, daß die Verbindung 7 bezüglich der 1-Methylstellung als eine Mischung im Verhältnis 2:1 vorliegt.

NMR (CDCI₃) δ: 0,3-0,6 (6H, 2s); 0,8Z (9H, 2s); 1,05-1,15 (6H, m); 2,68 (o,66H, q, J = 6,6 und 2,0Hz); 2,88 (0,34, q, J = 6,6 und 2,0Hz); 3,57 (1 H, m); 3,84 (1 H, m); 4,09 (1 H, m); 517 (2H, zwei); 5,84 (0,66H, s); 5,95 (0,34H, s); 7,52 (2H, d, J = 8,5Hz) und 8,23 (2H,d,J = 8,5Hz).

Claims

1.1 Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel:

R¹ R OSi-R²

R⁶

CO₂R⁷

R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe

bedeuten, R⁷ für Ci_4-Alkyl- p-Nitrobenzyl,

-CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CHC₆H₅, -CH₂CH=CHCO₂CH₃,

Cl C₆H₅

C^H₁. CH(CH₇),

,6 5 , 3

-Si-C(CH₃J₃ , -Si-CH(CH₃J₂ , -CH₂CH₂Si(CH₃J₃ ^C6^H5 CH(CH₃J₂

C(CH₇J₇ CH-. \ .·* ^J

¹ /7^\

oder -Si-O —(/ ^λ)—C(CH-), ι \ . / 3

CH₇ ) '

C(CH₃J₃

steht und

R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander C₁-C₄AIRyI bedeuten, oder in der

1 C(CH₇J₇

R ^J CH₃ \—_^J

-Si-R² für -si-0 —U ^M—C(CH₃J₃ ^oder

³ C(CH₃J₃

-Si-C(CH₃)₃ steht, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:

worin R⁵, R⁶ und R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Silyltriflat der allgemeinen Formel V:

JK. ox

worin R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base umsetzt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von ungefähr -40°C bis +30⁰C durchführt.

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als organische Base ein C₁-C₄-Trialkylamin und als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.

4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 1 erhält, in der R⁷ nicht für Allyl oder C₁C₄-A^yI stehen kann, wenn

R¹

-Si-R³ '2

für

-.Si-CH,

steht.

5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel:

erhält, in der R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R¹, R² und R³ unabhängig voneinander für eine C₁-C₄-Alkylgruppe stehen oder in der

C(CH₃T₃

-Si-R R³

für

C(CH₃)₃

oder

C (CH₃)

-Si-C(CH₃)

steht.·

6. Verfahren nach einem derPunkte 1 bis3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel:
.1

erhält, in der R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für C₁-C₄-AIkYl stehen oder in der

R¹ C(CH,),

ι ο CH \

-Si-R für ι 3 /7~Vt oder

_R3 -Si-O —(/ ^)-C(CH,)

C(CH,),

,6 5
-Si-C(CH,), steht.

^ ^C6^H5 _ __ . ___ -

7. Verfahren nach Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel "gemäß Punkt 6 erhält, in der R¹, R² und R³ jeweils eine M ethyl gruppe bedeuten.

8. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 6 erhält, in der R¹ und R³ jeweils eine Methylgruppe und R² eine t-Butylgruppe bedeuten.

9. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der aligemeinen Formel gemäß Punkt 6 erhält, in der

-"" C(CH,),

R¹ CH V

• ο ' /7 Vk

-Si-R für -Si-O —// M-C (CH₃) ₃ steht.

R³

IiO. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 6 erhält, in der

R¹ C₄-H,

-Si-R für -Si-C(CH,), steht.
R³ C₆H₅

Ή. Verfahrennach Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 6 erhält, in der R¹, R² und R³ eine Isopropylgruppe bedeuten.

12. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

1 C(CH,)',

R CH \ j j

-Si-R² für -si-o—// ^-C(CH,), ^oder
• 3 ι \ / 3 3

^R CH y=^

⁰ C (CH₃) ₃

?6^H5
-Si-C(CH,)-. steht.

1 JJ

^; ρ Η

13. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 12 erhält, in der R¹, R² und R³ eine Methylgruppe bedeuten.

14. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 12 erhält, in der R¹ und R³ eine Methylgruppe und R² eine t-Butylgruppe bedeuten.

15. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 12 erhält, in der

-Si-R für _c.·_/-> __// W ninv \ steht.

•3

C(CH₃)

16. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 12 erhält, in der

R C_rH_c "

¹ 2 '

-Si-R für -Si-C(CH-..)-. steht.

1-3 I J J

P PH

^{R C}6^H5

17. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 12 erhält, in der R¹, R² und R³ eine Isopropylgruppe bedeuten.

18. Verfahren nach einem der Punkt; 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel:

R OSi-C(CH,),

erhält, in der R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine

Methylgruppe bedeuten und R⁷ für C₁-C₄-AIkYl, p-Nitrobenzyl, -CH₂CH=CH₂,-CH₂CH=CHC₆H₅,-CH₂CH=CHCO₂CH₃,

-CH₂C=CH₂, -CH₂C=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃,

-CH₂CH₂Si(CH₃J₃

steht.

19. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel:

OSi-C(CH₃J₃
CH₃

CO₂R

erhält, in der R⁷ für C₁-C₄-AIlCyI, p-Nitrobenzyl, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CHC₆H₅, -CH₂CH=CHCO₂CH₃,

I₂C=CH₂, -C
Cl

,, -CH₂CH=CHCH₃,

-Si-C(CH,), ,
I

^C6^H5

CH(CH,) _o

ι ·* ^l

"-Si-CH(CH,), ,

I
CH(CH₃J₂

-CH₂CH₂Si(CH₃J₃

steht.

C(CH₃J₃

—C(CH₃J₃

C(CH₃J₃

20. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 19 erhält, in der R⁷für-CH₂CH=CH₂ steht.

21. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 19 erhält, in der R⁷ für-CH₂CH=CHC₆H₅ steht.

22. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 19 erhält, in der R⁷ für-CH₂CH=CHCO₂CH₃ steht.

23. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 19 erhält, in der R⁷ für

-CH₂C=CH₂ steht. Ol

24. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 19 erhält, in der R⁷ für

-CH₂C=CH₂ steht. C₆Hs

25. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 19 erhält, in der R⁷ für-CH₂CH=CHCH₃ steht.

26. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 19 erhält, in der R⁷ für

C6H5

-$i-C(CH₃)₃ steht. CöH5

27. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 19 erhält, in der R⁷ für

CH(CH₃),

-Si-CH(CH₃)₂ steht. O

28. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 19 erhält, in der R⁷ für-CH₂CH₂Si(CH₃)₃ steht.

29. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 19 erhält, in der R⁷ für

steht.

30. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel:

,OSi-C(CH₃)₃ CH₃

CO₂R⁷

^N2

erhält, in der R⁷ für C₁-C₄-AIkYl, p-Nitrobenzyl,
-CH₂CH=CH₂₁-CH₂CH=CHCgHs,

-CH₂CH=CHCO₂CH₃,

-CH₂C=CH₂, -CH₂C=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃,

Cl C₆H₅

C₆H₅ CH(CH₃)₂

-Si-C(CH.,), , -Si-CH(CH-J ,

ι ^{J 2}

CH(CH₃)₂

C(CH₃)₃ steht.

31. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 30 erhält, in der R⁷ für C₁-C₄-AIkYl steht.

32. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 30 erhält, in der R⁷für-CH₂CH=CH₂ steht.

33. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 30 erhält, in der R⁷ für-CH₂CH=CHC₆H₅ steht.

34. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 30 erhält, in der R⁷ für-CH₂CH=CHCO₂CH₃ steht.

35. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 30 erhält, in der R⁷ für

-CH₂C=CH₂ steht.

36. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 30 erhält, in der R⁷ für

-CH₂C=CH₂ steht.
CeH₅

37. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 30 erhält, in der R⁷ für -CH₂CH=CHCH₃ steht.

38. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 30 erhält, in der R⁷ für

CeH₅

-$i-C(CH₃)₃ steht.
CeH₅

39. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 30 erhält, in der R⁷ für

CH(CH₃),

-^i-CH(CH₃)₂ steht.
CH(CH₃),

40. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 30 erhält, in der R⁷ für-CH₂CH₂Si(CH₃)₃ steht.

41. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 30 erhält, in der R⁷ für

C(CH₃J₃

-r-C (CH₃) ₃ steht.

C(CH₃)