DD251978A5 - Verfahren zur herstellung von n-(1-cydohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethyl-sulfenyl-1,5-benzodioxepon-6-carboxamid - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-(1-cydohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethyl-sulfenyl-1,5-benzodioxepon-6-carboxamid Download PDFInfo
- Publication number
- DD251978A5 DD251978A5 DD86293564A DD29356486A DD251978A5 DD 251978 A5 DD251978 A5 DD 251978A5 DD 86293564 A DD86293564 A DD 86293564A DD 29356486 A DD29356486 A DD 29356486A DD 251978 A5 DD251978 A5 DD 251978A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- benzodioxepan
- compound
- carboxylic acid
- ethyl
- treated
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BYNWKEUOAHFYLS-UHFFFAOYSA-N 8-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CCCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(O)=O BYNWKEUOAHFYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- DNODJJZDLPWMMH-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-8-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2OCCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 DNODJJZDLPWMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- XUXFXVMZIJMUIO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CCCOC2=C1C=CC=C2C(=O)O XUXFXVMZIJMUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- -1 1-cyclohexenylmethyl Chemical group 0.000 abstract description 2
- UBAVZEZYCWPROE-UHFFFAOYSA-N 8-chlorosulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CCCOC2=C1C=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(=O)O UBAVZEZYCWPROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 7
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 2
- PUVRPONDSAVLJE-UHFFFAOYSA-N [1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 PUVRPONDSAVLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 2
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- GPYDBWWOYRNOBL-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-1,2-benzodioxepine Chemical compound C1CCOOC2=CC=CC=C21 GPYDBWWOYRNOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTVLTGRBSLWKIP-UHFFFAOYSA-N 8-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride Chemical compound O1CCCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(Cl)=O PTVLTGRBSLWKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001022 Acute psychosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100514056 Rhodobacter capsulatus modD gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- LVOBDCQYBIUENW-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-8-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC2=C1OCCCO2 LVOBDCQYBIUENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229950006336 piflutixol Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethyl-sulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid und seiner physiologisch akzeptablen Salze. Diese Verbindung wird erfindungsgemaess in der Weise hergestellt, dass 1,5-Benzodioxepan-6-carbonsaeure mit Schwefelchlorhydrin behandelt wird, um 8-Chlorsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonsaeure zu erhalten, diese Verbindung mit Natriumsulfit und Natriumbicarbonat und dann mit Ethyliodid behandelt wird, anschliessend die erhaltene 8-Ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonsaeure mit Thionylchlorid behandelt wird und schliesslich das resultierende Saeurechlorid mit 1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-amino-methy-pyrrolidin amidiert wird.
Description
Aus dem DD-PS 133237 sind Benzodioxepane mit substituierter Carboxamidkette bekannt. Diese Verbindungen sind aktiv als antiemetische, anxiolytische und psychostimulierende Mittel.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit starker neuroleptischer Wirkung, schnell einsetzender Wirkung und langer Wirkungsdauer.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß wird N-(1-Cyclohexenyl-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfony 1-1,B-benzodioxepan-ö-carboxamid, eine neue Verbindung der folgenden Formel I
CO-NH- CH2
und ihre pharmakologisch akzeptablen Salze hergestellt.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt pharmakologische Eigenschaften, die ihre Verwendung in derTherapeutik als schnelles und sehr wirksames Neuroleptikum rechtfertigen.
Die Verbindung kann hergestellt werden durch Reaktion von 8-Ethyl-sulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonsäure mit Thionylchlorid, die zum entsprechenden Säurechlorid führt, gefolgt von der anschließenden Reaktion dieses 8-Ethyl-sulfonyl- !,B-benzodioxepan-B-carbonyl-chloridsmit 1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-aminomethyl-pyrrolidin.
Die Ausgangsverbindung S-Ethylsulfonyl-I.B-benzodioxepan-e-carbonsäure selbst wird durch Behandlung von 1,5 Benzodioxepan-6-carbonsäure mit Schwefelchlorhydrin und anschließende Umwandlung der erhaltenen 8-Chlorsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonsäure (in zwei Etappen: Reduktion und dann Ethylierung) in die gesuchte Säure hergestellt.
Weiße Kristalle.
Löslich in verdünnten Säuren.
Leicht löslich in der Wärme in Methanol (2 Volumen), sehr wenig löslich in der Kälte.
Leicht löslich in der Wärme in Ethylacetat (2 Volumen), löslich in der Kälte in 30 Volumen.
Fp(Büchi) = 1020C bis 1040C.
Die erfindungsgemäße Verbindung bildete den Gegenstand pharmakologischer Tests, deren Ergebnisse nachfolgend · . angegeben sind:
— die Verbindung verbindet sich „in vitro" sehr stark mit den dopaminergischen D2-Rezeptoren. Tatsächlich findet man hinsichtlich dieser Klasse von Rezeptoren unter Verwendung des Liganden 3H-Spiperon, der sie markiert, eine Cl 50 von 3,16 χ 10"9M, während die Bindung an die DrRezeptoren gering ist (Cl 50 = 2,49 oder 6,31 χ 10"5M) gegen 3H-Piflutixol. Die starke Bindung D2 ließ eine starke Wirkung auf diese Rezeptoren vermuten, wobei die Diffusion des Produktes auf deren Niveau ebenfalls unter guten Bedingungen mit einem Ausgangskoeffizienten von 3,3 möglich erscheint.
— Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein wirksames antidopaminergisches Mittel im Bereich des Zentralnervensystems.
Die.Verbindung antagonisiert beim Test der durch Apomorphin, einem dopaminergischen Agonisten, an der Ratte provozierten Stereotypien diese verhaltensmäßige Reaktion bei sehr geringen Dosen. Wenn die Stereotypien durch 0,5 mg/ kg Apomorphin subkutan hervorgerufen werden, beträgt die Inhibitor-Dosis 50 der Verbindung 0,52 mg/kg auf intraperitonealem Weg. Sie ist auf subkutanem Weg injiziert noch wirksamer: Dl 50 = 0,039 mg/kg. Wenn die Apomorphin-Dosis höher ist, beispielsweise 1,25 mg/kg intravenös, bewirkt die auf subkutanem Weg injizierte Verbindung immer einen sehr starken Antagonismus, die Dl 50 beträgt 0,092 oder 0,082 mg/kg. In gleicherweise antagonisiert die Verbindung stark die durch Amphetamin, einem anderen dopaminiergischen Agonisten, bei der Ratte in Dosen von 10mg/kg intravenös hervorgerufenen Stereotypien. In diesem Fall ist die Inhibitor-Dosis 50 der Verbindung ebenfalls gering, und zwar 0,062mg/ kg auf subkutanem Weg. Bei anderen experimentellen Bedingungen wird das Amphetamin auf intraperitonealem Weg injiziert, wobei die Dl 50 der Verbindung 0,4 mg/kg beträgt. Im Hinblick auf diese Ergebnisse scheint bewiesen zu sein, daß die Verbindung gegenüber den zentralen Wirkungen der dopaminergischen Agonisten Apomorphin und Amphetamin sehr aktiv ist und daß sie infolgedessen einen sehr hohen Grad einer charakteristischen Eigenschaft der Neuroleptika besitzt. In dieser Hinsicht erweist sie sich als klar überlegen zu einem chemisch verwandten Derivat (N-[1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl]-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid als Referenz-Verbindung), dessen Inhibitor-Dosen 50 viel höher liegen, was eine viel geringere Stärke der neuroleptischen Wirkung beweist. Mit dieser Verbindung beträgt die Dl 50 daher bei der Ratte 156 mg/kg auf subkutanem Weg gegen 1,25 mg/kg Apomorphin intravenös und 36,4 mg/kg auf intraperitonealem Weg gegen 0,5 mg/kg Apomorphin subkutan. In der gleichen Weise antagonisiet diese Verbindung Amphetamin nur in einer hohen Dosis von Dl 50 = 39,4mg/kg subkutan.
— Die neuroleptische Eigenschaft der Verbindung ist außerdem durch die Tatsache erkennbar, daß sie eine kataleptische Wirkung, ein anderes Merkmal der neuroleptischen Wirkung, ausübt. Die kataleptogene Dosis 50 beträgt bei der Ratte 5,3 mg/kg auf subkutanem Weg. Ein anderer Versuch hat einen etwas höheren Weg von 8,5 mg/kg subkutan, ebenfalls bei der Ratte, ergeben. Demgegenüber ist die Referenz-Verbindung viel weniger kataleptische wirksam, ihre DE 50 liegt bei 59,5 mg/ kg auf subkutanem Weg, was die geringere Aktivität dieser Verbindung im Vergleich zu derjenigen der erfindungsgemäßen Verbindung bestätigt.
— Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt bemerkenswerte Eigenschaften hinsichtlich des schnellen Eintritts der neuroleptischen Wirkung und andererseits einer verlängerten Wirkungsdauer.
Beim Test der durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien an der Ratte stellt sich daher die antagonistische Wirkung mit der wie oben dargestellten Dl 50 (0,4mg/kg subkutan) schon in der zwölften Minute nach der subkutanen Injektion der Verbindung ein. Bei einem anderen Test wurden die Inhibitor-Dosen 50 der Verbdinung erhöht, wobei diese zu verschiedenen Zeitpunkten vorder Verabreichung des Agonisten, im vorliegenden Fall Apomorphin in einer Dosierung von 0,5 mg/kg subkutan, appliziert wurden. Es ist demzufolge möglich, die Stärke des durch die Verbindung zu unterschiedlichen Zeitpunkten ausgeübten Antagonismus zu beurteilen und auch die Wirkungsdauer der Verbindung einzuschätzen. Die höhere Dl 50 unter diesen Bedingungen betrug 0,066 mg/kg subkutan und der Test wurde 15 Minuten nach der Injektion durchgeführt. Dann wurden für Zeiten von 30 bis 360 Minuten die Dl 50 zwischen 0,035 und 0,049 mg/kg subkutan verglichen, was die Dauer einer ausgeübten neuroleptischen Wirkung kennzeichnet. Die Wirkungskinetik der Verbindung, die den schnellen Eintritt des neuroleptischen Effektes und seine lange Dauer zeigt, wurde ebenfalls durch Beobachtung der kataleptischen Wirkung ermittelt. Die Katalepsie erscheint nämlich 11 Minuten nach der subkutanen Injektion der Verbindung und dauert mehr als 5 Stunden lang, sogar bis zu 12 Stunden bei der Ratte, gemäß der Art und Weise der Beobachtung des Phänomens.
— Wie man anhand eines ebenso wirksamen neuroleptischen Mittels voraussehen konnte, reduziert die Verbindung die spontane Motilität bei der Maus, wobei die Verabreichung auf intraperitonealem Weg erfolgte. Die DI50 betragen hierbei gemäß dem Testprotokoll 0,58 bis 0,93 mg/kg, oder bei oraler Verabreichung 13,2 bis 16,4 mg/kg.
Die Kinetik des Inhibitor-Effektes der Verbindung wurde an der Maus durch Ermittlung der Inhibitor-Dosen 50 der verschiedenen Abständen der intraperitonalen Injektion der Verbindung untersucht. Nach 5 Minuten zeigt die Dl 50 von 0,69 mg/kg, daß sich die Inhibitor-Wirkung schon stark ausgebildet hat. Dann kennzeichnet die Einstellung der Dl 50 aufwerte zwischen 0,55 und 0,9 mg/kg die Fortdauer der Wirkung bis zu einer Dauer von 5 Stunden. Schließlich verblaßt die Wirkung, wobei sie jedoch noch nach mehr als 5 Stunden nach der Verabreichung zu beobachten ist, was mit der dem kataleptogenen Effekt zugeschriebenen Dauer übereinstimmt.
— Die Verbindung besitzt außerdem eine bemerkenswerte und unerwartete Eigenschaft, nämlich, daß sie bei sehr geringen Dosierungen, wo sich ihre neuroleptische Wirkung noch nicht ausbildet, einen gewissen aktivierenden Effekt ausübt, der in einer Erhöhung der mittels eines photoelektrischen Verfahrens gemessenen motorischen Aktivität zum Ausdruck kommt. Diese Aktivierung tritt signifikant bei Dosen zwischen 0,0001 und 0,5 mg/kg subkutan ein. Andererseits behalten bei höheren, neuroleptischen Dosen, die die Motorität herabsetzen, die mit der Verbindung behandelten Tiere einen gewissen Wachzustand bei und halten insbesondere ihre Augen offen, was bei stark wirksamen Neuroleptika ungewöhnlich ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist pharmakologische Eigenschaften von starker neuroleptischer Wirkung auf, die schnell eintritt und dauerhaft ist, weshalb sie bei Erregungszuständen akuter und chronischer Psychosen angewendet werden kann.
Die Erfindung wird nachstehend an einem Beispiel näher erläutert.
Das Beispiel veranschaulicht die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
l-e-Chlorsulfonyl-i^-benzodioxepan-e-carbonsaure
GOOH
+ 2 SO3HCl
ll-S-Ethylsulfonyl-I.B-benzodioxepan-e-carbonsäure
COOH
GOOH .
+ H2SO4 + HCl
COOlJa
ClO2S
0 + Ma2SO3 ) + 3 NaHCO3
COOlTa
HCl
+.3 CO2 + H2O _/ + Na2SO4+. NaCl
H5C2O2S
+ ClNa + NaI
lll-S-Ethylsulfonyl-i^-benzodioxepan-e-carbonyi-chlorid
COOH
COCl
0-
H5C2O2S-
SOCl,
H5C2O2S
coci
H5C2°2S
+ HCl
In einen 3-Liter Kolben, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler und einem Thermometer, trägt man 1092 ml Schwefelchlorhydrin (2-Liter/Mol) und anschließend portionsweise 106g 1,5-Benzodioxepan-6-carbonsäure(0,546Mol)
Die Temperatur wird durch äußere Kühlung zwischen 50C und 1O0C gehalten. Jede Portion Säure löst sich augenblicklich auf.
Wenn die Zugabe beendet ist, läßt man die Temperatur ansteigen und rührt noch 5 Stunden lang. Dann läßt man die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen.
In einen 6-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer undeiner Bromampulle, trägt man 7,5 kg Eis ein und gibt tropfenweise die Lösung des Su Ifochlorids hinzu. Man kühlt von außen mittels Trockeneis, so daß die Temperatur zwischen O0C und 5°C gehalten wird. Das Eintragen dauert 35 Minuten lang und das Sulfochlorid kristallisiert unmittelbar. Das erhaltene Produkt wird zentrifugiert, mit Wasser bis zur Entfernung der Chlorid-Ionen gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 146 g Ausbeute: 91%
Fp=114°C-115°C
1. Reduktion
In einen 10-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit doppeltem Mantel und einem Thermometer, trägt man 1 086cm3 Wasser, 236g Natriumsulfit (1,25MoI + 50% Überschuß) und 315g Natriumbicarbonat (1,25MoI ο 3) ein und erhitzt auf eine Temperatur von 650C bis 700C. Dann gibt man portionsweise 365 g 8-Chlorsulfonyl-1,5-benzodioxepah-6-carbonsäure (1,25ΜοΓ) hinzu. Es erfolgt eine starke Gasentwicklung von Kohlendioxid. Das Eintragen dauert etwa 2 Stunden lang. Anschließend erhitzt man noch bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf eine Temperatur von 70°C bis 800C. Man beobachtet einen Gewichtsverlust von 152g für 165g (Theorie).
2. Ethylierung
Nach Abkühlung gibt man 1 296cm3 Ethanol, 585g Ethyliodid (1,25MoI x 3) und 80cm3 Natronlauge (30%ig) hinzu, so daß das Reaktionsmedium gegen Phenolphthalein alkalisch ist und erhitzt 16 Stunden lang unter Rückfluß und Hinzufügen von Natronlauge, sobald das Gemisch nicht mehr alkalisch ist, sowie unter Ausgleich der sich ergebenden Verluste an Ethyliodid.
Gegen Ende der Reaktion erhitzt man das alkalische Medium noch 4 Stunden lang unter Rückfluß. Die Reaktion hat insgesamt 20 Stunden lang gedauert. Man destilliert den größten Teil des Alkohols ab und nimmt den Rückstand in 3 Liter Wasser auf. Dann filtriert man die erhaltene Lösung mit Aktivkohle und säuert sie mit 400cm3 konzentrierter Salzsäure an. Die ausfallende Säure wird zentrifugiert, mit Wasser bis zur Entfernung der Chlorid-Ionen gewaschen und bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 311 g, Ausbeute: 84%
In einen Kolben von 500cm3, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, trägt man 200g Thionylchlorid (0,42MoI x 4) und dann ungefähr die Hälfte der insgesamt erforderlichen 8-Ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonsäure (0,42MoI = 120 g) ein und erhitzt auf dem Wasserbad auf eine Temperatur von 4O0C, bis der größte Teil der Säure gelöst ist. Dann setzt man die zweite Hälfte hinzu, erhitzt allmählich bis auf eine Temperatur von 5O0C und dann unter Rückfluß bis zur vollständigen Auflösung.
Anschließend wird der Überschuß an Thionylchlorid unter Vakuum abdestilliert, bis das Gewicht konstant ist. Das verbleibende Säurechlorid kristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 123g Ausbeute: 96%
In einen 2-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 78g 1-(1-Cyclohexenyl-methyl)-2-aminomethyl-pyrrolidin(0,404Mol) und 600cm3 Chloroform ein, und gibt nach und nach zu der erhaltenen Lösung 123g fein pulverisiertes S-Ethyl-sulfonyl-i^-benzodioxepan-S-carbonyl-chlorid (0,404MoI), das sich in dem Maße seiner Zugabe auflöst. Nach Beendigung der Zugabe kristallisiert das gebildete Hydrochlorid. Man rührt noch 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 100C, zentrifugiert anschließend die Kristalle, wäscht sie mit Methylethylketon und dann mit Ether und trocknet sie an der Luft. :
Erhaltenes Gewicht: 144 g Ausbeute: 71,5%
Diese 144g Hydrochlorid und 48g vorhergehender Versuche, das sind insgesamt 192 g, werden in 800 cm3 Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Akiivkohle filtriert und dann mit 50cm3 Natronlauge alkalisch eingestellt. Die in pastöser Form ausfallende Base wird mil Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und
anschließend das Methylenchlorid, zuletzt unter Vakuum, bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Der Rückstand wird in 520cm3 95%igem Alkohol wieder gelöst. Die Kristallisation wird angeregt und sie entwickelt sich langsam. Nach Ablauf von etwa 3 Stunden werden die erhaltenen Kristalle zentrifugiert, mit 95%igem Alkohol und dann mit Ehter gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 119g
Ausbeute in bezug auf das Hydrochlorid: 67%
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethyl-sulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid und seiner physiologisch akzeptablen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß "!,ö-Benzodioxepan-e-carbonsäure mit Schwefelchlorhydrin behandelt wird, um S-Chlorsulfonyl-i^-benzodioxepan-ö-carbonsäure zu erhalten, diese Verbindung mit Natriumsulfit und Natriumbicarbonat und dann mit Ethyliodid behandelt wird, anschließend die erhaltene 8-Ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonsäure mit Thionylchlorid behandelt wird und schließlich das resultierende Säurechlorid mit i-O-Cyclohexenylrnethyl^-amino-methypyrrolidin amidiert wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzodioxepane mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit neuroleptischer Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, als schnelles und sehr wirksames IMeuroleptikum beispielsweise bei der Behandlung von Erregungszuständen akuter und chronischer Psychosen. .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8512270A FR2586018B1 (fr) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD251978A5 true DD251978A5 (de) | 1987-12-02 |
Family
ID=9322162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD86293564A DD251978A5 (de) | 1985-08-12 | 1986-08-11 | Verfahren zur herstellung von n-(1-cydohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethyl-sulfenyl-1,5-benzodioxepon-6-carboxamid |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4762852A (de) |
| EP (1) | EP0216658B1 (de) |
| JP (1) | JPS63119482A (de) |
| KR (1) | KR920006238B1 (de) |
| CN (1) | CN86106163A (de) |
| AR (1) | AR242383A1 (de) |
| AT (1) | ATE49964T1 (de) |
| AU (1) | AU583645B2 (de) |
| BE (1) | BE905257A (de) |
| BG (1) | BG45855A3 (de) |
| CA (1) | CA1266670A (de) |
| CH (1) | CH667656A5 (de) |
| CS (1) | CS255879B2 (de) |
| DD (1) | DD251978A5 (de) |
| DE (2) | DE3668619D1 (de) |
| DK (1) | DK162995C (de) |
| EG (1) | EG18107A (de) |
| ES (1) | ES2000960A6 (de) |
| FI (1) | FI84603C (de) |
| FR (1) | FR2586018B1 (de) |
| GB (1) | GB2179040B (de) |
| GR (1) | GR862100B (de) |
| HU (1) | HU196392B (de) |
| IL (1) | IL79436A (de) |
| IN (1) | IN163319B (de) |
| IS (1) | IS1444B6 (de) |
| IT (1) | IT1214711B (de) |
| LU (1) | LU86542A1 (de) |
| MA (1) | MA20753A1 (de) |
| NO (1) | NO166447C (de) |
| NZ (1) | NZ217101A (de) |
| OA (1) | OA08382A (de) |
| PH (1) | PH21419A (de) |
| PL (1) | PL146385B1 (de) |
| PT (1) | PT83055B (de) |
| SU (1) | SU1456012A3 (de) |
| TN (1) | TNSN86121A1 (de) |
| YU (1) | YU44589B (de) |
| ZA (1) | ZA865739B (de) |
| ZM (1) | ZM6386A1 (de) |
| ZW (1) | ZW16086A1 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA735524B (en) * | 1972-09-21 | 1974-07-31 | Hoffmann La Roche | Therapeutic compositions |
| US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
| FR2360305A1 (fr) * | 1976-08-04 | 1978-03-03 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2396757A2 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| US4379161A (en) * | 1979-06-07 | 1983-04-05 | Michel Thominet | Novel substituted heterocyclic phenoxyamines, the method of preparation thereof and the use thereof as local anaesthetics |
-
1985
- 1985-08-12 FR FR8512270A patent/FR2586018B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-09 IS IS3123A patent/IS1444B6/is unknown
- 1986-07-15 IN IN540/MAS/86A patent/IN163319B/en unknown
- 1986-07-16 IL IL79436A patent/IL79436A/xx unknown
- 1986-07-24 PT PT83055A patent/PT83055B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 BG BG075888A patent/BG45855A3/xx unknown
- 1986-07-25 CH CH3002/86A patent/CH667656A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 FI FI863138A patent/FI84603C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 ZA ZA865739A patent/ZA865739B/xx unknown
- 1986-08-05 LU LU86542A patent/LU86542A1/fr unknown
- 1986-08-05 NZ NZ217101A patent/NZ217101A/xx unknown
- 1986-08-06 ZW ZW160/86A patent/ZW16086A1/xx unknown
- 1986-08-07 IT IT8648366A patent/IT1214711B/it active
- 1986-08-07 AU AU60977/86A patent/AU583645B2/en not_active Ceased
- 1986-08-07 CS CS865914A patent/CS255879B2/cs unknown
- 1986-08-08 MA MA20981A patent/MA20753A1/fr unknown
- 1986-08-08 GR GR862100A patent/GR862100B/el unknown
- 1986-08-08 YU YU1417/86A patent/YU44589B/xx unknown
- 1986-08-08 HU HU863510A patent/HU196392B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 PL PL1986260978A patent/PL146385B1/pl unknown
- 1986-08-11 AT AT86401791T patent/ATE49964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 KR KR1019860006588A patent/KR920006238B1/ko not_active Expired
- 1986-08-11 DE DE8686401791T patent/DE3668619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 BE BE1/011531A patent/BE905257A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 DK DK381986A patent/DK162995C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 EP EP86401791A patent/EP0216658B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-11 AR AR86304863A patent/AR242383A1/es active
- 1986-08-11 ZM ZM63/86A patent/ZM6386A1/xx unknown
- 1986-08-11 PH PH34120A patent/PH21419A/en unknown
- 1986-08-11 NO NO863225A patent/NO166447C/no unknown
- 1986-08-11 GB GB8619550A patent/GB2179040B/en not_active Expired
- 1986-08-11 DD DD86293564A patent/DD251978A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 ES ES8600991A patent/ES2000960A6/es not_active Expired
- 1986-08-11 DE DE19863627197 patent/DE3627197A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-11 CN CN198686106163A patent/CN86106163A/zh active Pending
- 1986-08-11 SU SU864027964A patent/SU1456012A3/ru active
- 1986-08-11 CA CA000515721A patent/CA1266670A/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 EG EG506/86A patent/EG18107A/xx active
- 1986-08-11 OA OA58925A patent/OA08382A/xx unknown
- 1986-08-12 TN TNTNSN86121A patent/TNSN86121A1/fr unknown
- 1986-08-12 US US06/895,881 patent/US4762852A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-12 JP JP61190385A patent/JPS63119482A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1595915C3 (de) | Pyrrolidinderivate | |
| DE2404113A1 (de) | 4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH619207A5 (en) | Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-arylcyclohexanol compounds | |
| DE3026201A1 (de) | Aminoaetheroxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre therapeutische verwendung | |
| DE69633943T2 (de) | Morphine derivate mit analgetischen eigenschaften | |
| DE1770163A1 (de) | Neue Glyzerinester,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2619164C2 (de) | Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| DE2307828A1 (de) | (4-benzothiazolyl)-phenylessigsaeuren | |
| DD251978A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(1-cydohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethyl-sulfenyl-1,5-benzodioxepon-6-carboxamid | |
| DD150060A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten | |
| DE2528194C2 (de) | Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel | |
| DE2427272B2 (de) | (5), Verfahren zur Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2705949C2 (de) | 4-(Benzoylamino)-piperidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2029991C3 (de) | 2-Hydroxy-5-aminobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE2004301A1 (de) | Phenylserinderivate | |
| DE2150901A1 (de) | 2-Oxobenzofurancarboxamide | |
| DE2939914A1 (de) | N-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid, verfahren zu seiner herstellung und seine therapeutische verwendung | |
| DE1960026A1 (de) | Neue Derivate des 3-Amino-1,2-benzisothiazols und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE1147946B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und ihren Saeureadditionssalzen | |
| AT290536B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten | |
| DE2423897A1 (de) | Neue n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4- piperidylamide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1668925B1 (de) | Benzo[c]thiacyclopentene sowie diese enthaltende psychotherapeutische Mittel | |
| AT282593B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen | |
| AT369356B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n2-arylsulfonyl-l-argininamiden und ihrer pharmazeutisch vertraeglichen salze | |
| AT227266B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten, sowie von deren Säureadditionssalzen und quartären Salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |