DD253995A1 - Verfahren zur herstellung von (r)- und (s)-phenyl-alanin und dessen derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-Phenylalanin und dessen Derivaten durch katalytische asymmetrische Hydrierung prochiraler ungesaettigter Vorstufen in Gegenwart von chiralen Metallkomplexkatalysatoren. Die Hydrierprodukte sind einfach in (R)- und (S)-Phenylalanin umzuwandeln. Als prochirale Ausgangsstoffe werden N-Acylamino-zimtsaeuren oder deren Ester verwendet, die erfindungsgemaess durch neutrale oder kationische Rh(I)-chelate von Aminophosphinphosphinitethern, die preiswerte und gut zugaengliche chirale Liganden repraesentieren, mit optischen Ausbeuten von 80 bis zu 95% und hoher Reaktionsgeschwindigkeit hydriert werden. Von den Liganden koennen auch Cu-Komplexe hergestellt werden, die als Depotliganden wirken und zu einer Verminderung des Rhodiumeinsatzes beitragen. Das Verfahren fuehrt zur Preisgleichheit in der Herstellung von (S)- und (R)-Phenylalanin.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-Phenylalanin und dessen Derivaten, insbesondere den N-Acyl-aminosäuren und deren Ester, durch katalytische asymmetrische Hydrierung von Zimtsäurederivaten in Gegenwart von kationischen oder neutralen Rh(l)-komplexkatalysatoren mit chiralen Liganden. Die entstehenden N-Acyl-phenylalanine stellen in beiden Antipoden wertvolle Zwischenprodukte für (L)- und (D)-Phenylalanin dar, das als essentielle Aminosäure bzw. in der D-Form als ein Pharmakum von Bedeutung ist. Darüber hinaus bildet (L)-Phenylalanin eine Komponente für den synthetischen Süßstoff Aspartam.
Es ist bekannt, daß Phenylalanin und seine Derivate aus prochiralen Vorstufen durch homogene katalytisch-asymmetrische Hydrierung mit Komplexkatalysatoren, die chirale Ligande enthalten, hergestellt werden können. Die chiralen Ligandenj, durchweg Phosphine, Diphosphine, Phosphinite, Aminophosphinphosphinite, können die Chiralitätselemente im dreiwertigen Phosphor oder den Substituenten am Phosphor tragen. Eingesetzt wurden beispielsweise Mono- und Biphosphine (DE-AS 21 61 200, DE-OS 21 23063, DE-AS 2210938, DE-OS 2456937, DE-OS 2908358, DE-OS 3000445, DE-AS 2759683, DD-PS 132487 sowie DD-PS 140036). Eine Zusammenfassung der Vielzahl der verwendeten Liganden, die zur Hydrierung von
Aminosäurevorstufen in Anwendung gekommen sind, findet sich bei L. Marko und J. Bakos,, Aspects of Homogeneous Catalysis Vol.4,145-202,/1981/; D.Reidel Publishing Comp., Dordrecht, Niederlande.
Als ungesättigte, prochirale Substrate wurden für die Hydrierung Zimtsäurederivate der allgemeinen Formel
H COOR
in der Ar NHCOR1
R Wasserstoff oder ein Alkylrest,
R1 Wasserstoff, ein Alkyl- oder Arylrest und
Ar ein Arylrest bedeuten,
angewendet. -' ·
Den in den Patentschriften und Publikationen zur Hydrierung von Zimtsäurederivaten /(Z)-2-N-acylamino-3-aryl-acrylsäuren und Ester/ verwendeten chiralen Komplexkatalysatoren haften verschiedene Nachteile an. So sind die in ihnen enthaltenen Liganden vielfach nur über mehrere Stufen herstellbar, es ist in vielen Fällen nur ein Antipode zugänglich, besonders wenn vom chiralen pool ausgegangen wird, und häufig ist eine hohe Stereoselektivität mit einer geringen Katalysatoraktivität vorzufinden oder umgekehrt, so daß diese Katalysatoren für eine technische Durchführung der asymmetrischen Synthese kaum in Frage kommen.
Es ist das Ziel der Erfindung, oben genannte Nachteile zu vermeiden und ein Verfahren zu entwickeln, das unter Verwendung eines preiswerten technischen, leicht in beiden Antipoden zur Verfügung stehenden Ausgangsproduktes einen Liganden ergibt, der mit hoher Geschwindigkeit und Stereoselektivität beide Antipoden des Phenylalanins herzustellen gestattet.
Das Ziel der Erfindung wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-Phenylalanin und dessen Derivaten der allgemeinen Formel I,
Ar-CH - C - COOR ' ,
1 1
NHCOR
in der
R Wasserstoff oder ein Alkylrest,
R1 Wasserstoff, ein Alkyl-oder Arylrest und
Ar ein Arylrest bedeuten,
durch katalytische asymmetrische Hydrierung von Zimtsäurederivaten der allgemeinen Formel II,
H COOR
C=C H
Ar NHCOR1
in der R, R1 und Ar die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Rhodium(l)-komplexkatalysatoren mit chiralen Liganden, indem erfindungsgemäß als chiraler Ligand Aminophosphinphosphinitether der Formel III
0 - CH0 - CH - CH2
CO
0 N-CH (CH3 )2 „,
» f
PPh2 PPh2
eingesetzt wird. Die Hydrierung erfolgt in einer alkoholischen Lösung oder Suspension.
Der besondere Vorteil der Erfindung resultiert aus der Verwendung des technisch leicht zugänglichen, in beiden Antipoden verfügbaren Propranolos, eines bekannten /3-Receptorenblockers der Struktur
0 - CH - CH - CH2
OH N- CH(CH,)o H A ~.
als Basis für einen Aminophosphinphosphinitetherliganden, der mit Rh(l)-Verbindungen zu einem hochaktiven und stereoselektiv wirkenden Hydrierkatalysator wird. Die ausgeprägte Solvolysebeständigkeit, wie die leichte Handhabbarkeit des
Komplexes erlauben die Ausführung des Hydrierprozesses in alkoholischer Lösung, bevorzugt in methanolischer Lösung, bei Temperaturen zwischen —20 bis 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Hydrierungen werden im Druckbereich von 0,05 bis 2MPa, bevorzugt bei Normaldruck, an Wasserstoff durchgeführt. Zur Katalysatorherstellung lassen sich die chiralen Liganden in situ zusammen mit einem Rhodiumkomplex, der leicht verdrängbare Liganden enthält, und dem Substrat umsetzen oder mit einem Rhodiumkomplex zu einer Vorratslösung präparieren oder zunächst zu einem kristallinen chiralen Rhodiumkomplex formieren, der dann der Substratlösung zugegeben werden kann. Es können sowohl neutrale wie kationische Komplexe zur Anwendung kommen. Ein besonderer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß mit dem chiralen Liganden auch zunächst ein Cu-Komplex gebildet werden kann, aus dem in situ mit den oben angeführten Rhodiumkomplexen die katalytisch aktive Spezies entsteht. Auf diese Weise läßt sich ein Überschuß als Depotligand in den Hydrierprozeß einführen, der nicht blockierend sondern im Gegenteil bei etwaigen Desaktivierungsprozessen reaktivierend wirkt. Damit läßt es sich auch erreichen, den Rhodiumgehalt herabzusetzen, was erfindungsgemäß Vorteile mit sich bringt.
Das Substrat/Katalysatorverhältnis sollte 1000:1 bis 5000:1 betragen.
Wegen der leichten Zugänglichkeit des Propranolol als Enantiomere und der lediglich durchzuführenden Einstufensynthese zum gewünschten Liganden sind nicht nur ökonomisch vorteilhafte Parameter gegeben, sondern es besteht auch die Möglichkeit, wahlweise (S)- oder (R)-Phenylalanin zu gewinnen.
6,28mg (0,01 mmol) S-(+)-PPP und 4,06mg (0,01 mmol) Rhodium-bis(1,5-cyclooctadien)tetraflouroborat/Rh(COD)2/B4 werden in 15 ml sauerstofffreiem Methanol gelöst und 205 mg (1 mmol) Ζ-α-Acetaminozimtsäure zugegeben. Nach Argonaustausch des so hergestellten Komplexes gegen Wasserstoff entsteht bei einer Halbwertszeit von ca. 4min (Raumtemperatur 0,1 MPa H2) in nahezu quantitativer Ausbeute (R)-N-Acetylphenylalanin in einer optischen Ausbeute von 87,2 ± 0,2%.
Analog Beispiel 1 entsteht mit 219,2 mg (1 mmol) Z-a-Acetaminozimtsäuremethylester in nahezu quantitativer Ausbeute bei einer Halbwertszeit von 2 min (R)-N-Acetylphenylalaninmethylester in einer optischen Ausbeute von 86,1 + 0,4%
Zu einer Lösung von 1 mmol Ζ-α-Acetaminozimtsäure in 15ml Methanol werden 2,47 mg Bis-/(1,5-cyclooctadien)-chlororhodium(l)/(Rh(COD)CI/2) und 6,27 mg (0,01 mmol) (S)-(+)-PPP gegeben und der Komplex unter Rühren (10min) gelöst. Nach Austausch gegen Wasserstoff wird bei Raumtemperatur und 0,1 MPa H2 hydriert, wobei bei einer Halbwertszeit um 7 min in nahezu quantitativer Ausbeute (R)-N-Acetylphenylalanin in einer optischen Ausbeute von 87,9 ± 0,1 % gebildet wird.
Nach Beispiel 1 entsteht mit dem aus R-(-)-PPPund CuCI hergestellten Cu-Komplex und /Rh(COD)CI/2 unter Verwendung von Z-a-Acetaminozimtsäure bei einer Halbwertszeit um 2 min (S)-Acetylphenylalanin mit einem ee von 87,8%.
0,01 mmol des aus (R)-(-)-PPP und CuCI hergestellten Cu-Komplexes und 0,0025mmol /Rh(COD)CI/2 werden in 15ml Methanol gelöst, mit 1 mmol Ζ-α-Acetaminozimtsäure versetzt und analog Beispiel 1 hydriert. Bei einer Halbwertszeit um 4min entsteht das (S)-N-Acetylphenylalanin mit einem ee von 84,6 ± 0,3%.
0,01 mmol des S-(+)-PPP-Liganden und 0,01 mmol /Rh(COD)2/BF4 werden 1 Stunde unter Argon in 50%igem wäßrigen Methanol gerührt. Dann wird 1 mmol Z-a-N-Acetaminozimtsäuremethylester, gelöst in 5 ml Methanol, zugesetzt und analog Beispiel 1 hydriert. Bei einer Halbwertszeit von 35 min entsteht der Phenyialaninester mit einem ee von 82,2% (R).
Zu einer Lösung von 2,05g (lOmmool) Ζ-α-Acetaminozimtsäure in 15ml Methanol werden 4,06 mg (0,01 mmol) /Rh(COD)2/BF4 und 6,28 mg S-(+)-PPP gegeben. Nach Austausch des Argons gegen Wasserstoff wird bei Raumtemperatur und 0,1 MPa H2 hydriert, wobei mit einer Halbwertszeit von ca. 13 min (R)-N-Acetylphenylalanin in nahezu quantitativer chemischer Ausbeute mit einem ee von 89,4 ± 0,7% gebildet wird.
Beispeil 8
Zu einer Lösung von 1 mmol Z-of-Acetaminozimtsäuremethylester in 15ml Methanol werden 0,01 mmol /Rh(COD)2/BF4und 0,01 mmol R-(-)-PPP gegeben. Nach einer Rührzeit von 10min wird gegen Wasserstoff ausgetauscht und bei Raumtemperatur und 0,1 MPa H2 hydriert, wobei mit einer Halbwertszeit von ca. 3 min in nahezu quantitativer Ausbeute mit einem ee von 84,0 ± 0,1 % (S)-Acetylphenylalaninmethylester gebildet wird.
Analog Beispiel 1 werden 2,05g (10mmol) Ζ-α-Acetaminozimtsäure mit 9,26mg des aus S-( + )-PPP und /Rh(COD)2/BF4 hergestellten kristallinen Katalysators in 15ml Methanol hydriert. Bei einer Halbwertszeit um 10min entsteht bei 100%igem Umsatz (R)-N-Acetylphenylalanin in einer optischen Ausbeute von 84%.
Beispiel 10 '
Mit 1 ml der aus 0,1 mmol (S)-(+)-PPP und 0,05mmol /Rh(COD)CIZ2 hergestellten Katalysatorvorratslösung wird analog Beispiel 1 1 mmol Ζ-α-Acetaminozimtsäure in einer optischen Ausbeute von 86,8% zu (R)-N-Acetylphenylalanin hydriert.
4,10g (20mmol)Z-a:-Acetaminozimtsäure werden mit je 0,01 mmol S-(+)-PPP-Cu und S-(+)-PPP-Rh analog Beispiel 1 unter Verwendung von 30ml Methanol in Suspension hydriert. Mit einer Halbwertszeit von 70min bei 100%igem Umsatz entsteht (R)-N-Acetylphenylalanin in einer optischen Ausbeute von 71 %.
Analog Beispiel 1 werden 10 mmol (2,81 g) N-Benzoylzimtsäuremethylesterin30ml Methanol mit einer Halbwertszeit von 45 min hydriert. Der Umsatz ist 100%. Die optische Ausbeute beträgt 81%. Nach dem Umkristallisieren ist die optische Reinheit 94,4%.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-Phenylalanin und dessen Derivaten der allgemeinen Formel I,
H ·
Ar - CH^ - C - COOR I
NHCOR
in der
R Wasserstoff oder ein Alkylrest,
R1 Wasserstoff, ein Alkyl- oder Arylrest und
Arein Arylrest
bedeuten,
durch katalytische asymmetrische Hydrierung von Zimtsäurederivaten der allgemeinen Formel II,
H COOR
X C = C ' Il
Ar NHCOR
in der R, R1 und Ar die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Rhodium (l)-komplexkatalysatoren mit chiralen Liganden, dadurch gekennzeichnet, daß als chiraler Ligand Aminophosphinphosphinitether der Formel III
0 - CH0 - CH - CH0
\ 2 ) ! 2
\ 2 ) ! 2
ωθ N - CH(CH3)2 „I
PPh2 PPh2
oder dessen Kupferkomplex eingesetzt werden und die Hydrierung in einer alkoholischen Lösung oder Suspension erfolgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit dem chiralen Liganden zunächst ein Küpferkomplex hergestellt wird, der dann in situ mit dem Rhodiumkomplex die katalytisch aktive Spezie bildet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel die Alkohole Ethanol oder Methanol eingesetzt werden.
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| DD29682086A DD253995A1 (de) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Verfahren zur herstellung von (r)- und (s)-phenyl-alanin und dessen derivaten |
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