DD254881A1 - Nicht parenteral anwendbares insulinpraeparat mit verzoegerter wirkung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung nicht parenteral, vorzugsweise rektal, anwendbarer Insulinpraeparate mit verzoegerter Wirkung. Um eine Insulinresorption und erhoehte Bioverfuegbarkeit im Magen-Darm-Trakt zu ermoeglichen, werden den an sich bekannten Insulineinbettungen in polymere gelartige Matrices zusaetzlich als Resorptionsvermittler Eiweissfettsaeurekondensat und als Proteaseinhibitor ein Trypsininhibitor zugesetzt. Diese werden in Konzentrationen von vorzugsweise 2-10%, bezogen auf die Gesamtsuppositorienmasse mit in das Gel eingebracht und so in einer mit der Hormonabgabe weitgehend koordinierten Geschwindigkeit und Menge wieder freigesetzt.
Description
Erfindungsgemäß zeigte sich weiter, daß die Wirksamkeit der genannten Zusatzstoffe bei diesen Hormon-Geleinbettungen mit immobilisiertem Horman-Anteil nur dann optimal zur Geltung kommt und klinisch verwertbar, rektal anwendbare Präparate gewonnen werden, wenn Agar-Einbettung, Resorptionsvermittler und Proteaseinhibitor in genau aufeinander abgestimmten Mengenverhältnissen angewendet werden und hierbei der Resorptionsvermittler in einer Konzentration von 2-5%, bezogen auf die Gesamtsuppositorienmasse, vorliegt.
Zur Herstellung der Agar-Insulin-Einbettung wurden 1,0 g gereinigter Agar in 19 ml dest. Wasser bei 90°C gelöst. Nach Abkühlung auf 45°C wurden 80μΙ Insulinlösung (250 mg/ml Phosphatpuffer; pH = 7,5) hinzugefügt und bis zum Erstarren gerührt. Anschließend wurde auf einem Sieb zerkleinert, mit 1000 ml absolutem Aceton entwässert, abgesaugt und mehrmals mit 100 ml absolutem Aceton gewaschen. Die Gele wurden bei 1 Torr und 25°C getrocknet, zerkleinert und nach Korngrößen fraktioniert, wobei vorzugsweise Fraktionen von 0-160μ,ηη und 160-315μ.ηη Korngröße zur Anwendung gelangten. Zur Herstellung der insulinhaltigen Suppositorien wurden 1,9g Zäpfchengrundmasse (RosupolR-15) und 0,1 g Agar-Insulineinbettung (20IE) verwendet. Die Agar-Insulineinbettung wurde bei 40°C in die geschmolzene Grundmasse eingebracht und zu Zäpfchen vergossen. Einer repräsentativen Anzahl männlicher Kaninchen von ca. 4kg Körpermasse gleicher Rasse wurden die Suppositorien so appliziert, daß jedes Versuchstier eine Insulindosis von 5IE/kg Körpergewicht erhielt. Den Kontrolltieren wurden Suppositorien gleicher Insulindosierung ohne Einbettung und Resorptionsvermittler appliziert. Die Blutglucosespiegelwerte wurden nach Normierung auf den Anfangblutzzuckerwert im Nüchternzustand mittels des FermognostR-Blutzuckerbestecks bestimmt.
Es ergab sich eine mindestens 3stündige Blutzuckersenkung um 25% mit Erreichen des Anfangsniveaus nach 6 Stunden. Die Kontrolltiere zeigten keine Wirkung.
0,050g der unter Beispiel 1 erhaltenen Einbettung (= 20lE/Suppositorium) wurden mit 0,050g Resorptionsvermittler (= 2,5% EFK, bezogen auf die Gesamtzäpfchenmasse) innig verrieben und wie unter Beispiel 1 in die Zäpfchengrundmasse eingearbeitet. Bei einer Insulindosierung von 5IE/kg Körpergewicht ergab sich eine über4stündige Blutzuckersenkung um 55% mit Erreichen des Anfangsniveaus nach 24 Stunden.
Die Herstellung der Agar-Insulineinbettung erfolgte wie unter Beispiel 1, wobei zusätzlich 1 g Resorptionsvermittler in kristalliner Form bei 450C in die Gelphase eingebettet wurde. Die weitere Aufarbeitung bis zum Suppositorium erfolgt wie unter Beispiel 1. Bei einer Insulindosierung von 5IE/kg Körpergewicht ergab sich eine mehr als 6stündige Blutzuckersenkung um 35% mit Erreichen des Anfangsniveaus nach 12 Stunden.
Die Herstellung der Agar-Insulineinbettung erfolgte analog Beispiel 1, wobei 1 g Resorptionsvermittler, gelöst in 3ml80%igem Ethanol, bei 45°C der Gelphase zugegeben wird. Die weitere Aufarbeitung erfolgte entsprechend Beispiel 1. Bei einer Insulindosierung von 5IE/kg Körpergewicht ergab sich eine mindestens 5stündige Blutzuckersenkung um 25% mit Erreichen des Anfangsniveaus nach 8 Stunden.
Die Herrstellung der Agar-Insulineinbettung erfolgte analog Beispiel 3, wobei zusätzlich zum Resorptionsvermittler 0,2g Proteaseinhibitor (= 10% ContrykalR 50000, bezogen auf die Gesamtzäpfchenmasse) eingebettet wurde. Die weitere Aufarbeitung bis zum Suppositorium erfolgte wie unter Beispiel 1. Bei einer Insulindosierung von 5IE/kg Körpergewicht ergab sich eine mehr als lOstündige Blutzuckersenkung um 40% mit Erreichen des Anfangsniveaus nach 22 Stunden.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von nicht parenteral, vorzugsweise rektal, applizierbaren Insulinpräparaten durch Einbettung, Einschluß oder Absorption des Insulins in gelartige makromolekulare, biologisch abbaufähige Trägermaterialien, insbesondere in Polysaccharid-, Polyamid- oder Polypeptidmatrices, gekennzeichnet dadurch, daß als Resorptionsvermittler Eiweißfettsäurekondensat und als ProteaseinhibitorTrypsininhibitor enthalten sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Resorptionsvermittler Eiweißlaurinsäure-Kondensat, vorzugsweise in einer Konzentration von 2-5%, enthalten ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als ProteaseinhibitorContrykal 50000, vorzugsweise in einer Konzentration von 5-10%, enthalten ist.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung nicht parenteral, vorzugsweise rektal, anwendbarer Insulinpräparate mit verzögerter Wirkung.
Charakteristik der bisher bekannten Lösungen
Seit der Einführung der Insulintherapie wird nach geeigneten und parenteralen Applikationsformen mit bedarfsgerechter, möglichst kontinuierlicher Insulinzuführung gesucht, da die bisher üblichen, regelmäßigen Injektionen für die Betroffenen eine starke Belastung darstellen. So konzentrierten sich die Untersuchungen einmal auf verschiedenartige Prinzipien zur Verbesserung des Verzögerungseffektes von Depotinsulinen, wie z. B. der Matrixeinschluß in quervemetztes Rinderserumalbumin, der Einschluß von Insulin in Liposomen und der Verwendung von Phospholipiden als Carrier. Sehr intensiv wurde auch die chemische Fixierung des Hormons an polymere Träger bearbeitet, um günstige Redardierungseffekte oder eine Stabilitätserhöhung zu erreichen. Dabei gelangten unterschiedliche chemische Immobilisierungsprinzipien wie Komplexbildung oder kovalente Bindung zur Anwendung.
Zum anderen wurden auch vielfältige Prinzipien geprüft, um zu nicht parenteralen, vorzugsweise oralen oder rektalen Applikationsformen zu gelangen. Klinisch verwendbare Ergebnisse wurden auf diese Weise jedoch bisher nicht erreicht, da die entsprechenden Zubereitungen entweder zu hohe Insulindosen erfordern oder unter den im Magen-Darm-Trakt herrschenden Bedingungen irreversibel inaktiviert werden, schwer resorbierbar sind oder eine kurze Verweilzeit aufweisen. Demgegenüberwurden die speziellen Vorzüge von Insulin-Geleinbettungen noch nicht für therapeutische Zwecke erwogen. Die in DD 219673 vorgeschlagenen Insulin-Geleinbettungen bewirken auf Grund der Speicher- und Schutzfunktion des Geles eine hohe Bioverfügbarkeit und Stabilität des Insulins und setzen das Hormon in stark verzögerter Form frei. Sie bieten damit die prinzipielle Möglichkeit, den verschiedenartigen Applikationsformen angepaßte pharmakologische Systeme für die klinische Anwendung zu entwickeln.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, eine nicht parentarale, vorzugsweise rektale, klinisch verwertbare Applikationsmöglichkeit der Insulin-Geleinbettung bei gleichzeitig langanhaltender protahierender Wirkung zu entwickeln.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Insulinpräparaten mit verzögerter Wirkung zu entwickeln, die nicht parenteral, vorzugsweise rektal, anwendbar und durch eine hohe Verträglichkeit gekennzeichnet sind. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß entsprechend DD 219673 an sich bekannte Insulin-Geleinbettungen zusätzlich mit einem Resorptionsvermittler sowie einem Trypsininhibitor versetzt werden. Prinzipiell sind aber auch andere Zusätze von Resorptionsvermittlern bzw. Proteaseinhibitoren verwendbar. Das Polysaccharid Agar ist als Matrix bei diesem System in besonderem Maße fähig, das Hormon wie auch die Zusatzstoffe in hohen Beladungsraten zu immobilisieren, daraus.abzugeben und dabei gleichzeitig eine Schutzfunktion auf das Hormon auszuüben. Dadurch wird es möglich, Geleinbettungen für Insulinapplikationen im Magen-Darm-Trakt heranzuziehen und dabei gleichzeitig die durch proteolytischen Abbau verursachten Hormonverluste in Grenzen zu halten. Auf diese Weise werden therapeutisch vertretbare, niedrige Dosen erzielt, wobei gleichzeitig der durch die Matrixeinbettung resultierende Verzögerungseffektvoll erhalten bleibt. Ein besonderer Vorteil der Insulin-Geleinbettung besteht — ebenfalls erfindungsgemäß — weiter darin, daß Zusatzstoffe, wie z. B. Resorptionsvermittler und Proteaseinhibitoren in genau dosierter Form mit in das Gel eingebracht und so in einer mit der Hormonabgabe weitgehend koordinierten Geschwindigkeit und Menge wieder freigesetzt werden können. Auf diese Weise werden erhebliche Verstärkungen der Glucosesenkung über das gesamte Liberationsintervall erreicht. Als besonders geeignet erwies sich in diesem Zusammenhang der Resorptionsvermittler Eiweißfettsäurekondensat, dessen Herstellung in den Patentschriften DD 106783 und DD 117681 beschrieben ist, prinzipiell kommen aber auch andere Typen von Resorptionsvermittlern sowie beliebige Proteaseinhibitoren in Betracht.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DD29566686A DD254881A1 (de) | 1986-10-29 | 1986-10-29 | Nicht parenteral anwendbares insulinpraeparat mit verzoegerter wirkung |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD254881A1 true DD254881A1 (de) | 1988-03-16 |
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ID=5583379
Family Applications (1)
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD254881A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0371195A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-06-06 | BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von zur rektalen und vaginalen Anwendung geeigneten Präparaten biologisch aktiver Peptide |
| WO1996023522A1 (en) * | 1995-02-02 | 1996-08-08 | Cortecs Limited | Treatment of diabetic neuropathy |
-
1986
- 1986-10-29 DD DD29566686A patent/DD254881A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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