DD255351A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBOCYCLIC PURE NUCLEOSIDES - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin R eine gegebenenfalls geschuetzte Hydroxylgruppe und Y eine gegebenenfalls geschuetzte Purinbase ist sowie von deren Salzen. Die neue Verbindung kann als Antivirusmittel verwendet werden. FormelThe present invention relates to a process for preparing a compound of the formula in which R is an optionally protected hydroxyl group and Y is an optionally protected purine base and salts thereof. The new compound can be used as an antiviral agent. formula
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Nucleosidanaloge mit Cyclopentanringen, die als Substituenten für Purinnucleoside auf den Gebieten der Biologie, Medizin oder Genmanipulation und als Antivirusmittel verwendet werden können.The present invention relates to nucleoside analogs having cyclopentane rings which can be used as substituents for purine nucleosides in the fields of biology, medicine or genetic manipulation and as antiviral agents.
Derivate der Verbindungen der FormelDerivatives of the compounds of the formula
worin Y Guanin-9-yl oder Adenin-9-yl ist, sind Beispiele von Didesoxyanalogen zu Purinnucleosiden, die für die Bestimmung von Basissequenzen in DNS verwendet werden [Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 74,4563(1977)]. 2',3'-Didesoxyanalogezu Purinnucleosiden sind jedoch so anfällig gegenüber Säuren, daß sehr leicht eine Spaltung an der Glycosylbildung eintritt, was eine große Schwierigkeit bei ihrer Herstellung bedeutet.wherein Y is guanin-9-yl or adenin-9-yl are examples of dideoxyan analogues to purine nucleosides used for the determination of base sequences in DNA [Proc. Nat. Acad. Be. USA, 74, 4563 (1977)]. However, 2 ', 3'-dideoxy analogues to purine nucleosides are so susceptible to acids that cleavage is very likely to occur in glycosyl formation, which is a great difficulty in their production.
Vor kurzem wurde berichtet, daß 2',3'-Didesoxyanaloge zu Purinnucleosiden als Inhibitoren für die Umkehrtranscriptase von Virusursprung wirken können, daher haben diese Analoge Aufmerksamkeit als Therapeutika bei der Behandlung von Krankheiten erregt, die vom RNS-Virus verursacht werden [Chemical and Engineering News, 27. Jänner, Nr. 28 (1986)]. Obwohl, wie schon vorstehend erwähnt wurde, Didesoxynucleoside und ihre carbocyclischen Analoge bisher in gewissem Ausmaß untersucht wurden, sind noch viele Punkte zu klären. Daher ist es wichtig, verschiedene Analoge herzustellen und auszuwerten.Recently, it has been reported that 2 ', 3'-dideoxy analogs can act as purine nucleosides as inhibitors of virus origin reverse transcriptase, therefore these analogues have attracted attention as therapeutics in the treatment of diseases caused by the RNA virus [Chemical and Engineering News, January 27, No. 28 (1986)]. Although, as previously mentioned, dideoxynucleosides and their carbocyclic analogues have been studied to some extent, many issues remain to be elucidated. Therefore, it is important to prepare and evaluate various analogs.
Ziel der Erfindung ist die Schaffung neuer 2',3'-Didesoxycarbocyclischer Nucleoside, die als Antivirusmittel oder für andere Zwecke verwendet werden können.The aim of the invention is to provide new 2 ', 3'-dideoxycarbocyclic nucleosides which can be used as antiviral agents or for other purposes.
Die vorliegende Erfindung ist das Ergebnis der von den Autoren unter den vorstehend angeführten Umständen angestellten Untersuchungen, um neue und nützliche Purinnucleosidanaloge zu erhalten. Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I1 The present invention is the result of the investigations made by the authors under the circumstances set forth above to obtain novel and useful purine nucleoside analogs. The invention therefore relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I 1
R 6· 5'YR 6 · 5'Y
•2 · "" " O ' • 2 · """ O '
worin R eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und Y eine gegebenenfalls geschützte Purinbase darstellt, und die Salze derselben, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel (II).wherein R represents an optionally protected hydroxyl group and Y represents an optionally protected purine base, and the salts thereof, which consists in that a compound of formula (II).
6'51Y6'5 1 Y
1'1'
worin R eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist, entweder Ri und R2 eine Hydroxylgruppe ist, wobei die andere Wasserstoff darstellt, und Y für eine gegebenenfalls geschützte Purinbase steht, der Reduktionsreaktion der 2'- oder 3'-Hydroxylgruppe unterworfen wird.wherein R is an optionally protected hydroxyl group, either Ri and R 2 is a hydroxyl group, the other being hydrogen, and Y is an optionally protected purine base subjected to the reduction reaction of the 2'- or 3'-hydroxyl group.
Die Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen in den Verbindungen der Formel (I) oder (II) sind nicht besonders eingeschränkt, wenn sie solche sind, die als Schutzgruppen in der Nucleosidchemie eingesetzt werden. Gemäß der Erfindung werden Schutzgruppen, die unter alkalischen Bedingungen relativ stabil sind, bevorzugt eingesetzt, wie Alkylsilylgruppen mit 3 bis 10C-Atomen(z. B. tert.-butyldimethylsilyl). Alkyl- oder Alkoxy-cyclische Äther mit 4 bis 10 C-Atomen (z.B. Tetrahydrofuranyl und seine Derivate mit 4 bis 7 C-Atomen, Tetrahydropyranyl und seine Derivate mit 5 bis 8C-Atomen wie Methoxytetrahydropyronyl), Alkoxyalkylgruppen mit3 bis 10C-Atomen (z.B.Äthoxyäthyl, Methoxyäthyl, undTrityl und Alkoxy-subituiertesTrityl (z.B. Monomethoxytrityl, Dimethoxytrityl). Wenn die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, kann die Hydroxylgruppe in Form eines aliphatischen Säureesters (z.B. eines geradkettigen oder verzweigten mit 1 bis 10 C-Atomen) oder eines Arylcarbonsäureesters (z. b. eines solchen mit 5 bis 30C-Atomen) geschützt werden.The protective groups for the hydroxyl groups in the compounds of formula (I) or (II) are not particularly limited if they are those used as protective groups in nucleoside chemistry. According to the invention, protective groups which are relatively stable under alkaline conditions are preferably used, such as alkylsilyl groups having 3 to 10C atoms (eg tert-butyldimethylsilyl). Alkyl- or alkoxy-cyclic ethers having 4 to 10 C atoms (eg tetrahydrofuranyl and its derivatives having 4 to 7 C atoms, tetrahydropyranyl and its derivatives having 5 to 8 C atoms such as methoxytetrahydropyronyl), alkoxyalkyl groups having 3 to 10 C atoms (eg When the protecting group is an acyl group, the hydroxyl group may be in the form of an aliphatic acid ester (eg, a straight or branched one having 1 to 10 carbon atoms) or an arylcarboxylic acid ester (eg, methoxyethyl, methoxyethyl, and triethyl) and alkoxy-substituted trityl (eg, monomethoxytrityl, dimethoxytrityl) such with 5 to 30C atoms) are protected.
Die Pürinbasen, die mit dem Bezugssymbol Y versehen sind, umfassen verschiedene Basen mit Purinringskelett, die üblicherweise auf dem Gebiet der Nucleinsäurechemie eingesetzt werden. Beispiele für solche Basen sind Adenin, Hypoxanthin, Guanin, Isoguanin, Xanthin, 3-Deazaadenin, 7-Deazaadenin, 8-Azaadenin und 2,6-Diaminopurin; sie sind über das Stickstoffatom in 9-Stellung im Purinring der Verbindung der Formel (I) oder (II) gebunden.The purine bases, identified with the reference symbol Y, comprise various purine ring skeletal bases commonly used in the field of nucleic acid chemistry. Examples of such bases are adenine, hypoxanthine, guanine, isoguanine, xanthine, 3-deazaadenine, 7-deazaadenine, 8-azaadenine and 2,6-diaminopurine; they are linked via the nitrogen atom in the 9-position in the purine ring of the compound of the formula (I) or (II).
Die Schutzgruppe der Purinbase ist eine Verbindung der Formel (l)oder (II), d. h., die Aminoschutzgruppe in 2- oder 6-Stellung ist jede beliebige auf dem Gebiet der Nucleosidchemie übliche. So z. B. wird bevorzugt ein Arylcarbonsäurerest (mit 5 bis 30C-Atomert) wie Benzoyl als Schutzgruppe für Adenin und ein aliphatischer Carbonsäurerest (geradkettig oder verzweigt, mit 2 bis TQC-Atomen) als Schutzgruppe für Guanin eingesetzt. ^The protecting group of purine base is a compound of formula (I) or (II), d. That is, the amino-protecting group at the 2- or 6-position is any one common in the art of nucleoside chemistry. So z. For example, an arylcarboxylic acid residue (having 5 to 30C atomic acid) such as benzoyl as a protecting group for adenine and an aliphatic carboxylic acid residue (straight-chain or branched having 2 to TQC atoms) are preferably used as the guanine protecting group. ^
Für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel (II) wird die Hydroxylgruppe in 2'- oder 3'-Stellung in einer Verbindung der Formel (II) bei 0 bis 800C oder bevorzugt bei Raumtemperatur thiocarbonyliert, gefolgt von der Reduktion mitTributylzinnchlorid in Gegenwart einer äquivalenten Menge oder eines Überschußes an a,a-Azobisisobutyronitril bei 0 bis 1000C 30 Minuten bis zu 2 Stunden lang, um ein 2',3-Didesoxyderivat der Formel (I) zu erhalten. DieThiocarbonylierung kann günstigerweise durchgeführt werden, indem Thiocarbonyldiimidazol für die Thiocarbonylierung und Phenylchlorthiocarbonatfür die Phenoxythiocarbonylierung eingesetzt wird. Weiter kann eine S-Methyldithiocarbonylierung auch mittels einer Mischung von Kohlenstoffdisulfit und Methyljodid vorgenommen werden. Nach dieser Reduktion wird die 6'-Hydroxylschutzgruppe, z. B. die 4,4'-Dimethoxytritylgruppe, auf einfache Weise unter sauren Bedingungen (z. B. Behandlung mit Essigsäure oder 1 N Salzsäure bei Raumtemperatur) entfernt, die Schutzgruppe der Purinbase kann auch unter alkalischen Bedingungen (z.B. mit konzentriertem Ammoniakwasser, 1 N-Natriumhydroxid, 1 N-Natriumäthylat) entfernt werden.For the preparation of a compound of formula (I) from a compound of formula (II), the hydroxyl group in 2'- or 3'-position in a compound of formula (II) at 0 to 80 0 C or preferably at room temperature thiocarbonyliert, followed by reduction mitTributylzinnchlorid in the presence of an equivalent amount or of an excess of a, a-azobisisobutyronitrile at 0 to 100 0 C for 30 minutes to 2 hours, to obtain a 2 ', 3-dideoxy derivative of the formula (I). The thiocarbonylation can be conveniently carried out by using thiocarbonyldiimidazole for the thiocarbonylation and phenylchlorothiocarbonate for the phenoxythiocarbonylation. Further, S-methyldithiocarbonylation can also be carried out by means of a mixture of carbon disulfite and methyl iodide. After this reduction, the 6'-hydroxyl protecting group, e.g. For example, the 4,4'-dimethoxytrityl, in a simple manner under acidic conditions (eg., Treatment with acetic acid or 1 N hydrochloric acid at room temperature), the protective group of purine base can also under alkaline conditions (eg with concentrated ammonia water, 1 N Sodium hydroxide, 1N sodium ethylate).
Die Verbindungen der Formel (II) können z. B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden: die Verbindungen der Formel (II), worin Yfür ein gegebenenfalls geschütztes Adenin-9-yl steht, können auch nach dem in der japanischen ausgelegten Patentanmeldung Nr. 62992/1975, Chemical & Parmaceutical Bulletin 24,2624 (1976) oder Nucleic Acids Symposium Series IMr. 16,141 (1985) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So ζ. B. kann nach dem in der ausgelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 62992/1975 oder Chemical & Pharmaceutical Bulletin 24,2624 (1976) beschriebenen Verfahren eine Verbindung, bei der in der Formel (II) Yfür Adenin-9-yl steht, entweder R1 oder R2 eine Hydroxylgruppe bedeuten und die andere Gruppe Wasserstoff ist und R eine Hydroxylgruppe darstellt, unter Verwendung von Aristeromycin als Ausgangsverbindung erhalten werden; eine Verbindung, in der Y in der Formel (II) N6-Benzoyladenin-9-yl ist, R eine mit 4,4'-Dimethoxytrityl geschützte Hydroxyl-Gruppe darstellt und Ri Wasserstoff und R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann nach dem in der vorstehend angeführten Nucleic Acids Symposium Series beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Eine Verbindung, in der Y in der Formel (II) für gegebenenfalls geschütztes Guanin-9-yl oder Hypoxanthin-9-yl steht, R eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist und die Wasserstoff in 2'-Stellung und eine Hydroxylgruppe in 3'-Stellung aufweist, kann nach dem in der japanischen Patentanmeldung Nr.236858/1985und der entsprechenden US-Patentanmeldung Ser. No.920,116 (siehe Bezugsbeispiele 1 bis 8) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The compounds of formula (II) may, for. The compounds of formula (II) wherein Y is an optionally protected adenin-9-yl can also be prepared according to the Japanese Patent Application Laid-Open No. 62992/1975, Chemical & Parmaceutical Bulletin 24,2624 (1976) or Nucleic Acids Symposium Series IMr. 16, 141 (1985). So ζ. For example, according to the process described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 62992/1975 or Chemical & Pharmaceutical Bulletin 24,2624 (1976), a compound wherein Y is adenin-9-yl in formula (II) is either R 1 or R 2 is a hydroxyl group and the other group is hydrogen and R is a hydroxyl group, using aristeromycin as the starting compound; a compound in which Y in the formula (II) is N 6 -benzoyladenin-9-yl, R is a hydroxyl group protected with 4,4'-dimethoxytrityl, and Ri is hydrogen and R 2 is a hydroxyl group, may be prepared according to the method described in of the above-mentioned Nucleic Acids Symposium Series. A compound in which Y in formula (II) represents optionally protected guanin-9-yl or hypoxanthine-9-yl, R is an optionally protected hydroxyl group and the hydrogens are in the 2'-position and a hydroxyl group in the 3'-position may be prepared according to the method described in Japanese Patent Application No. 238,858 / 1985 and the corresponding US patent application Ser. No. 920,116 (see Reference Examples 1 to 8).
Andererseits kann die Verbindung der Formel (II), in der Y für 2,6-Diaminopurin-9-yl steht, R1 Wasserstoff ist und R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, wie folgt hergestellt werden: Die Hydroxylgruppe der Verbindung, in der Yfür Adenin-9-yl steht, wird geschützt gefolgt von N'-Oxydation mit Wasserstoffperoxid oder Metachlorperbenzoesäure, dann wird die Aminogruppe in 6-Stellung mit salpetriger Säure deaminiert und mit Phosphoroxychlorid erwärmt (japanische Patentveröffentlichung 4347/ 1967), um das entsprechende 2,6-Dichlorpurin-9-yl-derivat zu erhalten. Das Chlor in 6-Stellung wird durch eine Aminogruppe substituiert, und die Deaminierung wird unter Verwendung von Natriumnitrit in wäßriger Essigsäure vorgenommen, um das 2-Chlor-6-hydroxyl-9-yl Produkt zu erhalten. Die so erhaltene Verbindung wird der Amidierung in2-Stellung unterworfen, und nach Chlorierung in 6-Stellung wird das Chlor in dieser Stellung durch eine Aminogruppe substituiert, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.On the other hand, the compound of the formula (II) in which Y is 2,6-diaminopurine-9-yl, R 1 is hydrogen and R 2 is a hydroxyl group can be prepared as follows: The hydroxyl group of the compound wherein Y is adenine Protected by N'-oxidation with hydrogen peroxide or metachloroperbenzoic acid, then the amino group at 6-position is deaminated with nitrous acid and heated with phosphorus oxychloride (Japanese Patent Publication 4347/1967) to give the corresponding 2,6- To obtain dichloropurine-9-yl derivative. The 6-position chlorine is substituted by an amino group, and the deamination is carried out using sodium nitrite in aqueous acetic acid to obtain the 2-chloro-6-hydroxyl-9-yl product. The compound thus obtained is subjected to amidation in the 2-position, and after chlorination in the 6-position, the chlorine in this position is substituted by an amino group to obtain the desired compound.
Die.Salze der Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung schließen jene ein, die mit der Aminogruppe in der Purinbase und einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure), einer Organocarbonsäure (z.B. Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure) oder einer Organosulfonsäure (z.B. Methansulfonsäure, Ätnansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) gebildet werden.The salts of the compounds of formula (I) according to the present invention include those having the amino group in the purine base and a mineral acid (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid), an organocarboxylic acid (eg acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid ) or an organosulfonic acid (eg, methanesulfonic acid, etan-sulfonic acid, benzenesulfonic acid).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) stellen nützliche Werkzeuge beim Klonen von Genen dar. Das heißt, daß die von den erfindungsgemäßen Verbindungen mit Cyclopentanring abgeleiteten Analoge die carbocyclischen Analoge zu Purrn-2',3'-Didesoxynucleotid sind und ohne Schwierigkeiten hergestellt werden können, da sie keine Glycosylbindung aufweisen, und daß die Triphosphatderivate derselben als Mittel zur Unterbrechung der DNS-Kettenverlängerung bei der Bestimmung von DNS-Sequenzen verwenden werden können.The compounds of formula (I) according to the invention are useful tools in cloning genes. That is, the analogs derived from the cyclopentane ring compounds of this invention are the carbocyclic analogues of Purrn 2 ', 3'-dideoxynucleotide and can be readily prepared because they have no glycosyl linkage and that the triphosphate derivatives thereof can be used as a means of disrupting DNA chain extension in the determination of DNA sequences.
Andererseits besitzen die Verbindungen der Formel (1) Antivirus-Aktivität gegenüber DNS-Viren oder RNS-Viren. Beispiele für DNS-Viren sind die Gruppe der Herpesviren (z. B. Herpes simplex Typ I oder II, Cytomegalo-Virus, Epstein-Barr-Virus), Adeno-Virus (beispielsweise Typ III), Hepatitis B-Virus oder Pocken- bzw. Blattern-Virus; als RNS-Viren als menschliche Immunschwächevirus (HIV), das ein Pathogen des erworbenen Immunodefizienzsyndroms (AIDS) ist, vesikuläres Stomatitis-Virus,. Katzen-Leukämie-Virus und das infektiöse Anämie bei Pferden verursachende Virus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen besonders starke Antivirus-Aktivitäten gegen RNS-Viren, insbesondere das HTLV-III (menschliches T-zeJlen lymphotropes Virus, Typ III, HIVhtlv-iiiL welches in einem von HIV ist, als mögliche Inhibitoren der Umkehr-Transcriptase, auf;.On the other hand, the compounds of the formula (1) have antiviral activity against DNA viruses or RNA viruses. Examples of DNA viruses are the group of herpesviruses (eg herpes simplex type I or II, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus), adenovirus (for example type III), hepatitis B virus or smallpox or Pox virus; as RNA virus as human immunodeficiency virus (HIV), which is a pathogen of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), vesicular stomatitis virus ,. Feline leukemia virus and infectious anemia in horses causing virus. The compounds of the invention have particularly potent antiviral activities against RNA viruses, in particular the HTLV-III (human T-cell lymphotropic virus, type III, HIV-HIV-III which is in one of HIV, as possible inhibitors of reverse transcriptase; ,
Die:erfindungsgemäßen Verbindungen können daher für die Behandlung verschiedener Virusinfektionen verwendet werden. Alssolche Virusinfektionen sind erworbenes Immunodefizienzsyndrom, Herpes simplex Typ I oder II, Varicella, Zoster, Keratitis, Konjunktivitis oder akute Hepatitis zu nennen; weiter verschiedene opportunistische Infektionen, bösartige Tumoren oder Symptome des zentralen Nervensystems, die durch Virusinfektionen und Immunschwäche verursacht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch als Antivirusmittel für die Behandlung von durch Viren verursachten Erkrankungen bei Tieren, insbesondere bei Säugetieren, verwendet werden (Versuchstieren wie Hasen, Ratten und Mäusen; Haustieren wie Hunden und Katzen; Vieh wie Rindern, Pferden, Schafen und Schweinen.).The compounds of the invention can therefore be used for the treatment of various viral infections. All such viral infections are acquired immunodeficiency syndrome, herpes simplex type I or II, varicella, zoster, keratitis, conjunctivitis or acute hepatitis; various opportunistic infections, malignant tumors or central nervous system symptoms caused by viral infections and immunodeficiency. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts of the present invention may also be used as antiviral agents for the treatment of viral diseases in animals, particularly mammals (experimental animals such as rabbits, rats and mice, domestic animals such as dogs and cats, cattle such as cattle , Horses, sheep and pigs.).
Im allgemeinen liegt für die vorstehend angeführten Zwecke eine geeignete wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb eines Bereiches von 30 bis 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von TQO bis 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die gewünschte Dosis wird im allgemeinen in zwei, drei oder vier Teilmengen inIn general, for the above-mentioned purposes, a suitable effective dose of the compounds of the present invention is within a range of 30 to 500 mg / kg of body weight per day, preferably within a range of TQO to 300 mg / kg of body weight per day. The desired dose is generally divided into two, three or four subsets
geeigneten Intervallen über den Tag verteilt verabreicht. Die Verabreichung kann auf jede geeignete Weise einschließlich oral, rektal, nasal,topisch (z.b. buccal, sublingual), vaginal und parenteral (z.B. subkutan, intramuskulär, intravenös, intradermal) erfolgen. Die bevorzugte Verabreichungsweise kann z. B. mit dem Zustand und Alter des Empfängers variieren. Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen allgemein verabreicht werden können, werden sie bevorzugt als Bestandteile einer pharmazeutischen Formulierung verabreicht. Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen wenigstens eine der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Träger(n) für dieselben und gegebenenfalls weitere therapeutische Ingredienzien.administered at appropriate intervals throughout the day. Administration may be by any suitable means including oral, rectal, nasal, topical (e.g., buccal, sublingual), vaginal and parenteral (e.g., subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal). The preferred mode of administration may, for. B. vary with the condition and age of the recipient. Although the compounds of this invention may be administered generally, they are preferably administered as components of a pharmaceutical formulation. The formulations according to the invention comprise at least one of the compounds of the formula (I) together with one or more compatible carriers for the same and optionally further therapeutic ingredients.
Die Formulierung kann günstigerweise in Form von Dosierungseinheiten verabreicht werden. Formulierungen, die die erfindungsgemäße Verbindung für die perorale Verabreichung enthalten, schließen einzelne Einheiten wie Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen; oder eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion, flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion od.dgl. ein.The formulation may conveniently be administered in unit dosage form. Formulations containing the compound of the invention for peroral administration include single units such as capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions; or a liquid oil-in-water emulsion, liquid water-in-oil emulsion or the like. on.
Tabletten können durch Verdichten oder Formen gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Ingrediens(-zien) hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Verpressen der erfindungsgemäßen Verbindung in Form eines Pulvers oder Granulates in einer geeigneten Maschine, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel (z. B.Tablets may be made by densification or molding, optionally with one or more additional ingredients (-zien). Compressed tablets may be prepared by compressing the compound of the invention in the form of a powder or granules in a suitable machine, optionally mixed with a binder (e.g.
Hydroxypropylzellulose), Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat), inerten Verdünnungsmittel (z. B. Stärke), Konservierungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel hergestellt werden.Hydroxypropylcellulose), lubricants (e.g., magnesium stearate), inert diluents (e.g., starch), preservatives, surfactants, or dispersants.
Formulierungen für die parenterale Verabreichung umfassen wäßrige und nicht wäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxydantien, Puffer oder Bakteriostate enthalten können; und wäßrige und nicht wäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel einschließen können.Formulations for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions which may contain anti-oxidants, buffers or bacteriostats; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may include suspending agents and thickening agents.
Die Formulierungen können in Einzeldosen- oder Mehrfachdosen-Behältern wie z. B. versiegelten Ampullen und Phiolen vertrieben und tiefgekühlt gelagert werden; unmittelbar vor der Verwendung wird das sterile flüssige Trägermittel, z. B. Wasser für Injektionen, zugegeben. Improvisierte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.The formulations can be used in single-dose or multi-dose containers such. B. sealed ampoules and vials distributed and stored frozen; immediately prior to use, the sterile liquid carrier, e.g. As water for injections added. Improvised injection solutions and suspensions can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
Die Formulierungen für die topische Verabreichung umfassen Lutschtabletten, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer mit Geschmacksstoffen versetzten Basis wie Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant enthalten; Pastillen, die die erfindungsgemäße Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glyzerin oder Saccharose und Gummi arabicum enthalten; und Mundspülungen, die das zu verabreichende Ingrediens in einem geeigneten flüssigen Trägermittel enthalten.The formulations for topical administration include lozenges containing the compounds of the invention in a flavored base such as sucrose and gum arabic or tragacanth; Lozenges containing the compound of the invention in an inert base such as gelatin and glycerine or sucrose and gum arabic; and mouthwashes containing the ingredient to be administered in a suitable liquid vehicle.
Formulierungen für die rektale Verabreichung können die Form von Suppositorien mit einer geeigneten Basis wie Kakaobutter aufweisen.Formulations for rectal administration may take the form of suppositories having a suitable base, such as cocoa butter.
Formulierungen für die vaginale Verabreichung können die Form von Pessaren, Tampons, Cremen, Gelen, Pasten, Schäumen oder Sprayformulierungen aufweisen, die zusätzlich zur erfindungsgemoißen Verbindung auf dem Fachgebiet als geeignet bekannte, übliche Trägermittel enthalten.Formulations for vaginal administration may be in the form of pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing, in addition to the compound of the invention, art-recognized conventional carriers.
Unter den Verbindungen der Formel (I) hemmen 2',3'-Didesoxyaristeromycin (die Verbindung nach Beispiel 3) und 9-[(1 S,4R)-4-hydroxymethylcyclopentan-1-yl]guanin (die Verbindung nach Beispiel 4) besonders stark das Wachstum desAIDS-Virusund sind daher besonders nützliche Verbindungen.Among the compounds of the formula (I), 2 ', 3'-dideoxyaristeromycin (the compound of Example 3) and 9 - [(1S, 4R) -4-hydroxymethylcyclopentan-1-yl] guanine (the compound of Example 4) especially the growth of the AIDS virus and are therefore particularly useful compounds.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Bezugsbeispiele, Beispiele und Versuchsbeispiele näher erläutert.The invention will be explained in more detail with reference to the following reference examples, examples and experimental examples.
Bezugsbeispiel 1:Reference Example 1:
Herstellung von 9-[(1 R^S^R^RM-Methyl^-hydroxyl-Sje-ltetraisopropyldisiloxanyOdioxycyclopentan-i-yll-hypoxanthin Das C-Analog zu Inosin (10g, 37,5mMol) wurde in 200ml wasserfreiem DMF gelöst, dann wurden 1,3-Dichlor-1,1,3,3-Tetraisopropyldisiloxan (13ml, 41 mMol) und Imidazol (11,3g, 165mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 21 Wasser zugetropft, und der Niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasesr und darauf rasch mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, um die genannte Verbindung in Form eines weißen Pulvers (17,2g) zu erhalten. Eine Teilmenge des Produktes wurde aus Dichlormethan umkristallisiert, um Kristalle mit einem F.p. von 135 bis 1380Czu erhaltenPreparation of 9 - [(1R, 5R, R) RM-Methyl-Hydroxyl-S] -tetraisopropyldisiloxanioxycyclopentan-i-yl-hypoxanthine The C-analog to inosine (10g, 37.5 mmol) was dissolved in 200 mL anhydrous DMF, then 1,3-dichloro-1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane (13 mL, 41 mmol) and imidazole (11.3 g, 165 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours Water was added dropwise, and the precipitate was filtered off, washed with water and then rapidly with diethyl ether and dried to give the title compound as a white powder (17.2 g) A portion of the product was recrystallized from dichloromethane to give crystals to obtain a mp of 135 to 138 0 Czu
Anmerkung: Das C-Analog zu Inosin ist aus Chemical & Pharmaceutical Bulletin 24,2624(1976) bekannt. Note: The C analog to inosine is known from Chemical & Pharmaceutical Bulletin 24,2624 (1976).
Herstellung von 9-[(1 R,2S,2R,4R)-4-Methyl-2-phenoxythiocarbonyloxy-3,6-(tetraisopropyldisiloxanyl)-dioxycyclopentan-1-yl]hypoxanthinPreparation of 9 - [(1R, 2S, 2R, 4R) -4-methyl-2-phenoxythiocarbonyloxy-3,6- (tetraisopropyldisiloxanyl) -dioxycyclopentan-1-yl] hypoxanthine
Die in Bezugsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (11,2 g, 22,3mMol) wurde in 300 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, dann wurden Dimethylaminopyridin (15,8g, 53,5mMol) und Phenoxythiocarbonylchlorid (5g, 29mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 250ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5M Kaliumdihydrogenphosphatlösung (250ml χ 2) und dann mit Wasser (200ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und bei vermindertem Druck eingeengt, um einen gelben Sirup zu erhalten. Dieser wurde mittels Silicagelchromatographie (90g, Lösungsmittel: CHCl3 und CHCl3/MeOH = 60/1) gewaschen, um die genannte Verbindung als hellgelbe, glasartige Substanz zu erhalten (13,0g).The compound (11.2 g, 22.3 mmol) obtained in Reference Example 1 was dissolved in 300 ml of anhydrous acetonitrile, then dimethylaminopyridine (15.8 g, 53.5 mmol) and phenoxythiocarbonyl chloride (5 g, 29 mmol) were added, and the mixture was added Room temperature for 7 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 250 ml of chloroform. The solution was washed with 0.5M potassium dihydrogen phosphate solution (250ml χ 2) and then with water (200ml), dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated at reduced pressure to give a yellow syrup. This was washed by silica gel chromatography (90 g, solvent: CHCl 3 and CHCl 3 / MeOH = 60/1) to obtain the title compound as a light yellow glassy substance (13.0 g).
NMR (60MHz, CDCI3) δ ppm: 1.0-1.23 (28 H, m), 2.13-2.43 (3H, m, H4', H5'), 3.93-4.10 (2H, m, H6'), 4,80-5,20 (2H, m/H,', H3'), 6,00-6,20 (H, m, H2'), 7.03-7.50 (5H, m), 7,87 (TH, s), 8.13 (1 H, s) s; Singulett, m; Multiple«NMR (60MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.0-1.23 (28H, m), 2.13-2.43 (3H, m, H4 ', H5'), 3.93-4.10 (2H, m, H 6 '), 4, 80-5.20 (2H, m / H, ', H 3 '), 6.00-6.20 (H, m, H 2 '), 7.03-7.50 (5H, m), 7.87 (TH , s), 8.13 (1 H, s) s; Singlet, m; Multiple "
Herstellung von 9-[(1 R^S^RM-Methyl-S.e-iteraisopropyldisiloxanyOdioxycyclopentan-i-yll-hypoxanthin Wasserfreies Toluol (30ml) wurde der nach Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung (13,0g, 2OmMoI) zugegeben, gefolgt von Einengen bei vermindertem Druck. Der Rückstand wurde in 300 ml wasserfreiem Toluol gelöst, und in die Lösung wurde 20 Minuten lang Stickstoffgas eingeleitet. Nach Zugabe von Tributylzinnhydrid (11 ml, 4OmMoI) wurde die Lösung auf 800C erwärmt, und kristallines α,α'-Azobisisobutyronitril (AIBN) (820mg) wurde in vier Teilmengen in Intervallen von 15 Minuten zugegeben. Nach 3 Stunden langem Erwärmen unter Rühren wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene Öl wurde mittels Silicagelchromatographie (80g; Lösungsmittel: CHCI3 und CHCI3/Me0H = 60/1 bis 30/1) gereinigt, um die genannte Verbindung als farblose glasartige Substanz zu erhalten (10,4g).Preparation of 9 - [(1R) -SRM-Methyl-Se-iteraisopropyldisiloxanyOdioxycyclopentan-i-yl-hypoxanthine Anhydrous toluene (30 ml) was added to the compound (13.0 g, 2OmMoI) obtained in Reference Example 2, followed by concentration under reduced pressure pressure. the residue was dissolved in 300 ml of anhydrous toluene, and the solution was for 20 minutes introduced nitrogen gas. After addition of tributyltin hydride (11 ml, 4OmMoI), the solution was heated to 80 0 C, and crystalline α, α'-azobisisobutyronitrile (AIBN) (820 mg) was added in four aliquots at 15 minute intervals, and after stirring for 3 hours with stirring, the solvent was removed under reduced pressure, the resulting oil was purified by silica gel chromatography (80 g, solvent: CHCl 3 and CHCl 3 /). MeOH = 60/1 to 30/1) to obtain the title compound as a colorless glassy substance (10.4 g).
Umkristallisation einer Teilmenge des Produktes aus Äthanol ergab farblose Nadeln mit einem F. p. von 200 bis 202°C.Recrystallization of a portion of the product from ethanol gave colorless needles with a mp. from 200 to 202 ° C.
NMR (60 MHz), CDCI3) δ ppm: 0,93-1,20 (28 H, s), 1,97-2,53 (5 H, m, H2', H4', H5'), 3,80-4,07 (2 H, m, H6'), 4,43-5,27 (2 H, m, H1', H3'), 7,87 (1 H, s), 8,20(1 H, s)NMR (60 MHz), CDCl 3 ) δ ppm: 0.93-1.20 (28H, s), 1.97-2.53 (5H, m, H 2 ', H 4 ', H 5 ' ), 3.80-4.07 (2H, m, H 6 '), 4.43-5.27 (2H, m, H 1 ', H 3 '), 7.87 (1H, s ), 8.20 (1 H, s)
Herstellung von S-IilR.SS^Rl^-iMonomethoxytrityloxyl-methyl-S-hydroxylcyclopentan-i-ylJ-li-rnethoxymethylhypoxanthin) Die in Bezugsbeispiel 3 erhaltene Verbindung (9,8g, 19,8mMol) wurde in 240ml wasserfreiem Dioxan gelöst, dann wurde rasch der Lösung Natriumhydrid (880g, 21,8mMol) unter Eiskühlung und Rühren zugegeben, dann wurde die Mischung 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde der Mischung unter Eiskühlung rasch Methoxymethylchlorid (2 ml, 21,8 mMol) zugegeben. Die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt.Preparation of S-lilR.SS ^ Rl ^ -iMonomethoxytrityloxyl-methyl-S-hydroxylcyclopentan-1-yl-1-yl-methoxymethyl-hypoxanthine) The compound (9.8 g, 19.8 mmol) obtained in Reference Example 3 was dissolved in 240 ml of anhydrous dioxane, then was added rapidly to the solution of sodium hydride (880 g, 21.8 mmol) under ice-cooling and stirring, then the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Then, methoxymethyl chloride (2 ml, 21.8 mmol) was rapidly added to the mixture under ice-cooling. The whole mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und der ölige Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit 0,1 M Triäthylammoniumbicarbonat (TEAB)-Puffer (pH 7,5,100 ml x 2) und weiter mit Wasser (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu erhalten. Reinigung des Sirups mittels CiaSilicagelchromatographie (0 5,3 χ 7,0cm; Lösungsmittel: Aceton-Wasser, 55% bis 80%) ergab eine farblose glasartige Verbindung (8,5g).The solvent was removed under reduced pressure, and the oily residue was dissolved in 200 ml of chloroform. The solution was washed with 0.1 M triethylammonium bicarbonate (TEAB) buffer (pH 7.5, 100 ml x 2) and further with water (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a syrup. Purification of the syrup by CiaSilica gel chromatography (0 5.3 x 7.0 cm, solvent: acetone-water, 55% to 80%) gave a colorless glassy compound (8.5 g).
Diese Verbindung (8,0g) wurde in 32 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst, dann wurde Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (TBAF · 3H2O) (10g) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und der ölige Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Diäthyläther(100 χ 2) gewaschen, das Tetrabutyiammoniumsalz wurde ihr durch Behandlung mitDowex-50-Harz(Pyridinform, 60 ml) entzogen. Die Lösung und die Waschflüssigkeit (240 ml) wurden vereinigt und eingeengt, und das Konzentrat wurde azeotrop mit drei Teilmengen Pyridin dehydratisiert. Der Rückstand wurde in 100 ml Pyridin gelöst und mit Monomethoxytritylchlorid (MMTrCI) (5,4g) versetzt, und die Mischung wurde bei 37°C 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und der ölige Rückstand wurde zwischen 0,1 M TEAB-Puffer (50 ml) und CHCI3 (100 ml) verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde der Dehydratisierung durch azeotrope Destillation mit Toluol unterworfen, um einen farblosen Sirup zu erhalten. Die 0,1 M TEAB-Pufferfraktion und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und eingeengt, wodurch die nicht monomethoxytritylierte Verbindung erhalten wurde. Die Verbindung wurde an HP-20-Harz (190ml; Lösungsmittel: Wasser und 30%Äthanol — Wasser) gereinigt und nach Einengen und azeotroper Destillation mit Pyridin wie vorstehend beschrieben monomethoxytrityliert. Beide auf diese Weise erhaltenen Ausbeuten an der genannten Verbindung wurden vereinigt und mittels Silicagelchromatographie gereinigt (80g; Lösungsmittel: CHCI3/ MeOH = 100/1,60/1,50/1), um ein farbloses, glasartiges Produkt (6,1) zu erhalten. Eine Lösung einer Teilmenge dieses Produktes in Dichlormethan ergab bei Zutropfen zu η-Hexan ein weißes Pulver.This compound (8.0 g) was dissolved in 32 ml of tetrahydrofuran (THF), then tetrabutylammonium fluoride trihydrate (TBAF · 3H 2 O) (10 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. The solvent was removed under reduced pressure, and the oily residue was dissolved in 100 ml of water. The solution was washed with diethyl ether (100χ2), the tetrabutylammonium salt was removed by treatment with Dowex-50 resin (pyridine form, 60 ml). The solution and wash (240 ml) were combined and concentrated, and the concentrate was azeotroped with three portions of pyridine. The residue was dissolved in 100 ml of pyridine and added with monomethoxytrityl chloride (MMTrCl) (5.4 g), and the mixture was stirred at 37 ° C for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the oily residue was partitioned between 0.1 M TEAB buffer (50 ml) and CHCl 3 (100 ml), the organic layer was washed with water (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the concentrate was subjected to dehydration by azeotropic distillation with toluene to obtain a colorless syrup. The 0.1 M TEAB buffer fraction and the washing were combined and concentrated to give the non-monomethoxytritylated compound. The compound was purified on HP-20 resin (190 ml, solvent: water and 30% ethanol-water) and monomethoxytritylated after concentration and azeotropic distillation with pyridine as described above. Both yields of the title compound thus obtained were combined and purified by silica gel chromatography (80g solvent: CHCl 3 / MeOH = 100 / 1.60 / 1.50 / 1) to give a colorless, glassy product (6.1). to obtain. A solution of a portion of this product in dichloromethane, when added dropwise to η-hexane, gave a white powder.
NMR (60MHz, CDCI3) δ ppm: 1,87-2,70 (5H, m, H2', H4', H6'), 3,20-3,40 (2H, m, H6'), 3,43 (3H, s, CH3OCH2), 3,80 (3H, s), 4,30-4,57 (1 H, m, H3'), 4,87-5,10 (1 H, m, H1'), 5,47 (2H, s, CH3OCH2-N), 6,73-6,97 (2H, m), 7,17-7,53 (12H, m), 7,73 (1 H, s), 7,98 (1 H, s)NMR (60MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.87-2.70 (5H, m, H 2 ', H 4 ', H 6 '), 3.20-3.40 (2H, m, H 6 ' ), 3.43 (3H, s, CH 3 OCH 2), 3.80 (3H, s), 4.30 to 4.57 (1 H, m, H 3 '), 4.87 to 5.10 (1H, m, H 1 '), 5.47 (2H, s, CH 3 OCH 2 -N), 6.73-6.97 (2H, m), 7.17-7.53 (12H, m), 7.73 (1H, s), 7.98 (1H, s)
Herstellung von 1-[(1R,3S,4R)-4-(Monomethoxytrityloxy)-methyl-3-hydroxycyclopentan-1-yl]-(4-carbamoyl-5-aminoimidazol)Preparation of 1 - [(1R, 3S, 4R) -4- (monomethoxytrityloxy) methyl-3-hydroxycyclopentan-1-yl] - (4-carbamoyl-5-aminoimidazole)
Die in Bezugsbeispiel 4 erhaltene Verbindung (6,1 g, 10,7 mMol) wurde in 490 ml Äthanol gelöst, dann wurde unter Kochen am Rückfluß eine gewärmte 5 M Natronlauge (130 ml) rasch zugegeben. Kochen am Rückfluß wurde weitere 40 Minuten lang fortgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde in 200ml Chloroform gelöst und mit Wasser (100ml χ 2), dann mit 0,1 M TEAB-Puffer (100ml χ 2) und weiter mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (100ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu erhalten. Die Reinigung dieses Sirups mittels Silicagelchromatographie (90g; Lösungsmittel: CHCI3/ MeOH = 100/1 bis 20/1) ergab ein farbloses glasartiges Produkt (3,2g). Eine Lösung einer Teilmenge dieses Produktes in Chloroform ergab bei Zutropfen zu n-Pentan unter Rühren ein weißes Pulver.The compound obtained in Reference Example 4 (6.1 g, 10.7 mmol) was dissolved in 490 ml of ethanol, then a heated 5M sodium hydroxide solution (130 ml) was added rapidly under reflux. Reflux was continued for a further 40 minutes. Then the solvent was removed under reduced pressure. The oily residue was dissolved in 200 mL chloroform and washed with water (100 mL χ 2), then 0.1 M TEAB buffer (100 mL χ 2) and further with a saturated aqueous sodium chloride solution (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated Concentrated to obtain a syrup. Purification of this syrup by silica gel chromatography (90g, solvent: CHCl 3 / MeOH = 100/1 to 20/1) gave a colorless glassy product (3.2g). A solution of a portion of this product in chloroform gave dropwise to n-pentane with stirring a white powder.
Elerrientaranalyse (%) für C30H32N4O4 · 0,5H2O, Molekulargewicht 521.616Elerrientaranalyse (%) for C 30 H 32 N 4 O 4 · 0.5H 2 O, molecular weight 521,616
berechnet: C,69,08; H,6,38; N, 10,74Calculated: C, 69.08; H, 6.38; N, 10,74
gefunden: C,69,14; H,6,09; N, 10,54found: C, 69.14; H, 6.09; N, 10.54
NMR (100 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36-2,52 (5 H, m), 3,00-3,40 (3 H, m, H6', OH), 3,77 (3 H, s), 4,12-4,60 (2 H, m, H-,', H3'), 4,80-5,28 (2H, bs, NH2), 5,64-6,44 (2H, bs, NH2), 5,64-6,44 (2H, bs, NH2), 6,76-6,94 (3H, m), 7,14-7,48 (12H, m) bs; breites SinguletNMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.36-2.52 (5H, m), 3.00-3.40 (3H, m, H 6 ', OH), 3.77 (3 H, s), 4,12-4,60 (2H, m, H-, ', H 3 '), 4,80-5,28 (2H, bs, NH 2 ), 5,64-6, 44 (2H, bs, NH 2 ), 5.64-6.44 (2H, bs, NH 2 ), 6.76-6.94 (3H, m), 7.14-7.48 (12H, m ) bs; wide singlet
Herstellung von 1-[(1 R^S^RM-iMonomethoxytrityloxyl-methyl-S-hydroxycyclopentan-nyll-K-carbamoyl-ö-iN-benzoyl-S-MethylisothiocarbamoyOaminoimidazol]Preparation of 1 - [(1R 1 -S) RM-iMonomethoxytrityloxy-methyl-S-hydroxycyclopentanilo-K-carbamoyl-6-iN-benzoyl-S-methylisothiocarbamoyoaminoimidazole]
Die in Bezugsbeispiel 5 erhaltene Verbindung (0,88g, 1,7mMol) wurde in 25ml wasserfreiem Aceton gelöst, dann wurde unter Kochen am Rückfluß eine Lösung von Benzoylisothiocyanat (260μΙ,1,9mMol) in Aceton (8ml) innerhalb von 10 Minuten zugetropft, gefolgt von 50 Minuten Kochen am Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und die erhaltene hellgelbe glasartige Substanz wurde mittels Silicagelchromatographie (15g; Lösungsmittel: CHCI3/MeOH = 50/1 bis 30/1) gereinigt, um eine hellgelbe,.glasartige Verbindung (0,87g) zu erhalten. Eine kleine Menge Aceton wurde dieser Verbindung (0,84g, 1,2 mMol) zugegeben, und der entstandene Sirup wurde durch Zugabe von 12,5ml 0,2 NaOH und Beschallung in eine homogene Lösung übergeführt. Dann wurde unter Rühren Dimethylsulfat (130μΙ, 1,4mMol) zugegeben, und darauf wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Gemisch wurde für die Verteilung mit CHCI3 (15ml χ 2) vermischt, die organische Schicht wurde mit 0,1 M TEAB-Puffer (15 ml χ 3) und dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt; der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie gereinigt (15g; Lösungsmittel: CHCI3/MeOH = 100/1 bis 60/1). Der erhaltenen glasartigen Substanz wurde eine kleine Menge Dichlormethan zugegeben, das Gemisch zu Hexan zugetropft und der entstandene Niederschlag wurde abzentrifugiert und getrocknet, um die genannte Verbindung in Form eines Pulvers (400 mg) zu erhalten.The compound (0.88 g, 1.7 mmol) obtained in Reference Example 5 was dissolved in 25 ml of anhydrous acetone, then a solution of benzoylisothiocyanate (260 μL, 1.9 mmol) in acetone (8 ml) was added dropwise in 10 minutes while refluxing. followed by 50 minutes of refluxing. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting light yellow glassy substance was purified by silica gel chromatography (15 g, solvent: CHCl 3 / MeOH = 50/1 to 30/1) to obtain a light yellow glassy compound (0.87 g) receive. A small amount of acetone was added to this compound (0.84 g, 1.2 mmol) and the resulting syrup was converted to a homogeneous solution by adding 12.5 ml of 0.2N NaOH and sonication. Then dimethylsulfate (130μΙ, 1.4 mmol) was added with stirring and then vigorously stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was mixed for distribution with CHCl 3 (15 mL χ 2), the organic layer was washed with 0.1 M TEAB buffer (15 mL χ3) and then with saturated aqueous sodium chloride solution (20 mL) over anhydrous sodium sulfate dried and concentrated at reduced pressure; the residue was purified by silica gel chromatography (15 g, solvent: CHCl 3 / MeOH = 100/1 to 60/1). To the obtained glassy substance was added a small amount of dichloromethane, the mixture was added dropwise to hexane, and the resulting precipitate was collected by centrifugation and dried to obtain the title compound as a powder (400 mg).
Elementaranalyse (%) für C39H39N5O5S, Molekulargewicht 689.835Elemental analysis (%) for C 39 H 39 N 5 O 5 S, molecular weight 689,835
berechnet: C, 67,90; H, 5,70; N, 10,15;calculated: C, 67.90; H, 5.70; N, 10.15;
gefunden: C,67,45; H,5,45; N, 9,89;Found: C, 67.45; H, 5.45; N, 9.89;
NMR (10OMHz, CDCI3) δ ppm: 1,34-2,60 (5H, m), 2,52 (3H, s, SCH3), 3,04-3,44 (2H, m, H6'), 3,79 (3H, s, OCH3), 4,08-4,44 (1 H, m, H3'),4,60-5,00 (1 H, m, H1'), 5,64 (1 H, bs, NH2), 6,72-6,94 (3H, m), 7,12-7,52 (15H, m), 7,80-7,96 (2H, m), 11,35 (1 H, bs, NH)NMR (10OMHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.34-2.60 (5H, m), 2.52 (3H, s, SCH 3 ), 3.04-3.44 (2H, m, H 6 ' ), 3.79 (3H, s, OCH 3), 4.08 to 4.44 (1 H, m, H 3 '), 4.60-5.00 (1H, m, H 1'), 5.64 (1H, bs, NH 2 ), 6.72-6.94 (3H, m), 7.12-7.52 (15H, m), 7.80-7.96 (2H, m ), 11.35 (1H, bs, NH)
Herstellung von 9-[(1 R^S^RJ^-Monomethoxytrityloxymethyl-S-hydroxycyclopentan-i-ynguanin Die in Bezugsbeispiel 6 erhaltene Verbindung (360 mg, 0,53 mMol) wurde zu erwärmter 6N Natronlauge (18ml) zugegeben, und die Mischung wurde am Rückfluß 1 Stunde lang gekocht. Das Produkt wurde aus dem Reaktionsgemisch mittels CHCI3 extrahiert, und der Extrakt wurde mit 0,1 M TEAB-Puffer (30 ml) und darauf mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Silicagelchromatographie unterworfen (8g; Lösungsmittel:Preparation of 9 - [(1R) -SRJ 1 -Monomethoxytrityloxymethyl-S-hydroxycyclopentane-i-ynguanine The compound (360 mg, 0.53 mmol) obtained in Reference Example 6 was added to heated 6N sodium hydroxide solution (18 ml), and Mixture was refluxed for 1 hour The product was extracted from the reaction mixture by CHCl 3 , and the extract was washed with 0.1 M TEAB buffer (30 ml) and then with saturated aqueous sodium chloride solution (30 ml) over anhydrous Dried over sodium sulfate and subjected to silica gel chromatography (8 g;
CHCI3/MeOH = 40/1 bis 6/1). Die erhaltene glasartige Substanz wurde mit einer kleinen Menge Aceton versetzt, die Mischung wurde zu Benzol zugetropft, und der entstandene Niederschlag wurde abzentrifugiert und getrocknet, um die genannte Verbindung in Form eines Pulvers zu erhalten (210 mg).CHCl 3 / MeOH = 40/1 to 6/1). The obtained glassy substance was added with a small amount of acetone, the mixture was dropwise added to benzene, and the resulting precipitate was collected by centrifugation and dried to obtain the title compound as a powder (210 mg).
Elementaranalyse (%)fürC3iH31N5O4 1 H2O, Molekulargewicht 555.633Elemental analysis (%) for C 3 iH 31 N 5 O 4 1 H 2 O, molecular weight 555,633
berechnet: C, 67,01; H, 5,99; N, 12,60Calculated: C, 67.01; H, 5.99; N, 12,60
gefunden: C,67,01; H, 5,69; N, 12,42found: C, 67.01; H, 5.69; N, 12,42
NMR (100MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,50-2,60 (5H, m).NMR (100MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.50-2.60 (5H, m).
3,01 (2H, bs), 3,98-4,20 (1 H, m), 4,70-4,96 (2H, m), 6,37 (2H, bs, NH2), 6,82-7,46 (14H, m), 7,68 (1 H, s, H8), 10,60 (1 H, bs, NH)3.01 (2H, bs), 3.98-4.20 (1H, m), 4.70-4.96 (2H, m), 6.37 (2H, bs, NH 2 ), 6, 82-7.46 (14H, m), 7.68 (1H, s, H 8 ), 10.60 (1H, bs, NH)
Herstellung von 9-[(1 R,3S,4R)-4-Hydroxymethyl-3-hydroxycyclopentan-1-yl]guanin Die in Bezugsbeispiel 7 erhaltene Verbindung (180mg, 0,33mMol) wurde in 10ml 80%iger Essigsäure gelöst, und die Lösung wurde bei 40°C 4,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, dann wurde zweimal die azeotrope Destillation mit Wasser vorgenommen. Darauf wurden 10ml Wasser zugegeben, die Mischung wurde mit Äther (10 ml χ 2) gewaschen, und das Wasser wurde bei vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten (41 mg), F. p. 246 bis 248°C. [a]g5 = +7,7° (C = 0.5, DMF) ,^(nm): (H2O); 255,278 (sh)Preparation of 9 - [(1R, 3S, 4R) -4-hydroxymethyl-3-hydroxycyclopentan-1-yl] guanine The compound (180 mg, 0.33 mmol) obtained in Reference Example 7 was dissolved in 10 ml of 80% acetic acid, and the solution was stirred at 40 ° C for 4.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure, then the azeotropic distillation with water was carried out twice. Then 10 ml of water were added, the mixture was washed with ether (10 ml χ 2) and the water was removed under reduced pressure. In this way the named compound was obtained as colorless crystals (41 mg), mp. 246 to 248 ° C. [a] g 5 = + 7.7 ° (C = 0.5, DMF), ^ (nm): (H 2 O); 255,278 (sh)
(H"); 257,282(H "); 257,282
(OH"); 256 (sh), 273(OH "); 256 (sh), 273
Elementaranalyse (%) für CnH16N5O3 · 0,5 H2O · 0,1 C2H6OH, Molekulargewicht 278,886 berechnet: C, 48,24; H, 6,00; N, 25,11 gefunden: C,48,61; H,6,41; N,25,40Elemental analysis (%) for CnH 16 N 5 O 3 .0.5 H 2 O. 0.1 C 2 H 6 OH, molecular weight 278.886 calculated: C, 48.24; H, 6.00; N, 25.11 found: C, 48.61; H, 6.41; N, 25.40
N6-Benzol-6'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-0-[(imidazol-1-yl)-thiocarbonyl]-2'-desoxyaristeromycin *N 6 -benzene-6'-O- (4,4'-dimethoxytrityl) -3'-0 - [(imidazol-1-yl) thiocarbonyl] -2'-deoxyaristeromycin *
N6-benzoyl-6'-0-(4,4'-dirnethoxytrityl)-2'-desoxyaristeromycin (2,5g) wurde in 10ml trockenem Dichlormethan gelöst, dann wurden 8,0 g Thiocarbonyldiimidazol zugegeben, und es wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Reinigung mittels Silicagelchromatographie unterworfen (Kieselgel 60, Merck Co., 50g, Lösungsmittel Ethylacetat), um eine hellgelbe, glasige Substanz zu erhalten (Ausbeute 2,2g). NMR (90MHz, CDCI3) 6ppm: 3,80 (6H, S, 2CH3O-), 8,35 (1 H, S, H8), 8,76 (1 H, S, H2).N 6 -benzoyl-6'-O- (4,4'-dirnethoxytrityl) -2'-deoxyaristeromycin (2.5 g) was dissolved in 10 mL of dry dichloromethane, then 8.0 g of thiocarbonyldiimidazole was added and allowed to stand for 20 hours stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated to dryness and subjected to purification by silica gel chromatography (Kieselgel 60, Merck Co., 50 g, solvent, ethyl acetate) to obtain a pale yellow glassy substance (yield 2.2 g). NMR (90MHz, CDCl 3 ) 6ppm: 3.80 (6H, S, 2CH 3 O-), 8.35 (1H, S, H 8 ), 8.76 (1H, S, H 2 ).
N6-Benzoyl-6'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-2',3'-didesoxyaristeromycinN 6 -Benzoyl-6'-O- (4,4'-dimethoxytrityl) -2 ', 3'-dideoxyaristeromycin
Das in Beispiel 1 erhaltene 3'-Thiocarbonylderivat (2,0g) wurde in 20 ml trockenem Dioxan gelöst, dann wurde unter Kochen am Rückfluß eine Lösung von Tributylzinnhydrid (4,5g) in 10 ml trockenem Dioxan zugetropft. Mittlerweile wurden kleinweise 500 mg Kristalle von α,α'-Azobisisobutyronitril zugegeben. Die tropfenweise Zugabe war in 20 Minuten beendet, und das Kochen am Rückfluß wurde weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (40 g), (Lösungsmittel: CHCI3) gereinigt, um ein farbloses Pulver (1,1 g) zu erhalten.The 3'-thiocarbonyl derivative (2.0 g) obtained in Example 1 was dissolved in 20 ml of dry dioxane, then a solution of tributyltin hydride (4.5 g) in 10 ml of dry dioxane was added dropwise while refluxing. In the meantime, 500 mg of crystals of α, α'-azobisisobutyronitrile were added in small portions. The dropwise addition was complete in 20 minutes and refluxing was continued for a further 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the oily residue was purified by silica gel chromatography (40 g) (solvent: CHCl 3 ) to obtain a colorless powder (1.1 g).
NMR (90MHz, CDCI3) öppm: 3,80 (6H, S, 2CH3O-), 4,80-5,20 (1 H, m, H1), 3,15 (2H, d, 2H6), 8,76 (1 H, S, H2), 9,10 (1 H, S, -NhJ1-C-).NMR (90MHz, CDCl 3 ) ppm: 3.80 (6H, S, 2CH 3 O-), 4.80-5.20 (1H, m, H 1 ), 3.15 (2H, d, 2H 6 ), 8.76 (1H, S, H 2 ), 9.10 (1H, S, -NhJ 1 -C-).
= 0= 0
2',3'-Didesoxyaristeromycin2 ', 3'-Didesoxyaristeromycin
Die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung (1,0g) wurde in einer kleinen Menge Pyridin gelöst und dann mit 50 ml konzentriertem Ammoniakwasser versetzt und in einem druckfesten Kolben bei 600C 5 Stunden lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurdezur Trockene eingeengt und mit 100 ml 80%iger Essigsäure versetzt und 2 Stunden lang auf 600C erwärmt, gefolgt von Einengen zur Trockene bei vermindertem Druck. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde in Äther in ein Pulver übergeführt, um 0,23g 2',3'-Didesoxyaristeromycin zu erhalten.The compound (1.0 g) obtained in Example 2 was dissolved in a small amount of pyridine and then added with 50 ml of concentrated ammonia water and heated in a pressure-resistant flask at 60 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was concentrated wurdezur dryness and treated with 100 ml of 80% acetic acid and heated to 60 0 C for 2 hours, followed by concentration to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 ml of water and washed twice with water. The aqueous layer was concentrated to dryness, and the residue was made into a powder in ether to obtain 0.23 g of 2 ', 3'-dideoxyaristeromycin.
Elementaranalyse (%) für Ci1H15N5O · H2O Molekulargewicht 251.29Elemental analysis (%) for Ci 1 H 15 N 5 O.H 2 O molecular weight 251.29
berechnet: C, 52,57; H, 6,82; N, 27,87Calculated: C, 52.57; H, 6.82; N, 27.87
gefunden: C,52,83; H,6,95; N,27,54found: C, 52.83; H, 6.95; N, 27.54
Das so erhaltene 2',3'-Didesoxyaristeromycin wurde in der äquivalenten Gewichtsmenge von 1 N HCI gelöst. Nach dem EinengenThe thus-obtained 2 ', 3'-dideoxyaristeromycin was dissolved in the equivalent amount by weight of 1N HCl. After concentration
wurde die Lösung mit Äthanol versetzt und zur Trockene eingeengt. Dieser Vorgang wurde mehrmals wiederholt. Dieserthe solution was treated with ethanol and concentrated to dryness. This process was repeated several times. This
Vorgang wurde mehrmals wiederholt. Der Rückstand wurde aus heißem Äthanol umkristallisiert, um die Kristalle des Salzsäuresalzes zu erhalten. F.p. 173 bis 175°C.The process was repeated several times. The residue was recrystallized from hot ethanol to obtain the crystals of the hydrochloric acid salt. Mp 173 to 175 ° C.
Elementaranalyse (%)für CnH15N5O · 1/2H2O Molekulargewicht 278,73 berechnet: C,47,40; H, 6,15; N, 25,12; Cl, 12,72 gefunden: C,47,98; H,6,06; N,24,87; Cl, 12,71 [a]g6 = -6,79 (C = 0,61 ,H2O)Elemental analysis (%) for C n H 15 N 5 O · 1 / 2H 2 O molecular weight 278.73 Calc: C, 47.40; H, 6,15; N, 25.12; Cl, 12.72 found: C, 47.98; H, 6.06; N, 24.87; Cl, 12.71 [a] g 6 = -6.79 (C = 0.61, H 2 O)
Die in Bezugsbeispiel 8 erhaltene Verbindung (2,5g) wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1,2 und 3 beschrieben behandelt, um ein kristallines Pulver aus 9-[(1 S, 4R)-4-Hydroxymethylcyclopentan-1-yl]guanin (0,3g), F. p. 269°C, zu erhalten.The compound (2.5g) obtained in Reference Example 8 was treated in a similar manner as described in Examples 1, 2 and 3 to obtain a crystalline powder of 9 - [(1S, 4R) -4-hydroxymethylcyclopentan-1-yl]. guanine (0.3g), mp. 269 ° C, to obtain.
UVX P^ (nm): 255,280 (Schulter); UVA^1° (nm): 253,270 (Schulter); UV^i0 (nm): 258 (Schulter), Elementaranalyse (%) für CnHi6O2N5 Molekulargewicht 249.27 berechnet: C, 53,00; H, 6,07; N, 28,10 gefunden: C,52,81; H,5,86; N,27,83 [a]g6 = -4,74 (C = 0,57, DMF) g-MIS^RM-Hydroxymethylcyclopentan-i-yllhypoxanthin wird erhalten, wenn ein Hypoxanthinderivat anstelle von N6-Benzoyl-6'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-0-[(imidazol-1-yl)-thiocarbonyl]-2'-desoxyaristeromycin in Beispiel 1 auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben behandelt wird.UVX P ^ (nm): 255,280 (shoulder); UVA ^ 1 ° (nm): 253,270 (shoulder); UV ^ i 0 (nm): 258 (shoulder), elemental analysis (%) for CnHi 6 O 2 N 5 molecular weight 249.27 calcd. C, 53.00; H, 6.07; N, 28.10 found: C, 52.81; H, 5.86; N, 27.83 [a] g 6 = -4.74 (C = 0.57, DMF) g-MIS ^ RM-hydroxymethylcyclopentan-i-yl hypoxanthine is obtained when a hypoxanthine derivative is substituted for N 6 -benzoyl-6 ' -0- (4,4'-dimethoxytrityl) -3'-0 - [(imidazol-1-yl) thiocarbonyl] -2'-deoxyaristeromycin in Example 1 is treated in a similar manner as described in Examples 1 to 3.
Elementaranalyse (%) für CnH14N4O2 Molekulargewicht 234.25 berechnet: C, 56,40; H, 6,02; N, 23,92 gefunden: C,56,81; H, 6,33; N, 24,25Elemental analysis (%) for C n H 14 N 4 O 2 Molecular weight 234.25 calculated: C, 56.40; H, 6.02; N, 23.92 found: C, 56.81; H, 6,33; N, 24.25
9-[(1S,4R)-4-Hydroxymethylcyclopentan-1-yl]guanin9 - [(1S, 4R) -4-hydroxymethyl-cyclopentan-1-yl] guanine
(1) Herstellung von 9-[(1 R^S^RM-Hydroxymethyl-S-hydroxylcyclopentan-i-yllhypoxanthin(1) Preparation of 9 - [(1R, 5S) RM-hydroxymethyl-S-hydroxylcyclopentan-1-yl hypoxanthine
Die in Bezugsbeispiel 3 erhaltene Verbindung (12,4g, 2OmMoI) wurde in 200ml Toluol gelöst, das Gemisch wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (10,46g, 4OmMoI) versetzt, gefolgt von Erwärmen auf 75°C für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde zur Trockene eingeengt und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde der Entsalzung mit 30g Aktivkohle unterworfen, das Rohproduktwurde aus einem Gemisch von Methanol und Äthyläther umkristallisiert, um farblose Kristalle (4,6g), F.p. 1700C, zu erhalten.The compound (12.4 g, 20 mmol) obtained in Reference Example 3 was dissolved in 200 ml of toluene, to which was added tetrabutylammonium fluoride (10.46 g, 40 mmol), followed by heating at 75 ° C for 2 hours. The reaction solution was concentrated to dryness and dissolved in water. The solution of the desalination with 30 g of activated carbon was subjected to the crude product was recrystallized from a mixture of methanol and ethyl ether to give colorless crystals (4.6 g), mp 170 0 C to.
Elementaranalyse (%) für CnHi4N4O3 · H2O Molekulargewicht 268,27 : Elemental analysis (%) for CnHi 4 N 4 O 3 .H 2 O molecular weight 268.27 :
berechnet: C, 49,25; H, 6,01; N, 20,88 gefunden: C,49,08; H,5,86; N,20,81calculated: C, 49.25; H, 6.01; N, 20.88 found: C, 49.08; H, 5.86; N, 20.81
(2) Herstellung von 9-[(1 R^S^RM-Monomethoxytrityloxymethyl-S-hydroxylcyclopentan-i-yllhypoxanthin(2) Preparation of 9 - [(1R, 5S) RM-monomethoxytrityloxymethyl-S-hydroxylcyclopentan-1-yl hypoxanthine
Die nach (1) erhaltene kristalline Verbindung (2,3 g, 9,2 mMol) wurde in 100 ml Pyridin gelöst, gefolgt von Zugabe von Monomethoxytritylchlorid (3,1 g, 1OmMoI), dann wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels Silicagelchromatographie gereinigt (80g, Lösungsmittel: CHCI3/MeOH = 40/1 bis 6/1), um das gewünschte Produkt in Pulverform zu erhalten (4,3g). Eine Teilmenge des Produktes wurde aus einer Mischung von Chloroform und Äther umkristallisiert (F. p. 244 bis 246°C).The crystalline compound (2.3 g, 9.2 mmol) obtained in (1) was dissolved in 100 ml of pyridine, followed by addition of monomethoxytrityl chloride (3.1 g, 10 μmol), followed by stirring at room temperature for 5 hours. The reaction solution was purified by silica gel chromatography (80 g, solvent: CHCl 3 / MeOH = 40/1 to 6/1) to obtain the desired product in powder form (4.3 g). A portion of the product was recrystallized from a mixture of chloroform and ether (mp, 244-246 ° C).
Elementaranalyse (%) für C3IH30N4O4 · H2O Molekulargewicht 531.60 berechnet: C, 70,04; H,5,88; N, 10,54 gefunden: C,70,39; H,5,77; N, 10,38Elemental analysis (%) calculated for C 30 N 3 IH 4 O 4 · H 2 O molecular weight 531.60: C, 70.04; H, 5.88; N, 10.54 found: C, 70.39; H, 5.77; N, 10.38
(3) Herstellung von 9-[(1 S^RM-Monomethoxytrityloxymethyl-cyclopentan-i-yllhypoxanthin(3) Preparation of 9 - [(1S) RM-Monomethoxytrityloxymethyl-cyclopentan-1-yl-hypoxanthine
Die nach (2) erhaltene Verbindung (4,32 g, 8,27 mMol) wurde in 70 ml Toluol gelöst, gefolgt von der Zugabe von Thiocarbonyldiimidazol (2,2g, 12,4mMol), und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie gereinigt (80g, Lösungsmittel: CHCI3/ MeOH = 100/1 bis 60/1), um ein blaßgelbes Pulver zu erhalten (5,2 g). Das so erhaltene Produkt wurde in 90 ml Toluol gelöst und mitTributylzinnhydrid (3,4ml, 12,4mMol) und α,α'-Azobisisobutyronitril (270mg, 1,6mMol) auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben umgesetzt, gefolgt von der Reinigung mittels Silicagelchromatographie (100g, Lösungsmittel: Äthylacetat/MeOH = 9/1), um das gewünschte Produkt zu erhalten (1,63g). Eine Teilmenge des Produktes wurde aus einer Mischlösung von Methanol und Äthyläther umkristallisiert. F.p. 175 bis 177°C. Elementaranalyse (%) für C3!H30N4O3 1/2H2O Molekulargewicht 515,60 berechnet: C,72,21; H, 6,06; N, 10,87 gefunden: C,72,69; H,5,88; N, 10,92The compound obtained in (2) (4.32 g, 8.27 mmol) was dissolved in 70 ml of toluene, followed by the addition of thiocarbonyldiimidazole (2.2 g, 12.4 mmol), and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel chromatography (80 g, solvent: CHCl 3 / MeOH = 100/1 to 60/1) to obtain a pale yellow powder (5.2 g). The product thus obtained was dissolved in 90 ml of toluene and reacted with tributyltin hydride (3.4 ml, 12.4 mmol) and α, α'-azobisisobutyronitrile (270 mg, 1.6 mmol) in a manner similar to that described in Reference Example 3, followed by purification by means of Silica gel chromatography (100 g, solvent: ethyl acetate / MeOH = 9/1) to give the desired product (1.63 g). A portion of the product was recrystallized from a mixed solution of methanol and ethyl ether. Mp 175-177 ° C. Elemental analysis (%) for C 3 ! H 30 N 4 O 3 1 / 2H 2 O molecular weight 515.60 calculated: C, 72.21; H, 6.06; N, 10.87 found: C, 72.69; H, 5.88; N, 10.92
(4) Herstellung von 9-[(1 S,4R)-4-Hydroxymethylcyclopentan-1-yl]guanin(4) Preparation of 9 - [(1S, 4R) -4-hydroxymethylcyclopentan-1-yl] guanine
Die gewünschte Verbindung kann auf ähnliche Weise wie in den Bezugsbeispielen 4 bis 8 unter Verwendung der im vorstehenden Schritt (3) erhaltenen Verbindung hergestellt werden.The desired compound can be prepared in a similar manner as in Reference Examples 4 to 8 using the compound obtained in the above step (3).
Tabletten für die perorale Verabreichung der erfindungsgemäßen Antiviruszusammensetzung werden wie nachstehend beschrieben hergestellt:Tablets for peroral administration of the antiviral composition of the invention are prepared as described below:
200 mg 2',3'-Didesoxyaristeromycin, 300 mg Lactose, 50mg Stärke und 2 mg Magnesiumstearat werden in Methanol vermischt, nach der Entfernung des Methanols durch Erwärmen wird die Mischung zu Tabletten geformt.200 mg of 2 ', 3'-dideoxyaristeromycin, 300 mg of lactose, 50 mg of starch and 2 mg of magnesium stearate are mixed in methanol, and after removal of the methanol by heating, the mixture is formed into tablets.
Eine Injektion der Antivirus-Zusammensetzung wird wie nachstehend beschrieben hergestellt:An injection of the antiviral composition is prepared as described below:
500 mg 2',3'-Didesoxyaristeromycin werden in 10ml sterilisiertem Wasser gelöst, der pH-Wert wird mit Natronlauge auf 6,0 eingestellt. Die Lösung wird mit sterilisiertem Filter gefiltert und in einer Phiole versiegelt.500 mg of 2 ', 3'-dideoxyaristeromycin are dissolved in 10 ml of sterilized water, the pH is adjusted to 6.0 with sodium hydroxide solution. The solution is filtered with sterilized filter and sealed in a vial.
Versuchsbeispiel 1: -Experimental Example 1: -
Materialien und Methoden*Materials and Methods *
* Antimicrob. Agents Chemother. 30, Nr. 6, Dez. 1986, 933-937* Antimicrob. Agents Chemother. 30, No. 6, Dec. 1986, 933-937
Zellen: Bei dieser Untersuchung wurde eine Zellenreihe MT-4, Träger des HTLV-Typs I, und eine HIVHtlv-iii produzierende Zellenreihe, Molt-4/HIVHTLv-iii- verwendet. Die Zellen wurden in RPM11640 Medium gehalten, dem 10% fötales Kalbsserum, 100 IE Penicillin pro ml und 100μρ Streptomycin pro ml bei 370C in einem C02-Inkubator zugegeben wurden. Virus und Virusinfektion: mVHTLV.|ii wurde aus Kulturüberständen von Molt-4/HIVHTLv-iii w'e vorstehend beschrieben erhalten [Virologie 146,272 (1985)]. Der Titer dieses Viruspräparates betrug 6 x 104PFE/ml. Die Infektion der ΜΤ-4-Zellen mit HIVhtlv-iii wurde mit einem Infektionsfaktor von 0,002 vorgenommen. Die Zellen wurden mit Viruslösung vermischt und eine Stunde lang bei 370C kultiviert. Nach der Adsorption wurden die infizierten Zellen gewaschen und erneut in frischem Medium auf eine Konzentration von 3 x 105 Zellen pro ml suspendiert. Die Konzentration wurde mit und ohne Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen von carbocyclischen 2',3'-Didesoxynucleosiden in einem C02-Inkubator bei 370C 6 Tage lang kultiviert.Cells: In this study, one cell line MT-4, HTLV type I carrier, and one HIV H tlv-iii producing cell line, Molt-4 / HIVHTLv-iii- were used. The cells were maintained in RPM11640 medium were added to the 10% fetal calf serum, 100 IU penicillin per ml and 100μρ streptomycin per ml at 37 0 C in a C0 2 incubator. Virus and viral infection: mV HTLV . | Ii was obtained from culture supernatants of Molt-4 / HIVHTLv-iii w ' e described above [Virology 146,272 (1985)]. The titer of this virus preparation was 6 × 10 4 PFE / ml. Infection of the ΜΤ-4 cells with HIVhtlv-iii was done with a challenge factor of 0.002. The cells were mixed with virus solution and cultured at 37 0 C for one hour. After adsorption, the infected cells were washed and resuspended in fresh medium to a concentration of 3 x 10 5 cells per ml. The concentration was cultured with and without the presence of various concentrations of carbocyclic 2 ', 3'-dideoxynucleosides in a C0 2 incubator at 37 0 C for 6 days.
Analyse der HIVHTLv-iirinduzierten cytopathischen Wirkung: Die HIVm-w-IH-induzierte cytopathische Wirkung wurde durch Messung der Abnahme an lebensfähigen Zellen analysiert. Die lebensfähigen Zellen wurden nach dem Trypanblau-Ausschluß-Färbeverfahren gezählt.Analysis of HIV H TLv-Induced Cytopathic Effect: The HIVm-w-IH-induced cytopathic effect was analyzed by measuring the decrease in viable cells. The viable cells were counted by the trypan blue exclusion staining procedure.
Analyse der HIVHTLv-nrAntigen-Expression: HTLV-lll-infizierte ΜΤ-4-Zellen mit virus-spezifischen Antigenen wurden nach einem indirekten [Immunofluoreszenz-(IF)]-Verfahren gezählt. Methanol-fixierte Zellen wurden mit verdünntem anti-HTLV-lll-positivem menschlichem Serum 30 Minuten lang bei 37°C kultiviert. Die Präparate wurden dann 15 Minuten lang mit phosphatgepufferter Salzlösung gewaschen. Dann wurden die Zellen mit Fluoresceinisothiocyanat-konjugiertem Hasen-Anti-Menschen-Immunoglobulin G (Dakoppatts A/S, Copenhagen/Dänemark) 30 Minuten lang kultiviert und nochmals mit phosphatgepufferter Salzlösung gewaschen. Mehr als 500 Zellen wurden unter einem Fluoreszenzmikroskop gezählt, und der Prozentsatz an IF-positiven Zellen wurde bestimmt. Durch die vorstehend beschriebene Analyse wurde bestätigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen offensichtlich anti-HIVHTLv-nrAktivität besitzen. Im Fall von 2',3'-Didesoxyaristeromycin betrug die wirksame Konzentration 50 bis 100μΜ, und die Cytotoxizität wurde bei 500 bis 1000μΜ beobachtet.Analysis of HIVHTLv-non-antigen expression: HTLV-III-infected ΜΤ-4 cells with virus-specific antigens were counted by an indirect [immunofluorescence (IF)] method. Methanol-fixed cells were cultured with diluted anti-HTLV-III-positive human serum for 30 minutes at 37 ° C. The preparations were then washed for 15 minutes with phosphate buffered saline. The cells were then cultured with fluorescein isothiocyanate-conjugated rabbit anti-human immunoglobulin G (Dakoppatts A / S, Copenhagen, Denmark) for 30 minutes and washed again with phosphate buffered saline. More than 500 cells were counted under a fluorescence microscope and the percentage of IF-positive cells was determined. By the above-described analysis, it was confirmed that the compounds of the present invention apparently have anti-HIV H TLv-nr activity. In the case of 2 ', 3'-dideoxyaristeromycin, the effective concentration was 50 to 100μΜ, and the cytotoxicity was observed at 500 to 1000μΜ.
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R5 '
R
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