DD255731A5

DD255731A5 - Verfahren zur herstellung von 2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl-essigsaeure-estern

Info

Publication number: DD255731A5
Application number: DD87301246A
Authority: DD
Inventors: Vladimir G Beylin; Om P Goel
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1986-04-01
Filing date: 1987-03-30
Publication date: 1988-04-13
Also published as: NO165834C; ATE46142T1; PT84591B; CS207487A2; GR3000166T3; FI871368L; DK147887D0; HU195758B; IL82006A0; DK147887A; EP0239992B1; IL82006A; FI871368A0; NZ219819A; ES2010197B3; NO871351D0; NO165834B; AU6995087A; FI871368A7; JPS62238239A

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die erfindungsgemäß herstellbaren 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylessigsäure-ester der Formel. F

U KJ

Il II

von Trifluorchinolinsäur.en der allgemeinen Formel

in der R eine gerad oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden verwendet zur Herstellung

η c

in der R' CN oder COOR" ist, wobei R" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6_Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Verbindungen sind in der USSN 818450 (13.1.86) beschrieben. Die Trifluorchinulinsäuren sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

COOH

in der R₃ eine Amino- oder Cycloaminogruppe ist und R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, insbesondere eine Cyclopropylgruppe ist.

Solche Verbindungen sind angegeben in der BE-PS 899399, die bestimmte 7-Piperazin-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren beschreibt. In der US-PS 4556658 sind verschiedene 7-Amino-2-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäuren angegeben und die EP-A 106489 beschreibt 7-Cyclo-amino-1-alkyl-6,8-difluor-1,4-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäuren. Diese Verbindungen sind als anti-bakterielle Mittel geeignet. Die anti-bakteriellen Verbindungen werden hergestellt durch Ersatz des Fluoratoms in 7-Stellung in einer Verbindung der Formel Ii durch die Amino- oder Cycloaminogruppe R3, indem eine Verbindung der Formel Il mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart mindestens eines Äquivalents eines tertiären Amins in einem aprotischen Lösungsmittel erhitzt wird. Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In J.Org.Chem., 44:310-311 (1979) ist ein Verfahren beschrieben, das anwendbar ist auf die Herstellung von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl-acetat. Dieses Verfahren erfordert jedoch sehr niedrige Temperaturen'und große Mengen an n-Butyllithium-Lösungen, die kostspielig und selbstentzündlich sind. Bei diesem Verfahren zur Herstellung von 0-Ketoestern wird Malonsäuremonoethylester in Tetrahydrofuran behandelt durch langsame Zugabe von n-Butyllithium bei -3O⁰C bis —5°C unter Bildung eines heterogenen Gemisches. Das Gemisch wird dann auf -65⁰C gekühlt und mit einem Säurechlorid, wie Tetrafluorbenzoylchlorid behandelt.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrafluobenzoyl-essigsäureestern zur Verfugung zu stellen. Das Verfahren soll bei oder oberhalb von Raumtemperatur durchführbar sein, wobei sicher zu handhabende und billige handelsübliche Verbindungen eingesetzt werden können. Außerdem soll das Verfahren leicht auf einen größeren Maßstab übertragbar sein.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein wesentlich verbessertes Verfahren zur Herstellung von Tetrafluorbenzoyl-essigsäureestern. Diese Ester führenzuTrifluorchinolinsäuren, die Zwischenprodukte zur Herstellung von Difluorchinolincarbonsäuren sind, die ihrerseits als anti-bakterielle Mittel geeignet sind. Ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahren besteht in der Bildung von Natriumdimethylmaionat in einem Toluol/Dimethylformamid (DMF)-Gemisch bei Raumtemperatur als leicht zu handhabende fließfähige Aufschlämmung, die wenn sie mit einem Säurechlorid wie Tetrafluorbenzoylchlorid umgesetzt wird, nach der Hydrolyse zur Bildung von /3-Ketoestem führt. Andere wesentliche Merkmale der Erfindung sind die Verwendung einer leicht und sicher zu handhabenden und billigen Base, nämlich Natriummethoxid, die auch als wasserfreies Pulver im Handel erhältlich ist, sowie milde Reaktionsbedingungen während des gesamten Verfahrens, sowie die Leichtigkeit, das Verfahren auf einen größeren Maßstab zu übertragen

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert

Schema I

Tolud. . fDMF

1) 2 CH- (COOCHv)₀ + 2 NaOCH, ► 2

2 3 2 3 -CH -,OH

CH (COOCH₃)₂

2) 2 Na^ CH (COOCH-J. +

COCl

C =C(COOCH.)

Vi=C

(COOCH

COCH(COOCH₃J₂

COCH(COOCH₃I₂

H₂O, Δ

:00ri

In Stufe 1 wird ein Dialkylmalonat mit wasserfreiem Natriummehylat in Toluol/DMF behandelt unter Bildung einer

Aufschlämmung von Natriumdialkylmalonat.

Die Reaktion der Stufe 1 verläuft glatt und dasToluol/Methanol kann abdestilliert werden unter Bildung einer fließfähigen Aufschlämmung von Natriumdialkylmalonat. Diese Aufschlämmung und die glatte Reaktion machen es möglich, diese Stufe in großem Maßstab durchzuführen. Selbst ohne Verwendung von DMF läuft die Reaktion ab, aber man erhält eine dickflüssige Aufschlämmung, die schwierig im großen Maßstab zu handhaben ist.

Das Volumenverhältnis von Toluol/DMF in Stufe 1 beträgt 30/1 bis 70/1, vorzugsweise etwa 50/1.

In Stufe 2 wird die Aufschlämmung von Natriumdialkylmalonat mit Tetrafluorbenzoylchlorid gerührt unter Bildung des entsprechenden AcylierungsproduktesTetrafluorbenzoyldialkylmalonat. Die 2 Äquivalent Natriumdialkylmalonat sind erforderlich, da das Acylierungsprodukt auch ein Enolat bildet.

In Stufe 2 wird 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden gerührt. Die Temperatur in dieser Stufe beträgt 1O⁰C bis 30°C,

vorzugsweise 18⁰C bis 20⁰C.

In Stufe 3 wird das oben beschriebene Acylierungsprodukt in Wasser extrahiert und dann unter Bildung des

Tetrafluorbenzoyldialkylmalonats angesäuert.

In Stufe 4 wird das Dialkylmalonat hydrolysiert unter Bildung der Verbindung der Formel I. Als Nebenprodukt entsteht Tetrafluorbenzoesäure, die durch übliche Umwandlung in Tetrafluorbenzoylchlorid in Stufe 2 zurückgeführt werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist geeignet zur Herstellung einer Verbindung der Formel _f

in der Reine gerad-oderverzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der Ausdruck Alkylgruppe umfaßt die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isobutyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, Tert-Butyl und ähnliche öruppen. Wenn R eine andere Bedeutung als die Methylgruppe hat, führt die Verwendung von Natriummethylat in Stufe 1 zu einem Gemisch von Produkten, bei denen R zum Teil durch die Methylgruppe aus dem Natriummethylat ersetzt ist (Alkyoxidaustausch). Dies führt jedoch zu keinerlei Schwierigkeiten, da die Gruppe R anschließend durch Hydrolyse entfernt wird bei der Herstellung von antibakteriellen

Verbindungen der Formel III wie oben angegeben.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird in Stufe 1 Dimethylmalonat verwendet. Als Base wird in Stufe 1 vorzugsweise Natriummethylat verwendet. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von 2,3,4,5-

Tetrafluorbenzoyl-essigsäure-methylester.

Das in Stufe 2 verwendete 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid wird nach bekannten Verfahren, beispielsweise aus Tetrafluorbenzoesäure hergestellt. Tetrafluorbenzoesäure wird ihrerseits hergestellt durch Decarboxylierung von Tetrafluorphthalsäure bei 145°C, wie angegeben von G. C. Yakobson, et al, in Zhurnal Obshchei Khimii, 36 (1), S. 139-142 (1966) oder in der USSN 773490 (09.09.85), umfassend das Erhitzen von Tetrafluorphthalsäure mit einem basischen Katalysator in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 90 bis 14O⁰C.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.

Ausführungsbeispiel

Ein 500ml Dreihalskolben wird in einen Heizmantel gestellt und mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter (Ausgleichstyp), einem Thermometer, einem Einlaß für Inertgas (Argon oder Stickstoff) und einem Destillationskopf zur Abwärtsdestillation versehen. In den Kolben wurden 100 ml Toluol, 2 ml Dimethylformamid und 2,84g (0,0525 mol) wasserfreies Natriummethylat gegeben. Die Aufschlämmung wurde unter Rühren auf 110⁰C erwärmt und 7,1g (0,0538 mol) Dimethylmalonat aus dem Tropftrichter innerhalb von 15 bis 20 min. zugetropft. Insgesamt wurden 20 ml Destillat bei einer Dampftemperatur von

50°C bis 105°C gesammelt. Man erhielt eine flüssige Aufschlämmung. Nach 5min bei 105°C (Dampftemperätur) wurde das Gemisch auf 18 bis 2O⁰C gekühlt und 5,3g (0,025mol) 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid unter kräftigem Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde 250 ml Wasser unter Rühren zugegeben und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 2 η HCI auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Das organische Produkt wurde mit 50 ml-Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck (0,27 bis 0,4mbar) destilliert, um Dimethylmalonat zu entfernen (Topftemperatur 85 bis 105°C, Dampftemperatur 35 bis 39⁰C). Eine gaschromatische Analyse des Rückstands zeigte, daß er 94 bis 97 % des gewünschten Produktes enthielt. Der ölige Rückstand wurde mit 140 ml Wasser vermischt und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. DasGemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 2 mal 50ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 20ml-Anteilen 2,4n Ammoniumhydroxidlösung gewaschen, bis die wäßrigen Auszüge einen pH-Wert von 9 zeigten. Die Methylenchloridschicht wurde über Magnesiumsulfat ' getrocknet, zur Trockne eingedampft und mit kaltem η-Hexan verrieben. Das Produkt wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 3,25g (45 bis 50%) 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylessigsäure-methylester, Fp 68 bis 72°C, Reinheit 98% (Gas-Chomatographie). Eine reine Probe wurde hergestellt durch Umkristallisieren aus η-Hexan, Fp 71 bis 74°C. Die wäßrige basische Schicht wurde mit 2 η HCI auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die als Nebenprodukt entstandene 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure wurde isoliert durch Extraktion mit Methylenchlorid. Man erhielt 1,3g (26%) eines weißen kristallinen Feststoffs, Fp 81 bis 83⁰C. Dieser wurde in Tetrafluorbenzoylchlorid umgewandelt und wieder in die Stufe 2 zurückgeführt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylessigsäure-estern der Formel. * O O

II Il

C-CH₂-C-OR .j.

in der R eine gerad oder verzweigt-kettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) zu wasserfreiem Natriummethylat in Gegenwart von Toluol und Dimethylformamid ein Dialkylmalonat zugibt;

b) zu der das entsprechende Natriumdialkymalonat enthaltenden Aufschlämmung Tetrafluorbenzoylchlorid zugibt und 1 bis 4 Stunden bei 10 bis 5O⁰C rührt,

c) das entsprechende Natriumenolat in Wasser extrahiert, die wäßrige Schicht abtrennt und mit einer starken Säure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 ansäuert:

d) das entsprechende Benzoyldialkylmalonat mit Wasser hydrolysiert und in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel I isoliert und gegebenenfalls

e) die als Nebenprodukt bei der Hydrolyse entstandene Tetrafluoressigsäure isoliert, in bekannter Weise in Bezoylchlorid überführt und wieder in Stufe b) zurückführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch,
daß das Dialkylmalonat in Stufe a) Dimethylmalonat ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch,

daß das Gemisch in Stufe b) 2 bis 3 Stunden bei 18 bis 2O⁰C gerührt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, gekennzeichnet dadurch,

daß das Volumenverhältnis Toluol/Dimethylformamid in Stufe a) 30/1 bis 70/1 beträgt.