DD257197A1 - Verfahren zur herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen aktivitaet stabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten insulinpraeparationen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von immobilisierten und in ihren pharmakologischen Eigenschaften modifizierten Insulinpraeparaten, vorzugsweise fuer die Darstellung parenteral und nicht parenteral anwendbarer Insulindepotformen, das auch auf andere Peptidhormone anwendbar ist. Es wird ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Insulinpraeparationen durch Komplexbildung mittels Polyaminosaeuren unterschiedlichen Strukturtypes beschrieben, das zu verzoegerter Wirkstoffabgabe und Langzeitstabilisierung des Hormons infolge Schutzfunktion der Polyaminosaeure fuehrt. Der Einsatz verschiedenartiger Polyaminosaeuretypen ermoeglicht eine grosse Variationsbreite im Insulingehalt und in den pharmakologischen Eigenschaften der Komplexe.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von immobilisierten und in ihren pharmakologischen Eigenschaften modifizierten Insulinpräparaten, vorzugsweise für die Darstellung parenteral und nichtparenteral anwendbarer Insulindepotformen, das auch auf andere Peptidhormone anwendbar ist.
Nach Einführung der klassischen Depotformen des Insulins (z. B. Surfen-Insuline, Lente-Insuline) in die Diabetes-Therapie wurden vielfältige Prinzipien zur Verbesserung des Verzögerungseffektes oder für die Entwicklung neuartiger Applikationsformen untersucht. Es sind dies u.a. der Matrixeinschluß von Insulin in quervernetztes Rinderserumalbumin, der Einschluß in Liposomen oder die Verwendung von Phospholipiden als Carrier. Um Retardierungseffekte für die Insulinabgabe oder eine Stabilitätserhöhung der Präparation zu erreichen, wurde auch die chemische Fixierung des Hormons an polymere Träger bearbeitet. Dabei gelangten unterschiedliche Immobilisierungsprinzipien wie Komplexbildung oder kovalente Bindung zur. Anwendung. Als Trägermaterialien wurden dabei herangezogen: Polyethylen, Polyvinylpyrrolidon und seine Copolymere mit Crotonsäure, Dextran, Sephadex, Agar und andere Polysaccharide sowie deren Quervernetzungsprodukte und ebenso Ethylenvinylesterpolymere.
Alle diese Versuche erbrachten jedoch für die praktische medizinische Anwendung keine durchgreifenden Erfolge, weil entweder keine ausreichenden Bindungskapazitäten oder Retardeffekte erzielt wurden oderTrägermaterialien zum Einsatz gelangten, die nicht oder schwer enzymatisch abgebaut werden und zudem durch hohe Antigenität eine mangelnde biologische Verträglichkeit aufwiesen.
PAS sind bisher in der Patentliteratur als Additive für Pharmapräparationen in vielfältigen Kombinationen vorgeschlagen worden. Die Gewinnung von stabilisierten Insulin-Retardformen des nachfolgend beschriebenen Types ist dagegen bisher nicht ausgewiesen. So wird beispielsweise in der Offenlegungsschrift DE 3200706 A1 v. 16.8.1982 die Verwendung wasserlöslicher chefatbildender PAS als Zusatzstoffe zur Verbesserung der Absorptionseigenschaften von Arzneimitteln in Zäpfchen und Süppositorien empfohlen, ohne daß dabei aber die speziellen physikalisch chemischen Bindungsmöglichkeiten unmittelbar zwischen Insulin und PAS erkannt und gezielt Insulin-Retardformen ausgenutzt wurden.
Zielder Erfindung ist es, ein Verfahren zu entwickeln, das es ermöglicht, parenteral oder nicht parenteral applizierbare Retardformen des Insulins mit erhöhter Haltbarkeit zu gewinnen.
Qi'eAufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, das die Gewinnung von Retardformen des Insulins mit erhöhter Haltbarkeit unter Verwendung physiologisch gut verträglicher, atoxischer Zusatzstoffe zuläßt und dadurch disponible Applikationsmöglichkeiten erlaubt.
Eifihdungsgemäß wird die Aufgabenstellung durch gelöst, daß als Trägermaterialien Polyaminosäuren (zukünftig PAS genannt) verschiedenartigen Strukturtypes und unterschiedlicher mittlerer Molmasse eingesetzt werden.
PAS bilden untereinander oder mit anderen Peptiden bzw. Proteinen auf Grund zwischenmolekularer Kräfte wie lonenbildung, Η-Brücken oder hydrophoben Wechselwirkungen Anlagerungsprodukte bzw. Komplexe, ein Befund, der nach unseren Untersuchungen auf Grund stereochemischer Effekte besonders ausgeprägt für das Peptidhormon Insulin zutrifft (zukünftig Insulin/PAS-Komplexe genannt). Erfindungsgemäß läßt sich der spezielle Bindungseffekt dadurch erreichen, daß beide Komponenten unter Bedingungen gelöst werden, unter denen Insulin nicht denaturiert, die PAS jedoch in eine statistische Knäuelform überführt wird. Auf diese Weise tritt bei der nachfolgenden gemeinsamen Ausfällung bzw. Lyophilisierung eine stabile einhüllende Komplexbildung des Insulinmoleküls durch die PAS ein. Weiter zeigt sich hier erfindungsgemäß, daß das Hormon aus diesen Komplexen stark verzögert abgegeben wird und dabei Abgabegeschwindigkeiten in einer Größenordnung resultieren, die für den Einsatz dieser Komplexe als Retard- oder Depotformen des Insulins besondere Vorteile erbringen. Gleichzeitig wird durch eine derartige Komplexbildung eine erhebliche Langzeitstabilisierung des Hormons erreicht. Erfindungsgemäß wird weiter der Rückhalteeffekt von der mittleren Molmasse wie auch dem Strukturtyp der im Komplex verwendeten Polyaminosäure stark beeinflußt und ist auf diese Weise in weiten Grenzen regulierbar. So nimmt der Komplexierungs- und damit Retardierungseffekt mit steigender Molmasse und erhöhter Polarität der verwendeten Polyaminosäure deutlich zu, wie Abb. 1 an ausgewählten in-vitro-Beispielen zeigt. Die dort dargelegten Effekte wurden prinzipiell durch entsprechende in-vivo-Versuche bestätigt. Auf diese Weise kann das insulinabgebende System den konkreten Bedürfnissen, die bei einer praktischen Anwendung gefordert werden, zweckentsprechend angepaßt werden. Polyaminosäuren unterschiedlichen Polymerisationsgrades sind nach den in der Literatur beschriebenen verschiedenartigen Wegen leicht zugänglich. Ebenso lassen sich Komplexe zwischen diesen und Insulin auf einfache Weise durch Zusammenbringen entsprechend dosierter Mengenverhältnisse in homogener Lösung unter für das Peptidhormon nicht denaturierenden Bedingungen und anschließendes Ausfällen bzw. Lyophilisieren gewinnen. Alle verwendeten Polyaminosäuren sind im Langzeit-Tierversuch bei subcutaner und intramuskulärer Applikation gut verträglich.
I.Beispiel:
Herstellung von Insulin-Polyglycin-Komplexen:
1,0g Polyglycin (M = 2000) werden in 25,0 ml 85% Ameisensäure gelöst und 5,0ml Insulinlösung (120mg/ml 85% Ameisensäure) zugegeben. Anschließend wird der Komplex unter Rühren mit 100 ml absolutem Ether gefällt und bis zur vollständigen Ausflockung des Niederschlages ca. 30 min bei 20°C weiter gerührt. Nach Abzentrifugieren des Komplexes wäscht man dasselbe 5mal mit absolutem Ether und trocknet im Vakuum über P2O5 bei 1 Torr und 2O0C.
Die auf diese Weise erhaltenen Insulin-Polyglycin-Komplexe enthalten entsprechend der Aminosäureanalyse 38% Insulin.
[a]g5 = -22,8° (c = 0,5/TFA) IR-Spektren: NH11 620CrTT1 NHII 1520cm"1
Die Messung der Insulinliberation in vitro ergab eine kontinuierliche Insulinabgabe über 30 Stunden. Nach subkutaner Applikation an Kaninchen erfolgt eine Blutzuckersenkung auf 40% über 10 Stunden.
2. Beispiel:
Herstellung von Insulin-Poly-L-alanin-Komplexen:
Zur Darstellung von 38% Insulin-Poly-L-alanin-Komplexen unter Verwendung von Poly-L-alanin (M = 2000) wird wie im Beispiel 1 verfahren.
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Die Messung der Insulinliberation in vitro ergab eine kontinuierliche Insulinabgabe über 35 Stunden. Nach subkutaner Applikation an Kaninchen erfolgt eine Blutzuckersenkung auf 70% über 10 Stunden.
3. Beispiel:
Herstellung von Insulin-Poly-L-Ieucin-Komplexen:
1,0g Poly-L-Ieucin (M = 2000) werden in 25,0ml Trifluoressigsäure gelöst und 5,0ml Insulinlösung (120mg/ml Trifluoressigsäure) zugegeben. Weiter wird wie im Beispiel 1 verfahren.
Die so gewonnenen Insulin-Poly-L-Ieucin-Komplexe enthalten entsprechend der Aminosäureanalyse ebenfalls 38% Insulin.
[a]g5=+3,4° (C = 0,5/TFA) IR-Spektren: NHI 1640cm"1 NHII 1530cm"1 NHV605cm"1
In vitro erfolgt eine kontinuierliche Insulinliberation über 40Stunden.
Nach subkutaner Applikation an Kaninchen konnte über 10 Stunden eine Blutzuckersenkung auf 70% erreicht werden.
4, Beispiel:
Herstellung von Insulin-Poly-L-Iysin-Komplexen:
1,0 g Poly-L-Iysin (M = 4000) werden in 50,0 ml dest. Wasser gelöst und der Lösung 0,6 g Insulin zugefügt. Nach ca. 30 min Rühren bei 200C bis zur völligen Auflösung des Insulins erfolgt e.ine Gefriertrocknung.
Die erhaltenen Insulin-Poly-L-Iysin-Komplexe sind laut Aminosäureanalyse ebenfalls 38%ig an Insulin.
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Die Messung der Insulinliberation in vitro ergab eine kontinuierliche Insulinabgabe über70 Stunden. Nach subkutaner Applikation an Kaninchen wird eine Blutzuckersenkung auf 40% über 12 Stunden erreicht.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen Aktivität stabilisierten und in ihren pharmakologischen Eigenschaften modifizierten fnsulinpräparationen, parenteral oder nicht parenteral applizierbaren Depotformen, gekennzeichnet dadurch, daß Insulin in atpxische, biologisch gut verträgliche Derivate, Komplexe bzw. Addukte mit Polyaminosäuren überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß dieses Prinzip für die Herstellung oral anwendbarer Insulin-Depotformen bzw. Insulin-Implantate angewendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Überführung des Insulins in Polyaminosäure-Komplexe durch Ausfällen aus organischen Lösungsmitteln erfolgt.
4; Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Überführung des Insulins in Polyaminosäure-Komplexe durch Lyophilisieren aus wäßrigen Lösungen erfolgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß Insulin durch Ausfällen aus Ameisensäure in Insulin-Polyglycin-Komplexe überführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß Insulin durch Ausfällen aus Trifluoressigsäure in Insulin-Polyleucin-Komplexe überführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, gekennzeichnet dadurch, daß Insulin durch Lyophilisieren wäßriger Lösungen in Insulin-Polylysin-Komplexe überführt wird. ,
'8. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, gekennzeichnet dadurch, daß Insulin durch Lyophilisieren wäßriger Lösungen in Insulin-Polyglutaminsäure-Komplexe überführt wird.
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1987
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