DD259193A5 - Verfahren zur herstellung neuen thieno(2,3-b)-pyrrol-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuen thieno(2,3-b)-pyrrol-derivaten Download PDF

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DD259193A5
DD259193A5 DD83258084A DD25808483A DD259193A5 DD 259193 A5 DD259193 A5 DD 259193A5 DD 83258084 A DD83258084 A DD 83258084A DD 25808483 A DD25808483 A DD 25808483A DD 259193 A5 DD259193 A5 DD 259193A5
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pyrrole
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Michel Wierzbicki
Jacques Bure
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K
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thieno&2,3-b!-pyrrol-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit starker analgetischer Wirkung und lang anhaltender Wirkungsdauer. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I, worin beispielsweise bedeuten: R1 ein Wasserstoffatom oder ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; R2 ein Cyanoradikal, ein Carboxyradikal, eine Gruppe COOM, in der M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, ein Ammoniumradikal, ein mono-, di-, tri- oder tetra-Alkylammoniumradikal, gegebenenfalls durch ein Hydroxyradikal mono- oder polysubstituiert u. a.; R3 ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R4 ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal, Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno[2,3-b]-pyrrol-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit analgetischer und in einem geringen Maße anti-inflammatorischer Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung chronischer und akuter Schmerzen, insbesondere von Schmerzen, die von entzündlichen Prozessen begleitet werden, wie rheumatische Schmerzen der Arthrose, der Arthritis, von Ischias usw., von traumatischen Schmerzen, postoperativen Schmerzen, Kopfschmerzen, Neuralgien, Migränen, cancerösen Schmerzen u. a.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bekannte Mittel mit analgetischer Wirkung sind Glafenin und Clometacin.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit stärkerer analgetischer Wirkung, längerer Wirkungsdauer und geringer Toxizität.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Hersteilung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Thieno[2,3-b]-pyrrol-Derivate der allgemeinen Formel I
(D
hergestellt,
in der
R1 ein Wasserstoffatom oder ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt; F?2 ein Cyanoradikal, ein Caboxy radikal, eine Gruppe-COOM, in der M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, ein Ammonium radikal, ein mono-, di-, tri- odertetra-Alkylammoniumradikal, gegebenenfalls durch ein Hydroxyradikal mono- oder polysubstituiert, eine Gruppe COOR, in der R ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder eine Gruppe
coiKRI '
bedeutet, in der R' und R", gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoff atom oder ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen;
R3 ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R4 ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal bedeutet, gegebenenfalls mono- oder polysubstituiert durch ein Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxy-Radikal mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Nitroradikal oder ein Dialkylaminoradikal, in dem die Alkylgruppe gerade oder verzweigt ist und 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist.
Die Derivate der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Zu jedem von ihnen gehören daher zwei Enantiomere, deren Herstellung von der vorliegenden Erfindung umfaßt wird.
Die vorliegende Erfindung hat zum Gegenstand das Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel I, gekennzeichnet dadurch, daß man
die Diazo-Derivate der allgemeinen Formel Il f
3 H1-C0OOC
CuOC0H1
H5C2OOC
in der R3 die obengenannte Bedeutung besitzt, dediazotiert, um die Verbindung der allgemeinen Formel I
:—η
Hr-C0OOC
COOC2H5
zu erhalten, in der R3 die vorstehend genannte Bedeutung aufweist, — die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel III nach der Friedel-Craft-Methode mittels eines Acyl-Halogenids der Formel X-CO-R4 acyliert, in der X ein Halogenatom, insbesondere ein Brom-oder Chloratom darstellt und R4 wie vorstehend definiert ist, um das Derivat der allgemeinen Formel IV
H5C2OOC
-CO-R
4 COOC2H5
zu erhalten, in der R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, die Derivate der Formel IV verseift, um die Verbindungen der allgemeinen Formel V
HOOC
-CO-R
CO-CH
zu erhalten, in der R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, die Verbindungen der Formel V decarboxyliert, um die Derivate der allgemeinen Formel Vl
CO-R,
zu erhalten, in der R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen,
— die Verbindungen der Formel Vl anschließend mittels einer a-Halogen-Säure oder eines Derivats der Formel
Ύ — CVi
N-alkyliertwerderi,in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom wie Chlor oder Brom darstellt.
Es ist insbesondere vorteilhaft, die Dediazotierung des Derivats der Formel Il entweder mittels Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol, gegebenenfalls unter Katalysierung der Reaktion durch Spuren an Chlorwasserstoff. UV-Licht oder Radikal-Initiatoren oder durch Reduktion mit Hilfe eines Reduktionsmittels wie beispielsweise LiAIH4, NaBH4 usw. durchzuführen. Ebenso ist es insbesondere zweckmäßig, die Acylierung der Verbindungen der Formel Il in Anwesenheit eines Katalysators (Lewis-Säure) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchzuführen.
Die Verseifung der Verbindungen der Formel IV wird zweckmäßigerweise mittels Erhitzen der genannten Verbindung der Formel IV in einer Base-Ethanol-Mischung durchgeführt, gefolgt von einer Ansäuerung. Schließlich erfolgt die Decarboxylierung der Verbindungen der Formel V günstigerweise mittels Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chinoün, in Anwesenheit von Kupferpulver als Katalysator.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel Il wurden nach der Methode von Wirzbicki M. et coll., Bull. Soc. Chim. France (1975), S. 1786—1792, hergestellt, ausgehend von Derivaten der allgemeinen Formel:
R3
H1-C0OOG
"CH
MICOCH
^ S
in der R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt. Diese letzteren Derivate selbst wurden nach der Methode von Gewald K. et coll.,Chem. Ber. (1966), 99, S.94 und 2712, hergestellt, ausgehend von Grundstoffen der allgemeinen Formel
R3-CO
H5C2OOC—CH2
in der R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, die unter Behandlung mit CN—CH2-CN, Schwefel, einem sekundären Amin und Ethanol zu den Derivaten der allgemeinen Formel
R3 ; ; CH
H5C2OOC
HH
cyclisiert werden, in der R3 wie vorstehend definiert ist, die dann ihrerseits anschließend mit CH3COCI/CH3COOH N-acetyliert werden.
Die Derivate der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere hauptsächlich analgetische Eigenschaften und, in einem geringeren Maße, anti-inflammatorische Eigenschaften. Ihre Toxizität ist gering, ihre auf oralem Weg bei der Maus bestimmte DL50 beträgt zwischen 250 und 2000mg/kg. So beträgt die DL50fürdie Produkte der nachfolgend beschriebenen Beispiele 7 und 9 per os bei der Maus 480 bzw. 680mg/kg, sowie unter den gleichen Bedingungen 1150mg/kg bzw. 1 400mg/kg für.Glafenin und Clometacin, bekannte analgetische Mittel, die als Referenzprodukte verwendet werden. - ,
Die analgetische Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Derivate wurde insbesondere durch den Test von Hendershot, L.C, Forsaith, J.J., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1959), 125,237, ermittelt, bezogen auf durch Phenylbenzochinon induzierte Abdominalkrämpfe, und durch den Test von Koster, R., Anderson, M., de Beer E. S., Fed. Proc. (1959), 18, 412, bezogen auf Streckungen bei Essigsäure-Einwirkung. Für jeden Test beträgt die mittlere wirksame Dosis DE50 für die erfindungsgemäß hergestellten Derivate zwischen 5 und 100 mg/kg bei oraler Verabreichung an der Maus Swiss.
Es wurde festgestellt, daß gemäß dem oben beschriebenen Test von Hendershot die mittleren wirksamen Dosen DE50, eine . Stunde nach der Behandlung, für die später beschriebenen Verbindungen der Beispiele 7 und 9, 21,6mg/kg bzw. 26,7 mg/kg betragen, sowie diejenige für Glafenin 43mg/kg.
Außerdem ist bei den erfindungsgemäß hergestellten Derivaten die analgetische Wirkungsdauer höher als bei den analgetischen Referenzprodukten. Daher hat man beim Phenylbenzochinon-Test nach Hendershot et coil, an der Maus beobachtet, daß die Behandlung peros mit 25mg/kg der weiter unten beschriebenen Verbindung von Beispiel 7 es ermöglicht, 30 Minuten nach der Behandlung einen Prozentsatz an Schütz, der 60% erreicht, zu erhalten, der über eine Dauer von 5 Stunden aufrechterhalten bleibt, während unter den gleichen Bedingungen mit Clometazin der Schutz nur 46% beträgt und die Aktivität nach Ablauf von 3 Stunden bereits verschwindet.
Die anti-inflammatorische Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Derivate wurde nach verschiedenen Tests untersucht. Insbesondere beträgt die mittlere wirksame Dosis (DE50) der erfindungsgemäß hergestellten Produkte, gemäß dem Test von La Belle A. und Tislow, R., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1950), 98,19, bezogen auf den Schmerz, hervorgerufen durch eine Silbernitrat-Arthritis, zwischen 50 und 200 mg/kg bei oraler Verabreichung an der Ratte.
Mit dem Test von Sancilio, L. F., J. Pharmacol. Exp.Ther. (1969), 168,· 199, der die Carragenin-Ripppenfellentzündung betrifft, zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Produkte eine sehr bedeutende Aktivität zwischen 12,5 und 200 mg/kg bei oraler Verabreichung an der Maus Swiss.
Schließlich ergibt keines der erfindungsgemäß hergestellten Produkte gemäß dem Test von Winter, CA., Riseley, E.A. und Nuss, G. W., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1963), 141,369, bezogen auf Watte-Granulome, eine nennenswerte Aktivität bei Dosen von niedriger als 50 mg/kg und oraler Verabreichung an der Ratte S. D.
Außerdem sind die wirksamen Dosen der erfindungsgemäß hergestellten Derivate mit dem Heizplatten-Test gemäß der Methode von Chen, I. Y. P. und Beekman, H., Science (1951) 113,631 höher als 50 mg/kg bei subkutaner Verabreichung an der Maus NMRI, was die Abwesenheit zentraler Aktivität bei den auf diese Weise getesteten Verbindungen zeigt.
Die Anwendung des Tests von Flower, R. J., Chung, H. S. und Cushman, D. W., Prostaglandines (1973), (4), 325 an den erfindungsgemäß hergestellten Derivaten hat gezeigt, daß einige der Derivate Inhibitoren des enzymatischen Systems der Prostaglandin-Synthese sind, bei mittleren Inhibitor-Dosen (DLS0), die herab bis zu 10~6 betragen können, was als Bewei&dafür angesehen werden kann, daß die genannten Produkte eine als peripher zu betrachtende Wirkungsweise besitzen.
Die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften sowie die geringe Toxizität der Derivate der allgemeinen Formel I gestatten ihre Anwendung in derTherapeutik, hauptsächlich bei der Behandlung akuter oder chronischer Schmerzen und insbesondere von Schmerzen, die von entzündlichen Prozessen begleitet werden (rheumatische Schmerzen der Arthrose, der Arthritis, von Ischias usw.), von traumatischen, posttraumatischen oder postoperativen Schmerzen, von Schmerzen der ORL-Sphäre, stomatologischen oder genitourinären Schmerzen und ebenfalls von einigen Kopfschmerzen, Neuralgien, Migränen und cancerösen Schmerzen.
Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, gemischt oder verbunden mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger- oder Füllstoff, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Glukose, Lactose, Stärke, Talkum, Ethylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter.
Die auf diese Weise erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen hauptsächlich in Dosierungsformen vor und können 25 bis 250 mg an Wirkstoff enthalten. Sie können beispielsweise die Form von Tabletten, Dragees, Gelen, Suppositorien, Injektionslösungen, trinkbaren Lösungen oder Salben annehmen und in diesen Fällen auf oralem, rektalem, parenteralem oder lokalem Weg verabreicht werden, in der Dosis von 25 bis 250 mg, ein- bis viermal pro Tag.
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, die Schmelzpunkte sind, außer bei gegenteiliger Angabe, auf dem Kofler-Heizblock bestimmt.
Beispiel 1
2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-thieno[2,3-b]-pyrrol:
1 Mol 2-Acetamido-3-cyano-5-ethoxycarbonyl-4-methylthiophen (hergestellt nach der Methode von Gewald, K. et Coll., Chem. Ber. [1966], 99, S.94 und 2712, ausgehend von Ethylacetat) wird in 1,61 Aceton mit 187g Ethyl-bromacetat und 250g Kaliumcarbonat 24 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Daraufhin wird die Mischung in 6 Liter einer Eis-Wasser-Mischung (1:1) gefällt. Man rührt kräftig, filtriert den erhaltenen Niederschlag, trocknet ihn an der Luft, wäscht ihn mit 500 ml einer Eiswasser-Ethanol-Mischung (60:40), trocknet ihn von neuem und wäscht ihn schließlich mit 700 ml einer Cyclohexan-Benzol-Mischung (6:1). Das erhaltene Produkt (320g, 0,95 Mol) wird dann in 1,2 Liter 30%iger H2SO4 gerührt, anschließend hei einer Temperatur von unterhalb — 10°C unter einem Stickstoff strom gehalten. Man gibt sch rittweise 85 g Kaliumnitritin 180ml Wasser hinzu, wobei die vorgenannte Temperatur aufrechterhalten wird. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man noch einige Minuten und gibt anschließend 7,2 Liter einer Eis-Wasser-Mischung hinzu. Dannrührtman kräftig. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird zusammengenommen zentrifugiert und mit Wasser bis zur fast neutralen Reaktion gespült. Es wird dann in 3 Liter Ethanol bis zur Beendigung des Entweichens von Stickstoff unter Rückfluß gehalten. Daraufhin konzentriert man die Reaktionsmischung durch Destillation bis auf 1 Liter, gibt 300 ml Wasser hinzu und rührt kräftig. Wenn die Kristallisation einmal beendet ist, filtriert man den Niederschlag und trocknet ihn. Man erhält auf diese Weise 205 g (0,73 Mol)2,5-Diethoxy-carbonyl-3-methyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 139°C. ' - '
2,5-Diethoxycarbonyl-3-n-propyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 137-138°C. '
Beispiel 2
2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-para-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol:
70g (0,25 Mol) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-thieno[2,3-b]-pyrrol werden mit 65g Para-Chlorbenzylchlorid und 120g Zinntetrachlorid in 1,2 Liter Dichlormethan gerührt. Die gesamte Mischung wird dann 20 Stunden lang unter leichtem Rückfluß gehalten. Die Mischung wird anschließend mit 500 ml 4 N-Salzsäure und 500g zerstoßenem Eis hydralysiert. Man rührt kräftig bis zur vollständigen Hydrolyse. Dann dekantiert man die wäßrige Phase und wäscht sie dreimal mit 200 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und anschließend mit einer verdünnten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und das Lösungsmittel schließlich verdampft. Man erhält auf diese Weise 105g rohes 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-para-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, das später ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet wird. Auf die gleiche Art und Weise wurden erhalten:
a) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-acetyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
b) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-(ortho-chlorbenzoyl)-thieno[2,3-b]-pyrrol,
c) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-(2,6-dichlorbenzoyl)-thieno[2,3-b]-pyrrol,
d) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-para-fluorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
e) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-meta-chlorbenzoyl-thieno(2,3-b]-pyrrol,
f) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-benzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
g) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-para-methoxy-thieno[2,3-b]-pyrrol,
h) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-n-propyl-4-para-fluorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
i) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-n-propyl-4-ortho-chlorbertzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
j) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-ortho-methylbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
k) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-meta-methylbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
I) 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-para-methylbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
Beispiel 3
2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-para-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol:
105g rohes 2,5-Diethoxycarbonyl-3-methyl-4-para-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol werden in Mischung mit 1 Liter Ethanol und 1 Liter N-Natriumhydroxid-Lösung bis zur vollständigen Verseifung unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wird dann durch Erhitzen in einem Bad entfernt. Die wäßrige Lösung wird dann filtriert und angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft und anschließend unter Vakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise 92 g rohes 2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-para-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, das ohne zusätzliche Reinigung in der später folgenden Synthese weiter verwendet wird.
Auf die gleiche Art und Weise wurden erhalten:
a) 2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-acetyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
b) 2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-ortho-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
c) 2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-(2,6-dichlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
d) 2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-para-fluorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
e) 2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-meta-chlorbenzoyl-thien'o[2,3-b]-pyrrol,
f) 2,5-bicarboxy-3-methyl-4-benzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
g) 2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-para-methoxybenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, h) 2,5-Dicarboxy-3-n-propyl-4-para-fluorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
i) 2,5;Dicarboxy-3-n-propyl-4-ortho-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, j) 2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-ortho-rnethylbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, k) 2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-meta-methylbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, I) 2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-para-methylbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
Beispiel 4
3-Methyl-4-para-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol:
92 g 2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-para-chlorbenzoyl-thieno[2,3.-b]-pyrrol werden in 900 ml Chinolin mit 300 g Kupferpulver bis zum Auftreten einer CO2-Entwicklung bis in die Nähe der Rückflußtemperatur erhitzt. Wenn die Gasentwicklung beendet ist, läßt man die Temperatur bis auf Umgebungstemperatur absinken und gibt anschließend unter Kühlung 200 ml einer 4 N-Salzsäurelösung zu der Mischung. Man rührt sehr kräftig, sammelt den schließlich erhaltenen Niederschlag durch Filtration, wäscht mit zweimal 50ml einer N-Salzsäurelösung und anschließend mit Wasser. Die Gesamtmenge der wäßrigen Lösungen wird mit dreimal 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene Dichlormethan-Lösung wird mit Wasser gewaschen und anschließend bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Minimum an Dichlormethan aufgenommen und ergibt ein kristallisiertes Derivat, das man mit dem zuvor erhaltenen vereinigt. Die Gesamtmenge wird in wäßrigem Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 56,5g 3-Methyl-4-para-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 223°C. Auf die gleiche Art und Weise wurden erhalten:
a) 3-Methyl-4-acetyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,Fp. = 1830C,
b) 3-Methyl-4-benzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,Fp. = 230,5°C,
c) 3-Methyl-4-(2,6-dichlor-benzoyl)-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 219°C
d) 3-n-Propyl-4-ortho-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,Fp. = 108-1090C
e) 3-Methyl-4-meta-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 221-222 °C,
f) 3-Methyl-4-ortho-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 1860C,
g) 3-Methyl-4-para-fluorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,Fp. = 2450C, h) 3-n-Propyl-4-para-fluorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,Fp. = 1570C,
i) . 3-Methyl-4-para-methoxybenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrroJ,Fp. = 215°C, j) 3-Methyl-4-ortho-methylbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, k) 3-Methyl-4-meta-methylbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, I) 3-Methyl-4-para-methylbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol.
Beispiel 5
3-Methyl-4-para-chlorbe.nzoyl-6-a-carboxyethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol:
H3C COOH
34g 3-Methyl-4-para-chlorbenzoyl-thieno[2,3-b]-pyrrol werden zu einer Lösung von Natrium-ethylät gegeben, erhalten durch Auflösung von 5,66g Natrium in 400 ml Ethanol. Dann fügt man tropfenweise unter Rühren 44g Ethyl-a-brompropionat in 150 ml Ethanol hinzu und hält die Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluß. Die erhaltene Mischung wird ohne weitere Reinigung durch Zugabe von 150ml N-Natriumhydroxid-Lösung hydrolysiert, unter Erhitzen auf Rückflußtemperatur, einige Minuten lang. Das Ethanol wird dann durch Destillation verdampft. Die Mischung wird zur Hälfte mit Wasser verdünnt und das Ganze mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Phase wird zweimal mit 25ml N-Natriumhydroxid-Lösung gewaschen und die wäßrige Phase zweimal mit 50 ml Dichlormethan. Diese wäßrige Phase wird nach Ansäuerung auf pH < 1 von neuem mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird nach Waschen mit Wasser und anschließender Behandlung mit Tierkohle schließlich eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird mit 200ml einer Benzol-Cyclohexan-Mischung (1:1) gewaschen. Man erhält auf diese Weise 36g 3-Methyl-4-para-chlorbenzoyl-6-a-carboxyethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 1495C.
Beispiele 6 bis 19
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt.
6) 3-Methyl-4-para-chlorbenzoyl-6-carboxyethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 199°C,
7) 3-Methyl-4-ortho-chlorbenzoyl-6-a-carboxyethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 188°C,
8) 3-Methyl-4-(2,6-dichior-benzoyl)-6-a-carboxyethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 1860C,
9) 3-Methyl-4-benzoyl-6-a-carboxyethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 152°C,
10) 3-n-Propyl-4-para-fluorbenzoyl-6-carboxymethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 1990C, 11). 3-Methyl-4-ortho-chlorbenzoyl-6-carboxymethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 1880C,
12) 3-n-Propyl-4-ortho-chlorbenzoyl-6-a-carboxyethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,Fp. = 1580C,
13) 3-Methyl-4-acetyl-6-carboxymethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp = 190°C,
14) 3-Methyl-4-para-fluorbenzoyl-6-a-carboxyethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
15) 3-Methyl-4-meta-chlorbenzoyl-6-a-oarboxyethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
16) 3-Methyl-4-para-methoxybenzoyl-6-carboxymethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol,
17) 3-Methyl-4-ortho-methylbenzoyl-6-a-carboxyethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol, Fp. = 142°C,
18) S-Methyl^-meta-methylbenzoyl-e-a-carboxyethyl-thieno^S-bl-pyrrol, Fp. = 149°C,
19) 3-Methyl-4-para-methylbenzoyl-6-a-carboxyethyl-thieno[2,3-b]-pyrrol.
Die Verbindungen der Beispiele 14 bis 16 sind schlecht kristallin oder ölig. Man hat ihre Natriumsalze durch Auflösung der Säure in einer stöchiometrischen Menge N/10 Natriumhydroxidlösung, Verdampfen des Wassers sowie Trocknen des erhaltenen Rückstands, hergestellt
Die auf diese Weise erhaltenen Produkte sind amorphe und hygroskopische Feststoffe, die in dieser Form untersucht wurden.
Beispiele 20 bis 24
Die Salze der Säure-Derivate der Formel I wurden wie folgt hergestellt:
Das Säure-Derivat, das in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methylenchlorid oder Benzol vorliegt, wird durch eine stöchiometrische Menge Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Carbonate oder Bicarbonate, Amine, Al ky la mine und Hydroxyalkylamine, neutralisiert. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird in einem Lösungsmittel oder in einer Mischung geeigneter Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Ethylether, Benzol oder Cyclohexan,
rekristallisiert. ·
Nach dieser Methode wurden die Produkte hergestellt, die Gegenstand der folgenden Beispiele sind:
20) 4-Benzoyl-6-a-carboxyethyl-3-methyl-thieno[2,3-b]-pyrrol-Natriumsalz,
21) 4-Benzoyl-6-a-carboxyethyl-3-methyl-thieno[2,3-b]-pyrrol-tert.Butylaminsalz, Fp. = 149°C,
22) 4-Benzoyl-6-a-carboxyethyl-3-methyi-thieno[2,3-b]-pyrrol-Dimethylaminoethanol-Salz, Fp. = 112°C,
23) 4-8enzoyl-6-a-carboxyethyl-3-methyl-thieno[2,3-b]-pyrrol-Cholin-Salz, Fp. = 155°C, ♦
24) 4-ortho-Chlorbenzoyl-6-a-carboxyethyl-3-methyl-thieno[2,3-b]-pyrrol-Dimethylaminoethanol-Salz, Fp. = 1010C.

Claims (5)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung von Thieno[2,3-b]-pyrrol-Derivaten und ihren Enantiomeren, der allgemeinen Formel I |
    CO-R,
    \s
    Ii
    in der " " "
    R-I ein Wasserstoffatom oder ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt; R2 ein Cyanoradikal, ein Carboxyradikal, eine Gruppe -COOM, in der M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, ein Ammoniumradikal, ein mono-, di-, tri- oder tetra-Alkylammoniumradikal, gegebenenfalls durch ein Hydroxyradikal mono- oder polysubstituiert, eine Gruppe COOR, in der R ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder eine Gruppe
    bedeutet, in der R' und R", gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein gerades
    oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen; R3 ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R4 ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal bedeutet, gegebenenfalls mono- oder polysubstituiert durch ein Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxy-Radikal mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Nitroradikal oder ein Dialkylaminoradikal, in dem die Alkylgruppe gerade oder verzweigt ist und 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist,
    gekennzeichnet dadurch, daß man
    — die Diazo-Derivate der allgemeinen Formel I!
    HcCo00C D 2
    R.
    H5C2OOC
    COOC0Hr-2 0
    COOC2H5
    (II)
    in der R3 die oben genannte Bedeutung besitzt, dediazotiert, um die Verbindung der allgemeinen Formel III
    R.
    H5C2OOC
    COOC2H5
    (III)
    H
    zu erhalten, in der R3 die vorstehend genannte Bedeutung aufweist,
    die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel III nach der Friedel-Craft-Methode mittels eines Acyl-Halogenids der Formel X-CO-R4, acyliert, in der R4 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom darstellt, um das Derivat der allgemeinen Formel IV
    H5C2OOC —
    COR,
    C0OC0H
    (IV)
    zu erhalten, in der R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, die Derivate der Formel IV verseift, um die Verbindungen der allgemeinen Formel V
    HOOC
    (V)
    zu erhalten, in der R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, die Verbindungen der Formel V decarboxyliert, um die Derivate der allgemeinen Formel Vl
    (Vl)
    zu erhalten, in der R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, die Verbindungen der Formel Vl anschließend mittels einer a-Halogen-Säure öder eines Derivats
    der Formel
    X - CH
    R2 ; ' .
    N-alkyliert werden, in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Dediazotierung des Derivats der Formel Il mittels Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt wird, gegebenenfalls unter Katalysierung der Reaktion durch Spuren an Chlorwasserstoff, UV-Licht oder Radikal-Initiatoren oder durch Einwirkung eines Reduktionsmittels.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Acylierung der Verbindung der Formel III in Anwesenheit eines Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Verseifung der Verbindung der Formel IV mittels Erhitzen der Verbindung der Formel IV in einer Base-Ethanol-Mischung, gefolgt von einer Ansäuerung, durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Decarboxylierung der Verbindung der Formel V mittels Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, in Anwesenheit von Kupfer-Pulver als Katalysator, erfolgt.
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