DD259625A1 - Verfahren zur herstellung von 6-oxo-7-nor-gibberellinen - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von 6-Oxo-7-nor-gibberellinen. Erfindungsgemaess wird ein Gibberellin-Derivat mit 6 staendiger Hydroxylgruppe, gegebenenfalls nach Schutz von anderen oxidierbaren funktionellen Gruppen, in einem Loesungsmittel oder Loesungsmittelgemisch zum entsprechenden 6-Oxo-7-nor-gibberellin der allgemeinen Formel I oxidiert. Verbindungen der allgemeinen Formel I sind fuer viele Gebiete bedeutungsvoll, z. B. fuer biotechnologische und analytische Verfahren, fuer Untersuchungen von Biosynthese, Metabolismus, Transport, Verteilung, Wirkungsweise und Struktur-Wirkungsbeziehungen dieser Phytohormongruppe und ihrer partialsynthetischen Analoga bzw. als Grundlage fuer die Synthese neuer Wirkstoffe. Weiterhin dienen solche Verbindungen als Ausgangsstoffe fuer diese Synthese anderer strukturmodifizierter Gibberelline sowie radioaktiver und/oder stabilisotopmarkierter Substanzen. Formel I
Description
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Gibberellin-Derivate mit 6ständiger Hydroxylgruppe werden auf bekannte Weise hergestellt (sieheM.Lischewski und G.Adam, DDR-Patentschrift 147358, C07 D 307/93).
Um zu gewährleisten, daß lediglich die 6ständige Hydroxylgruppe oxidiert wird, ist es zweckmäßig, andere oxidierbare funktioneile Gruppen vor der Oxidation mit Schutzgruppen zu versehen. So können andere Hydroxylgruppen z.B. durch Silylgruppen (z. B. Trimethylsilyl, t.Butyldimethylsilyl), Acylgruppen (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, auch substituiertes Benzoyl), Alkyl- bzw. Arylgruppen oder durch die Tetrahydropyranylgruppe geschützt werden.
Geeignete Oxidationsmittel sind chromhaltige Reagenzien, wie PDC (Pyridiniumdichromat), PCC (Pyridiniumchlorochromat), CrO3 · Pyridin, CrO3 · Me3SiCI oder das Jones-Reagens.
Auch andere Oxidationsmittel sind brauchbar, wie der N-Chlor-succinimid-Dimethylsulfid-Komplex, mit nachfolgender Triethylaminzugabe.
Die Oxidation wird in einem unter den angewandten Bedingungen nicht oxidierbaren Lösungsmittel durchgeführt, z. B-. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin, Dimethylformamid oder Acetonitril, oder es werden Lösungsmittelgemische, wie beispielsweise Dioxan/Wasser oder Dimethylformamid/Wasser eingesetzt. In speziellen Fällen kann auch in wäßrigem Milieu gearbeitet werden.
Die Reaktionstemperatur ist in einem weiten Bereich variierbar, wobei es am zweckmäßigsten ist, bei Raumtemperatur oder niedrigen Temperaturen zu arbeiten, um empfindliche Strukturmerkmale der Gibberelline zu schonen. Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt nach den üblichen Methoden, beispielsweise durch Extraktion und Säulenchromatographie.
Die dargestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bedeutungsvoll für biotechnologische und analytische Verfahren, für Untersuchungen von Biosynthese, Metabolismus, Transport, Verteilung, Wirkungsweise und Struktur-Wirkungsbeziehungen bzw. als Grundlage für die Synthese neuer Wirkstoffe oder anderer strukturmodifizierter Gibberelline sowie radioaktiver und/oder stabilisotopmarkierter Substanzen.
Nachfolgende Beispiele erläutern die Erfindung, wobei dje darin angegebenen speziellen Bedingungen die Erfindung nicht einschränken. .
444,4mg (1 mMol) 0(3), 0(13) Diacetyl-ßß-acetoxy^-nor-gibberellin-As werden mit 2,5ml (0,5mMol) einer 0,2 N NaOCH3-Lösung in abs. CH3OH 5 Min. bei 200C stehengelassen. Anschließend säuert man mit Eisessig an, engt im Vakuum ein, fügt H2O hinzu und extrahiert mit Ether. Trocknen und Einengen der organischen Phase liefern nach SiO2-Chromatographie bei Elution mit Benzin/ CHCI34:6v/v314mg ύ, 78%d.Th.0(13)Acetyl-6ß-acetoxy-7-nor-gibberellin-A3: Schmp. 193-194°C (Ether); [α]2,6+90,8° (c = 0,39 in Ethanol); IR (CHCI3): Vmax 3410 (br. OH), 1 775 (γ-Lacton-CO), 1 740 (Acetyl-CO), 1 665 (= CH2) und 1 245cm"1 (Acetyl-C-O); Kationen- und Anionen-MS: m/z 402 (M+ bzw. M").
402,5mg (1 mMol) 0(13)-Acetyl-6ß-acetoxy-7-nor-gibberellin-A3 werden in 7ml CH2CI2 gelöst und mit 126mg Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure Pyridin versetzt. Nach 4 h Stehenlassen bei 200C engt man ein, fügt H2O zu und extrahiert mit Ether. Einengen der organischen Phase ergibt den rohen O(3)-Tetrahydropyranylether vom 0(13)-Acetyl-6ß-acetoxy-7-nor-gibberellin-A3, welcher danach mit 10 ml (2 mMol) einer 0,2 N NaOCH3-Lösung in abs. CH3OH entacetyliertwird. Nach 4h bei 200C neutralisiert man mit Eisessig, engt ein, fügt H2O zu und extrahiert mit EtOAc. Einengen der organischen Phase und SiO2-Chromatographie liefern 261 mg = 55% d. Th. des 0(3) Tetrahydropyranylethers vom 6ß-Hydroxy-7-nor-gibberellin-A3. 261 mg des 0(3)Tetrahydropyranylethers vom 6ß-Hydroxy-7-norgibberellin-A3 werden in 3ml DMF gelöst und mit 486mg PDC versetzt. Nach 4h bei 20°C gibt man H2O zujjnd extrahiert erschöpfend mit EtOAc. Nach Trocknung der organischen Phase mit Na2S04wird eingeengt und der Rückstand in 4 ml EtOH gelöst und mit 13 mg p-Toluolsulfonsäure · Pyridin versetzt. Nach 8 h bei 55°C engt man im Vakuum ein, fügt H2O zu und extrahiert mit EtOAc. SiO2-Chromatographie des Rückstandes der EtOAc-Phase liefert bei Elution mit CHCI3/EtOAc 8:2v/v 127 mg δ 62% d. Th. 6-Oxo-7-nor-gibberellin-A3 (Formel I; R1 = R3 = H, R2 + R4 .= Δ1-Doppelbindung, R5 = ßOH, R6 = α H, R7 = OH); Schmp. 190-192°C (EtOAc); [α]2,5 +43,0° (c = 0,33 in Ethanol); IR (Nujol): Jmax 3480 (br. OH), 1 770 (γ-Lacton-CO) und 1740cm"1 (Keton); UV (c = 0,66):-Jmax 305nm; emax 760; ORD (c = 0,63): [M]332 = -643°, [M]278= +950° (a = -15,9); Kationen- und Anionen-MS: m/z 316 (M+ bzw. M"); 1H-NMR (Pyridin-D5): 1,98(s, 18-H3), 3,60 (s,5-H), 4,51 (d, J = 3,8Hz, 3-H), 5,03 und 5,60 (2 m, 17-H2), 6,20 (dd, J = 9,3 Hz, J' = 3,8Hz, 2-H) und 6,52 ppm (d, J = 9,3 Hz, 1 -H).
402,5 mg (1 mMol) 0(13) Acetyl-6ß-acetoxy-7-nor-gibberellin-A3 (analog Beispiel 1 dargestellt) werden in 2 ml DMF gelöst und mit 230mg Imidazol und 181 mg IBuMe2SiCI versetzt. Nach 16h bei 2O0C fügt man 20ml H2OzU und extrahiert mehrfach mit Ether. Trocknung der Etherphase mit Na2SO4 und Einengen im Vakuum liefern einen Rückstand, der an SiO2 Chromatographien wird. Elution mit Benzin/CHCI38:2v/vergibt 407mg & 79% 0(3) t.Butyldimethylsilyl, 0(13) acetyl, 6ß-acetoxy-7-nor-gibberellin-A3: Schmp. 153-1550C (Hexan).
407mg 0(3)t.Butyldimethylsilyl-OOSlacetyl^-acetoxy^-nor-gibberellin-Aswerden mit8ml einerO,2N NaOCH3-Lösung in CH3OH entacetyliert (4h bei 2O0C). Analoge Aufarbeitung und Chromatographie führen zu 181 mg ^ 53% 0(3) t.Butyldimethylsilyl-6ß-hydroxy-7-nor-gibberellin-A3: Schmp. 200-201 °C (Ether); [α]" +126,2° (c = 0,40 in Ethanol); IR (CHCI3); IR (CHCI3): i)max 3420 (br. OH), 1 775 (γ-Lacton-CO) und 1 660cnrT1 (= CH2; Kationen- und Anionen-MS: m/z 432 (M+ bzw. M"); ' 1H-NMR (CDCIs/TMS): 0,12 und 0,14(2 χ s, Me2Si), 0,92 (s,t.Bu), 1,38 (s, 18-H3), 2,65 (d, J = 8,5Hz, 5-H),2,72 (dt, J = 16Hz, J' = 3Hz, 15a-H),3,95(d,J = 8,5Hz, 6-H),4,13 (d, J = 3,5Hz, 3-H) 5,26 und 4,96 (2 x m, 17-H2), 5,72 (dd, J = 9,3Hz, J' = 3,5Hz, 2-H)und6,19ppm(d,J = 9,3Hz, 1-H).
108,1 mg (0,25mMol) 0(3) t.Butyldimethylsilyl-6ß-hydroxy-7-nor-gibberellin-A3 werden in 2ml DMF gelöst und mit 188,1 mg (0,5mMol) PDC oxidiert. Nach 4h bei 2O0C wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Si02-Chromatographie bei Elution mit Benzin/ CHCI3 7:3v/v liefert 64,5mg ύ, 60% d. Th. 0(3) t.Butyldimethylsilyl-e-oxo^-nor-gibberellin-As: Schmp. 207-208°C (Ether/ Hexan); [a]g3 +100,3° (c = 0,40 in Ethanol):
43,1 mg (0,ImMoI) O(3)t.Butyldimethylsilyl-6-oxo-7-nor-gibberellin-A3 werden unter Inertgas in 1 ml abs. THF gelöst und mit 63,3mg (0,2mMol) Bu4NF · 3H2O versetzt. Nach 3 h bei 255C engt man im Vakuum ein, fügt H20zu und extrahiert mit EtOAc. Analoge Chromatographie ergibt 7,6mg £ 24% d. Th. 6-Oxo-7-nor-gibberellin-A3 (Formel I; R1 = R3 = H, R2 + R4 = Δ1-Doppelbindung, R5 = ßOH, R6 = aH, R7 = OH).
302,4mg (1 mMol) 6ß-Hydroxy-7-nor-gibberellin-A5 werden in 3 ml DMF gelöst und mit 752,4 mg (2 mMol) PDC oxidiert. Nach 4 h bei 20°C wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute: 141 mg ^ 47%d.Th. 6-Oxo-7-nor-gibberellin-A5 (Formel I; R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 + R6 = A2-Doppelbindung, R7 = OH): amorph; IR(Nujol): ^max3420 (br. OH), 1770 (γ-Lacton-CO) und 1740cm"1 (Keton); Kationen- und Anionen MS: m/z 300 (M+ bzw. M").
In 172 mg N-Chlorsuccinimid in 4ml trockenem CH2CI2 werden bei O0C und unter Argon 0,125 ml CH3-S-CH3 gegeben. Nach zehnminütigem Rühren gibt man bei -25X28,8mg6ß-Hydroxy-7-nor-gibberellin-A9 und nach weiteren 2 h 130 mg Triethylamin zu. Anschließend wird 10 Minuten bei 20°C gerührt und im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von H2O und Ausschütteln mit Ether wird die Etherphase getrocknet, eingeengt und der Rückstand Chromatographien. Elution mit Benzin/CHCI3 9:1 v/v ergibt 11,7mg ^ 41 % d. Th. 6-Oxo-7-nor-gibberellin-A9 (Formel I; R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = H): amorph; IR (Nujol): V^8x 1775 (γ-Lacton-CO), 1 740 (Keton) und 1 660cm"1 (= CH2); Kationen- und Anionen-MS: m/z 286 (M+ bzw. M").
31,8mg (0,1 mMol) 2-Oxo-6ß-hydroxy-7-nor-gibbere!lin-A2o werden in 5ml Pyridin gelöst und mit 50mg CrO3 oxidiert. Nach 5h bei 2O0C engt man im Vakuum ein, fügt H2O zu und extrahiert mit Ether. SiO2-Chromatographie des Rückstandes der eingeengten Etherphase führt zu 12,7 mg A 40%d.Th. 2,6-Dioxo-7-nor-gibberellin-A20 (Formel I; R1 = R2 = R6 = R6 = H, R3 + R4 = O, R7 = OH): amorph; IR (Nujol): V1^x 3380 (br. OH); 1770 (γ-Lacton-CO), 1740 (Keton) und 1 665crrT1 (= CH2); Kationen- und Anionen-MS: m/z 316 (M+bzw. ΜΓ).
Formel I
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Öxo-7-nor-gibberellinen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gibberellin-Derivat mit 6ständiger Hydroxylgruppe in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit entsprechenden 6-Oxo-7-nor-gibberellin der allgemeinen Formel I oxidiert, wobei in der allgemeinen Formel I R1, R3, Rs und R7 unabhängig voneinander für H, OH, OAc, OSiMe3, OTHP, OAlkyl bzw. OAryl sowie R2, R4 und R6für H oder R2 + R4 bzw. R5 + -R6 gemeinsam für die Δ1- bzw. A2-Doppelbindung oder R1 + R2, R3 + R4 bzw. R5 + R6 gemeinsam für = O stehen.
-1- 253 625 Patentansprüche:
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff ein Gibberellin-Derivat mit 6ständiger Hydroxylgruppe einsetzt, das keine anderen oxidierbaren funktionellen Gruppen enthält bzw. in dem alle anderen oxidierbaren funktionellen Gruppen mit Schutzgruppen versehen sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit chromhaltigen Oxidationsmitteln durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, CrO3 · Pyridin, CrO3 · Me3SiCI oder das Jones-Reagens einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel den N-Chlorsuccinimid-Dimethylsulfid-Komplex einsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Raumtemperatur arbeitet.
Hierzu 1 Seite Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur.Herstellung von ö-Oxo-T-nor-cjibberellinen der allgemeiner. Formel I. Die Erfindung ist für viele Gebiete bedeutungsvoll, z. B. können 6-Oxo-7-nor-gibberelline der allgemeinen Formel I für biotechnologische und analytische Verfahren, für Untersuchungen von Biosynthese, Metabolismus, Transport, Verteilung, Wirkungsweise und Struktur-Wirkungsbeziehungen dieser Phytohormongruppe und ihrer partialsynthetischen Analoga bzw. als Grundlage für die Synthese neuer Wirkstoffe eingesetzt werden. Weiterhin dienen solche Verbindungen als Ausgangsstoffe für die Synthese anderer strukturmodifizierter Gibberelline sowie radioaktiver und/oder stabilisotopmarkierter Substanzen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es ist bekannt, daß ent-6-Oxo-5-ß(H)-7-nor-gibberell-16-en-19-säure durch aldolartige Ringschlußreaktion, nachfolgende Oxidation und basische Decarboxylierung von Fujenal zugänglich ist (J.R.Hanson, K.P.Parry, C.L.Willis, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981,285 und Phytochemistry 21,1955 [1982]). Die gleiche Verbindung wurde durch.pyrolytische Ringverengung eines cyclischen 7-Ringanhydrids hergestellt (J. R. Hanson, C. L. Willis, K. P. Parry, J. Chem. Soc. 1981,3020). Beide Synthesemethoden führen jedoch zu einer 6-Oxo-7-nor-Verbindung mit veränderter Konfiguration an C-5, die nicht der natürlichen Konfiguration entspricht. Sie sind nur auf C2o-Gibberelline anwendbar, die zudem keine gegenüber Basen bzw. Pyrolyse empfindliche Strukturen aufweisen dürfen. Dagegen existiert bisher noch kein Verfahren zur Herstellung von 6-Oxo-7-nor-gibberellinen der allgemeinen Formel I, bei dem die natürliche Konfiguration an C-5 erhalten bleibt und das auf base- und pyrolyseempfindliche Cig-Gibberelline anwendbar ist.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, neue Gibberellin-Derivate für biotechnologische und analytische Verfahren, für Untersuchungen von Biosynthese, Metabolismus, Transport, Verteilung, Wirkungsweise und Struktur-Wirkungsbeziehungen bzw. als Grundlage für die Synthese neuer Wirkstoffe oder anderer strukturmodifizierter Gibberelline sowie radioaktiver und/oder stabilisotopmarkierter Substanzen zur Verfügung zu stellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von 6-Oxo-7-nor-gibberellinen der allgemeinen Formel I zu entwickeln.
Erfindungsgemäß wird ein Gibberellin-Derivat mit 6ständiger Hydroxylgruppe, gegebenenfalls nach Schutz von anderen funktionellen Gruppen, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zum entsprechenden 6-Oxo-7-nor-gibberellin der allgemeinen Formel I oxidiert. In der allgemeinen Formel I stehen R1, R3I, Rsund R7 unabhängig voneinanderfür H, OH, OAc, OSiMe3, OTHP, OAlkyl bzw. OAryl sowie R2, R4 und R6 für H oder R2 + R4 bzw. R4 + R6 gemeinsam für die Δ1- bzw. A2-Doppelbindung oder R1 + R2, R3 + R4 bzw. R5 + R6 gemeinsam für = O.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30182787A DD259625A1 (de) | 1987-04-15 | 1987-04-15 | Verfahren zur herstellung von 6-oxo-7-nor-gibberellinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30182787A DD259625A1 (de) | 1987-04-15 | 1987-04-15 | Verfahren zur herstellung von 6-oxo-7-nor-gibberellinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD259625A1 true DD259625A1 (de) | 1988-08-31 |
Family
ID=5588286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD30182787A DD259625A1 (de) | 1987-04-15 | 1987-04-15 | Verfahren zur herstellung von 6-oxo-7-nor-gibberellinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD259625A1 (de) |
-
1987
- 1987-04-15 DD DD30182787A patent/DD259625A1/de not_active IP Right Cessation
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