DD259752A3 - PROCESS FOR CLEANING 4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL) -2H-1,2-BENZOTHIAZIN-3-CARBOXAMIDE-1,1-DIOXIDE - Google Patents
PROCESS FOR CLEANING 4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL) -2H-1,2-BENZOTHIAZIN-3-CARBOXAMIDE-1,1-DIOXIDE Download PDFInfo
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Abstract
Rohes, insbesondere gelb gefaerbtes Piroxicam kann technisch einfach in hoher Ausbeute dadurch gereinigt werden, dass man dieses mit ueberschuessiger 5 bis 20%iger waessriger oder alkanolischer Mineralsaeure in ein Saeureadditionssalz ueberfuehrt, dieses mit Wasser behandelt und das dabei erhaltene Piroxicam-Hydrat der Formel II, worin n einen Wert von 0,5 bis 1 bedeutet, in einem organischen Loesungsmittel erwaermt.Crude, especially yellow gefaerbtes piroxicam can be technically easily purified in high yield by passing this with excess 5 to 20% aqueous or alkanolic mineral acid in a Saureeadditionssalz, this treated with water and the resulting Piroxicam hydrate of the formula II, where n is 0.5 to 1, heated in an organic solvent.
Description
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Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2 H-1 ^-benzothiazin-S-carboxamid-i ,1 dioxid (I), (Piroxicam). Piroxicam stellt ein in der medizinischen Praxis anerkanntes und breit angewendetes Antirheumatikum dar.The invention relates to a process for the purification of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-1 ^ -benzothiazine-S-carboxamide-i, 1 dioxide (I), (piroxicam). Piroxicam is an approved in the medical practice and widely used antirheumatic.
Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions
Es ist bekannt, Piroxicam auf verschiedene Weise herzustellen und das erhaltene Rohprodukt auf unterschiedliche, dem Fachmann allgemein bekannte Art, zu reinigen.It is known to prepare piroxicam in various ways and to purify the resulting crude product in various ways well known to those skilled in the art.
So findet man die Umkristallisation aus Methanol (J. G. Lombardino, J. Med. Chem. 15, 848 [1972; 16, 493 [1973]; US-PS 4074048), aus Xylen (DD-PS 122384) sowie die Umfällung aus Chloroform/Methanol (US-PS 3591 584), N,N-Dimethylacetamid/Methanol (DD-PS 121 642, DD-PS 122384, DD-PS 137104) sowie aus N.N-Dimethylacetamid/Aceton-Wasser (DD-PS 202151).Thus, the recrystallization from methanol (JG Lombardino, J. Med. Chem. 15, 848 [1972, 16, 493 [1973], US-PS 4074048), from xylene (DD-PS 122384) and the reprecipitation from chloroform / Methanol (US-PS 3591 584), N, N-dimethylacetamide / methanol (DD-PS 121 642, DD-PS 122384, DD-PS 137104) and from NN-dimethylacetamide / acetone-water (DD-PS 202151).
Die zitierten Patentschriften enthalten jedoch keine Angaben über Qualität und Reinheitskriterien weder für das Rohprodukt noch für das daraus erhaltene Rein-Piroxicam.However, the cited patents contain no information on quality and purity criteria neither for the crude product nor for the pure piroxicam obtained therefrom.
Eine besonders einfache Methode zur Hersteilung von Piroxicam ist die Aminolyse des wohlfeilen 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid mit 2-Aminopyridin, die sowohl direkt (US-PS 3591 584) als auch indirekt über ein Addukt aus dem o.g. Methylester und dem 2-Aminopyridin (DD-PS 202569) durchgeführt werden kann. Eine Besonderheit insbesondere dieser Aminolyse ist die in der DD-PS 202151 diskutierte Bildung eines tiefgelben Nebenproduktes, das trotz seiner geringen Menge, wie auch eigene Versuche zeigen, selbst durch mehrfache Umkristallisation bzw. Umfällungen, die mit einem überwiegenden Produktverlust verbunden sind (DD-PS 202151), nicht vollständig entfernbar ist. :A particularly simple method for the preparation of piroxicam is the aminolysis of the inexpensive 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid methyl ester 1,1-dioxide with 2-aminopyridine, both directly (US Pat 3591 584) and indirectly via an adduct from the above Methyl ester and 2-aminopyridine (DD-PS 202569) can be performed. A peculiarity of this particular aminolysis is discussed in DD-PS 202151 formation of a deep yellow by-product, which despite its small amount, as well as own experiments show, even by multiple recrystallization or reprecipitation, which are associated with a major loss of product (DD-PS 202151), not completely removable. :
Diese schwer zu entfernende, bereits in Spuren das Piroxicam noch gelb verfärbende Verunreinigung soll nach der DD-PS 202151 dieEnoläther-Struktur der Formel III besitzen. Da es nicht gelang, diese Substanz wegzureinigen, wurde anstelle des einfach zugänglichen Methylesters der wesentlich schwieriger erhältliche 2-Methoxyäthylester eingesetzt (DD-PS 202151). Aus Acta Crystallogr., Sect. C, Cryst. Structure Commun., 1984, C40 (6) S. 989-90 ist weiterhin bekannt, daß Piroxicam in Gegenwart von Wasser als gelbes Monohydrat kristallisieren soll.This difficult to remove, even in traces the piroxicam still yellow discoloring impurity according to DD-PS 202151 have the enol ether structure of the formula III. Since it was not possible to purify this substance, instead of the readily available methyl ester of much more difficult available 2-Methoxyäthylester was used (DD-PS 202151). From Acta Crystallogr., Sect. C, Cryst. Structure Commun., 1984, C40 (6) pp. 989-90 it is further known that piroxicam should crystallize in the presence of water as a yellow monohydrate.
Was dazu im einzelnen zu tun ist, um das Piroxicam-Hydrat zu erhalten, ist nicht angegeben, zum Beispiel ob ein Rühren des Piroxicams in Wasser, ein Kochen in oder eine Umkristallisation aus wäßrig-organischen Lösungsmittelgemischen genügt. Die Allgemeingültigkeit dieser Aussage wird durch die DD-PS 202151 widerlegt, wonach zunächst ein besonders reines Piroxicam durch Esteramidierung des entsprechendenCarbonsäuremethoxyäthylesters erhalten werden soll. Im Beispiel 6 dieser DD-PS wird ein solches Produkt aus Dimethylacetamid umkristallisiert und das Filtrat anschließend in ein Gemisch aus gleichen Teilen Aceton und Wasser, das auf 0-50C gekühlt ist, einlaufen gelassen. Wenn sich dabei, und sei es nur in Spuren, das intensiv gelb gefärbte Piroxicam-Hydrat gebildet hätte, wäre das an einer Verfärbung des sonst farblosen Piroxicams zu erkennen gewesen und hätte als Verfärbung beschrieben werden müssen.What is to be done in detail to obtain the piroxicam hydrate, is not specified, for example, whether stirring the Piroxicams in water, boiling in or recrystallization from aqueous-organic solvent mixtures is sufficient. The generality of this statement is disproved by DD-PS 202151, according to which initially a particularly pure piroxicam should be obtained by ester amidation of the corresponding Carbonsäurethethoxyäthylesters. In Example 6 of this DD-PS, such a product is recrystallized from dimethylacetamide and the filtrate is then allowed to run into a mixture of equal parts of acetone and water cooled to 0-5 0 C. If the intensely yellow colored piroxicam hydrate had formed, even if only in traces, this would have been discernible from a discoloration of the otherwise colorless piroxicam and should have been described as discoloration.
Das Fehlen einer effektiven Reinigungsmethode, insbesondere für das nach der besonders einfach durchführbaren direkten bzw. indirekten Esteramidierung erhältliche Roh-Piroxicäm, stellt somit eine verfahrenstechnische Lücke dar, zumal es sich bei Piroxicam um einen zur Dauermedikation verwendeten Arzneistoff handelt, an den besonders hohe Reinheitsanforderungen gestellt werden.The absence of an effective purification method, especially for the crude piroxicam obtainable by the particularly simple direct or indirect ester amidation, thus represents a procedural gap, especially since piroxicam is a drug used for long-term medication, which is subject to particularly high purity requirements become.
Durch die Erfindung ist es möglich, ein erhaltenes, gelb gefärbtes Roh-Piroxicam, das nach konventionellen, dem Fachmann allgemein bekannten Methoden wie Umkristallisation oder Umfällung nicht gereinigt werden kann, durch eine neue Methode auf technisch einfache Weise in hoher Ausbeute zu reinigen, so daß das erhaltene Rein-Piroxicam den Güteanforderungen entspricht. .The invention makes it possible to purify a yellowish crude piroxicam obtained by conventional methods which are generally known to the person skilled in the art, such as recrystallization or reprecipitation, in a high yield by a new method in a technically simple manner, so that the pure piroxicam obtained meets the quality requirements. ,
Da bei dieser Reinigungsmethode nicht nur der gelbe Farbstoff entfernt wird, sondern auch sonstige, bei den Synthesen des Roh-Piroxicams anfallende Verunreinigungen mit entfernt werden, ist es prinzipiell auch möglich, auf anderen Wegen hergestelltes Roh-Piroxicam, welches diesen gelben Farbstoff nicht enthält, entsprechend der vorliegenden Erfindung zu reinigen.Since not only the yellow dye is removed in this cleaning method, but also other, in the syntheses of crude piroxicam resulting impurities are removed, it is also possible in principle, prepared by other means raw piroxicam, which does not contain this yellow dye, to clean according to the present invention.
Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, rohes, insbesondere gelb gefärbtes Piroxicam auf technisch einfache Weise in hoher Ausbeute zu reinigen, so daß ein sehr reines, den internationalen Güteanforderungen entsprechendes Produkt erhaltenThe object of the present invention is to purify crude, in particular yellow-colored, piroxicam in a technically simple manner in high yield, so that a very pure product satisfying the international quality requirements is obtained
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man rohes, insbesondere gelb gefärbtes Piroxicam, wie es beispielsweise bei der Aminolyse des 4-Hydroxy-2-methyl-2 H-1 ^-benzothiazin-S-carbonsäuremethylester-i,1 -dioxid erhalten wird, mit überschüssiger 5 bis 20%iger wäßriger oder alkanolischer Mineralsäure in ein Säureadditionssalz überführt, dieses mit Wasser behandelt und das dabei erhaltene Piroxicam-Hydrat der Formel Il (genauer: 2-Methyl-2 H-1,2-benzothiazin-3-[(2-pyridoniummonium)-oyl]-1,1-dioxid-4-olat), worin η einen Wert von 0,5 bis 1 bedeutet, in einem organischen LösungsmittelAccording to the present invention, this is achieved by using crude, especially yellow-colored piroxicam, as for example, in the aminolysis of 4-hydroxy-2-methyl-2 H-1 ^ -benzothiazine-S-carboxylic acid methyl ester-i, 1-dioxide is converted with excess 5 to 20% aqueous or alkanolic mineral acid in an acid addition salt, this treated with water and the resulting piroxicam hydrate of formula II (more precisely: 2-methyl-2 H-1,2-benzothiazine-3 - [(2-pyridoniummonium) -oyl] -1,1-dioxide-4-olate), wherein η is 0.5 to 1, in an organic solvent
erwärmt. -heated. -
Als Mineralsäure entsprechend der vorliegenden Erfindung eignen sich beispielsweise Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure.As the mineral acid according to the present invention, for example, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or a hydrohalic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid are suitable.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß eine etwa 10%ige wäßrige Salzsäure verwendet wird.A particular embodiment of the invention is that an approximately 10% aqueous hydrochloric acid is used.
Zur Bildung der Piroxicam-Salze kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch, bestehend aus rohem Piroxicam und wäßriger oder alkanolischer Mineralsäure, zu erwärmen, z.B. auf Temperaturen von 30 bis 11O0C, vorzugsweise auf 70 bisFor forming the salts of piroxicam, it can be advantageous to the reaction mixture, consisting of heating of raw piroxicam and aqueous or alkanolic mineral acid, for example to temperatures of 30 to 11O 0 C, preferably at 70 to
Dabei hat es sich aus Gründen, auf die später noch eingegangen wird, als vorteilhaft erwiesen, die Mineralsäure einige Zeit auf das rohe Piroxicam einwirken zu lassen. Dazu genügen 30 Minuten bis 3 Stunden, vorzugsweise jedoch 1 bis 2 Stunden.For reasons which will be discussed later, it has proved advantageous to allow the mineral acid to act on the crude piroxicam for some time. Sufficient for 30 minutes to 3 hours, but preferably 1 to 2 hours.
Das bei der Behandlung mit Mineralsäure gebildete Piroxicam-Salz wird anschließend durch Behandlung mit Wasser in das 2-Methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-[(2-pyridoniummonium)-oyl]-1,1-dioxid-4-olat der Formel Il überführt.The piroxicam salt formed upon treatment with mineral acid is then converted to the 2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3 - [(2-pyridoniummonium) -oyl] -1,1-dioxide-4 by treatment with water. olat the formula II transferred.
Dabei ist es vorteilhaft, das gebildete Piroxicam-Salz aus dem Reaktionsgemisch, zweckmäßig nach Abkühlung auf Raumtemperatur, abzutrennen, ehe es mit Wasser behandelt wird.It is advantageous to separate the formed piroxicam salt from the reaction mixture, expediently after cooling to room temperature, before it is treated with water.
Es ist aber auch möglich, das Reaktionsgemisch, welches das Piroxicam-Salz enthält, mit Wasser so weit zu verdünnen, daß die Säurekonzentration erheblich unter 5% sinkt und auf diese Weise die Behandlung mit Wasser vorzunehmen.However, it is also possible to dilute the reaction mixture, which contains the piroxicam salt, with water to such an extent that the acid concentration drops considerably below 5% and in this way carry out the treatment with water.
Bei der Behandlung des Piroxicam-Salzes mit Wasser ist es zweckmäßig, die Suspension zu rühren. Das kann sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Erwärmen, gegebenenfalls bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen.When treating the piroxicam salt with water, it is convenient to stir the suspension. This can be done both at room temperature and with heating, optionally to the boiling point of the reaction mixture.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht jedoch darin, daß die Behandlung der Piroxicam-Salze mit Wasser bei Raumtemperatur durchgeführt wird.However, a preferred embodiment of the invention is that the treatment of the piroxicam salts with water is carried out at room temperature.
Im allgemeinen genügen zur Umwandlung der Piroxicam-Salze in die Verbindung der Formel Il 1 bis 7 Stunden, vorzugsweise jedoch 2 bis 4 Stunden. Das Ende der Umwandlung des Piroxicam-Salzes in die Verbindung der Formel Il ist an der einheitlichen Gelbfärbung der Suspension zu erkennen, die in diesem Fall jedoch nichts mit dem im Roh-Piroxicam gegebenenfalls als Verunreinigung enthaltenen gelben Farbstoff zu tun hat, sondern die Eigenfarbe der Verbindung der Formel Il darstellt.In general, for the conversion of the piroxicam salts into the compound of the formula II, 1 to 7 hours, but preferably 2 to 4 hours, are sufficient. The end of the conversion of the piroxicam salt in the compound of formula II can be recognized by the uniform yellowing of the suspension, which in this case, however, has nothing to do with the crude dye contained in the piroxicam as an impurity, but the intrinsic color of the Compound of formula II represents.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel Il in das Piroxicam kann durch Erwärmen der Verbindung der Formel Il erfolgen.The conversion of the compound of formula II into the piroxicam can be carried out by heating the compound of formula II.
Das Ende der Umwandlung ist am Verschwinden der gelben Farbe erkennbar.The end of the transformation is recognizable by the disappearance of the yellow color.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel Il in das reine Piroxicam kann durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls bis zum Rückfluß, erfolgen.The conversion of the compound of formula II into the pure piroxicam can be carried out by heating in an organic solvent, optionally to reflux.
Als Lösungsmittel eignen sich für diesen Zweck sowohl mit Wasser mischbare, inerte organische Lösungsmittel wie niedere Alkanole, vorzugsweise Methanol, als auch inerte aprotische Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe.Suitable solvents for this purpose are both water-miscible, inert organic solvents such as lower alkanols, preferably methanol, as well as inert aprotic solvents such as aromatic hydrocarbons.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel Il in das reine Piroxicam erfolgt dabei unabhängig davon, ob die Verbindung der Formel Il in dem betreffenden Lösungsmittel gelöst wird oder als Suspension vorliegt.The conversion of the compound of formula II into pure piroxicam takes place independently of whether the compound of formula II is dissolved in the relevant solvent or is present as a suspension.
Das in der Verbindung der Formel Il enthaltene Kristal !wasser kann erwünschtenfalls gleichzeitig azeotrop abdestilliert werden.If desired, the water of crystallization contained in the compound of formula II can be distilled off azeotropically at the same time.
Insgesamt gesehen kann das Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung, am Beispiel der Verwendung von Salzsäure erläutert ohne auf diese einzuschränken, vorteilhaft so durchgeführt werden, daß das rohe Piroxicam in einer 5 bis 2ö%igen, vorteilhaft 10%igen, wäßrigen Salzsäure etwa 30 Minuten bis 3 Stunden, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden, auf 5 bis 1100C, vorzugsweise 70 bis 1000C, erwärmt Wird. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das-ausgefallene Piroxicam-Hydrochlorid abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und anschließend in Wasser gegeben und etwa 1 bis 7 Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden, bei Raumtemperaturgerührt, bis die Verbindung der Formel !!gebildet ist. Diese wird abgetrennt, neutral gewaschen, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, suspendiert und erhitzt, wobei als Verunreinigung noch enthaltene Spaltprodukte gelöst werden und die,Verbindung der Formel Il gleichzeitig in das reine Piroxicam umgewandelt wird. Nach dem Abkühlen und Isolieren wird das gereinigte wasserfreie Piroxicam umkristallisiert, zweckmäßig aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluen.Overall, the method according to the present invention, illustrated by the example of the use of hydrochloric acid without being limited thereto, advantageously be carried out so that the crude piroxicam in a 5 to 2ö%, preferably 10%, aqueous hydrochloric acid for about 30 minutes 3 hours, preferably 1 to 2 hours, to 5 to 110 0 C, preferably 70 to 100 0 C, is heated. After cooling the reaction mixture, the precipitated piroxicam hydrochloride is separated, washed with dilute hydrochloric acid and then poured into water and stirred for about 1 to 7 hours, preferably 2 to 4 hours, at room temperature until the compound of formula II is formed. This is separated off, washed neutral, suspended in a water-miscible organic solvent, preferably a lower alkanol, for example methanol, and heated, which are dissolved as an impurity still contained fission products and the compound of formula II is simultaneously converted into the pure piroxicam. After cooling and isolation, the purified anhydrous piroxicam is recrystallized, suitably from an aromatic hydrocarbon, for example toluene.
Im so erhaltenen reinen Piroxicam ist der gelbe Farbstoff dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachweisbar.In the pure piroxicam thus obtained, the yellow dye can no longer be detected by thin-layer chromatography.
Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend und aus mehreren Gründen nicht voraussehbar:The success of the process according to the invention is surprising and unforeseeable for several reasons:
— Einmal ist die für den gelben Farbstoff in der DD-PS 202151 angegebene Enolether-Struktur der Formel IM falsch, wie noch gezeigt wird, so daß daraus evtl. abzuleitende.Schlußfolgerungen für eine Reinigung des Piroxicams von diesem Farbstoff zwangsläufig zu einem Mißerfolg führen müssen,On the one hand, the enol ether structure of the formula III given for the yellow dye in DD-PS 202151 is incorrect, as will be shown below, so that conclusions which may have to be derived therefrom for purification of the piroxicam from this dye must inevitably lead to failure .
— zum anderen ist an keiner Stelle beschrieben, daß Salze des Piroxicams mit anorganischen Säuren sich in Gegenwart von Wasser in das Piroxicam-Monohydrat umlagern und daß dies wesentlich schneller geht als mit Piroxicam selbstOn the other hand, it is not described at any point that salts of piroxicam with inorganic acids rearrange in the presence of water in the piroxicam monohydrate and that this is much faster than with piroxicam itself
— und ferner war überraschend und aus dem Stand der Technik auch nicht ableitbar, daß nur durch die Kombination der 3 erfindungsgemäßen Verfahrensschritte ein gelbes Roh-Piroxicam in ein reines farbloses Produkt umgearbeitet werden kann:- And it was also surprising and not deducible from the prior art that only by combining the 3 process steps according to the invention a yellow crude piroxicam can be converted into a pure colorless product:
— Behandlung des gelben Roh-Piroxicam mit einer Mineralsäure,Treatment of the crude yellow piroxicam with a mineral acid,
— Umwandlung des dabei entstehenden mineralsauren Salzes des Piroxicams in Piroxicam-Hydrat und- Conversion of the resulting mineral acid salt of piroxicam in piroxicam hydrate and
— Behandlung des Piroxicam-Hydrats mit organischen Lösungsmitteln in der Wärme, wobei gleichzeitig das wasserfreie, farblose Piroxicam gebildet wird.- Treatment of the Piroxicam hydrate with organic solvents in the heat, wherein at the same time the anhydrous, colorless Piroxicam is formed.
Aufgrund der in der DD-PS 202151 für die gelbe Verunreinigung angegebene Enolether-Struktur der Formel III hätte es möglich sein müssen, analog einer aus der DD-PS 122384 bekannten Darstellungsmethode für Piroxicam durch Behandlung mit Mineralsäuren den „Enolether" der Formel III zum zugrundeliegenden „Enol" zu hydrolysieren, d. h. in Piroxicam zu verwandeln, wobei der gelbe Farbstoff hätte verschwinden müssen.Because of the indicated in the DD-PS 202151 for the yellow impurity enol ether structure of the formula III, it would have been possible, analogous to a known from DD-PS 122384 method of preparation of piroxicam by treatment with mineral acids, the "enol ether" of the formula III to the underlying To hydrolyze "enol", d. H. into piroxicam, where the yellow dye would have to disappear.
Dies ist jedoch, wie eigene Versuche zeigen, nicht der Fall. Das Piroxicam bleibt in diesem Fall gelb gefärbt.However, as our own experiments show, this is not the case. The piroxicam remains yellow in this case.
Wie im Rahmen der Arbeiten an dieser Erfindung nachgewiesen werden konnte, tritt bei der Behandlung des rohen Piroxicams mit Mineralsäuren eine Spaltung des gelben Farbstoffs, welcher in Wirklichkeit der Formel IV entspricht, in niedermolekulare Bruchstücke auf, die isoliert und identifiziert werden konnten und von denen das eine ebenfalls gelb gefärbt ist.As has been demonstrated in the work of this invention, in the treatment of the crude piroxicam with mineral acids, cleavage of the yellow dye, which in fact corresponds to Formula IV, occurs in small molecular fragments which could be isolated and identified and of which one is also colored yellow.
Dabei wird die Verbindung der Formel IV zunächst in das wasserlösliche 1-Methyl-2H-pyridonimmonium-Salzder Formel VII, worin X den einwertigen Rest einer Mineralsäure bedeutet, und in die der Verbindung IV zugrundeliegenden Carbonsäure der Formel V gespalten, die anschließend durch Decarboxylierung in das wasserunlösliche, gelb gefärbte 2-Methyl-2H-1,2-benzothiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid der Formel Vl umgewandelt wird.In this case, the compound of formula IV is first cleaved into the water-soluble 1-methyl-2H-pyridone-ammonium salt of formula VII wherein X is the monovalent radical of a mineral acid and into the compound IV of the underlying carboxylic acid of formula V, which is subsequently decarboxylated in the water-insoluble, yellow-colored 2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-4 (3H) -one-1,1-dioxide of formula VI is converted.
Aufgrund dieses Verhaltens sowie der massenspektrometrischen Fragmentierung (Spektren der positiven und negativen Ionen), des IR-Spektrums (Hinweis auf Chelatstruktur, da keine NH-Valenzschwingung), der pH-Abhängigkeit des UV-Spektrums, des 1 H-NMR-Signals bei 4,06 ppm (Methylpyridinium-Struktur), des 13C-NMR-Spektrums sowie derTitrierbarkeit sowohl in Eisessig mit Perchlorsäure als auch in Dimethylformamid mit Kaliummethylat kommt der gelben Verunreinigung im Piroxicam vielmehr die Betainstruktur der Formel IV zu.Because of this behavior as well as the mass spectrometric fragmentation (spectra of the positive and negative ions), the IR spectrum (indication of chelate structure, since no NH stretching vibration), the pH dependence of the UV spectrum, the 1 H NMR signal at 4 , 06 ppm (methylpyridinium structure), the 13 C-NMR spectrum as well as the titrability in both glacial acetic acid with perchloric acid and in dimethylformamide with potassium methylate the yellow impurity in Piroxicam is the betaine structure of formula IV.
Da das 2-Methyl-N-[2-(1-methylpyridinium)]-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-4-olat der Formel IV ähnliche Löslichkeitseigenschaften wie Piroxicam aufweist, ist eine Trennung auf konventionellem Wege nicht möglich.Since the 2-methyl-N- [2- (1-methylpyridinium)] - 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide-4-olate of the formula IV has similar solubility properties as piroxicam, is a Separation by conventional means not possible.
Bei der Auskristallisation von Piroxicam aus Lösungen, die auch nur Spuren der Verbindung der Formel IV enthalten, beobachtet man deshalb, daß das Piroxicam die tief gel be Verunreinigung der Formel IV derart absorbiert, daß es zu einer mehr oder weniger starken Verfärbung des Piroxicams kommt.In the crystallization of piroxicam from solutions containing only traces of the compound of formula IV, it is therefore observed that the piroxicam absorbs the deep gel contamination of the formula IV such that there is a more or less strong discoloration of the piroxicam.
Weiterhin stellen sowohl das Piroxicam als auch die Verbindung der Formel IV Amide dar, die ähnliche Eigenschaften, beispielsweise hinsichtlich der Spaltbarkeit durch Hydrolyse aufweisen sollten.Furthermore, both the piroxicam and the compound of the formula IV are amides which should have similar properties, for example with regard to cleavability by hydrolysis.
Umso Überraschenderistes, daß sich unter den erfindungsgemäßen Bedingungen der gelbe Farbstoff der Formel IV nicht nur selektiv in die Spaltprodukte der Formel Vl und VII spalten läßt, sondern in Mineralsäure selbst als mineralsaures Salz teilweise in Lösung bleibt und so von dem Piroxicam-Salz getrennt werden kann.It is all the more surprising that, under the conditions according to the invention, the yellow dye of the formula IV can not only be split selectively into the cleavage products of the formula VI and VII, but partly remains in solution in mineral acid itself as the mineral acid salt and can thus be separated from the piroxicam salt ,
Dieser Umstand kann gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren dazu benutzt werden, daß bei Vorliegen eines weniger stark gefärbten rohen Piroxicams das Erhitzen der mineralsauren Lösung über die zur Salzbildung benötigte Zeit hinaus verkürzt oder gar weggelassen werden kann, während bei stark gefärbtem Piroxicam diese Zeit gegebenenfalls auch langer gewählt werdenThis fact can be used according to the method of the invention to the fact that in the presence of a less strongly colored crude piroxicam, the heating of the mineral acid solution can be shortened beyond the time required for salt addition or even omitted, while in strongly colored Piroxicam this time optionally also long become
Nicht vorhersehbar war auch, daß unter den angegebenen Bedingungen keine Zersetzung des Piroxicams eintritt. Die hohe Selektivität der erfindungsgemäßen Hydrolyse ist überraschend.It was also unpredictable that no decomposition of the piroxicam would occur under the conditions specified. The high selectivity of the hydrolysis according to the invention is surprising.
In einem 50OmI Dreihalskolben wird eine Mischung von 65ml konzentrierter Salzsäure und 135ml Wasser!= ca. 10%ige HCI) vorgelegt. Anschließend werden 20g Piroxicam-roh mit einem Gehalt von etwa 7% der Verunreinigung IV eingetragen und die Suspension 1 Stunde unter Rühren und leichtem Rückfluß erhitzt. Danach kühlt man das Reaktionsgemisch auf etwa Raumtemperatur und saugt das entstandene Piroxicam-Hydrochlorid ab. Das weiße Hydrochlorid wird gründlich mit ca. 10%iger HCI gewaschen. Anschließend trägt man das feuchte Hydrochlorid in 500 ml Wasser ein und rührt die Suspension 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dabei bildet sich stark gelb gefärbtes 2-Methyl-2 H-1,2-benzothiazin-3-[(2-pyridonimmonium)-oyl]-1,1-dioxid-4-olat der Formel II, das abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen wird. Die erhaltene Verbindung der Formel Il wird durch Erhitzen (30 Minuten) in 180ml siedendem Methanol gereinigt und dabei gleichzeitig in Piroxicam überführt. Danach wird die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt, der Feststoff abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Die so erhaltene methanolfeuchte Piroxicam-Substan:. wird anschließend aus 390 ml Toluen umkristallisiert, wobei das mit dem Feuchtprodukt in die Lösung eingetragene Methanol durch Andestillation entfernt wird.In a 50OmI three-necked flask, a mixture of 65ml of concentrated hydrochloric acid and 135ml of water! = About 10% HCl) is presented. Subsequently, 20 g of piroxicam crude are added with a content of about 7% of the impurity IV and the suspension heated for 1 hour with stirring and gentle reflux. Thereafter, the reaction mixture is cooled to about room temperature and the resulting piroxicam hydrochloride is filtered off with suction. The white hydrochloride is thoroughly washed with about 10% HCl. Subsequently, the moist hydrochloride is introduced into 500 ml of water and the suspension is stirred for 3 hours at room temperature. This forms strongly yellow-colored 2-methyl-2 H-1,2-benzothiazine-3 - [(2-pyridoneimmonium) -oyl] -1,1-dioxide-4-olate of the formula II, which is filtered off with suction and neutral with water is washed. The resulting compound of the formula II is purified by heating (30 minutes) in 180 ml of boiling methanol and simultaneously converted into piroxicam. Thereafter, the suspension is cooled to room temperature, the solid is filtered off with suction and washed with methanol. The methanol-moist piroxicam substance thus obtained: is then recrystallized from 390 ml of toluene, wherein the introduced with the moist product into the solution of methanol is removed by distillation.
Die toluenische Lösung wird heiß filtriert und Piroxicam unter Rühren und Kühlen zur Kristallisation gebracht.The Toluenische solution is filtered hot and brought Piroxicam with stirring and cooling to crystallize.
Nach Absaugen der kristallinen Substanz, Waschen mitToluen und Trocknung erhält man 17-13 g (85-90% der Theorie) gereinigtes Piroxicam.After filtering off the crystalline substance, washing with toluene and drying, 17-13 g (85-90% of theory) of purified piroxicam are obtained.
Fp.: 200-2030C (Zersetzung).M.p .: 200-203 0 C (decomposition).
In einem 500ml Dreihalskolben werden 200 ml einer etwa 13%igen isopropariolischen Salzsäure vorgelegt, 10g Piroxicam-roh eingetragen und die Suspension 1 Stunde unter Rühren und leichtem Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches aufetwaRaumtemperaturund Isolierung des entstandenen Piroxicam-Hydrochloridswird analog Beispiel 1 die Verbindung der Formel Il gebildet und durch Erhitzen (30 Minuten) in siedendem Ethanol gereinigt und dabei gleichzeitig in Piroxicam überführt. Nach Umkristallisation aus 190ml Toluen, Absaugen der unter Rühren und Kühlen kristallisierten Substanz, Waschen und Trocknung erhält man 8,6g (86% der Theorie) Piroxicam-rein200 ml of about 13% isopropariolic hydrochloric acid are introduced into a 500 ml three-necked flask, 10 g of piroxicam-crude are introduced and the suspension is heated for 1 hour with stirring and slight reflux. After cooling the reaction mixture to about room temperature and isolating the resulting piroxicam hydrochloride analogously to Example 1, the compound of formula II is formed and purified by heating (30 minutes) in boiling ethanol and simultaneously converted into piroxicam. After recrystallization from 190 ml of toluene, suction of the crystallized under stirring and cooling substance, washing and drying to obtain 8.6 g (86% of theory) of piroxicam-pure
Fp.: 199-202°C (Zersetzung). Mp: 199-202 ° C (decomposition).
10g Piroxicam-roh werden in 100ml einer etwa 10%igen Schwefelsäure eingetragen und das Gemisch 1 Stunde unter Rühren und leichtem Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man die Lösung auf Raumtemperatur und saugt das auskristallisierte Piroxicam-Hydrosulfat ab. Die Bildung der Verbindung der Formel II, Reinigung in siedendem Methanol und gleichzeitige Überführung in Piroxicam sowie Umkristallisation aus Toluen erfolgen analog Beispiel 1. Ausbeute: 9,2-9,5g (92-95% der Theorie) Piroxicam, Fp.: 201-2030C.10 g of piroxicam crude are added in 100 ml of about 10% sulfuric acid and the mixture is heated for 1 hour with stirring and gentle reflux. Subsequently, the solution is cooled to room temperature and the crystallized out piroxicam hydrosulfate. The formation of the compound of the formula II, purification in boiling methanol and simultaneous conversion into piroxicam and recrystallization from toluene are carried out analogously to Example 1. Yield: 9.2-9.5 g (92-95% of theory) of piroxicam, mp. 201- 203 0 C.
9-7529-752
IIII
OCHOCH
IIIIII
IVIV
COOHCOOH
- CH,HN =- CH, HN =
• HX• HX
VIIVII
N - CH,N - CH,
VIVI
Claims (14)
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