DD260223A5 - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen mittels aus einer stabilen, injizierbaren waessrigen loesung eines antilmetischen wirkstoffes - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels aus einer stabilen, injizierbaren waessrigen Loesung eines antiemetischen Wirkstoffs der allgemeinen Formel I, wobei man der Loesung ein pharmazeutisch vertraegliches, mit Wasser mischbares, organisches Loesungsmittel mit mindestens einer Hydroxygruppe, einen wasserloeslichen Polyalkohol oder einen Zucker als Stabilisierungsmittel einverleibt, das die Polaritaet der Loesung herabsetzt. Formel I
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels aus einer stabilen, injizierbaren wäßrigen Lösung eines antiemetischen 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(substituiertes)-alkoxy]-benzamids, wobei der Lösung ein pharmazeutisch verträgliches, mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel mit mindestenseiner Hydroxygruppe, ein wasserlöslicher Polyalkohol oder ein Zucker als Stabilisierungsmittel einverleibt wird, das die Polarität der Lösung erniedrigt.
Es gibt verschiedene Verfahren zum Stabilisieren von Arzneimitteln je nach der Art des eingesetzten Wirkstoffs. Die Zugabe eines Reduktionsmittels zu einem leicht oxidierbaren Arzneimittel ist ein gut bekanntes Beispiel. Ascorbinsäure wird beispielsweise vor Oxidation durch die Verwendung eines Lösungsmittelgemischs geschützt, das einen herabgesetzten Gehalt an gelöstem
Sauerstoff enthält. Der Abbau (durch Hydrolyse) einiger anästhetisch wirksamer Ester wird durch die Zugabe von Koffein inhibiert, das mit den Estern einen Komplex bildet. Die verschiedenen Paraben-Konservierungsmittel, z. B. Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben und Butylparaben, sind gut bekannte Stabilisierungsmittel, die in zahlreichen pharmazeutischen Mitteln Anwendung finden. In der US-PS 4328213 ist beispielsweise deren Verwendung zur Stabilisierung von injizierbaren Labetalolformulierungen beschrieben.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzten antiemetischen Wirkstoffe sind bekannte Verbindungen, die beispielsweise in der britischen Patentanmeldung 2160871A (veröffentlicht am 2. Januar 1986) beschrieben sind. Auf die Offenbarung davon wird hiermit ausdrücklich bezug genommen.
Metoclopramid ist ein gut bekannter antiemetischer Wirkstoff, dessen Struktur den hier verwendeten antiemetischen Wirkstoffen ähnelt, wobei Metoclopramid jedoch in 2-Stellung eine Methoxygruppe enthält. Im „Physicians' Desk Reference", 36. Auflage, 1982, Seiten 1 565-1566, ist ausgeführt, daß die injizierbare Form von Metoclopramid, die zum damaligen Zeitpunkt verkauft wurde, mit Natriummetabisulfit stabilisiert wurde.
In der am 20. November 1985 veröffentlichten britischen Patentanmeldung 2158714A wird bestätigt, daß injizierbare Metoclopramidformulierungen damals mit Natriummetabisulfit stabilisiert wurden. Dort ist ferner ausgeführt, daß Metoclopramid im Rahmen der Chemotherapie mitcis-Platin zur Krebsbehandlung eingesetzt wurde und daß sich herausgestellt hat, daß cis-Platin mit Natriummetabisulfit inkompatibel ist. Zudem wird dort berichtet, daß Natriummetabisulfit überraschenderweise aus injizierbaren Metoclopramidformulierungen weggelassen werden konnte, ohne daß die Stabilität davon in ungebührlichem Maße beeinflußt wurde.
K.lkeda berichtet in „Chem. Pharm. Bull., 8,504 (1960) die Ergebnisse einer Studie, nach der gewisse Barbiturate in Wasser-Ethanol- oder Wasser-Methanol-Lösungen mit reduzierten Dielektrizitätskonstanten über eine erhöhte Stabilität verfügten, verglichen mit wäßrigen Lösungen dieser Barbiturate.
K.lkeda berichtet in „Chem. Pharm. Bull.", 8, (1960), daß die gleichen Barbiturate in wäßrigen Lösungen von Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Glucose, Mannit und Sucrose über eine erhöhte Stabilität verfügen. Diese Untersuchungen zeigten jedoch, daß die Stabilisierung nicht nur der Veränderung der Dielektrizitätskonstante des Mediums zugeschrieben werden konnte. Zudem wird auf die Arbeit von E. S. Amis et al. in „ J. Am. Chem. Soc." 63,2621 (1940) bezug genommen, die sich mit dem alkalischen Abbau von Bromthymolblau beschäftigt. Amis et al. fanden, daß die Reaktion zwischen dem negativen bivalenten Farbion und dem Hydroxyion in Methanol/Wasser und Ethanol/Wasser mit der Theorie übereinstimmt, während in einer Glycerin/Wasser-Mischung die Aktivierungsenergie im Widerspruch steht zu der Theorie bezüglich der Dielektrizitätskonstante. A. D. Marcus et al. beziehen sich in „J. Am. Pharm. Assoc." 48,77 (1959) auf die „weitverbreitete Verwendung von "Lösungsmittelgemischen in Pharmazeutika und dem Fehlen von Informationen betreffend der Auswirkungen dieser Lösungsmittelsysteme auf die Stabilität der Wirkstoffe". Es wird ausgeführt, daß jede Annahme, der Ersatz eines Teils des Wassers durch ein nicht-wäßriges Lösungsmittel, stelle eine Art von Allheilmittel dar, sei unrichtig und beruhe wahrscheinlich darauf, daß die Fähigkeit von nicht-wäßrigen Lösungsmitteln, insbesondere von solchen mit Hydroxygruppen, an solvolytischen Reaktionenteiizunehmen oder auf andere Weise zu beeinflussen, nicht richtig gewürdigt werde. In einer Untersuchung der durch das Wasserstoffion katalysierten Solvolyse von Chloramphenicol in Wasser/Propylenglykol-Lösungen wurde festgestellt, daß die Zugabe von Propylenglykol zu einer wäßrigen Lösung die Solvolysegeschwindigkeit von Chloramphenicol steigerte.
Die in den erfindungsgemäß bereitgestellten pharmazeutischen Mitteln vorhandenen antiemetischen Wirkstoffe können durch die ebenfalls den Mitteln einverleibten Stabilisatoren besser stabilisiert werden als dies bisher der Fall war.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels aus einer stabilen, injizierbaren, wäßrigen Lösung bestimmter antiemetischer Wirkstoffe bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels aus einer stabilen, injizierbaren, wäßrigen Lösung aus mindestens einem antiemetischen Wirkstoff der allgemeinen Formel I
^ HC χ
CH3CH2^ I IiV
R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyigruppe bedeuten und
R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls R3 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Phenylgruppe bedeutet, oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Stabilisierungsmittel ein pharmazeutisch verträgliches, mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel mit mindestens einer Hydroxygruppe, einen wasserlöslichen Polyalkohol oder einen Zucker, das die Dielektrizitätskonstante der Lösung herabsetzt, hinzufügt. Bevorzugte organische Stabilisierungsmittel mit mindestens einer Hydroxygruppe sind Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Mannit, wobei Glycerin am meisten bevorzugt ist. Ein besonders bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer
Verbindung der allgemeinen Formel I ist das Hydrochlorid. Die am meisten bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel I ist diejenige Verbindung, worin R1,R3und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten und R2 eine Methylgruppe darstellt. Es handelt sich bei dieser Verbindung um4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid(la). Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in wäßrigen, isotonischen (die Isotonie wird mit Natriumchlorid und/oder Dextrose eingestellt) und gepufferten (0,1 M Citrat- und Phosphatpuffer, pH 5,7 und 6,5) Formulierungen, die das Äquivalent von 5 mg der freien Base einer Verbindung der allgemeinen Formel I pro ml enthalten, nicht lange gelagert werden können. Übliche isotonische und gepufferte Formulierungen verloren 33% bzw. 40% ihrer Wirksamkeit nach 8wöchiger Lagerung bei 56°C. So wurde beispielsweise gefunden, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I a über eine intramolekulare Cyclisierungsreaktion zu der Verbindung der nachstehenden Formel Il
| CH. | >CH. | CH3 |
| m | CH3 | |
| JCH2-s | .CH2HKOC | |
| 3CH2 | ά | |
| NH2 | ||
abgebaut wurde, die isoliert und identifiziert wurde. In den nachstehenden Tabellen I und Il sind die Ergebnisse der Stabilitätstests mit der Verbindung der Formel la in Wasser und isotonischer Kochsalzlösung bzw. in Citratpuffern aufgeführt.
Stabilität der Verbindung la (5mg/ml) in Wasser und in isotonischer Kochsalzlösung bei 560C
Zeit (Wochen) %unzersetzt(a) %unzersetzt(a)
(Wasser) isotonische Kochsalzlösung
AmAnfang 100,0 100,0
1 97,4 96,0
2 95,5 91,6 4 90,8 83,5 8 80,5 66,9
(a) Die angegebenen Werte sind der Durchschnitt von zwei Proben.
Stabilität der Verbindung la (5 mg/ml) in 0,01 M Citratpuffern bei pH 5,7 und 6,5 und bei 56°C
Zeit (Wochen/ %unzersetzt(a) %unzersetzt(a) (pH 5,7) (pH 6,5)
AmAnfang 100,0 100,0
1 94,8 - 93,6
2 87,8 87,9 4 77,2 77,5 8 58,9 60,3
(a) Die angegebenen Werte sind der Durchschnitt von zwei Proben.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß eine stabile, injizierbare, wäßrige Formulierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I dadurch erhalten werden kann, daß man ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel mit mindestens einer Hydroxygruppe oder einen wasserlöslichen Polyalkohol oder einen Zucker hinzugibt, um die Dielektrizitätskonstante (Polarität) der Lösung zu verringern. Bevorzugte Stabilisierungsmittel mit einer Hydroxygruppe sind Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Mannit, wobei Glycerin am meisten bevorzugt ist.
Die hinzugegebene Menge an Stabilisierungsmittel mit einer Hydroxygruppe kann zwischen etwa 5% bis etwa 75% betragen, je nach der eingesetzten Verbindung. Vorzugsweise werden etwa 5% bis etwa 30% und insbesondere bevorzugt etwa 10% bis etwa 20% hinzugegeben. Es wurde beispielsweise gefunden, daß Mittel, die 75% Ethanol enthielten, über die größte Stabilität verfügen. Allerdings wird es aufgrund der möglichen unerwünschten Nebenwirkungen bei der intravenösen Verabreichung von geringen Ethanolmengen bevorzugt, noch niedrigere Ethanolmengen oder sogar ein anderes Lösungsmittel mit einer Hydroxygruppe, wie Glycerin, zur Anwendung zu bringen. Sogar Glycerin kann in hoher Dosierung unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Aus diesem Grund wird das Stabilisierungsmittel am meisten bevorzugt in einer Konzentration von etwa 10% eingesetzt.
Die Menge an Verbindung der allgemeinen Formel I pro ml der stabilen Formulierung kann zwischen 1 mg und etwa 50 mg oder sogar mehr betragen, je nach der eingesetzten Verbindung. Vorzugsweise wird mindestens etwa 1 mg/ml bis zu etwa 40 mg/ml eingesetzt.
Der pH-Wert des fertigen Mittels sollte zwischen etwa 4 und etwa 7 und vorzugsweise zwischen etwa 5,0 und 6,7 liegen. Der pH-Wert liegt am meisten bevorzugt zwischen etwa 6,0 und etwa 6,5.
Man kann gewünschtenfalls etwa 9mg/ml des Konservierungsmittels Benzylalkohol zu der Formulierung geben. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die Formulierung in Mehrfachdosisbehältern konditioniert wird.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können von jeder der in der Pharmazie üblicherweise eingesetzten Säuren abstammen. Bevorzugte Salze sind die Sulfat-, Maleat-, Tartrat-, Citrat- und Hydrochloridsalze, wobei das Hydrochloridsalz am meisten bevorzugt ist.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Stabilisierungsmittel mit einer Hydroxygruppe, wie Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Mannit, emierigen alle die Dielektrizitätskonstante der Formulierungen. Obwohl angenommen wird, daß der Stabilisierungseffekt zumindest teilweise auf der erniedrigten Dielektrizitätskonstante der Formulierungen beruht, wird die Erfindung jedoch nicht auf diese spezielle Erklärung eingeschränkt.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von dem eingesetzten Wirkstoff, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen Zustand des Patienten sowie der Schwere der Krankheit ab. Dies alles ist vom behandelnden Arzt zu berücksichtigen. Die Behandlung mitemetogenen chemotherapeutischen Krebsmitteln istvon Übelkeit und Erbrechen begleitet.
Zur Vermeidung davon verabreicht man die Verbindungen der allgemeinen Formel I im allgemeinen in einer Dosis von etwa 1 mg/kg bis zu etwa 50 mg/kg, mehrmals pro Tag.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Bestandteile Menge/ml
Verbindung I a-Hydrochlorid · 5,51mg
Glycerin 200 mg
Natriumhydroxid (0,01 N) 65 μΙ
Wasser für Injektionszwecke qs ad 1,00 ml
Man stellt die Formulierung wie folgt her:
In ein geeignetes Mischgefäß gibt man Wasser für Injektionszwecke im Überschuß. Man erhitzt das Wasser bis zum Sieden und läßt es 10 min lang kochen. Beim Abkühlen bedeckt man das Gefäß, perlt Stickstoff durch das Wasser und hält einen Stickstoffstrom im oberen Bereich aufrecht. Man entnimmt einen Teil des Wassers und läßt etwa 70% der eingesetzten Wassermenge im Mischgefäß zurück. Man gibt das gesamte Glycerin unter kontinuierlichem Rühren zu, bis eine vollständige Mischung erzielt ist. Man gibt den Wirkstoff auf die Natriumhydroxidlösung zu. Man bringt die Lösung auf das endgültige Volumen, filtriert sie durch eine sterilisierende Membran und füllt in sterile Behälter ab, die mit Stickstoff überschichtet sind.
Bestandteile Menge/ml
Verbindung I a-Hydrochlorid 5,51mg
Propylenglykol 200 mg
Natriumhydroxid (0,01 N) 70 μΙ
Wasserfür Injektionszwecke qs ad 1,00 ml
Man stellt die Formulierung wie folgt her:
In ein geeignetes Mischgefäß gibt man Wasserfür Injektionszwecke im Überschuß. Man erhitzt das Wasser zum Sieden und läßt es 10min lang sieden. Beim Abkühlen bedeckt man das Gefäß und perlt Stickstoff durch das Wasser und hält im oberen Bereich einen Stickstoffstrom aufrecht. Man entnimmt einen Teil des Wassers, läßt etwa 70% des ursprünglichen Wasservolumens im Mischgefäß zurück und gibt das gesamte Propylenglykol unter fortgesetztem Rühren zu, bis alles vollständig vermischt ist. Man gibt dann den Wirkstoff und die Natriumhydroxidlösung zu. Man bringt die Lösung auf das endgültige Volumen, filtriert sie durch eine sterilisierende Membran und füllt unter Überschichten mit Stickstoff in sterile Behälter ab.
Bestandteile Menge/ml
Verbindung I a-Hydrochlorid 5,51 mg
Ethylalkohol 200 mg
Natriumhydroxid (0,01 N) 55 μΙ
Wasserfür Injektionszwecke qs ad 1,00 ml
In ein geeignetes Mischgefäß gibt man Wasser für Injektionszwecke im Überschuß. Man erhitzt das Wasser zum Sieden und läßt es 10 min lang sieden. Beim Abkühlen bedeckt man das Gefäß und perlt Stickstoff durch das Wasser und hält im oberen Bereich einen Stickstoffstrom aufrecht. Man entnimmt einen Teil des Wassers, läßt etwa 70% des ursprünglichen Wasservolumens im Mischgefäß zurück und gibt den gesamten Ethylalkohol unter fortgesetztem Rühren zu, bis alles vollständig vermischt ist. Man gibt dann den Wirkstoff und die Natriumhydroxidlösung zu. Man bringt die Lösung auf das endgültige Volumen, filtriert sie durch eine sterilisierende Membran und füllt unter Überschichten mit Stickstoff in sterile Behälter ab.
Bestandteile Menge/ml
Verbindung I a-Hydrochlorid 44,1 mg
Glycerin 200 mg
Natriumhydroxid (0,01 N) bis pH 6,0-6,2
Wasserfür Injektionszweckeqs ad 1,00 ml
In ein geeignetes Mischgefäß gibt man Wasserfür Injektionszwecke im Überschuß. Man erhitzt das Wasserzum Sieden und läßt es 10min lang sieden. Beim Abkühlen bedeckt man das Gefäß und perlt Stickstoff durch das Wasser und hält im oberen Bereich einen Stickstoffstrom aufrecht. Man entnimmt einen Teil des Wassers, läßt etwa 70% des ursprünglichen Wasservolumens im Mischgefäß zurück und gibt das gesamte Glycerin unter fortgesetztem Rühren zu, bis alles vollständig vermischt ist. Man gibt dann den Wirkstoff und die Natriumhydroxidlösung zu. Man bringt die Lösung auf das endgültige Volumen, fixiert sie durch eine sterilisierende Membran und füllt unter Überschichten mit Stickstoff in sterile Behälter ab.
Bestandteile Menge/ml
Verbindung I a-Hydrochlorid 11,0 mg
Glycerin 350 mg
Natriumhydroxid (0,01 N) bis pH 6,0-6,2
Wasserfür Injektionszweckeqs ad 1,00 ml
In ein geeignetes Mischgefäß gibt man Wasserfür Injektionszwecke im Überschuß. Man erhitzt das Wasserzum Sieden und läßt es 10min lang sieden. Beim Abkühlen bedeckt man das Gefäß und perlt Stickstoff durch das Wasser und hält im oberen Bereich einen Stickstoffstrom aufrecht. Man entnimmt einen Teil des Wassers, läßt etwa 70% des ursprünglichen Wasservolumens im Mischgefäß zurück und gibt das gesamte Glycerin unter fortgesetztem Rühren zu, bis alles vollständig vermischt ist. Man gibt dann den Wirkstoff und die Natriumhydroxidlösung zu. Man bringt die Lösung auf das endgültige Volumen, filtriert sie durch eine sterilisierende Membran und füllt unter Überschichten mit Stickstoff in sterile Behälter ab.
Bestandteile Menge/ml
Verbindung I a-Hydrochlorid 1,1025 mg
Glycerin 100,0 mg
Benzylalkohol 9,0 mg
Natriumhydroxid (1,0 N) bis pH 6,3 ±0,2
Wasserfür Injektionszweckeqs ad 1,00 ml
Bestandteile Menge/ml
Verbindung I a-Hydrochlorid 11,025 mg
Glycerin 100,0 mg
Benzylalkohol 9,0 mg
Natriumhydroxid (1,0 N) bis pH 6,3 ±0,2
Wasserfür Injektionszweckeqs ad ' 1,00 ml
Bestandteile Menge/ml
Verbindung I a-Hydrochlorid 27,56 mg
Glycerin 100,0 mg
Benzylalkohol 9,0 mg
Natriumhydroxid (1,0 N) bis pH 6,3 ±0,2
Wasserfür Injektionszweckeqs ad 1,00 ml
In ein geeignetes Gefäß gibt man 80% der erforderlichen Menge des Wassers für Injektionszwecke und überschichtet mit Stickstoff. Unter Rühren gibt man Glycerin, Benzylalkohol und die Verbindung I a zu und löst. Zur Sicherstellung der Homogenität rührt man weiter und leitet kontinuierlich Stickstoff über die Oberfläche. Man stellt den pH-Wert der Lösung durch Zugabe von TN Natriumhydroxidlösung auf 6,3 ± 0,2 ein. Man bringt die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf das gewünschte Volumen und rührt, um eine vollständige Lösung sicherzustellen. Man filtriert die Lösung aseptisch unter Verwendung eines sterilisierten Membranfilters und sammelt das Filtrat in einem sterilisierten Aufnahmegefäß. Man füllt die Lösung in geeignete Ampullen, überschichtet mit Stickstoff und verschließt die Ampullen.
Die nachstehenden Tabellen III und IV zeigen die Stabilitätsdaten für einige der erfindungsgemäß hergestellten stabilen injizierbaren Formulierunaen.
Stabilität der Verbindung la (5 mg/ml) in Ethanol/Wasser-Mischungen bei 560C
| Ethanol/Wasser | Berechnete | %unzersetzt | %unzersetzt |
| (V/V) | Dielektrizitätskonstante | (4Wochen) | (8Wochen) |
| 0/100 | 78,5 | 94,9 | 89,4 |
| 25/75 | 64,9 | 98,7 | 97,5 |
| 50/50 | 51,4 | 99,5 | 99,1 |
| 75/25 | 37,8 | 99,6 | 99,6 |
Stabilität der Verbindung la (5 mg/ml) in Propylenglykol/Wasser und Glycerin/Wasser bei 56°C
| Lösungsmittel | Wasser | Berechnete | %unzersetzt | %unzersetzt |
| -' | 25% (G/V) | Dielektrizitätskonstante ' | (4Wochen) | (8 Wochen) |
| Propylenglykol | 78,5 | 94,9 | 88,1 | |
| 5% (G/V) Glycerin | 67,3 | 97,7 | 96,8 | |
| 15% (G/V) Glycerin | ||||
| 25% (G/V) Glycerin | 76,3 | 95,1 | 90,9 | |
| 71,8 | 96,5 | 94,2 | ||
| 71,4 | 96,8 | 95,3 |
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels aus einer stabilen, injizierbaren wäßrigen Lösung eines antiemetischen Wirkstoffs der allgemeinen Formel I:
CH3CH2 CH3CH2
^NCH2CH2HNOC
worin
R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserst off atom oder eine Methylgruppe bedeuten und R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls R3 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Phenylgruppe bedeutet, oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß man als Stabilisierungsmittel ein pharmazeutisch verträgliches, mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel mit mindestens einer Hydroxygruppe, einen wasserlöslichen Polyalkohol oder einen Zucker hinzufügt, das die Dielektrizitätskonstante der Lösung herabsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Stabilisierungsmittel Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Mannit in einer Menge von etwa 5% bis etwa 30% (G/V) einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge von etwa 0,1 % bis etwa 4% (G/V) einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß man den pH-Wert auf etwa 5,9 bis etwa 6,7 einstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel 14-Amino-2-(2-butanon-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyI]-benzamid einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als Stabilisierungsmittel Ethanol einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als Stabilisierungsmittel Propylenglykol einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als Stabilisierungsmittel Glycerin einsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I als Hydrochlorid einsetzt und den pH-Wert auf etwa 6,0 bis etwa 6,5 einstellt.
10. Vefahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß man das Glycerin in einer Menge von etwa 10% (G/V) einsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß man außerdem Benzylalkohol als Konservierungsmittel zusetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet dadurch, daß man außerdem 9 mg Benzylalkohol pro ml als Konservierungsmittel zusetzt.
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