DD261096A1 - Verfahren zur inhalativen applikation biologisch aktiver peptide - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur inhalativen Applikation biologisch aktiver Peptide in der Human- und Veterinaermedizin. Bei der inhalativen Resorption biologisch aktiver Peptide - insbesondere Insulin - wird gegenueber der injektiven Applikationsform nur ein Bruchteil der Wirkung erzielt. Eine Resorptionssteigerung kann durch Mitverwenden von Tensiden in der Zubereitung zur Inhalation erreicht werden. Als besonders geeignetes Tensid wurden fuer die inhalative Resorption Eiweissfettsaeurekondensate gefunden. Hiermit werden der injektiven Anwendung der biologisch aktiven Peptide vergleichbare Wirkungen gefunden. EFK sind hoch schleimhautvertraeglich und fuehren auch bei Dauergebrauch weder zu Reizungen noch zu Allergien.
Description
Bei der Anwendung biologisch aktiver Peptide in der Human- und Veterinärmedizin kann zumeist auf die Injektion nicht verzichtet werden, da mit anderen Applikationsformen keine ausreichende Wirksamkeit zu erzielen ist.
Die Lösung dieses Problems kann darin bestehen, daß unter Zusatz von als Resorptionsvermittlern wirkenden Substanzen eine Resorption biologisch aktiver Peptide in ausreichender Menge durch die Schleimhäute hindurch ermöglich wird. Für die rektale, vaginale und nasale Applikation biologisch aktiver Substanzen sind eine Reihe von Resorptionsvermittlern beschrieben. Diese sind zumeist nichtionische, anionische, kationische oder ampholytische Tenside.
Aufgabe der Tenside soll sein, den zur Resorption gelangenden Wirkstoff vor Abbau zu schützen, seine Resorption durch die Schleimhäute hindurch wesentlich zu steigern und damit einen schnelleren Wirkungseintritt sowie eine höhere Bioverfügbarkeit der Wirksubstanz zu gewährleisten. Das zum Einsatz kommende Tensid muß eine extrem niedrige Toxizität aufweisen, gegenüber der Schleimhaut absolut reizlos sein, darf den natürlichen Bakterienbesatz der Schleimhäute nicht unerwünscht beeinflussen, mit dem Arzneimittel keine Verbindung eingehen, die seine Wirkungen nachteilig verändern und muß mit den galenischen Hilfsstoffen gut verträglich sein.
Verbindungen, die diesen Forderungen entsprechen sollen, werden sowohl den anionischen und kationischen als auch den nichtionogenen und den ampholytischen Tensiden zugeordnet. Beispielsweise werden im DE 2641819 Gallensäuren und deren Alkalisalze, Alkyl- sowie Alkylphenolpolyglykoläther und kationische, anionische und ampholytische Tenside vorgeschlagen, wobei für die letztgenannten zwei Tensidgmppen insbesondere auf die von Aminosäuren ausgehenden Tenside (Alkyl- und Acylaminosäuren) verwiesen wird.
Das US 4164573 beschreibt für den gleichen Zweck Polyäthylenoxidstearate, Lezithin, Aminosäurederivate und Gallensäuren, deren Derivate und Salze.
Von den genannten Tensidgruppen sind die sich von Aminosäuren ableitenden Tenside als mit Abstand am geringsten toxisch und als am besten schleimhautverträglich zu bewerten.
In der DE-OS 3018843 wird jedoch dargelegt, daß auf die Resorption des Peptids Insulin Aminosäurederivate des unterschiedlichsten chemischen Aufbaus nur eine geringe Wirksamkeit, deren Salze sogar keinerlei Wirkung ausüben.
Als besonders geeignet hat sich das im WP A61K 2474195 beschriebene definierte Eiweißfettsäurekondensat (EFK) erwiesen.
Die mit Hilfe dieser Resorptionsvermittler zur Anwendung gelangenden Wirkstoffe könnten mit Erfolg rektal, vaginal bzw. nasal appliziert werden. Diese Verabreichungen sind aber immer noch mit Unbequemlichkeiten behaftet.
Ziel der Erfindung ist das Auffinden eines Verfahrens zur Herstellung biologisch aktiver Substanzen, die auf inhalativem (pulmonalem) Wege resorbiert werden können.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die im WP 2474195 beschriebenen Eiweißfettsäurekondensate nicht nur die Resorption biologisch aktiver Peptide durch die rektalen, vaginalen bzw. nasalen Schleimhäute hindurch, sondern auch eine pulmonale Resorption ermöglichen.
Durch die Erfindung ist es möglich, biologisch aktive Peptide, wie z. B. Insulin, in wäßrigen oder öligen Lösungen zur schnellen und weitgehend vollständigen Resorption über die Atemwege bioverfügbar zu machen, ohne daß Nebenwirkungen, wie Schleimhautreizungen und allergische Reaktionen, auftreten.
Der überraschende Effekt der Wirkung der EFK als Resorptionsvermittler für biologisch aktive Peptide bei Resorption über die Atemwege wird am Beispiel der inhalativen Insulinapplikation an der Maus beschrieben.
Es wurde eine rasch einsetzende Senkung des Blutglukosespiegels erreicht, die in ihrem zeitlichen Verlauf einer subcutanen Injektion von Altinsulin entspricht.
Der Wirkungsnachweis erfolgte durch enzymatische Bestimmung der Blutglukose nach 2. AB der DDR mittels handelsüblichem Fermognost-Blutzuckerbesteck. Die Extinktion wurde bei der Wellenlänge 530 nm gegenüber Leerwert ermittelt. Die
Blutabnahme erfolgte vor und in 10Min.-Abständen nach Applikation aus dem retroorbitalen Venenplexus.
Die überraschende Wirkung des EFK hinsichtlich der Insulinaufnahme über die Atemwege konnte als konzentrationsabhängig sowohl bezogen auf das eingesetzte EFK als auch auf das Insulin nachgewiesen werden.
Für die Tierversuche wurde ein Gerät entsprechend WP A61D 2414545 zur Inhalation eingesetzt.
Die zur Applikation benötigte inhalierbare Zubereitung wurde mittels Ultraschallgenerator so hergestellt, daß 30ml Flüssigkeit
innerhalb 30 min in einem m3 Luft vernebelt wurden.
Als Versuchstiere wurden stoffwechselgesunde, nicht narkotisierte, weibliche Hybridmäuse (F1), der Inzuchtstämme NMRI/BC x C57B1/BC mit einer durchschnittlichen Körpermasse von 24g, die auf Insulinempfindlichkeit vorgetestet waren, verwendet. Den Tieren wurde 17 Stunden vor Versuchsbeginn Futter entzogen. Sie erhielten Wasser ad libitum.
Es wurden vier Versuchsgruppen gebildet.
1. Inhalation von 25mg Insulin, welches in 30ml Insulinverdünnung (2. AB/DDR) gelöst wurde, die 5% EFK enthielt.
2. Inhalation von 30 ml physiologischer Kochsalzlösung
3. Inhalation von 25mg Insulin in 30ml Insulinverdünnung (2. AB/DDR) ohne EFK.
4. Inhalation von 30 ml physiologischer Kochsalzlösung nach subcutaner Gabe von 0,6 ng Insulin/kg Maus
Entsprechend der Atemfrequenz und des Atemvolumens der Maus entspricht die inhalierte Insulin-Menge ca. 0,6-1,0 ng/kg Maus. Die Wirkung der sc-Gabe von Insulin wurde dadurch vergleichbar gestaltet, daß die Tiere den gleichen Versuchsbedingungen unterzogen wurden.
Blutglukosewerte in % der Ausgangswerte
1. Inhalation von Insulin + EFK 5%
Tier-Nr. - 20 min
1 64,7
2 88,3
3 110,6
4 104,9
5 86,0
6 103,2
7 90,2
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9 81,0 10 95,6
40 min
60 min 105,9 86,3 76,6 150,1 114,0 110,8 121,2 107,8 104,8 126,7
80 min
78,4
76,4
104,2
164,4
128,0
132,4
163,6
98,0
88,1
108,9
92,7 13,6
2. Inhalation von physiol. Kochsalzlösung
Tier-Nr. 20 min
1 126,6
2 116,1
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40 min
110,4 20,4
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114,2 32,1
80 min
182,9
236,8
166,7
228,4
157,4
217,6
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253,3
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3. Inhalation von Insulin ohne EFK
Tier 20 min
1 125,4
2 115,3
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5 116,2
6 140,9
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128,0 17,6
40 min
193,7 29,8
60 min 189,8 177,6 197,8 118,8 177,0 152,5 186,7 212,9 175,0 153,3
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80 min
196,6
154,1
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209,7 217,9 190,0
191,4 20,0
4. Inhalation von physiologischer Kochsalzlösung + sc-Applikation von Insulin
Tier-Nr. 20 min 40 min
1 66,6 · 83,3
2 84,1 89,3
3 .89,9 125,0
4 86,5 109,2
5 65,3 82,7
6 70,7 94,2
| -3- | 261 096 | |
| 60 min | 80 min | |
| 104,1 | 108,3 | |
| 84,1 | 120,9 | |
| 139,9 | 150,0 | |
| 113,7 | 159,2 | |
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| 106,9 | 128,0 | |
| 19,5. | 22,2 |
X 77,2 97,3
s 10,9 16,7
Die Prüfung auf Signifikanz wurde mittels t-Test nach STUDEND durchgeführt.
Es wurde ermittelt, daß sich mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 5%dieEFK-haltigen Insulinzubereitungen in ihrer blutglukosesenkenden Wirkung signifikant von den Insulinzubereitungen ohne Resorptionsvermittler unterscheiden. Zwischen derinhalativen Applikation von Insulin mit Zusatz von EFK und dersubcutanen Applikation von Insulin konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung inhalativ resorbierbarer Peptid-Präparate, insbesondere des Insulins, gekennzeichnet dadurch, daß dem Wirkstoff ein Tensid zugegeben wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Tensid Eiweißfettsäurekondensate verwendet werden.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Herstellung biologisch aktiver Substanzen mit Peptidstruktur, die in Form geeigneter Zubereitungen in der Human- und Veterinärmedizin über die Atemwege zur Resorption gebracht werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25112683A DD261096A1 (de) | 1983-05-20 | 1983-05-20 | Verfahren zur inhalativen applikation biologisch aktiver peptide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25112683A DD261096A1 (de) | 1983-05-20 | 1983-05-20 | Verfahren zur inhalativen applikation biologisch aktiver peptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD261096A1 true DD261096A1 (de) | 1988-10-19 |
Family
ID=5547473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD25112683A DD261096A1 (de) | 1983-05-20 | 1983-05-20 | Verfahren zur inhalativen applikation biologisch aktiver peptide |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| DD (1) | DD261096A1 (de) |
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