DD261362A1

DD261362A1 - Verfahren zur herstellung von polymerisationsfaehigen 1,4-dioxan-2,5-dionen

Info

Publication number: DD261362A1
Application number: DD30325187A
Authority: DD
Inventors: Juergen Dahlmann; Baerbel Junghanss; Gerald Rafler; Ingrid Ruhnau; Hans-Werner Rahn; Kristin Schnaubelt; Hans-Heinz Ulrich
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1987-05-28
Filing date: 1987-05-28
Publication date: 1988-10-26

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung polymerisationsfaehiger 1,4-Dioxan-dione aus a-Hydroxycarbonsaeuren in Gegenwart spezieller Katalysatoren fuer die Oligomerisierung der a-Hydroxycarbonsaeuren und fuer die anschliessende Thermolyse der gebildeten Oligoester. Durch die getrennte Katalyse werden die cyclischen Monomere in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten. Die Polymerisation stoerende, schwer abtrennbare Verunreinigungen der unkatalysiert sehr unspezifisch ablaufenden Oligoesterthermolyse werden durch die vorgeschlagene Verfahrensweise nicht gebildet.

Description

Merkmale der Erfindung

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß Oligomerisierung und Thermolyse getrennt katalysiert werden, wobei die eingesetzten Katalysatoren spezifisch die der jeweiligen Reaktionsstufe entsprechende Reaktion aktivieren. Die Oligomerisierung der Hydroxycarbonsäuren wird in Gegenwart bekannter Polykondensationskatalysatoren, wie Antimonoxid oder Titan-tetra-butylat durchgeführt. Zur Thermolyse der oligomeren Ester werden erfindungsgemäß 1CT⁴ bis 10"³MoI Mangan-(ll)-Verbindungen, wie Mangan-(ll)-salze organischer oder anorganischer Säuren, bevorzugt Mangan-(ll)-acetat eingesetzt. Die Verwendung eines speziellen Katalysators, der die Dioxandion-Bildung aktiviert, in Verbindung mit dem Einsatz spezifischer Polykondensationskatalysatoren in der ersten Reaktionsstufe führt bereits bei der Oligoesterthermolyse zu einem sehr reinen Dioxan-dion, das nach ein- oder zweimaligem Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln direkt zur Polymerisation eingesetzt werden kann. Insbesondere die nur durch Sublimation abtrennbaren linearen Di-, Tri-undTetrameren (verbleiben im Sublimationsrückstand) werden durch den Einsatz eines speziellen Thermolysekatalysators praktisch nicht gebildet. Die Vorzüge der erfindungsgemäßen Verfahrensweise sind an den physikalischen Kennwerten der auf die gefundene bzw. auf die herkömmliche Weise hergestellten Dioxandione in den Tabellen 1 und 2 deutlich erkennbar.

Tabelle 1: Schmelzpunkte von 1,4-Dioxan-2,5-dionen, hergestellt nach dem Stand der Technik (1) und nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise (2)

Verfahren

Reinigung

Schmelzpunkt in ⁰C	1,4-Dioxan-2,4-dion	D,L-3,6-Dimethyl-
	1,4-dioxan-2,5-dion
70-75	50-65
80-83	85-115
81-84	118-123
83,5-84,5	122-125
78-82	110-115
80-84	118-122
83,5-84,5	126,5-127

ohne

1 χ Umkrist.

2 χ Umkrist

Sublimation ohne

1 χ Umkrist.

2 χ Umkrist.

Tabelle 2: Schmelzpunkte und Drehwerte von L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion, hergestellt nach dem Stand derTechnik(1) und nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise (2)

Verfahren

Reinigung

Schmelzpunkt	^aD
⁰C	in Benzen
58-79
78-94
95-96	-221
75-80
90-94
96-97	-220

ohne

1 χ Umkrist.

2 x Umkrist. Sublimation ohne

1 x Umkrist.

2 χ Umkrist.

Die erfindungsgemäße Verfahrensweise führt durch die elektivere Thermolysereaktion zu Ausbeuten, die um ca. 25% höher liegen als bei Verfahren mit einer Sublimationsstufe für die gebildeten Monomeren. Die Polymerisation der nach Verfahren 1 bzw. Verfahren 2 hergestellten Monomere ergab für vergleichbare Reaktionsbedingungen (Initiator, Initiatorkonzentration, Temperatur, Polymerisationszeit) gleichen Umsatz und gleiche Molmasse der gebildeten Polymeren (Tabelle 3), wobei für diese vergleichenden Polymerisationen vom 1,4-Dioxan-2,5-dion nur Copolymere mit einem Gehalt von 60 Mol-% hergestellt wurden.

Tabelle 3: Umsatz und [n]-Werte von Polylactid und Poly-fglycolidteOl-co-lactid^O])

Polymer

Umsatz in %

[η] in ml/g

Polylactid-(D,L) Polylactid (L) Poly(glycolid-colactid)

91,7 90,0 95,0

75 80 40

Ausführungsbeispiele

1. D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion {D,L-Dilactid)

300g einer 90%igen D,L-Milchsäure werden unter Durchleiten eines leichten N₂-Stromesso lange auf 130⁰C erhitzt bis kein Wasser mehr abdestilliert (ca. 4h). Nach Zusatz von 0,15g Antimon-(lll)-oxid wird im Vakuum bei 160°Coligomerisiert. Aus der Oligomilchsäure wird nach Zusatz von 100 mg Mangan-(ll)-acetat bei 160-220⁰C im Vakuum das gebildete D,L-Dilactid abdestilliert. Die Ausbeute am Rohprodukt beträgt 160-17Og. Zur Reinigung wird zweimal aus trockenem Essigester umkristallisiert, wobei die erste Lösung mit Aktivkohle behandelt wird. Das gereinigte Produkt weist den in Tabelle 1 ausgewiesenen Schmelzpunkt von 126,5-127°C auf.

2. L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion

300g einer 90%igen L-Milchsäure werden analog Beispiel 1 oligomerisiert und thermolysiert. Das gebildete L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion weist einen Schmelzpunkt von 96-97°Cauf. In Benzen zeigt eine 10%ige Lösung dieses L,L-Dilactids einen Drehweit von a_D = -220°.

3. 1,4-Dioxan-2,5-dion (Diglycolid)

3.1. Azeotrope Oligokondensation

230g Glycolsäure werden in Gegenwart von 0,15g Antimon-(lll)-oxid mitteis eines Schleppmittels für das bei der Reaktion gebildete Wasser oligomerisiert. Nach vollständiger Entfernung des Schleppmittels werden im Oligomerengemisch 100 mg Mangan-(ll)-acetat zugesetzt und im Vakuum bei 250-300⁰C ca. 120-13Og rohes Diglycolid abdestilliert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus trockenem Essigester wird ein reines Diglycolid mit einem Schmelzpunkt von 83,5-84,5⁰C erhalten.

3.2. Schmelzeoligokondensation

230g Glycolsäure werden analog Beispiel 1 in Masse oligomerisiert und anschließend entsprechend Beispiel 3.1. thermolysiert. Das gebildete Diglycolid weist einen Schmelzpunkt von 83,5-84,5⁰C auf.

4. Polymerisation der 1,4-Dioxan-2,5-dione

Die Polymerisation der 1,4-Dioxan-2,5-dione wurde in Masse bei 180⁰C unter Inertgasatmosphäre mitZinn-ll-acetat als Initiator ausgeführt. Entsprechend der unterschiedlichen Monomerreaktivität von Diglycolid und Dilactid werden unterschiedliche Polymerisationszeiten von 4—16h eingestellt. Die Polymere wurden mit Methanol extrahiert und anschließend im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Die Lösungsviskositäten wurden für Polylactid in Chloroform und für Polylglycolid-co-lactid) in Tetramethylensulfon (Sulfolan) ermittelt. Die Bestimmung der [r)]-Werte erfolgte aus n_rei-W.erten bei 2,5g/l < C < 10,0g/l.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von polymerisationsfähigen 1,4-Dioxan-2,5-dionen durch Oligomerisierung von a-Hydroxycarbonsäuren, katalysierte Thermolyse der Oligohydroxycarbonsäuren und Umkristallisation der Dioxan-dione; dadurch gekennzeichnet, daß die Thermolyse der Oligohydroxycarbonsäuren in Gegenwart von 10~⁴ bis 10"³MoI Mangan-(il)-salzen organischer und/oder anorganischer Säuren pro Mol Monomereneinheit als Katalysator durchgeführt wird, der sich eine Umkristallisation in Essigsäureethylester aus 30 bis 40%igen Lösungen anschließt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Mangan-{ll)-salz Manganacetat eingesetzt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von polymerisationsfähigen 1,4-Dioxan-dionen, diealsAusgangsmonomere für hochmolekulare aliphatische Polyester eingesetzt werden können. Derartige Polyester werden als biologisch abbaubare Trägermaterialien für Wirkstoffe bzw. als abbaubares chirurgisches Nahtmaterial genutzt.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Biologisch abbaubare natürliche und synthetische Polymere finden zunehmend Einsatz für spezielle Arzneimittelformulierungen in Langzeitabgabesystemen sowie als Ausgangsmaterial für chirurgisches Nahtmaterial. Bei den synthetischen Polymeren haben sich dabei die aliphatischen Polyester und Copolyester der Glykol- und der Milchsäure auf Grund ihrer problemlosen Herstellbarkeit, ihren ausgezeichneten Verarbeitungsmöglichkeiten sowie ihrer Bioverträglichkeit eindeutig durchgesetzt. Die Applikation dieser Polymeren in Human- und Veterinärmedizin kann durch eine gezielte Eigenschaftsmodifizierung mittels Copolymerisation noch beträchtlich ausgeweitet werden.

Die bekannten technischen Lösungen zur Darstellung dieser aliphatischen Polyester der α-Hydroxycarbonsäuren gehen von den cyclischen 1,4-Dioxan-2,5-dionen aus, die ionisch oder komplex-koordinativ polymerisiert werden. Die einfache Polykondensation der Hydroxycarbonsäuren führt nur zu niedermolekularen Produkten zumeist klebriger Konsistenz, die sich nicht weiterverarbeiten lassen.

Die Synthese der monomeren 1,4-Dioxan-2,5-dione erfolgt durch Thermolyse der entsprechenden Oligohydroxycarbonsäuren (vgl. beispielsweise DE-OS 1720211). Die Oligomerenbildung läßt sich durch Metallsalze bzw. Metalloxide katalysieren. Als Katalysatoren werden häufig Zinkverbindungen genannt (F. E. Kohn et al.). Diese Reaktion verläuft unspezifisch, wobei neben den cyclischen Dioxan-dionen auch lineare Abbauprodukte und höhergliedrige cyclische Oligomere gebildet werden. Aus der Fach- (vgl. F. E. Kohn et al. J. Appl. Polymer Sei. 29 [1984] 4265 und dort zitierte Literatur) und Patentliteratur (DE-OS 2257334, DE-OS 3430852, US-PS 4452973) ist abzulesen, daß diese durch die üblichen Reinigungsoperationen schwer abtrennbaren Verunreinigungen der Verlauf der Ringöffnungspolymerisation in entscheidender Weise beeinflussen. Insbesondere die Molmasse der gebildeten Polymeren wird durch diese Nebenprodukte der Dioxan-dion-Synthese begrenzt. In ungünstigen Fällen findet überhaupt keine Initiierung statt, da der Katalysator durch diese Substanzen blockiert bzw. inaktiviert wird. Die nach dem Stand der Technik hergestellten Dioxan-dione sind vor der Polymerisation aufwendig zu reinigen, wobei die letzte Reinigungsoperation zumeist in einer Vakuumsublimation besteht. So wird in DE-OS 1643773 zur Abtrennung der Verunreinigungen für ein polymerisationsfähiges 2,4-Dioxan-2,5-dion ein zweimaliges Umkristallisieren aus tert.-Amylalkohol und Waschen mitTrichlorfluormethan sowie eine anschließende ca. 20stündige Sublimation vorgeschlagen. Derartige aufwendige Reinigungsoperationen belasten die Herstellung biologisch abbaubarer Polyester sowohl in technologischer als auch in ökonomischer Hinsicht erheblich.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung polymerisationsfähiger Dioxan-dione auf einfachere und ökonomischere Weise.

Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabenstellung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Synthese der Dioxan-dione so zu gestalten, daß bereits bei der Thermolyse der Oligohydroxycarbonsäuren so reine cyclische Lactone gebildet, daß durch einfaches Umkristallisieren polymerisationsgeeignete Monomere erhalten werden.