DD263064A5 - Verfahren zur herstellung neuer cephalosporine - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporine fuer die Anwendung als Arzneimittel in der Human- und Veterinaermedizin sowie als Tierfuttermittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Cephalosporinen mit starker und breiter antimikrobieller Wirksamkeit gegen gramnegative und grampositive Bakterien. Erfindungsgemaess werden neue Cephalosporine der Formel (I) hergestellt, in der beispielsweise bedeuten: R1 geradkettiges oder verzweigtes, gesaettigtes oder ungesaettigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, R2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 C-Atomen u. a. Formel (I)

Description

-A-

o x"i η ι

Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporine

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporine sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere in der antibakteriellen Therapie. ,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Cephalosporine, die als Acylseitenkette einen 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoessigsäurerest und in 3-Stellung einen Pyridiniummethyl-Rest tragen, sind aus der EP-PS 64 740 bekannt. ,

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit starker und breiter antimikrobieller Wirksamkeit , besonders gegen gramnegative und grampositive Bakterien. . .

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Cephalospo-

218.86- 368922

-Ia-

rine mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Cephalosporine der allgemeinen Formel (I)

^r-S

N.

(I)

⁰ coc©

hergestellt, in welcher

2 63

R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht,

R - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, Halogen oder Cyano,

- der Rest * _v s für die gegebenenfalls an den

Ringmethylengruppen substituierten Gruppen

oder ^N—'

r>2

/^N NR* steht.

R³ - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist

- durch -OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂,

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵, wobei

R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-

Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C₇-C₁₄-Aralkyl steht,

- durch Halogen, Cyano, SO3H, 35

Le A 23 586

2 630 A A

- durch die Gruppen -N

" R^{6 V} > ' R⁶ " "

-SO₂-N ^ ) oder -CON . /

• wobei . ^J

R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für Cj-C₆-AIkVl, C₂-C₆-Alkenyl oder Phenyl stehen, oder wobei die

Substituenten R⁶, R⁷ gegebenenfalls mi-t dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch C^-C^-Alkyl substituiert ist, oder - durch die Gruppe -SO₂-Y oder -0-Y, wobei Y - für Cj-CQ-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder - für C₇-C₁₄-Aralkyl steht,

und

R* a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis

zu 10 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert is.t - durch OH, CHO, OCONH₂, -NHCONH₂,

Le A 23 586

- durch die Gruppen COOR⁵. NHCOR⁵, COR⁵,

wobei

R⁵ - für Wasserstoff. Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder C₇-C₁₄-Aralkyl steht,

ίο ' .' '

- durch Halogen, Cyano,.SO3H,

R⁶N / *

- durch die Gruppen -N / .

_R6s p6-.

- SO_?-N j oder -CON

V'' ^Xr7 -' "

wobei

R⁶ und R' unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C^-C^- Alkyl, C₂-C£-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R⁶, R' gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-glie-

drigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch Cj-C^-Alkyl substituiert ist,

oder

- durch die Gruppe -SO₂-Y oder -0-Y wobei

Y - für C₁-C₈-AlCyI, Aryl mit 6 bis 10 C-Atömen oder

- für C₇-C₁₄-Aralkyl steht,

Le A 23 586

O O ¹J r) //

b) für CHO, SO₃H steht,

c) für COOR^ steht, wobei R^ die oben angegebene

Bedeutung hat, oder d) für die Gruppe -Z-R⁸ steht,

wobei

v Z - für C oder -SO₅- steht und

ι/ ^ά

R° _ fyj- geradkettiges, verzweigtes oder

cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio mit bis zu

10 C-Atomen, Carboxy, C^-C^-Alkoxycarbonyl, -OCONH₂, -NHCONH₂, SO3H oder

-Ni, -CO-N ; oder -SO₂-N

R⁶ χ

oder -SO₂-N 7/

substituiert ist. wobei R⁶, R' die oben angegebene Bedeutung haben, - für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen

- für C₇-C₁₄-Aralkyl

- für Heterocyclyl oder

R⁶v

- für die Gruppe -N , steht, wobei ^Vr7<'

R^, R' die obengenannte Bedeutung haben.

Le A 23 586

-4, υ ο - 6 -

O 5 Wenn die Reste R' Q_y —^ _R* $. _s

^N N-R³, ^N NR*

an den Ringmethylengruppen substituiert sind, dann durch bis zu vier, bevorzugt bis zu zwei gleiche oder unter-10 schiedliche Substituenten wie:

a> geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen, das gegebenenfalls wieder substituiert ist 15

- durch -OH, CHO, -OCONH₂, -NHCONH₂

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵, wobei

R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8

20 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen

oder C7-Cj₄-Aralkyl steht,

- durch Halogen, Cyano, SO3H

R⁶

25 - durch die Gruppen -NJ

-SO₂-N .· oder -CO-N^ )30 N' ^X

wobei

R und R unabhängig voneinander Wasser 35 stoff oder gemeinsam oder einzeln für

Le A 23 586

C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder Phenyl

stehen oder wobei die Substituenten R⁶. R'' gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5·* bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome

enthalten kann und der gegebenenfalls durch Cj-C^-Alkyl substituiert ist, oder

- durch die Gruppe -SO₂-Y oder -0-Y wobei

Y - für C₁-C₆-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-

Atomen oder

- für C₇-C₁₄-Aralkyl steht oder 20

b) die Gruppe -Z-R^, wobei

Z - für C oder -SO₂- steht und Il

R® - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio mit

jeweils 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio (6-10-C-Atome), Carboxy, Cj-C₆-Alkoxycarbonyl, -OCONH₂-, -NHCONH₂, -SO3H,

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2 63 04-4

-N ι , -CON. ι oder ^XR^ r7/

- SOp-N

A

substituiert ist, wobei R , R die oben ange· gebene Bedeutung haben

- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen

- für C₇-Cj₄-Aralkyl

- für Heterocyclyl oder 20

für die Gruppe -N , steht.

A

wobei R , R wiederum die obengenannte Bedeutung haben.

c) -OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂,

d) die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵, 30

wobei R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen,

Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C₇-C₁₄-Aralkyl steht, 35

Le A 23

e) Halogen, Cyano, SO3H

f) die Gruppe -H. ι wobei

r6 und R⁷ die oben angegebene Bedeutung hat, g.) die Gruppe -0-Y, wobei

Y - für C₁-C₆-AlKyI, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder

- für C₇-C₁₄-Aralkyl steht.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in welchen 2.0

R* -für geradkettiges, verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht,

r2 -fUr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Methoxy, Methoxycarbonyl, Fluor, Chlor oder Brom,

der Rest R ®^->> ^¹" ^^^e SjeSJebenenfalls sub-

^- \s atituierten

V**'—\ \ vti—ν

Reste _{N N}__R3 _oder V N-R* steht.

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2 6 3 υ α

in denen

R- für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist - durch OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵, wobei R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6-C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht, - durch Fluor, Chlor, Brom oder SO3H,

R⁶v R⁶ \

- η ι,

- durch die Gruppen - η ι, -SO₂-N ^^r6x

oder

wobei

R⁶ und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, für Cj-C3~Alkyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R⁶, R' gegebenenfalls mit dem Stick stoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch C^-C₂~Alkyl substituiert ist, oder - durch die Gruppe -SO₂-Y oder -0-Y, wobei

Y - für Cj-C^-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,

und

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ö3 ö s 4

- 11 -

R⁴ a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist

- durch OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵

wobei

R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,

- durch Fluor, Chlor, Brom oder SO3H 15

- durch die Gruppen -N ! , -SO₂-N ' ,

R / R-'

CON

wobei Έ& und R' die oben angegebene Bedeutung haben

- durch die Gruppe -SO₂-Y oder -0-Y

wobei

Y - für C₁-C₆-AIiCyI, Phenyl oder Benzyl steht, oder

b) für CHO oder SO3H steht,

c) für COOR⁵ steht, wobei

R⁵ die oben angtgebene Bedeutung hat, oder

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d) für die Gruppe -Z-R⁸ steht, wobei Z - für C oder -SOg- steht und

R⁸ - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, Alkoxy oder, Alkylthio mit bis zu 3 C-Atomen, Phenyloxy, Phenylthio, Alkoxycarbonyl mit bis zu 3

C-Atomen, durch

OCONHo, -N I , -CO-N ) 20

oder -SO₂-N / , substituiert ist,

wobei R⁶ und R' die oben angegebene Bedeutung

haben,

- für Phenyl,

- für Benzyl,

- für Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl,

Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl oder Piperazinyl steht,

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4» \J O 'J

oder R⁶\

-für die Gruppe -N ' steht, wobei

^r7//

R^ und R'' die oben angegebene Bedeutung haben

10

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen

* R¹ - für Methyl, Ethyl, Allyl oder l-Carboxy-l-methylethyl steht,

R² - für Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl oder Carboxymethyl steht,

R^a ff) der Rest \ >—>s für die gegebenenfalls substituier-

^ ^—> ten Gruppen

ff) & -al

steht, worin

R^ - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis

zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist

- durch OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, oder COR⁵, wobei

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R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 C-

Atomen, Phenyl oder Benzyl «tent, durch Fluor, Chlor oder SO3H,

- durch die Gruppen -N 1, SO₂-N

Rl.-'

oder CON ]

wobei R°, R' unabhänging voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl stehen oder mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden wie Pyrrolidin, Piperazin, Piperidin, Morpholin oder Thiomorpholin, oder

- durch die Gruppe -SC^-Y oder -0-Y, wobei

Y - für Alkyl (bis C₄), Phenyl oder Benzyl steht,

und

R a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist

- durch OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵ wobei

R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl (Eis C₄>, Phenyl oder Benzyl steht,

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durch Fluor,-Chlor oder SO3H

durch die Gruppen -N j , -SO2-N

oder CON'

R?'

wobei

R^ und R' die oben angegebene Bedeutung ha

ben oder

- durch die Gruppe -SO₂-Y oder -0-Y, wobei

Y - für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,

oder

b) für CHO oder SO3H steht,

c) für COOR⁵ steht, wobei Br die oben angegebene Bedeutung hat, oder

d) für die Gruppe -Z-R⁸ steht, wobei

Z - für C oder -SO?- steht und

Il

R⁸ - für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit

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UJ Ü

bis zu 4 C-Atomen steht, das gegebenen

falls durch Chlor, Fluor, Hydroxy, Carboxy, OCONH₂, NHCONH₂, SO3H,

-N J -CO-N ! oder SO₂-N R?'⁷ R^ ^y

substituiert ist, wobei R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, - für Phenyl,

- für Benzyl,

- für Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl steht oder

^r6^

- für die Gruppe -N }steht, wobei

R , R' wiederum die oben angegebene Bedeutung haben. 25

Wenn die Reste

_N__R ³ V N-R⁴

substituiert sind, dann sowohl bei den bevorzugten als auch bei den besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I jeweils durch einen Substituenten wie :

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2 6 3 O A j

- 17 -

a) geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, das gegebenenfalls wieder substituiert ist

- durch OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂

- durch die Gruppe COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵ wobei

R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen. Phenyl oder Benzyl eteht,

- durch Fluor, Chlor, SO3H

R⁶^s R⁶-

- durch die Gruppe -N 1 , SO₂-N '

oder CON^ ι , ^^rZ''

wobei R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl stehen oder wobei R⁶, R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin, oder - durch die Grupope -SO₂-Y oder 0-Y, wobei Y - für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder

Benzyl steht, 30

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2 63 OS

b) die Gruppe -Z-R⁸ wobei Z - für C oder -SO₂ - steht und

R® - für geradkettiges, verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy, OCONH₂, NHCONH₂, SO3H, R⁶ R⁶ R⁶

-N J, -CO-N \ oder SO₂-N ) \ 7/ ^^v _e7,/ ^1=7 '

substituiert ist, wobei R⁶, R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, 20

- für Phenyl,

- für Benzyl,

- für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl,

Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidyl,

Morpholinyl, Piperidinyl oder

- für die Gruppe -N ' steht, wobei

R⁶, R⁷ wiederum die obengenannte Bedeutung 30

haben,

c) OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂,

Le A 23

d> die Gruppen COOP⁵, NHCOR⁵, COR⁵, wobei R die obengenannte Bedeutung hat

e) Fluor, Chlor, SO3H, 10

f) die Gruppe -N j

^r⁷-'

wobei R*¹, R⁷ wiederum die obengenannte Bedeutung

WU

haben, oder

g) die Gruppe -0-Y wobei

Y- fur Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht.

Von den erfindungsgemißen Verbindungen der Formel I können mehrere Isomere entstehen, welche alle anti-

biotisch wirksam sind und bei Bedarf durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch

erhalten wrden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel 30

*OH ^N

S₁

OR¹

Le A 23

2*3US4

worin

R die oben angegebene Bedeutung hat,

in denen die Aminogruppe geschützt oder ungeschützt vorliegen kann, nach Aktivierung der Carboxylgruppe durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise mit Chlorameisensäureethylester oder Methansulfonsäurechlorid durch Überführung in das Säurehalogenid oder durch Überführung in einen aktivierten Ester mit beispielsweise N-Hydroxybenztriazol und Dicyclohexylcarbodiimid, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,

J- N-

ο- I

COO ~ ^IU

R² ®^-^

worin —·* ν , die obengenannte Bedeutung besitzt,

umgesetzt werden, dann gegebenenfalls Schutzgruppen abgespalten werden und die gewünschten Salze oder aus Salzen die freien Säuren hergestellt werden.

Für die Kupplung von Carbonsäuren <II) an B-Lactame der

Formel (III) kann eine große Zahl von aus der Cephalosporinbzw, Penicillinchemie bekannten Methoden verwendet werden» Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) ohne Amin-

Schutzgruppe zu aktivieren und dann mit den fJ-Lactairen 35

der Formel (III), die als Salze mit einem Amin in Losung gebracht wurden, zu kuppeln.

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Besonders-vorteilhaft ist die Aktivierung mit Sulfonsäurederivaten der Formel V zu Anhydriden der Formel IV

H-

(II)

OH

OR¹

H₁N

0-So₂-R

OR¹

in welchen

T- für den Rest R^-SC^-O- oder Halogen steht, und

R⁹- für Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Cyano, Phenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, oder - für Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Nitro, Trifluormethyi oder Phenyl.

Wenn R^ substituiert ist, sind bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, besonders bevorzugt die genannten vorhanden.

Ganz besonders bevorzugt stellt R einen Methyl- oder p-Tolylrest dar.

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2 6 3'O j; j

Die gemischten Anhydride der Formel (IV) werden hergestellt, indem man die Carbonsäuren der Formel (II) und 1-1,4-Äquivalente eines Amins in einem Lösungsmittel löst und mit 1 bis 1,2 Äquivalenten eines SuIfansäurederivates der Formel (V) reagieren läßt.

Als Lösungsmittel eignen sich alle Solventien, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylformamid.

Als Amine eignen sich tertiäre Amine wie z.B. Triethylamin oder Tributylamin, aber auch sterisch gehinderte sekundäre Amine wie z.B. Diisopropylamin, oder Gemische aus diesen Aminen.

.

Die Umsetzungen können bei Temperaturen zwischen -80 *C und Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorteilhaft wird die Aktivierung mit CI-SO2CH3, in Dimethylformamid bei -40*C bis -60*C innerhalb von 0,2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 5 Stunden, durchgeführt.

Zum Lösen der Verbindungen der Formel (III) können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) genannten Lösungsmittel oder Wasser sowie als Base die dort genannten Amine verwendet werden.

Besonders vorteilhaft ist auch eine Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) durch überführung in einen aktivierten Ester mit beispielsweise N-Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Hydroxybenztriazol und Dicyclohexylcarbodiimid.

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Als Lösungsmittel eignen sich alle Solventien, die sich auch für die Herstellung von Anhydriden der Formel (IV) eignen.

Die Umsetzungen können bei Temperaturen zwischen -30*C und +100'C durchgeführt werden. Vorteilhaft wird mit 1-Hydroxybenztriazol und Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden aktiviert, dann vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff abgesaugt und mit einer Verbindung der Formel (III) in Form einer Lösung ihres Aminsalzes innerhalb von 2 bis 24 Stunden umgesetzt. Zum Lösen der Verbindungen der Formel (III) können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) genannten Lösungsmittel sowie als Base die dort genannten Amine verwendet- werden. 20

Die Verbindungen der Formel (III) erhält man, indem man aus Verbindungen der Formel (VI) die Aminschutzgruppe R¹⁰ abspaltet.

R¹⁰-NH

NX (III)

VI

Dabei kann R^^ entweder eine säurelabile Schutzgruppe wie die t-Butyloxycarbonylgruppe oder vorteilhaft eine enzymatisch abspaltbare Schutzgruppe sein. Bevorzugte enzymatisch abspaltbare Schutzgruppen sind Phenylacetyl oder 2-Thienylacetyl.

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2 63 O'A J!

10 15

Die enzymatische Abspaltung erfolgt bei Raumtemperatur in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril oder Tetrahydrofuran, mit immobilisierter Penicillin G-Acylase bei pH 7-8, bevorzugt bei pH 7,5-7,8.

Während der enzymatischen Spaltung wird der pH-Wert durch Zugabe einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder eines tert. Amins wie z.B. Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin oder Pyridin, konstant gehalten.

20

Die Verbindungen der Formel (VI) lassen sich aus Estern der Formel (VII) über Zwischenverbindungen der Formel (VIII) herstellen.

COOR (VII)

ι ι

30

35

COOH

(VIII)

-> vi

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In den Estern der Formel (VII) stellt X eine Fluchtgruppe wie Mesylat, Tosylat, Brosylat, Triflat, Nonaflat, Iodid, Bromid, Chlorid und R** eine in der Cephalosporinchemie übliche Säureschutzgruppe, bevorzugt eine sauer abspaltbare Schutzgruppe, wie z.B. Benzhydryi, 4-Methoxydiphenylmethyl, t-Butyl, dar.

Die Verbindungen der Formel (VII) werden durch Abspaltung der Säureschutzgruppe R** in die reaktiven freien Säuren der Formel (VIII) überführt. Bei den bevorzugten

säurelabilen Schutzgruppen R** wird die Schutzgruppe in einem organischen Lösungsmittel abgespalten. Bevorzugt ist die Abspaltung der Benzhydrylschutzgruppe in Methylenchlorid mit Tr ifluoressigsäure möglicherweise unter Zusatz eines Alkoxybenzols, bevorzugt Methoxybenzol. Die Abspaltung erfolgt bei -20*C bis +30"C, bevorzugt bei 0*C innerhalb von 5 Minuten bis einer Stunde, bevorzugt innerhalb von 20 Minuten.

Die Säure der Formel (VIII) kann nach Abspaltung der Schutzgruppe isoliert werden. Vorteilhaft wird jedoch nicht isoliert, sondern direkt und ohne Reinigung zu Verbindungen der Formel (VI) umgesetzt. Dazu wird die

bei der Reaktion (VII) > (VIII) entstehende Lösung

von (VIII) schonend im Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende rohe Säure wird in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt in Tetrahydrofuran, aufgenommen und mit 2 bis 50 Äquivalenten, bevorzugt mit 5 bis 20 Äquivalenten, eines tert. Amins der Formel

R²-N X ,

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2 6 3 O j$ 4

wobei R^-N X die vorstehend aenannte Bedeutung hat. zu Verbindungen der Formel (VI) umgesetzt.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen -20*C und 40^#C, bevorzugt bei 25*C, innerhalb von 10 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt innerhalb 30 Minuten durchgeführt. Das Produkt kann nach Beendigung der Reaktion durch Zugabe von Diethylether ausgefällt werden. Das so erhaltene Rohprodukt kann an einem Harz wie Diaion HP 20 oder XAD 7 gereinigt werden. Es ist auch vorteilhaft möglich, das Rohprodukt direkt zu Verbindungen der Formel (III) weiter umzusetzen.

Die Verbindungen der Formel (VI) lassen sich alternativ auch aus Säuren der Formel (IX) herstellen, in denen R die vorstehend genannte Bedeutung hat und R*^ ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl darstellt, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Phenyl. Ganz besonders bevorzugt stellt R^ eine Methylgruppe dar.

ο ι

COOH

(IX)

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2 6 3

- 27 -

R¹⁰-NH

O Il

O-C-R

CH₃ COOSi -CH₃

1

(X)

R¹⁰-NH

N X

,N

(VI)

(XI)

COOSi-CH₃ ^XCH₃

Die Ausgangsverbindungen der Formel (IX) werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel suspendiert und durch Silylierung zum Silylester X in Losung gebracht. Besonders geeignete organische Losungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan, Die Silylierung wird mit einem üblichen Silylierungsmittel wie Trimethylchlorsilan (TMCS), Hexamethyldisilazan (HMDS), N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (BSA), N,0-

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Bis(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (BSTFA), N-Methy1-N-trimethylsilylacetamid (MSA), N-Methyl-N-trimethylsi IyItrifluoracetamid (MSTFA), 1,3-Bis(trimethylsi IyI)harnstoff oder Trimethylsilyltrifluormethansulfonat durchgeführt

10

Dabei können auch mehrere Silylierungsmittel im Gemisch eingesetzt werden.

Die Silylierung erfolgt bei -30*C bis *70*C, bevorzugt bei -10'C bis +10*C, innerhalb von 5 Minuten bis 30 Minuten. Vorteilhaft wird ein bis zu zehnfacher Überschuß des Si IyIierungsmittels eingesetzt, bevorzugt ein zweibis fünffacher Überschuß.

Die so erhaltene Lösung des Trimethylsilylesters der Formel (X) wird bei -40*C bis+30'C, bevorzugt mit drei bis vier Äquivalenten eines Trialkylsilyliodids, besonders bevorzugt TrimethylsiIyI iodid, innerhalb von 15 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt innerhalb von 30 Minuten bis 1 Stunde, zu Verbindungen der Formel (XI) umgesetzt.

Die Verbindungen der Formel XI werden vorteilhaft nicht isoliert, sondern direkt ohne Reinigung mit Aminen 30

R²

^ N X ^zu den Verbindungen der Formel VI

umgesetzt

35

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ΰ 4

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können alternativ auch dadurch hergestellt werden» daß Verbindungen der Formel (XII),

Ί1 """ ^l Γ Λ _12

(XII)

H2N-^ Jl	«ν. y—, ν	COOH	11 0	R12
	T N ^OR1	sbenaena	nnte	»η Β
in denen R^-	und R12
' die ι

analog wie vorher für die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI beschrieben, direkt ohne Isolierung der Zwischenstufen nach Silylierung und überführung ins Iodid mit Aminen

^ H χ zu Verbindungen der Formel I

umgesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine starke und breite antimikrobielIe Wirksamkeit besonders gegen gramnegative und grampositive Bakterien auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemoterapeutische Wirkstoffe in der Medizin.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und

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Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph, aerogenes und Graffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, «- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokken) und Dipolococcus pneumoniae (Pneumokokken) CStr. = Streptococcus);

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E-Aerogenes, Ε-Cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumoniae, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsieila), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mitabilis, (Pr. = Proteus);

Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, (Ps. = Pseudomon .s); 35

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Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien. z.B. Bacteroides fragilis (B. = Bacteroides).

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen, 10

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

Erkrankungen der Atemwege und des Rachenraumes; Otitis, Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis, Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis, Arthritis, lokale Infektionen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemä&e Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthal-

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ten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfest oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure.

<b> Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon <c> Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.G. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und <f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, <g> Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h)

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€ -^ λ

° J ° 6 4

- 33 -

Adsorptionsmittel. z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- oder Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter <a> bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmitteln enthaltenen überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, vobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁₄-Alkohol mit C^-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben angeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-* der Gesamtmischung vorhanden sein.

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•5 6 3 O a 4

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitonal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 1 bis etwa 1.000, vorzugsweise 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht Je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis 250, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art und der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es

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2 ojO ₆

in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angegebene Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums mit einem anderen ß-Lactamantibiotikum oder auch mit Aminoglykosidantibiotika, wie z.B. Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in allen Bereichen der Tierzucht als Mittel zur Förderung und Beschleunigung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei gesunden und kranken Tieren verwendet werden.

Die Wirksamkeit der Wirkstoffe ist hierbei weitgehend unabhängig von der Art und dem Geschlecht der Tiere. Besonders wertvoll erweisen sich die Wirkstoffe bei der Aufzucht und Haltung von Jung- und Masttieren. Als Tiere, bei denen die Wirkstoffe zur Förderung und Beschleunigung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung eingesetzt werden können, seien. beispielsweise folgende Nutz- und Ziertiere genannt:

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k ό J V A 4 - 36 -

Warmblüter vie Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Xaninchen; Pelztiere, z.B. Nerze und Chinchilla; Geflügel, z.B. Hühner, Gänse, Enten, Truthähne, Tauben, Papageien und Kanarienvögel, und Kaltblüter wie Fische, z.B. Karpfen, und Reptilien, z.B. Schlangen.

Die Mengen der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichung des gewünschten Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eigenschaften der Wirkstoffe weitgehend variiert werden. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,01 bis 50, insbesondere 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Dauer der Verabreichung kann von wenigen Stunden oder Tagen bis zu mehreren Jahren betragen.

Die zu verabreichende Menge des Wirkstoffs sowie die entsprechende Dauer der Verabreichung hängen insbesondere von der Art, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und der Art der Haltung und Fütterung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmann leicht zu ermitteln.

Die Wirkstoffe werden den Tieren nach den üblichen Methoden verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt insbesondere von der Art, dem Verhalten und dem Gesundheitszustand der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal oder mehrmals täglich in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen oral oder parental erfolgen. Aus Zweckmäßigkeitsgründen ist in den meisten Fällen eine orale Verabreichung, insbesondere im Rhythmus der Nahrungs- und/oder Getränkeaufnahme der Tiere, vorzuziehen. Unter Nahrung im Sinne der vorliegenden Erfindung werden sowohl feste als auch flüssige Nahrung und auch Getränke und Wasser verstanden.

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Die Wirkstoffe können als reine Stoffe oder in formulierter Form, also in Mischung mit nichttoxischen inerten Trägerstoffen beliebiger Art, z.B. mit Trägerstoffen und in Formulierungen, wie sie bei nutritiven Zubereitungen üblich sind, verabreicht werden.

Die Wirkstoffe werden gegebenenfalls in formulierter Form zusammen mit pharmazeutischen Wirkstoffen, Mineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen, Fetten, Farbstoffen und/oder Geschmacksstoffen in geeigneter Form verabreicht.

Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zusammen mit dem Futter und/oder Trinkwasser, wobei je nach Bedarf der Wirkstoff der Gesamtmenge oder nur Teilen des Futters und/oder des Trinkwassers zugegeben wird.

Die Wirkstoffe werden nach Üblichen Methoden durch einfaches Mischen als reine Stoffmischung, vorzugsweise in fein verteilter Form oder in formulierter Form in Mischung mit eßbaren nichttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls in Form eines Praemix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder Trinkwasser beigefügt.

Das Futter und/oder Trinkwasser kann beispielsweise die Wirkstoffe in einer Gewichtkonzentration von etwa 0,01 bis 50, insbesondere 0,1 bis 10 ppm enthalten. Die optimale Höhe der Konzentration der Wirkstoffe in dem Futter und/oder Trinkwasser ist insbesondere abhängig von der Menge der Futter- und/oder Trinkwasseraufnahme der Tiere und kann durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.

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Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hierbei ohne Belang. Es können alle gebräuchlichen oder speziellen Futterzusammensetzungen verwendet werden, die vorzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernährung notwendige Gleichgewicht aus Energie- und Aufbaustoffen enthalten. Das Futter kann sich beispielsweise zusammensetzen aus pflanzlichen Stoffen, z.B. Heu, Rüben, Getreide^v, Getreidenebenprodukten, tierischen Stoffen, z.B. Fleisch, Fetten, Knochenmehl, Fischprodukten, Vitaminen, z.B. Vitamin A, D-Komplex und B-Komplex, Proteinen, Aminosäuren, z.B. DL-Methionin und anorganischen Stoffen, z.B. Kalk und Kochsalz.

Futterkonzentrate enthalten die Wirkstoffe neben eßbaren Stoffen, z.B. Roggenmehl, Maismehl, Sojabohnenmehl oder Kalk, gegebenenfalls mit weiteren Nähr- und Aufbaustoffen sowie Proteinen, Mineralsalzen und Vitaminen. Sie können nach den üblichen Mischmethoden hergestellt werden.

Vorzugsweise in Praemixen und Futterkonzentraten können die Wirkstoffe, gegebenenfalls auch durch ihre Oberfläche bedeckende geeignete Mittel, z.B. mit nichttoxischen Wachsen oder Gelatine vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt werden.

Beispiel für die Zusammensetzung eines Kükenaufzuchtfutters, das einen erfindungsgemä&en Wirkstoff enthält:

200 g Weizen, 340 g Mais, 361 g Sojaschrot, 60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat,

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¹^ ^w ° ^v ö 4

4 g iodiertes Kochsalz, 7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 2,5 g Wirkstoff-Praemix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.

In einem kg Futtermischung sind enthalten:

600 I.E. Vitamin A, 100 I.E. Vitamin D₃. 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K3, 3 mg Riboflavin. 2 mg Pyridoxin, 20 mcg Vitamin B^₂, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cholinchlorid, 200 mg MnSO₄ χ H₂O, 140 mg ZnSO₄ χ 7 H₂O, 100 mg FeSO₄ χ 7 H₂O und 20 mg CuSO₄ χ 5. H₂O.

Der Wirkstoff-Praemix enthält die Wirkstoffe in der gevUnschten Menge, z.B. 10 mg und zusätzlich Ig DL-Methionin sowie so viel Sojabohnenmehl, da& 2,5 g Praemix entstehen.

Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweineaufzuchtfutters, das einen erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält:

630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt aus 200 g Mais, 150 g Gerste-, 150 g Hafer- und 130 g Weizenschrot), 80 g Fischmehl, 60 g Sojaschrot, 60 g Tapiokamehl, 38 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung für Schweine (Zusammensetzung z.B. wie bei Kükenfutter), 30 g Zuckerrohrme.lasse und 2 g Wirkstoff-Praemix (Zusammensetzung z.B. wie beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.

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2 6 3

Die angegebenen Futtergemische sind vorzugsweise zur Aufzucht und Mast von Küken bzw. Schweinen abgestimmt j sie können jedoch in gleicher oder ähnlicher Zusammensetzung auch zur Aufzucht und Mast anderer Tiere verwendet werden.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert*

us. υ ο "

Herstellunasbei spiele Beispiel 1

a) 3-C1,4-Dimethy1-3-oxo-piperaziniumlmethy1-76-phenylace tamido-3-C8phem'-4-carboxy la t

Unter Stickstoff werden 9,36 g <24 mmol) 3-Acetoxymethy1-7 β-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure bei Raumtemperatur in 100 ml absol. Methylenchlorid aufgeschlämmt und durch Zugabe von 15,2 ml (72 mmol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid (MSTFA) in Lösung gebracht. Nach Abkühlen auf 0*C werden 14 ml. (96 mmol) TrimethylsiIyIiodid zugegeben und die Reaktionslösung wird 1 h bei 0*C gerührt.

Anschließend werden 15,3 g (120 mmol) 1,4-Dimethyl-3-oxo-piperazin zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten nachgerührt. Dann werden 4,8 ml Wasser zugegeben und nach weiteren 5 Minuten wird auf 400 ml Ether gegossen. Der Ether wird vom öligen Rückstand abdekantiert, der Rückstand nochmals mit Ether verrührt und nach erneutem Dekantieren in Wasser aufgenommen und über Absorberharz HP 20 chromatographiert (Elutionsmittel: Acetonitril/Wasser 5/95). Ausbeute 5,3 g eines Gemisches aus 2 Isomeren.

¹H-NMR (D₆-DMSO)

6 (ppm) = 9,20 Cllbd, J = 7 Hz, 7,32 C53m, 5,61

CUdd, 3 = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,12 und 5,10 end, J = 5 Hz, 5,02 C13bd, J = 13 Hz, 4,33 und 4,18 ClDd, J = 13 Hz, 3,34-4,24

C103m, 3,10 C3]s, 2,92 C3]s.

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b) 7-AmJnO-S-(1,4-Dimethvl-3-oxopiperazinium)methvl-3-cephem-4-carboxvlat

5,0 g 3- (1,4-Dimethyl-3-oxopiperazinitim>methyl-7ßphenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat werden in ml Wasser gelöst. Mit 4 N Triethylamin in Ethanol wird pH 7,8 eingestellt. Anschließend werden 6 g Penici1lin-G-Acylase zugegeben und der pH wird durch Zugabe von Triethylamin konstant gehalten. Nach Beendigung der enzymatisehen Spaltung wird von der Acylase abfiltriert und das Fitrat mit konz. Salzsäure auf pH 2 gestellt. Vom entstandenen Niederschlag wird Über Kieselgelgur abgesaugt und das Filtrat wird zu 2 1 Aceton getropft. Das gewünschte Produkt kristallisiert als Hydrochlorid aus und wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 3,3 g ( χ HCl χ H₂O) als Gemisch aus zwei I someren.

¹H-NMR (D₂O) -

6(ppm) = 5,40 und 5,39 C13d, J = 5 Hz, 5,19 und

5,18 [13d, J = 5 Hz, 4,86 und 4,76 tl3d J = 13 Hz, 4,24 und 4,21 ClDd, J = 13 Hz, 4,24 ClDd, J = 18 Hz, 4,06 C13m, 3,62 4,00[53m, 3,56 und 3,54 C13d, J = 18 Hz, 3,17 und 3,15 C3]s, 2,98 C3]s.

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c) 78-C(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-vl)-2-methoxviminoacetamido3-3-(l,4-dimethyl-3-oxopiperazinium)methvl-3-cephem-4-carboxylat

1,1 g (5,3 nutiol) (Z) -2- ( 2-Aminothiazol-4-yl )~2-methoxyiminoessigsäure werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur in 8,1 ml absol. Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 339 Ul N-Ethyldiieopropylamin, 369 μΐ Tripropylamin und 456 μΐ Tributylamin wird auf -50 'C gekühlt. 435 Ul Methansulfonsäure-

chlorid werden zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten bei -50*C gerührt. Anschließend wird diese Lösung schnell zu einer auf 0*C gekühlten Lösung von 1,6 g (4,0 mmol) 7-Amino-3-(1^-dimethyl-S-oxopiperazinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat (x HCl χ H₂O)

in 2,55 ml Wasser und 2,1 ml Triethylamin gegeben. Nach 5 Minuten wird die Reaktionslösung auf 500 ml Aceton gegeben. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und über Adsorberharz HP 20 chromatographiert (Elutionsmittel: Acetonitril/Wasser 5/95). Ausbeute 700 mg eines Gemisches aus zwei Isomeren.

¹H-NMR (D₆-DMSO)

6(ppm) = 9,63 ClDbd, J = 7 Hz, 7,26 C23bs, 6,76

[ils, 5,71 Clüdd, y = 7 Hz, J = 5 Hz,

5,17/5,15 C13d, J = 5 Hz, 5,08/5,03 C13d,

J = 12 Hz, 4,32 C13d, J = 16 Hz, 4,13 ClDd, J = 16 Hz, 4,13/4,07 C13d, J = 12

Hz, 3,87 C33s, 3,30 - 4,00 C63m, 3,09 C33bs, 2,92 C33s.

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Beispiel 2

a) 7-Amino-3-(4-methylsulfonvl-1-methylpiperazinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Analog Beispiel la verden 4,68 g S-Acetoxymethyl-?- ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure mit 21 g 4-Methylsulfonyl-1-methylpiperazin umgesetzt. Das Produkt wird aus Aceton gefällt und direkt analog Beispiel Ib mit Penicillin G-Acylase gespalten und aufgearbeitet.

Ausbeute: 1,05 g (x HCl χ H₂O).

¹H-NMR (D₂O)

«(ppm) = 5,39 C13d, J = 5 Hz, 5,17 C13d, J = 5 Hz, 4,78 C13d, J = 13 Hz, 4,14 ClDd, J = 13

Hz, 3,92 end, J = 18 Hz, 3,40 - 3,80 C9]m, 3,10 C33s, 3,06 C33s.

b) 76-[Z-2-(Aminothiazol-4-vl)-2-methoxyiminoacetamido 3-3-(4-methylsuIfonvl-1-methylpiperazinium)methy1 3-cephem-4-carboxylat

Analog Beispiel lc werden 0,5 g des Produktes aus Beispiel 2a mit 0,34 g Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,56 g.

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263

¹H-NMR (D₆-DMSO)

6(ppm) = 9,55ClDd, 3=7 Hz, 7,25 C23bs, 6,73 ClDs, 5,66 ClDdd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,13 C13d, J · 5 Hz, 5,14 C13bd, J = 13 Hz, 4,06 C13bd, J = 13 Hz, 3,83 C33s, 3,26 C33s, 3,20 - 4,00 ClODm, 3,04 C33s.

Beispiel 3

a) 7-Amino-3- (4-formvl-l-methvlpiperazinium)methvl-3-cephem-4-carboxvlat

Analog Beipiel la werden 4,68 g S-Acetoxyroethyl-?- 6-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure mit 15 g 4-Formyl-l-methyl-piperazin umgesetzt. Das Produkt wird aus Aceton gefällt und direkt analog Beispiel Ib mit Penicillin G-Acylase gespalten und aufgearbeitet. Ausbeute 1,2 g (x HCl χ ^0).

¹H-NMR (D₂O)

6(ppm) = 8,02 C13s, 5,38 C13d, J = 5 Hz, 5,17 C13d,

J = 5 Hz, 4,78 C13d, J = 13 Hz, 4,14 E23d, J = 13 Hz, 3,70 - 3,98 C33m, 3,30 - 3,64 C63m, 3,13 C33s.

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b) 76-CZ-2-(2-Aminothiazo1-4-vl)-2-methoxviminoacetamido3-3-<4-formvl-l-methvlpiperazinium)methvl-3-cephem-4-carboxylat

Analog Beispiel lc werden 0,6 g des Produktes aus Beispiel 3a mit 0,47 g Z-2-<2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Reinigung Über Adsorberharz HP 20 0,2 g.. '

¹H-NMR (D₆-DMSO) 6(ppm) 9,62 C13d, J = 7 Hz, 8,12 C13s, 7,26

C23bs, 6,77 CIiIs, 5,20 C13dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,17 Cl3d, J = 5 Hz, 5,14 C13bd, J = 13 Hz, 4,07 C13bd, J = 13 Hz, 3,87 C33s, 3,10 C33s, 3,00 - 4,00 C83m

20

Beispiel 4

a) 7-Amino-3-(4-aminocarbonvl-l-methvlpiperazinium)methvl-3-cephem-4-ca'rboxvlat

Analog Beispiel la werden 9,4 g S-Acetoxymethyl-?- ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Losung von 34 g l-Aminocarbonyl-4-methylpiperazin in 150 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das Produktwird aus Ether gefällt und direkt analog Beispiel Ib mit Penicillin G-Acylase gespalten und aufgearbeitet . Ausbeute 3,1 g (x HCl χ H₂O).

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5 ¹H-NMR (D₂O)

«(ppm) = 5,39 tl3d, J = 5 Hz, 5,16 ClId, J = 5 Hz. 4,80 [lld, J = 13 Hz, 4,14 ClDd, J = 13 Hz, 3,85 - 4,02 C33m, 3,35 - 3,72 C73m. 3,22 C33s

10

b) 7&-EZ-2-(2-Aminothiazol-4-vl)-2-methoxviminoacetamido3-3'- (4-aminocarbonvl-l-methvlpiperazinimn)methvl-3-cephem-4-carboxylat

15 Analog Beispiel lc werden 0,98 g des Produktes aus Beispiel 4a mit 0,68 g Z-2-<2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,9 g.

20 ¹H-NMR (D₆-DMSO)

Ö(ppm) = 9,58 did, J « 7 Hz, 7,53 C23bs, 6,72 ClIs, 6,29 C2]bs, 5,66 Clldd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,13 C13d, J = 5 Hz, 5,09 C13bd,

J = 13 Hz, 3,99 C13bd, J = 13 Hz, 3,82

25 C33s, 3,18 - 3,92 C103m, 3,00 C33s.

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Beispiel 5

a) 7-AmJnO-S-(4-dimethvlaminosulfonvl-1-methylpiperazinium)methvl-3-cephem-4-carboxvlat

Analog Beispiel la werden 9,4 g S-

phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure mit 49 g 1-Dimethy1aminosu1fonyl-4-methy1-piperazin umgesetzt. Das Rohoprodukt wird direkt analog Beispiel Ib mit Penicillin G-Acylase gespalten.

Ausbeute 2,0 g (x HCl χ H₂O).

¹H-NMR (D₂O)

5(ppm) = 5,39 tl]d, J = 5 Hz, 5,96 ClDd, J = 5 Hz.

4,82 C13d, J = 13 Hz, 4,18 CUd, J -.13Hz, 3,98 C13d, J = 18 Hz, 3,48 - 3,80

C93m, 3,13 C3Ds, 2,89 C63s.

b) 7B-CZ-2-C 2-Aminothiazol-4-vl)-2-methoxviminoacet amido3-3-(4-dimethvlaminosulfonvl-1-methylpiperazin ium)methvl-3-cephem-4-carboxvlat

Analog Beispiel Ic werden 0,9 g des Produktes aus Beispiel 5a mit 0,55 g Z-C2-<2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,45 g.

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¹H-NMR (D₆-DMSO)

6(ppm) = 9,59 [13d, J = 7 Hz, 7,24 [23bs, 6,74

[13s, 5,67 [13dd, J = 7 Hz, J « 5 Hz, 5.13 [13d, J = 5 Hz, 5,14 [13bd, J « 13 Hz, 4,03 Cllbd, J = 13 Hz, 3,84 C3]s, 3,81ClId, J = 18 Hz, 3,20 - 3,60 [93m, 3,04

[33s, 2,82 C63s.

Beispiel 6

a) 7-Amino-3-(4-acetyl-l-methvlpiperazinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat

Analog zu Beispiel la werden 9,4 g 3-Acetoxymethyl-7-ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat mit 34 gl-Acetyl-4-methyl-piperazin umgesetzt. Nach Chromatographie des aus Ether gefällten Rohprodukts an Adsorberharz HP 20 erhält man 7,5 g 3-<4-Acetyl-lmethylpiperazinium)methyl-7-ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat, die anlaog zu Beispiel Ib mitPenicillin G-Acylase gespalten verden. Ausbeute 3,2 g (x HCl χ H₂O).

¹H-NMR (D₂O)

«(ppm) = 5,31 C13d, J = 5 Hz, 5,08 C13d, J = 5 Hz, 4,80 C13d, J = 13 Hz, 4,10 C13d, J = 13

Hz, 3,20 - 4,00 C103m, 3,05 [33s, 2,03 t33s.

Le A 23 586

b> 7B-CZ-2-(2-Aminothiazo 1-4-Yl)-2-methoxviminoacetamido.l-3- <4-acetvl-l-methvloiperazinium)methYl-3-ceohem-4-carboxylat

Analog zu Beispiel Ic werden 1,59 g des Produktes aus Beispiel 6a mit 1,24 g

Z-2-<2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,8 g.

¹H-NMR (D₆-DMSO)

6<ppm) = 9,61 ClId, J =7 Hz, 7,26 C23bs, 6,75

C13s, 5,69 C13dd, J * 7 Hz, J « 5 Hz, 5,16 Cl 3d, J = 5 Hz, 5,15 C13bd, J * 13 Hz, 4,03 C13bd, J = 13 Hz, 3,86 C33s, 3>2 -4,0 C103m, 3,07 C33s, 2,07 C33s.

Beispiel 7

a) 7-Amino-3-<4-tert.-butoxvcarbonvl-l-methvlpiperazinium)methvl-3^cephem-4-carboxvlat

Analog Beispiel la werden 9,4 g S-Acetoxymethyl-?- fi-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat mit 48 g l-Methyl-4.-tert. -butoxycarbonylpiperazin umgesetzt. Das Rohprodukt wird direkt analog Beispiel Ib mit Penicillin G-Acylase gespalten. Ausbeute 1,9 g (x HCl χ H₂O).

Le A 23 586

263

¹H-NMR (D₂O)

«(ppm) β 5,29 ClId, J = 5 Hz, 5,06 C13d, J = 5 Hz,

4,64 CUd, J = 13 Hz, 4,00 ClDd, J = 13 Hz, 3,75 - 4,00 C33ro, 3,20 - 3,55 C73m, 2,98 C33s, 1,32 [93s

10

b) 7-fl-CZ-2-< 2-Aminothiazol-4-vl)-2-methoxviminoacetamido3-3-(4-tert.-butoxvcarbonvl-1-methylpiperazin- ^Λ ium)methvl-3-cephem-4-carboxvlat

Analog Beispiel Ic werden 0,85 g des Produktes aus Beispiel 7a mit 0,52 g Z-2-<2-Aminothiazol-4-yl>-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,2 g.

¹H-NMR (D₆-DMSO)

6(ppm) = 9,64 C13d, J = 7 Hz, 7,30 C23bs, 6,77

C13s, 5,70 C13dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,17 C13d, J « 5 Hz, 5,14 C13bd, J = 13 Hz, 4,03 C13bd, J = 13 Hz, 3,87 C33s, 3,24 -3,95 C103m, 3,05 t33s, 1,45 C93s.

Le A 23 586

Beispiel 8

a) 7-AmJnO-S-CA-(3-hvdroxvpropvl)-1-methvlpiperazinium] methvl-S-cephem-'l-carboxvlat

Analog Beispiel la werden 4,68 g 3-Acetoxymethyl-7ßphenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure mit 19 g 4-(3-Hydroxypropyl)-1-methyl-piperazin umgesetzt. Das Produkt wird aus Aceton gefällt und direkt analog Beispiel Ib mit Penicillin G-Acylase

IS gespalten und aufgearbeitet. Ausbeute: 2.3 g (x HCl χ H₂O).

¹H-NMR (D₂O)

«(ppm) = 5,47 ClId, J = 5 Hz, 5,26 C13d, J = 5 Hz, 4,97 C13d, J = 15 Hz, 4,37 C13d, J = 15

Hz, 4,02 did, J = 18 Hz, 3,70 - 3,90 ClOIm, 3,64 ClId, J = 18 Hz, 3,45 C23m, 3,33 C33s, 2,04 C23m.

b) 76-CZ-2-(2-Aminothiazol-4-vl)-2-methoxviminoacet amidoü-3-C4-C3-hvdroxvpropvl)-l-methvlpjperazinium3-methvl-S-

Analog Beispiel 1 c werden 1,0 g des Produktes aus Beispiel 8a mit 0,66 g Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,68 g.

Le A 23 586

¹H-NMR (D₆-DMSO)

6(ppm) = 9,60 CUd, J = 7 Hz, 7,27 C2]bs, 6,74 Cl]s, 5,66 Cl] dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,15 Cl]d, J = 5 Hz, 5,08 CUd, J = 14 Hz, 4,02 Cl]d, J = 14 Hz, 3,83 C3]s, 3,81

Cl]d, J = 18 Hz, 3,30 - 3,50 C7]m, 2,97

C3]s, 2,40 - 2,80 C6]m, 1,55 C23m.

Beispiel 9

7B-CZ-2-<2-Aminothiazol-4-vl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-<4-aminocarbonvl-l-ethvlDiDerazinium)methvl-3-cephem-4-carboxylat

¹H-NMR (D_A-DMS0>

δ (ppm)= 9,64 Cl] d, 3=7 Hz, 7,29 C2] bs, 6,77 Cl] s,

6,33 C2] bs, 5,68 Cl] dd, J=7 Hz, J= 5 Hz, 5,10 Cl] d, J = 13 Hz, 5,08 Cl] d, J=5 Hz, 3,96 Cl] d, J=13 Hz, 3,88 C3] s, 3,20 - 3,92 C12] m,

1,26 [3] m

25

Beispiel 10

78~CZ-2-(2-Aminothiazol-4-vl)-2-methoxviminQacetaniido]-

3-C4-(2-hydroxyethyl)-l-methvlpiperazinium]methyl-3-30

cephem-4-carboxyl at

¹H-NMR (D₆-DMSO)

δ (ppm)= 9,64 Cl] d, J=7 Hz, 7,30 C2] be, 6,78 Cl] s, 5,70 Cl] dd, 3=7 Hz, J= 5 Hz, 5,18 Cl] d, J=5 Hz, 5,12 Cl] d, J=13 Hz, 4,01 Cl] d, J=13 Hz, 3,88 C3] s, 3,85 Cl] d, J=18 Hz, 3,20 - 360 C7] m, 3,01 C3] s, 2,40 - 280 C6] m.

Le A 23 586

Beispiel 11

76-CZ-2-(2-Aminothiazo1-4-vl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-Cl-methyl-4-(2-oxoimidazolidino)carbonvlpiperazinium]

methy1-3-cephem-4-carboxylat 10

¹H-NMR (D₆-DMSO)

δ (ppm)= 9,61 Cl] d, 3 = 7 Hz, 7,50 Cl] bs, 7,28 C2] bs, 6,76 Cl] s, 5,69 Cl] dd, 3 = 7 Hz, J= 5 Hz, 5,16 Cl] d, J=13 Hz, 5,15 Cl] d, J=5 Hz, 4,05 Cl] d, J=13 Hz, 3,88 C3] s, 3,20 - 3,96 C14] m, 3,08 C3] s.

Beispiel 12

7B-CZ-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-C1-methyl-4-(3-methyl sulfonyl-2-oxo imidazolidino) carbonyl-piperaziniumJmethvl- 3- cephem-4-carboxvlat

¹H-NMR (D_A-DMSO)

δ (ppm)= 9,58 Cl] d, 3=7 Hz, 7,24 C2] bs, 6,73 Cl] s,

5,67 Cl] dd, 3=7 Hz, J=5 Hz, 5,15 Cl] d, J=13 Hz, 5,12 Cl] d, J=5 Hz, 4,04 Cl] d, J=13 Hz, 3,84 C3] s, 3,20 - 3,98 C14] m, 3,35 "[3] s,

3,08 [3] s.

Beispiel 13

7B-CZ-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-C1-methyl-4-(methylphenyl sulfonyl)piperazinium]

methy1-3-cephem-4-carboxylat 35

Le A 23 586

¹H-NMR (D₆-DMSO)

δ (ppm)= 9,62 Cl] d, J=7 Hz, 7,69 C2] d, J=8 Hz, 7,47 C2] d, J = 8 Hz, 7,23 C2] bs, 6,72 Cl] s, 5,76 Cl] dd, J=7 Hz, J = 5 Hz, 5,19 Cl] d, J=5 Hz,

¹⁰ 4,78 Cl] d, J = 13 Hz, 4,16 [l] d, J = 13 Hz, 3,84f37s, 3,00 - 3,95 ClO] m, 2,92 C3] s, 2,43 C3] s.

Le A 23

Claims (2)

Erfindungsanspruch

1 oder CON

R⁶.

wobei R , R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl stehen oder mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden wie Pyrrolidin, Piperazin, Piperidin, Morpholin oder Thiomorpholin, oder - durch die Gruppe -SO₂-Y oder -0-Y, wobei Y - für ^Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,

R a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist

2 63 OS

- 13 -·

- durch OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵ wobei

R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl rait bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht.,

- durch Fluor, Chlor "oder SO₃H,

- durch die Gruppen -N^ j , -SO₀-N_v ·»

oder CON^ '

wobei R und R die oben angegebene Bedeutung

haben, oder - durch die Gruppe -SO₂-Y oder -0-Y,' wobei Y- für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen,

Phenyl oder Benzyl steht, oder

b) für CHO oder SO₃H steht,

c) für COOR⁵ steht,

wobei > .

R die oben angegebene Bedeutung hat, oder

263Og₄

8
d) für die Gruppe -Z-R steht, wobei

Z - für C oder -SO₂- steht und -

Il .

ο _ ·

R- für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Hydroxy, Carboxy, OCONH₂, NHCONH₂,

SO₃H

R⁶\ .R⁵».

' ; -CO-N^ J oder SO ^-N

R/

substituiert ist, ♦

wobei R und R die oben angegebene

Bedeutung haben,

für Phenyl,
für Benzyl,

für Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Isoxazplyl, Imidazolyl, Pyrazolyl steht
oder

für die Gruppe -Nr < steht, wobei

R , R wiederum die oben angegebene Bedeutung haben.

2-63

5. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Cephalosporine der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin

R²

die Reste U N-R° ^N N-R^

substituiert sind , durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus:

a) geradkettigem, verzweigtem oder cyclischen gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, das gegebenenfalls wieder substituiert ist

- durch OH, CHO, OCONH₂, NHCONH^

- durch die Gruppe COOR⁵, NHCOR^, COR⁵ wobei

R - für Wasserstoff, Alkyl mit bis'zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,

- durch Fluor, Chlor, SO₃H

- durch die Gruppe -Nn. ' , SO₀-N

oder

wobei R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl stehen oder wobei R „ R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin, oder - durch- die Gruppe -SO₂-Y oder 0-Y, wobei

263 ÖS 4

Y - für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,

' 8
b) der Gruppe -Z-R

wobei

Z - für C oder -SO₂ - steht und

R - für geradkettiges, verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy, OCONH₂, NHCONH₂,

⁵\ .R⁵'

-CO-Nv !,oder SO₀-N^ \

substituiert ist, wobei R ,R die oben angegebene Bedeutung haben,

für Phenyl,

für Benzyl,

für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl*, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder

- für die Gruppe -N_v ! steht, wobei

R , R wiederum die obengenannte Bedeutung haben,

C) OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂

- >7 -

d) den Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵, wobei R die obengenannte Bedeutung hat

e) Fluor, Chlor, SO₃H,

f) der Gruppe -

wobei R , R wiederum die obengenannte Bedeutung haben,

g) der Gruppe -O-Y wobei

Y- für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht.

3 06

6. Verfahren gemäß Punkt 1 bis 5,, gekennzeichnet dadurch, daß die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) ohne Amin-Schutzgruppe aktiviert werden und dann mit den ß-Lactamen der Formel (III), die als Salze mit einem Amin in Lösung gebracht wurden, gekuppelt werden.

7. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) mit Sulfonsäurederiyaten der Formel (V) zu Anhydriden der Formel (IV) nach dem Schema ,

, (II) (IV)

in welchen

9
T - für den Rest R -SO₅-O- oder Halogen steht, und

R -für Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfall's/substituiert ist durch Fluor, Chlor, Cyano, Phenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, oder - für Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom ,Cyano,

Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Nitro,. Trifluormethyl oder Phenyl, aktiviert werden.

8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man die Carbonsäuren der Formel (II) und 1-1,4-Äquivalente eines,Amins in einem Lösungsmittel löst und mit 1 bis 1,2 Äquivalenten eines Sulfonsäurederivates der Formel (V,) reagieren läßt*

9. Verfahren nach den Punkten 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Diethylether, Tetrahydrofuran-, Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, oder Dimethylformamid für die Reaktion eingesetzt werden.

10. Verfahren nach den Punkten 6 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß als Amine Triethylamin, Tributylamin oder Diisopropylamin, oder Gemische aus diesen Aminen verwendet werden.

11. Verfahren nach den Punkten 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzungen bei Temperaturen zwischen -80 ⁰C und Raumtemperatur durchgeführt werdend

12. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch,

daß die Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) durch Überführung in einen aktivierten

263 Os 4

Ester mit N-Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid oder.mit 1-Hydroxybenztriazol und Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt.

13. Verfahren nach. Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzungen bei Temperaturen zwischen -30 ⁰C und +100 ⁰C durchführt. "

14· Verwendung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel (I)

in welcher

2 63 0$4 - Ba-

R - für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht»

R - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, Halogen oder Cyano,

R₂ ^^ Λ

- der Rest ^*N X für die gegebenenfalls

. ' Λ ο- ο

ι ' ·

substituierten Gruppen "^N'· 'N-R

-SL-

oder ^R^<9r--x ₄
/

steht,

R³ - für geradkettiges, verzweigtes oder cycli-10 sehes

gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist

- durch -OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂,

15 - durch die Gruppen COOR⁵. NHCOR⁵, COR⁵,

wobei

R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder Cy-Cj^-Aralkyl steht, 20 - durch Halogen, Cyano, SO₃H,

R?.·'

- durch die Gruppen -N_v 25

°⁶-. R⁶-

SO₂-N : oder CON 30 wobei

R^ und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für Cj-C^-Alkyl, C₂-C^-Alkenyl oder Phenyl stehen, oder wobei die 35

Le A 23 586

263 O S 4

5 Substituenten R⁶. R⁷ gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch C₁-C₄ 10 substituiert ist,

oder

- durch die Gruppe -SO₂-Y oder -0-Y, wobei 15 Y- für C₁-C₈-AIkYl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen

oder
- für C₇-C₁₄-Aralkyl steht,

und _%

R⁴ a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist 25 * - durch OH, CHO, OCONH₂, -NHCONH₂,

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵, wobei

R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu

8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Ato-30 men oder C₇-C₁₄-Aralkyl steht,

- durch Halogen, Cyano, SO3H,

Le A 23 586

263 Os 4 - SH -

j6-. - durch die Gruppen -N

- SO₂-N : oder CON_i

wobei

R⁶ und R~ unabhängig voneinander für Was-

serstoff oder gemeinsam oder einzeln für

C₁-C₆-AlKyI, C₂-C₆-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R^, R^ gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der alsweitere Heteroatome ein Sauerstoff-,

Schwefel- und/oder'1 bis 2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch Cj-C^-Alkyl substituiert ist,

oder

- durch die Gruppe -SC^-Y oder -0-Y wobei

Y - für Cj-Cg-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 men oder

- für Cp-Cj^-Aralkyl steht.

Le A 23 586

. si.

243 OS

b) für CHO. SO3H steht.

c) für COOR⁵ steht, wobei R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,

oder

d) für die Gruppe -Z-R⁸ steht.

wobei

\/
Z- für C oder -SO₂" steht und

R⁸ — für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu Cgsteht, das gegebenenfalls durch

Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio mit bis zu 10 C-Atomen. Carboxy, Cj-C^-

Alkoxycarbonyl, -OCONH₂, -NHCONH₂,

SO3H oder

R⁶, r\ R⁶

-N ) , -CO-N ,'oder -SO₂-N ^ ^R⁷'' ^XR⁷' ^ R⁷

substituiert ist, wobei R^., R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,

- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen

- für C₇-C₁₄-Aralkyl

- für Heterocyclyl oder

Le A 23 586

1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

\,

63064- 57 -

R¹ für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht,

R² - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, Halogen oder Cyano,

- der Rest ;| "χ für die gegebenenfalls substituierten Gruppen R, /

/N _N._R3

^λ

oder ^Κ^Φ ν

,N NR*

steht.

R^ - für geradkettiges, verzweigtes oder cycli-

sches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist

- durch -OH, CHO. OCONH₂. NHCONH₂.

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵,

wobei

R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8

C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder

C₇-C_{1 4}-Aralkyl steht,
35

- durch Halogen, Cyano, SO3H,

Le A 23 586

* 6 3 O S 4 - SS-

- durch die Gruppen "N^ ) . -SO₂-N

oder -CON ;

wobei

R⁶ und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C₁-C₆-AIkVl, C₂" C^-Alkenyl oder Phenyl stehen, oder wobei die Substituenten R°, R gegebenenfalls mit dem Stick stoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten kann

und der gegebenenfalls durch C^-C^-Alkyl substitu iert ist,

- oder durch die Gruppe -SC^-Y oder -0-Y. wobei Y - für Cj-Ce-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen

oder
- für C₇-C₁₄-Aralkyl steht,

und
30

R⁴ a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist - durch OH, CHO, OCONH₂, -NHCONH₂,

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵. COR⁵, wobei

Le A 23 586

- 55 -

R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu

8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Ato men, oder C^-C^-Aralkyl steht.

- durch Halogen, Cyano, SO3H 10

- durch die Gruppen -

- SO₉-N !oder -CO

wobei

R^ und R' unabhängig voneinander für Was

serstoff oder gemeinsam oder einzeln für ~ C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R⁶. R⁷ gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als

weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch C₁-C₄-AIk^l substituiert ist,

oder

- durch die Gruppe -SO2-Y oder -0-Ywöbe i
Y- für C₁-C₈-AIkVl, Aryl mit 6 bis 10

men oder
- für C₇-C₁₄-Aralkyl steht,

Le A 23 586

2 63 OS 4

-. bo -

b) für CHO, SO₃H steht,

c> für COOR^ steht, wobei R^ die oben angegebene Bedeutung hat,

oder

d) für die Gruppe -Z-R⁸ steht,

wobei
15

Z - für C oder -SO₂- steht und

R° - für geradkettiges, verzweigtes oder

cyclisches gesättigtes oder. ungesättigtes Alkyl mit bis zu C₈

steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio mit bis zu 10

C-Atomen, Carboxy, Cj-C^-Alkoxycarbo-

nyl, -OCONH₂, -NHCONH₂, SO3H oder

-N , , -CO-N

substituiert ist, wobei R⁶, R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,

- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen - für C₇-C₁₄-Aralkyl

- für Heterocyclyl oder

Le A 23 586

63 06

R⁶Y

- für die Gruppe -N^ j steht, wobei

R , R die obengenannte Bedeutung haben*

gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II)

R die oben ^angegebene Bedeutung hat,

in denen die Aminogruppe geschützt oder ungeschützt vorliegen kann, nach Aktivierung der Carboxylgruppe durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid, durch Oberführung in das Säürehalogenid oder durch Überführung in einen aktivierten Ester, mit Verbindungen der allgemeinen Forme'l III,

COO

263 06

worin ^N X die obengenannte Bedeutung

besitzt, umgesetzt werden, dann gegebenenfalls Schutzgruppen abgespalten werden und die gewünschten Salze oder aus Salzen die freien Säuren hergestellt werden. -

63 06

2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Cephalosporine der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin die Reste

R²

K®r<

-NR⁴

substituiert sind, durch bis zu vier gleiche oder unterschiedliche Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus

a) geradkettigern, verzweigtem oder cyclischem gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu IO C-Atomeri, das gegebenenfalls wieder substituiert ist

durch -OH, CHO, -OCÖNHg, -NHCONH₂,

durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵,

COR⁵,

wobei

R - für Wasserstoff, Alkyl mit bis

zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis C-Atomen oder Cy-C₁₄-Aralkyl steht,

durch Halogen, Cyano, SO₃H,

-durch die Gruppen -

- ii -

SO₀-N ^ ^J oder -

wobei . .-·

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C^-Cg-Alkyl, ^C2~^C6" Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R , R gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom^einen 5-bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls · durch C₁-C₄-AIkYl substituiert ist. oder

- durch- die Gruppe -SO₂-Y oder -0-Y wobei
Y - für C₁-C₆-AIkYl, Aryl riiit 6 bis

10 C-Atomen oder
- für C₇-C₁₄-Aralkyl steht , oder

8
b) der Gruppe -Z-R ,

wobei

Z - für . ei oder -SO₂- steht und

R - für geradkettxges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das. gegebenenfalls durch Halogen» Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio (6-10 C-Atome), Carboxy, C^-Cg-Alkoxycarbonyl, -OCONH₂-, -NHCONH₀, -SO,H,

ι , -υυην ' oder

·

_R6,

Ό'.

substituiert ist, wobei R , R die oben angegebene Bedeutung haben _N

für Aryl mit 6 bis 1.0 C-Atomen für C₇-C₁₄-Aralkyl
für Heterocyclyl
oder

26306 - te -

- fur die Gruppe -N^ ' steht.

wohei R , R wiederum die obengenannte Bedeutung haben.

c) -OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂,

d) den Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵,

wobei

R - für Wass^%erstoff, Alkyl mit bis zu C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C₇-C₁₄-Aralkyl steht,

f ·

e) Halogen, Cyano, SO₃H

f) die Gruppe -N^^ ,' wobei

R⁷/

R und R die oben angegebene Bedeutung hat.

g) der Gruppe -0-Y, wobei ν

Y - für C^-Cg-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen

oder
« - für Cy-C^.-Aralkyl steht.

63 Os 4

3. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Cephalosporine der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin

R - für geradkettiges, verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, steht,

R - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Methoxy, Methoxycarbonyl, Fluor, Chlor oder Brom.

der Rest R >. ©- · für die gegebenenfalls

^ substituierten

Reste ^N N-R° oder ^" N N-R steht,

R'

in denen _{; β}

R - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist

- durch OH, CHO, 0,CONH₂, NHCONH₂, COR⁵,

- durch die Gruppen COOR⁵, NHC0R5, wobei

R - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6-C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,

- durch Fluor, Chlor, Brom oder SO_H,

2630S 4

- durch die Gruppen - N^ J , -SO₂-N, '

oder CON ^L .' '

\⁷

wobei

R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff» für C₁-C_-Alkyl oder Phenyl ätehen oder

6 7 wobei die Substituenten R , R gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch C^j-Cp-Alkyl substituiert ist,

oder

- durch die Gruppe -SO₂-Y oder -0-Y, wobei ι

Y ρ für CL-Cg-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, '*

R a) für geradkettiges , verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist

- durch OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂,

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, COR⁵, wobei

- R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu

6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht, ' - .

- durch Fluor, Chlor, Brom oder SO-H

- durch die Gruppen - -N. ^J , -SO_-N

R⁶N

CON

wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben
- durch die Gruppe -SO₂-Y oder -O-Y

wobei "

Y - für C^-Cg-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, oder

b) für CHO oder SO_H steht,

c) für COOR⁵ steht,

wobei R⁵ d oder

R die oben angegebene Bedeutung hat.

- Τ-ΰ -

d) für die Gruppe -Z-R steht,

wobei . .
ν
Z - für C oder -SO₂- steht und

8
R - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 3 C-Atomen, Phenyloxy, Phenylthio, Alkoxy-•carbonyl mit bis zu 3 C-Atomen, durch

OCONH₂, -N^ .' , -CO-N

oder -SO₀-N^ ' , substituiert ist,

S 7 '
wobei R /und R die oben angegebene Bedeutung haben.

für Phenyl, .

für Benzyl,

für Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl oder Piperazinyl steht.

630$4

oder ^R ·

für die Gruppe -N · steht, wobei

\ 7'

R und R die oben angegebene Bedeutung haben.

4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Cephalosporine der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin

R¹ - für Methyl, Ethyl, Allyl oder 1-Carboxy-l-methylethyl steht,

R² "- für Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl oder Carboxymethyl steht, . .

.r2 -v

ν Λ «" '"»^

der Rest .^/N X für die gegebenenfalls

substituierten Gruppen

₃ N? 4

N-R-³ .oder ^N N -R steht, worin

- für geradkettiges, verzweigtes oder

"cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist

- durch OH, CHO, OCONH₂, NHCONH₂,

- durch die Gruppen COOR⁵, NHCOR⁵, oder COR⁵, wobei

R⁵ - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4-C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,

durch Fluor, Chlor oder SO₃H,

- durch die Gruppen -N

2 63 ÖS 4

R⁵· . - für die Gruppe -Γ\τ ; steht, wobei

R und R die obengenannte Bedeutung

haben,

gekennzeichnet dadurch, daß sie bei der Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden.