DD264220A1 - Verfahren zur herstellung von 6-methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion - Google Patents
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Abstract
Es wird ein chemisch-synthetisches Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion beschrieben, welches eine bisher nicht bekannte Verbindung darstellt. Das erhaltene Steroidderivat kann auf Grund verschiedener reaktiver Zentren im Molekuel als Zwischenprodukt zur Herstellung von Steroidpharmaka eingesetzt werden und besitzt darueber hinaus Bedeutung als Aromatasehemmer.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung i
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dien, einem Derivat des Androst-4- ;
en-3,17-dions (AD). Diese Verbindung ist ein neues, bisher nicht beschriebenes Steroid, welches auf Grund verschiedener j
reaktiver Zentren im Molekül als Zwischenprodukt zur Herstellung von Steroidpharmaka einsetzbar ist. j
Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in der pharmazeutisch-chemischen Forschung und Industrie. ;
Charakteristik des bekannten Standes der Technik j
( i Ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion ist in der Literatur bisher nicht beschrieben. Die !
Verbindung ist in Chemical Abstracts nicht referiert. ; Chemische Synthesen für einige andere Verbindungen, die Derivate des AD sind, wurden in der Literatur bereits beschrieben,
z. B.für4-Hydroxy-anHrost-4-en-3,17-dion (Brodie, A. M. H. et al. Biol. Reprod. 18 [1978], 365), für i-Methyl-androst-IAdien-S,^- '
dion (Henderson, D. et al. J. Steroid. Biochem. 24 [1986], 303) und für 4-Amino-androst-4,16-dien-3,17-dion (die Saile, E. et al. J. j
Steroid Biochem. 25 Suppl. [1986], 1345). !
Im Vergleich zur vorgeschlagenen Lösung ist in diesen Verfahren bei gleicher Stufenzahl der Synthese die Ausbeute geringer j oder die Stufenzahl ist größer. .
Ziel der Erfindung ist die Herstellung von 6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion. ;
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein chemisch-synthetisches Verfahren anzugeben, rnit dem das neue Steroidderivat 6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion aus einem leicht zugänglichen Ausgangsprodukt in guter Ausbeute gewonnen werden kann.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß das 6ß-Hydroxymethylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion (2) mit einer wäßrigen Mineralsäure in einem organischen Li sungsmittel bzw. in einem Gemisch organischer Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 2O0C bis 6O0C zur neuen Verbindung 6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion (3) umgesetzt wird
6ß-Hydroxymethylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion wird nach dem Verfahren einer früheren Patentanmeldung aus dem Zentralinstitut aus dem durch mikrowellen Sterolabbau leicht zugänglichen Steroid-Zwischenprodukt Anclrosta-1,4-dien-3,17-dion (1) gewonnen.
Als Mineralsäure wird vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet. Als organische Lösungsmittel werden insbesondere Methanol, Dioxan und/oder Aceton eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführung des Verfahrens wird (2) unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure in Methanol im Mischungsverhältnis 1:50 bei Raumtemperatur umgesetzt. Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß (2) mit 8 N Schwefelsäure in Dioxan im Temperaturbereich von 4O0C ois 6O0C umgesetzt wird
Unter Wasserabspaltung entsteht in jeder dieser Verfahrensvarianter. das b-Methylen-androsta-i/rdien-S.U-dion (3) in guter
Ausbeute, das nach Neutralisation in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Kristallisation und Filtration, isoliert und gereinigtwird.
6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion (3) zeigte überraschenderweise eine starke Hemmwirkung auf Aromatase aus menschlicher Placenta (Mikrosomenfraktion). Die Substanz weist also eine cancerostatische Wirkung auf.
Ausfühfungsbaispiel
0,3g 6ß-Hydroxymethylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion (2) werden in 30ml Methanol gelöst und mit 0,6ml konzentrierter . Salzsäure versetzt. Man rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur, neutralisiert mit gesättigter NaHCO3-Lösung und stellt die Lösung in den Kühlschrank. Nach mehrstündigem Stehen bilden sich Kristalle von 6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dlon (3), die durch Filtration gewonnen werden (Ausbeute 0,24g [80%)).
Für die verfahrensgemäß erhaltene neue Steroid-Verbindung wurden folgende chemisch-physikalischen Parameter ermittolt:
Siedepunkt: 18O'C bis 1840C; Drehwert: [alphaDl 282,1
Analyse
| C-Gehalt berechnet: | 81,04%; | 7,12 | gefunden: | 81,10% |
| H-Gehalt berechnet: | 8,16%; | 7,02 u. | gefunden: | 7,98% |
| H-NMR 18-CH3 | 0,93 1-H | 2-H 6,31 | 6=CH2 5,06 | |
| 19-CH3 | 1,16 | 4-H 6,29 | 5,04 | |
| 6,18 | 5,01 | |||
| 6.16 | 4,99 | |||
| 6,14 | ||||
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion auf chemischen Wege,
gekennzeichnet dadurch, daß 6ß-Hydroxymethylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion mit einer
Mineralsäure in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
gekennzeichnet dadurch, daß 6ß-Hydroxymethylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion mit einer
Mineralsäure in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Methanol, Dioxan und/
oder Aceton eingesetzt wird und die Umsetzung im Temperaturbereich von 200C bis 600C erfolgt.
oder Aceton eingesetzt wird und die Umsetzung im Temperaturbereich von 200C bis 600C erfolgt.
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung von 6ß-Hydroxymethylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion mit konzentrierter Salzsäure in Methanol im j Mischungsverhältnis 1:50 bei Raumtemperatur erfolgt. i.
4. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Mineralsäure 8 N Schwefelsäure in j Dioxan eingesetzt und die Umsetzung im Temperaturbereich von 400C bis 6O0C durchgeführt wird. i
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DD30714187A DD264220A1 (de) | 1987-09-23 | 1987-09-23 | Verfahren zur herstellung von 6-methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion |
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| DD264220A1 true DD264220A1 (de) | 1989-01-25 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2142561A4 (de) * | 2007-05-04 | 2010-04-21 | Scinopharm Taiwan Ltd | Verfahren zur herstellung von aromatase-hemmern |
| EP1709062A4 (de) * | 2004-01-16 | 2010-05-26 | Cedarburg Pharmaceuticals Inc | Exemestan und zwischenprodukte davon und verfahren zu dessen herstellung |
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1987
- 1987-09-23 DD DD30714187A patent/DD264220A1/de not_active IP Right Cessation
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| US8541609B2 (en) | 2004-01-16 | 2013-09-24 | Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. | Exemestane and its intermediates and methods of making the same |
| EP2142561A4 (de) * | 2007-05-04 | 2010-04-21 | Scinopharm Taiwan Ltd | Verfahren zur herstellung von aromatase-hemmern |
| JP2010526141A (ja) * | 2007-05-04 | 2010-07-29 | シノファーム タイワン，リミテッド | アロマタアーゼ阻害剤の製造方法 |
| CN101730705B (zh) * | 2007-05-04 | 2012-10-03 | 台湾神隆股份有限公司 | 制备芳香酶抑制剂的方法 |
| AU2008248222B2 (en) * | 2007-05-04 | 2013-03-28 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing aromatase inhibitors |
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