DD264695A1 - Verfahren zur herstellung von hochreinen cyclischen estern - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft einen Prozess zur Herstellung hochreiner zyklischer Ester durch Erwaermen eines Copolymers von a-Hydroxysaeure oder ihres Esters auf einen thermisch stabilen Polyetherkern.
Description
Die Erfindung betrifft einen Prozeß zur Herstellung hochreiner ivklischer Ester durch Erhitzen eines Copolymers einer a-Hydroxysäure oder deren Esters und eines thermisch stabilen Polyethers. Der zyklische Ester kann durch Vakuumdestillation aus dem Reaktionsgemisch getrennt, durch Lösungsmittel extrahiert und durch Rekristallisation gereinigt werden. Der thermisch stabile Polyetherrückstand läßt sich zurückführen, um zusätzliches Copolymer mit frischer a-Hydroxysäure oder ihrem Ester herzustellen.
»- Charakteristik des bekannten Standes der Technik f;"'
f Zyklische Ester der allgemeinen Form (
| R I | O | C | O Il | 1 | -R | |
| R2 | I | \ | Il | Il | ||
| O | \ | |||||
| O | ||||||
| / | ||||||
| — c — | ||||||
| I2 | ||||||
| R | ||||||
worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder ein aliphatlscher Kohlenwasserstoff mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen sein können, sind eine nützliche Klasse von Verbindungen, die sich zu polymeren Plastwerkstoffen mit hoher relativer Molekülmasse polymerisieren lassen, die für medizinische Anwendungen wie Wundverschlußvorrichtungen, orthopädische Implantate und Arzneimittelträger zur kontrollierten Freisetzung besonders nützlich sind.
Bisher wurden diese zyklischen Ester hergestellt, indem zuerst eine spröde polymere Form der a-Hydroxysäure hergestellt wurde, die dem zyklischen Ester entsprach.
Wenn das gewünschte Produkt beispielsweise Glycolid war, wurde Glycolsäure in eine spröde polymere Form der Polyglycolsäure umgewandelt. Das polymere Material wurde anschließend zu einem feinen Pulver vermählen und langsam in einen erwärmten, evakuierten Behälter gegeben, in dem es sorgfältig zu einem Rohwerkstoff depolymerisiert wurde, der dann einem umfangreichen und kostspieligen Reinigungsprozeß unterzogen werden mußte. Nachteile dieses Prozesses waren übermäßige Teerbildung, niedrige Ausbeuten und langsame Produktionsgeschwindigkeiten. Fin Versuch, dieses thermische Krackverfahren zu verbessern und relativ reines Glycolid herzustellen, ist in US-PS 3,763,190 beschrieben. Bei diesem Prozoß mußte zuerst ein Salz einer O-Halogenacetylglycolsäure hergestellt werden, welches dann auf eine zur Erreichung des .Ringschlusses ausreichende Temperatur erwärmt wurde. Mineralsalze mußten entfernt werden und das gewonnene Glycolid mußte getrennt und durch Sublimation gereinigt werden. :
Ziel der Erfindung I'
Mit der Erfindung soll der Herstellungsprozeß vereinfacht werden. '
Der erfindungsgemäße Prozeß ist ein thermischer Krackprozeß, bei dem keine Salzbildung einer halogenisierten '
a-Hydroxysäure beteiligt is·. Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich von früheren Krackprozessen insofern, als die bei dem oben beschriebenen Prozeß vorkommende übermäßige Teerbildung vermieden wird, die Ausbeuten wesentlich höher und die Reaktionsgeschwindigkeiten viel schneller sind und der Prozeß infolge der geringen Teerbildung sowohl kontinuierlich als auch chargenweise geführt werden kann.
Der erfindungsgemäße Prozeß umfaßt als erstes die Herstellung eines Blockpolymers, bestehend aus einem thermisch stabilen Polyetherkern mit an die Endon des Kerns polymerisierier a-Kydroxysäure oder ihrem Ester. Während der Erwärmung unter Vakuumbedingungen werden die Kettenenden thermisch abgebaut und bilden einen zyklischen Ester, der unter Vakuum kondensiert werden kann und alles Wasser oder Alkohol und Teer, die im restlichen thermisch stabilen Polyether gebildet werden, übrigläßt, und letzterer zur Herstellung zusätzlichen Copolymers mit frischer a-Hydroxysäure oder ihrem Ester zurückgeführt werden kann. Das Copolymer kann anschließend thermisch zersetzt werden, um zusätzliche zyklische Ester zu gewinnen. Der rohe zyklische Ester kann dann durch Lösungsmittel extrahiert werden und zur Bildung eines hochreinen Produktes rekristallisiert werden. Das erfindungsgemäße Produkt ist reiner als das Produkt der bisher bekannten Prozesse. Dererfindungsgemäße Prozeß erfordert zuerst die Bildung eines Block-Copolymers eines thermisch stabilen Polyetherkerns. nit einer α-Hydroxysäure oder ihrem Ester, die an jedes Ende des Kerns polymerisiert werden. Der thermisch stabile Polyether kann aliphatisch oder aromatisch sein. Der bevorzugte aliphatische Polyether ist ein Polyetherglycol wie Teracol® hergestellt bei E. I.du Pont de Nemours and Company. Das Polyetherglycol kann in einem weiten Bereich von relativen Molekülmassen
vorliegen. Teracol® ist beispielsweeise im Handel mit relativen Molekülmassen von 650 bis 2000 erhältlich. Höhere relative Molekülmassen lassen sich herstellen. Es können auch Polyetherglycole mit geringeren relativen Molekülmassen als Teracol® verwendet werden. Die bevorzugten relativen Molekülmasson liegen zwischen 900 und 3000. Am meisten wird der Bereich 1800 { bis 2 200 bovorzugt. Der bevorzugte aromatische Polyether ist ein Phenylenoxid. Die α-Hydroxysäure hat die Form R1R2C(OH)COOH, worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen sein können. Die bevorzugten a-Hydroxysäuren sind Glycolsäure und Milchsäure. Der Ester der α- (
Hydroxysäure hat die Form R1R2IOH)COOR3, worin R1 und R2 die oben für α-Hydroxysäure erläuterte Bedeutung hoben und R3 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Die bevorzugten Ester sind Methyl- und Ethylglycolat sowie Methyl- und Ethyllactat. '
Das Block-Copolymer des thermisch stabilen Polyethers und der a-Hydroxysäuro, im folgenden als Vorpolymer bezeichnet, läßt sich durch Erwärmen der a-Hydroxysäure oder ihres Esters und des thermisch stabilen Polyetherkerns in Gegenwart eines vorzugsweise neutralen oder basischen Polymerisationskatalysator herstellen. Es kann auch eine nichtflüchtige Base wie beispielsweise ein, jedoch nicht darauf beschränktes, Erdalkalioxid hinzugefügt werden. Zur Herstellung des Vorpolymers lj|
Teracol®-Glycolsäure können beispielsweise Glycolsäure und Teracol® bei einer Temperatur von 1750C bi3 2250C und einem L
Druck von 25 bis 250mm Quecksilbersäule in Gegenwart von Antimontrioxid erwärmt werden. Das Vorpolymer entsteht unter diesen Bedingungen unter Bildung von Wasser und etwas Tetrahydrofuran (THF).
Die Vorpolymertemperatur wird soweit erhöht, daß die a-Hydroxysäure oder ihre Esterenden thermisch abgebaut werden. Diese Depolymerisatierung erfolgt in einem Vakuum, und der sich entwickelnde rohe zyklische Ester wird kondensiert und gesammelt.
Die geeigneten Temperaturen für diesen Depolymerisierungsberoich liegen zwischen etwa 225°C und 2850C, wobei der Temperaturbereich zwischen 235°C und 2650C bevorzugt wird. Das Vakuum, unter dem diese Stufe ausgeführt wird, liegt zwischen etwa 1 bis 25mm Quecksilbersäule und vorzugsweise zwischen 2 und 10mm Quecksilbersäule. Diese Stufe kann ebenfalls in Gegenwart einer nichtflüchtigen Base durchgeführt werden.
Der gewonnene rohe zyklieche Ester kann durch Lösungsmittel extrahiert und rekristallisiert werden, um eine hohe Reinheit zu erreichen. Der restliche Polyether läßt sich zur Herstellung zusätzlichen Vorpolymers wiederverwenden.
Da die Teerbildung durch don erfindungsgemäßen Prozeß auf ein Mindestmaß reduziert wurde und da sich der restliche Polyether zurückführen läßt, kann der erfindungsgemäße Prozeß sowohl kontinuierlich als auch chargenweise betrioben werden. Im kontinuierlichen Prozeß wird der restliche Polyether im Kreislauf geführt, um zusätzliches Vorpolymer herzustellen.
Die minimalen Teermengen, die sich während der Depolymerisierung bilden, sind im Lösungsmittel, das während der Herstellung des Vorpolymers entsteht, löslich, so daß sich die Teermengen steuern lassen, um einen Teeraufbau im System zu vermeiden.
Durch die Minimierung der Teerbildung gestattet der Prozeß im Gogensatz zu bisherigen Prozessen die Herstellung eines reineren zyklischen Esters der folgenden Form
worin R' und R' unabhängig Wasserstoff oder ein aliphatisches Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein können. Zum besseren Verständnis der erfindungsgomäßen Konzeption werden die folgenden Beispiel ausgeführt. Sio dienen der Illustration und stellen keine Einschränkung dar.
Herstellung von Glycolid durch thermische Zersetzung eines Teracol^-Hydroxyessigsäure-Blockpolymers Zweihundert (200) Gramm rekristallisierte Hydroxyessigäsure (HAA) werden zu 400g Teracol®-1000 (relative Molekülmasse = 1000) und 0,05g Antimontrioxid gegeben. Das Gemisch wurde durch Behandlung bei 200°C und 223 mm Hg copolymerlsiort und ergab ein Vorpolymer, und 32g Flüssigkeit (etwa 20% THF und 80% Wasser hatten sich gebildet) wurden entfernt. Anschließend wurde dieTemperatur von 417,2g des gewonrienerTVorpolymers auf 280 "C, und das Vakuum wurde auf 7mm Hg erhöht. Im Verlauf der nächsten Stunde wurden 102,9g rohes zyklisches Glycolid gesammelt. Das Reaktionsgefäß wurde noch weitere zwei Stunden betrieben, und es wurden noch einmal 25,5g rohes Glycolid gesammelt. Weitere 11,8 g Rohgiycolid wurden in einem Auffanggefäß gesammelt. Ein Teil des Rohglycolids (10,2g) wurde zweimal aus Ethyiacetat rekristallisiert und ergab ein Produkt, das aus 8,55g gereinigtem Glycolid bestand. Die Schmelzpunktbestimmung zeigte eine über 99% liegende Reinheit an.
Wiederverwendung von Teracol* zur Herstellung von Glycolid
254g des Rückstands aus Beispiel 1 wurden mit 150g frischer rekristallisierter HAA gemischt. Die Copolymerisierungsstufe wurde bei 1640C und 140 mm Hg wiederholt und ergab zusätzliches Vorpolymer, 21 g (8% THF, 91 % Wasser) wurden entfernt.
Anschließend wurde dieses Vorpolymer auf 25O0C bei 4mm Hg erwärmt und es wurden 96g Rohgiycolid zurückgewonnen. Ein Teil dieses Produktes (10,2) wurde anschließend zweimal aus Ethylace'at rekristallisiert und es ergaben sich 8,52g gereinigtes Glycolid. Die Schmelzpimktbestimmung zeigte eine über 99% liegende Reinheit an.
100 g wasserfreie HAA werden in Gegenwart von 1 g Antimontrioxid bei 192°C und einom Vakuum von 12mm Hg polymerisiert. Das Produkt wurde zu einem feinen Pulver vermählen, das langsam (im Verlaufe von 2 Stunden) in ein erwärmtes Reaktionsgefäß bei 2220C und einem Vakuum von 8mm Hg gegeben wurde. Rohgiycolid wurde in einer Menge von 6,9g aus etwa 34,3g zugeführtem feinen Pulver gewonnen. Das Rohprodukt wurde zweimal aus Ethyiacetat rekristallisiert und ergab 4,1 g gereinigtes Glycolid. Die Wände des Reaktionsgefäßes waren durch nichtumgesetzte HAA stark verkohlt. Die Schmelzpunktbastimmung zeigte eine Reinheit von etwa 90% an.
200g wasserfreie HAAund 400g Teracol®-1800 (relative MoleKülmasse = 1800) wurden mit 0,05g Antimontrioxid bei 215°C und 4mm Hg über einon Zeitraum von 3 Stunden erwärmt bis die Flüssigkeitsbildung aufhörte. Insgesamt 333cm3 Flüssigkeit wurden entfernt (76%THF, 26% Wasser). Das Vorpolymer wurde dann auf 27O0C unter einem Druck von 10mm Hg erwärmt und
88g Rohglycolid wurden erzeugt. Der Rückstand von Teracol® betrug 165g. Das Rohprodukt wurde zweimal aus Ethylacetat rekristallisiert und ergab?5g gereinigtes Giycolid. Die Infrarotspektren stimmten mit den in der Literatur veröffentlichten Wertan überein und eino thermogravimetrische Analyse zeigte eine über 99% liegende Reinheit an. Die Analyse von C und H ergab 41,6% und 3,6% H (theoretisch 41,4 bzw. 3,4).
Claims (14)
1. Prozeß zur Herstellung eines zyklischen Esters der Formel
R:
2 "·
R-
R1 0
worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein können, dadurch gekennzeichnet, daß er i
a. die Bildung eines Block-Copolymers eines thermisch stabilen Polyetherkernes mit einer j entsprechenden a-Hydroxysäure oder deren Esters an jedem Ende des Kerns, und anschließend
b. den thermischen Abbau der Enden bei einer geeigneten Temperatur und einem geeigneten Vakuum, bei denen der zyklische Ester entsteht und ein thermisch stabiler Polyetherrückstand ' zurückbleibt,
umfaßt.
2. Prozeß nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der thermisch stabile Polyetherkern ein aliphatischer Polyether ist.
3. Prozeß nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Polyether ein Polyetherglycol ist.
4. Prozeß nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyetherglycol eine relative Molekülmasse zwischen 900 und 3000 besitzt.
5. Prozeß nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyetherglycol eine relative Molekülmasse zwischen 1800 und 2200 hat.
6. Prozeß nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der thermisch stabile Polyetherkern ein aromatischer Polyether ist. '<
7. Prozeß nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Polyether ein Phenyloxid j ist.
8. Prozeß nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die a-Hydroxysäure Glycolsäure oder Milchsäure ist. i
3. Prozeß nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester von a-Hydroxysäui e Methyl- ]
oder tthylglycolat oder Methyl- oder Ethylactat ist. j
10. Prozeß nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur in Stufe b zwischen 225°C und 2850C und das Vakuum zwischen 1 und 25mm Quecksilber liegt.
11. Prozeß nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er weiter den Zusatz einer nichtflüchtigen Base während der Stufe a oder b umfaßt.
12. Prozeß nach den Ansprüchen 1 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß er weiterhin die zusätzlichen Stufen der Auflösung des zyklischen Esters in einem Lösungsmittel und die Rekristallisation des zyklischen Esters aus dem Lösungsmittel umfaßt.
13. Prozeß nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel trockenes Ethylacetat ist.
14. Prozeß nach den Ansprüchen 1 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß er weiterhin die zusätzliche Stufe der Rückführung des thermisch stabilen Polyetherrückstandes nach Anspruch 1, Stufe b, zu Stufe a, Anspruch 1, umfaßt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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