DD265405A5

DD265405A5 - Neue thieno-1,4-diazepine

Info

Publication number: DD265405A5
Application number: DD29936087A
Authority: DD
Inventors: Werner Stransky; Karl-Heinz Weber; Gerhard Walther; Albrecht Harreus; Stenzel Jorge Casals; Gojko Muacevic; Wolf-Dietrich Bechtel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg,De
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1987-01-20
Publication date: 1989-03-01
Also published as: JPS62181282A; IE870123L; ZA87377B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thieno-1,4-diazepine der allgemeinen Formel, worin R1, R2, R3, R, R, Z, X, Y und n die in der Beschreibung genannte Bedeutung besitzen. Die neuen Verbindungen sollen zur Behandlung pathologischer Zustaende und Krankheiten, an denen PAF (Plaettchen Aktivierender Faktor) beteiligt ist, Verwendung finden. Formel I a, I b

Description

— ι _

Vorfahren zur Herstellung von neuen Thiono-1,4-diazepinen Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiono-1,4-diazepinen, die zur Behandlung pathologischer Zustande, an denon PAF (Plättchen Aktivierender Faktor) boteilijjt ist, verwendet werden können.

Charakteristik des bokannton Standes der Technik

Für die Ausbildung dos vorliegenden Ringsystoms der neuen orfinduncjsgetiuißon Verbindungen sind bishor einige Analogievorfahren bokannt govvordon. Boispiolowoiso sind in der NL-PS 7 OU3 585 Verbindungen der vvoiter unton definierten Formel Ic beschrieben. Verbindungen der allgemeinen Formol Ia₁ die einen £l,5-a} verknüpfton Imidazolring enthalten, können boispiolsweiso nach dar DE-OS 25 40 522 hergestellt worden. Dio Synthoso oinoo Acotalc oder Kotais der allgonioinon Formol VIII sowio ein Analogiovorfahron zum Ringachluß finden sich in der CH-PS 580 099. IVoitoro dotaillierte Hinwoiso zu don ont3prochondon Vorfahren dos Standoo dor Technik worden v/eitor unton an anesprochendor Stollo gogeben.

Ziel der Erfindung

Ziol dor Erfindung ist die Suche nach neuen Vorbindungen, dio bsi der Behandlung von pathologischen Zustandon, an donen PAF betoiligt ist, eingesetzt ivordonjkünnon.

üarlocjunn des '.Voaonc der Erfindung

Die Erfindung betrifft oin Vorfahren zur Horstollung nouor

Thieno-l,4~diazopino. Dio neuon Tliiono-l,4-diazopine entsprochen dor allgomoinon Formel

Ια

Ib

worin

Waösorotoff, os.no vorzwoigto odor unvorzvvoigto Alkylgruppo mit 1 bis 4 Kohlonstoffatomen, dio gegobononfallo durch Hydroxy odor Halogen substituiert sein konn, eine Cyclopropylgruppe, eino vorzvvoigto oder unvorzvveigto Alkoxygruppo mit 1 bis 4 Kchlon9toffatomen, bevorzugt Mothoxy« Halogen, bevorzugt Chlor odor Brom;

für η > O

Halogen, Hydroxy,

wobei R

N -

^R5 und

die gleich odor verschieden sein künnon,

V/aaeorotoff, eine verzweigte odor unvorzvvoigto Alkyl-,

Alkoriyl- odor Alkinylgruppe mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen, die gegobononfoils durch Halogen, Hydroxy oder durch oinon C-voH<nüpfton Hetorocyclus substituiert sein kann, wobei dio Kohlenstoff kette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigto Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bovorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegobenonfalls ein- odor zweifach durch oine verzweigte oder unverzwoigte Alkylgruppo mit 1 bis 6 Kohlenotoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen odor Hydroxy oubotituiort soiii kann,

eine gegebononfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phonylcarbonyl, eine gogobononfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfc.'iyl, oine Alkylsulfonylgruppo mit 1 bi3 4 Kohlenstoff atomon, oder

R. und K_ bilden zusommon mit dom Stickstoffatom oinen 4 5

gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigto Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierton 5-, 6- odor 7~l?ing, der als weitere Hotorootomo Stickstoff, Sauerstoff odor Schwofol enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unvorzweigte Alkylgruppo mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert 3oin kann;

2^5405

R eine Arylsulfonyloxygruppe, bevorzugt

Tolylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen rait I bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert:

R eine verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R eine Acylcarbonyloxygruppe, bevorzugt

Phenylcarbonyloxy, gegebenenfalls ein oder mehrfach durch verzweigte oder ur.verzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert;

R eine verzweigte oder unverzweigte

Alkylcarbonyloyygruppe mit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 8, Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann;

N-C-N-i Μ ι K O R„

wobei R, eine verzweigte oder unveirzweigte Alkyl-,

Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch "erzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe, R₇ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R	2	R	6s	N	- C -	- O-
		ι	Il
		H	O

R„ RO

^N - S-

wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R. und R_Q zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert ist;

R eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Aryloxygruppe, bevorzugt Phonyloxy oder substituiertes Phenyloxy;

R einen Imidorest; Dioxolan, substituiertes Dioxolan; für η größer gleich O

R„ -CH = O; -COOH; C^Cc^-o \ ^v ι

R eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

mit der Maßgabe, daß wenn P' Wasserstoff,

R o-Chlorphenyl, X und Y beidfi Stickstoff RZ nicht Methüxycarbonylethyl sein kann;

2654

R eine Aryloxycarbonylgruppe, bevorzugt Phenyloxycarbonyl;

R einen Rest der allgemeinen Formel

10

worin R und R,,» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino oder im Fall von R = Wasserstoff oder A]kyl und Y = C-R oder Y Stickstoff und X C-Alkyl, R durch eine Esterfunktion oder ein Säureamid der allgemeinen Formel

^R\« ° 10 „

^•N - C ^Rfii

worin R¹ und R*. dieselbe Bedeutung wie Rio und R , jedoch mit Ausnahme eines Säureamids haben., substituiert sein kann,

R oder R ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom gebundener 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring,

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen rait I bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, eier als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann,

mit der Maßgabe, daß wenn X, Y beide Stickstoff, R¹ Wasserstoff, Z eine unverzweigte Alkylkette mit η Kohlenstoffatomen und

a) R a o-Chlorphenyl und

R - Methyl und η = 0, 1, 2, 3 oder NR R nicht Morpholino,

oder η = O oder

NR₁-R₁₁ nicht Amino,

oder Ii ->

NR_1nR₁. nicht Diethylamino, Methylamino,

i.0

Isopropylamino, Dimethylamino, Cyclopropylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Cyclohexylamine, N'-Methylpiperazino, Amino, Di (hydroxyethylaiiino) oder Hydroxyethylamino, oder

b) R = o-Chlorphenyl und

R = Chlormethyl, Brommethyl, Propyloxy, Wasserstoff, Methoxy, Brom oder Cyclopropyl,

und η a

NR R nicht Morpholino,

oder

2654 OS

c) R = o-Chlorphenyl und R =» Cyclopcopyl und

η = 2

Wd₁-R₁₁ nicht Diethylamino,

oder η =· 8

NR R₁ nicht Morpholino

oder

d) R = Phenyl, R =. Methyl, η * 2

NR₁ R₁₁ nicht Morpholino

e) R = 2-Nitroph'enyl, 2-Methylphenyl

2-Trifluorraethyl, R = η » 2

R = Methyl

NR₁-R₁₁ nicht Morpholino,

f) R β 2-Chlorphenyl, R = Methoxy η * 2

NR₁-R₁₁ nicht Diethylamino, Piperidino

g) R - 2-Chlorphenyl, R = Methoxy, η » 2,

NR₁-R₁₁ nicht N¹-Methylpiperazino

bedeutet; R- einen Rest der allgemeinen Formel

worin

B Sauerstoff, Schwefel, NH oder NC.-0,-AlUyI,

JL O

D den Rest (C Re Rf)n, wobei η 0 bis 3 sein kann, Ra Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogcuppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, C. bis C. Alkoxycarbonyl, DialkylarainocarbonyI,

Rb, Rc, Rd, Re, Rf Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl;

R Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt in 2-Stellung, durch Methyl, bevorzugt Halogen, besondere bevorzugt Chlor oder Brom, Nitro, Alkoxy, bevorzugt Methoxy und/oder Trifluorraethyl substituiert sein kann, Pyridyl;

R° Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, bevorzugt Acetyl;

R¹ Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl;

X, 7 unabhängig voneinander C-R oder N, aoer nicht gleichzeitig beide C-R ,

oder Y die Gruppe C-COOR*, mit R* = Alkyl oder Wasserstoff und X = Stickstoff;

Z eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit η-Kohlenstoffatomen, wobei Z gegebenenfalls zusätzlich durch Aryl, bevorzugt Phenyl, substituiertes Phenyl odet 2-fach durch R₂ substituiert sein kann, wobei R gleich oder verschieden sein kann;

η eine dec Zahlen O, 1, 2, 3, 4, b, 6, 7, 8, 9 oder bedeuten können,

in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diasteromere und ihrer Geroische; jeweils als freie Basen oder ihre physiologisch unbedenklichen Säu.ceaddit icnssalze.

Bevorzugt sind Verbindungen der. allgemeinen Formel Ia und Ib, worin

R, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Halogen,

bevorzugt Chlor oder Brom; R Chlor, Brom, Jod, Hydroxy,

N-

worin R. und R_, die gleich oder verschieden 4 5

sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wobei die

Kohlenstoffkette durch Stickstoff unterbrochen

sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte

Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Konlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert

durch eine Dimethylaminogruppe, eine

Phenylcarbonylgruppe,

im Fall von R = Wasserstoff eine gegebenenfalls durch Acylamino, besonders bevorzugt Acetylamino, Amino, Alkylamino- oder

Dialkylamino substituierte Phenylsulfonylgruppe,

oder

26 54 OS

R und R bilden zusammen mit dem 4 5

Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin-, N¹-Methylpiperazin-, einen gegebenenfalls dimethylsubetituierten Morpholine ing, einen Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol- oder Triazolring;

-CH =.0, COOH;

ein gegebenenfalls durch Methyl ein- oder mehrfach substituiertes Δ -Imidazolin, -Oxazolin, -Thiazolin; eine Tolylsulfonyloxygruppe, eine

Methylsulfonyloxygruppe;

eine Phenylcarbonyloxygruppe;

eine verzweigte oder unverzweigte

Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Methoxy- oder Ethoxycarbony!gruppe;

	C	- O-	R	6 ν	9	N	- C	-N-
	Il			ι	Il	I
N -	O			H	0	^R7
ι
H

wobei R eine verzweigte oder unverzweigte

6 Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R₀	N	O
8 "-·>.		Il
		-S-
	Il
^R9	O

wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe oder R. und R_n zusammen mit dem Stickstoffatom einen N'-Methylpiperazin- oder Morpholinring;

O OO

Il ^o. Il Il

HN J¹"·

Il ^s^ Il Il

0 0.0

R Phenyl, wobei der Phenylring, bevorzugt in 2-Stellung durch H Halogen, bevorzugt Chlor, substituiert sein kann;

R° Wasserstoff, Methyl, Acetyl; R¹ Wasserstoff;

X,Y unabhängig voneinander C-Ri oder N, aber nicht

gleichzeitig beide C-Ri, (Ri bevorzugt

Wasserstoff),

oder Y die Gruppe C-COOR*, mit R* = Alkyl oder

Wasserstoff und X * Stickstoff; Z wie zuvor definiert, bevorzugt -(CH₉) -, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder 2-fach durch R , wobei R auch verschieden sein kann

oder -CH -CHR -CH -R - CH -CHR R , 2 2 2 2 2 2 2

η eine der Zahlen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder bedeuten können sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R = Methyl oder Methoxy, R =» o-Chlorphenyl, R¹ Wasserstoff, X, Y beide Stickstoff, oder X CH und Y Stickstoff, Z (CHa) ,

η = 2, 3 oder 7 und R und R° wie zuvor definiert.

Soweit nichts anderes angegeben, bedeutet Halogen eines der Atome Fluor, Chlor, Brom oder Jod, unter Arylgruppen werden gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte aromatische Reste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Ringsystem verstanden, wie z.B. Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Naphtyl, wobei der Phenylring bevorzugt ist. Als Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen werden, soweit nicht anderes angegeben, gegebenenfalls substituierte, verzweigte oder unverzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstofatomen in der Kohlenstoffkette verstanden. Als Substituenten können ein oder mehrere Atome aus der Gruppe Halogen, Methyl, Methoxy- Hydroxy- oder Trifluormethyl vorliegen.

Bevorzugte Imidoreste sind die folgenden Strukturen

o oo

N-

AIs niederes Alkyl bzw. niederes Acyl werden, soweit nichts anderes angegeben, verzweigte oder unverzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette verstanden.

In den allgemeinen Formeln gibt "n" in "Z " die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Alkyl- bzw. Alkenylkette an.

Ist Z zweifach durch R„ substituiert, so können die η 2

Substituenten gleich oder verschieden sein. Ist Z eine verzweigte Alkyl- oder Alfcenylgruppe, so ist die Verzweigung bevorzugt in der α-oder ß-Position zur endständigen funktioneilen Gruppe..

Als Alkenyl werden Alkylketten mit mindestens einer Doppelbindung, als Alkinyl Alkylketten mit mindestens einer Dreifachbindung bezeichnet.

Als Alkylgruppen werden bevorzugt, soweit nichts anderes angegeben ist: Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl; n-Butyl, iso-Butyl und t-Butyl, wobei die Methylgruppe besonders wichtig ist. Bevorzugte Alkoxygruppe ist Methoxy.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Thienodiazepinthionen der allgemeinen Formel II oder aber durch Variation funktioneiler Gruppen der Seitenkette des bereits fertiggestellten HetrazepingerUstes erhalten werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib erhält man durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia. Die Umsetzung erfolgt mit bekannten Reduktionsmitteln in organischen Lösungsmitteln, so z.B. mit Zink in einer Mischung aus Eisessig und einem inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. halogenieren Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Dichlormethan, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder z.B. mittels Lithiumaluminiumhydrid (soweit R, nicht reduziert wird).

15 2 6 5 4 QS

Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen R eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet, lassen sich aus den zuvor genannten Verbindungen durch Alkylierung oder Acylierung nach bekannten Verfahren herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

R'

worin R -COOR* eine Estergruppierung wie zuvor definiert, bevorzugt R* = niederes Alkyl besonders bevorzugt Methyl und Ethyl bedeutet oder R = OH, bevorzugt als Essigsäureester geschützt, sind pharmakologisch wirksam und zugleich wichtige Zwischenverbindungen zur Herstellung weiterer R -funktionalisierter Hetrazepine der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib.

Verbindungen der «'Igemeinen Formel Ia mit R -COOR* werden im weiteren auch als Formel I bezeichnet.

¹⁶ 2 6 5 4 OS

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit einem ankondensierten Thiazolring können in üblicher Weise aus den entsprechenden Thieno-1,4-diazepin-thionen der allgemeinen Formel

(R a -COOR*, (bevorzugt R* = niederes Alkyl) oder

R_n Z die Bedeutung eines Alkyldicarbonsäuremethyl-2 η

oder -ethylesters mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder R₀ =. OCOCH, oder SO. NR₀R₀)

2 3 2 8 9

hergestellt werden.

Hierzu kann eine Verbindung der Formel II entweder

a) mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel

R -CONHNH III

umgesetzt, oder aber

b) mit Hydrazin in eine Verbindung der allgemeinen Formel

NNH'

IV übbüführt

und anschließend mit einem Säurehalogenid, bevorzugt einem Säurechlorid, der allgemeinen Formel

R-COHaI V

oder mit einem Orthoester der allgemeinen Formel

OR'

R₁-C OR¹ VI

OR¹

worin R¹ eine niedere Alkylgruppe, bevorzugt Methyl oder Ethyl bedeutet, umgesetzt werden.

Die Umsetzung des Thions II mit einem Säurehydrazid III nach dem Verfahren a) erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Isolierung der Endprodukte geschieht nach bekannten Methoden, wie z.B. durch Kristallisation.

Die Umsetzung des Thions II mit Hydrazin nach dem Verfahren b) erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Methylenchlorid, geeigneten Kohlenwasserstoffen, bei Temperaturen zwischen Raumtemperaturen und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die dabei entstehenden Hydrazin-1,4-diazepine können nach herkömmlichen Verfahren isoliert oder aber auch direkt weiterverarbeitet werden.

18

2-554 OS

Die weitere Umsetzung mit einem Säurehalogenid V oder einem Orthoester VI erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, cyclischen oder aliphatischen Ethern, kann aber auch Jirekt in Substanz erfolgen. Die Isolierung des Endprodukts Ia erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise dutch Kristallisation.

Der Aufbau der Hetrazepine der allgemeinen Formel Ia, in der X eine CH-Gruppe und Y Stickstoff bedeutet, erfolgt in an 3ich bekannter Weise aus dem Thion der allgemeinen Formel II, durch Umsetzung mit einem Arainoalkin der allgemeinen Formel VII, worin Rn Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, bevorzugt Wasserstoff, bedeutet, wobei durch den Einsatz von Hydrochloriden für den Hetrazepinringschluß hydrol/seerapfindliche R_-Gruppen

it

zugänglich werden.

R₁₁-CSC

_n ^tCSC-CH₂NH_{2 L} y-£jf^N >

VII

Λ R₂ Z_n- k Χ ν

Ia

Nach diesem Verfahren können Verbindungen der allgemeinen Formel Ia hergestellt werden, worin R eine Alkyl, bevorzugt die Methylgruppe, bedeutet,

19

2 6 5 4

Ein weiteres Verfahren besteht in der Umsetzung des Thions der allgemeinen Formel II mit einem a-Arainoaldehyd-alkylacetal oder

a-Aminoketon-alkylketal der allgemeinen Formel VIII nach folgendem Synthesescheraa, R.

(FfO)₂C

Ii

₂ NH₂CH₂CR₁(OrT)

LJ

VIII

*= ^R2

wobei R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropylgruppe und R* eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Analogieverfahren zur Synthese eines Acetals ^»ler Ketals der allgemeinen Formel VIII sowie ein Analogieverfahren zum Ringschluß sind in der Schweizerischen Patentschrift Nr. 580 099 beschrieben.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen X Stickstoff und Y CH bedeutet, können durch Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel

¹Vz_n^₁

W /

IC

R¹

R-* = niederes Alkyl

erhalten werden. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic erhält man beispielsweise aus den Diazepinthionen der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit Isocyanessigsäureeetern. Analogieverfahren zur Herstellung geeigneter Verbindungen der allgemeinen Formel Ic sind beispielsweise in der niederländischen Patentanmeldung 78 03 585 beschrieben.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, die einen [1,5-a] verknüpften Imidazolring enthalten, können beispielsweise auch in Analogieverfahren zu den in der DE-OS 25 40 522 beschriebenen hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen R Chlor oder Brom bedeuten, werden aus Verbindungen mit R = Wasserstoff durch Umsetzung mit Chlor oder Brom in Pyridin hergestellt.

21 ^6 5 4 05

Die entsprechenden Alkoxyverbindungen erhält man beispielsweise aus einer der zuvor erwähnten Chlor- bzw. Bromverbindung durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkoholat.

Bevorzugt werden die Reste R für Halogen und Alkoxy, jedoch erst nach dem Aufbau des vollständig funktionalisierton Hetrazepins der allgemeinen Formel Ia nach der beschriebenen Methode eingefügt.

Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia erfolgen aus dem Thion der allgemeinen Formel II, bei denen der funktionelle Rest R unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht angegriffen wird oder aber durch entsprechende Schutzgruppen geschützt werden kann. Dies trifft insbesondere für R. eine Esterfunktion, eine Alkylcarbonyloxygruppe Dioxolanyl, substituiertes

Dioxolanyl wie auch für R₀ = R₀R₀NSO₀- zu.

/ ο y ζ

So sind Diazepinthione der allgemeinen Formel II wie folgt herstellbar.

In Analogie zu dem von Gewald et al. Chera. Ber. 98., 3571 (1965), ibid ü, 94 (1966) beschriebenen Verfahren, erhält man ausgehend von den entsprechend funktionalisierten Aldehyden oder Ketonen der allgemeinen Formel a durch Reaktion mit dem entspechenden Acetophenon b die funktionalisierten Thiene c. Nach bekannten Verfahren werden diese durch Bromacetylierung und anschließende Umsetzung mit Ammoniak in die ringgeschlossenen 1,4-Diazepinone überführt, die anschließend mit

Phosphorpentasulfid oder Laweseon Reagenz in das Thion dor allgemeinen Formel II überführt werden.

5 54

Syntheseschema I

bzw

Y-CH₂-CHO H-C-CN

Y-CHfCR'O

S/Base

Y= R₂Z_n-

I. HaI-CO-CH₉-HaI

2 NH

3· -H^O I

PoS,

Y —

Bevorzugt hat R die Bedeutung eines Carbonsäureester, wie £.B.eines Carbonsäureraethyl- oder ethylesters, einer Alkylcarbonyloxygruppe oder einer Aminosulfonylgruppe.

Die zur Herstellung erforderlichen ω-funktionalisierten Aldehyde a können beispielsweise durch reduktive Ozonspaltung von cyclischen Enolethern (L. Claisen, Ber. dtsch. chera. Ges. 4J), 3907 und V. Schraid i\. P. Grafen, Liebige Ann. Chera. 656, 97 (1962), geeigneten Fettsäurederivaten, wie z.B. Essigsäure-Oleylester oder geeigneten ungesättigten Heterocyclen erhalten werden. Die Ozonisierung wird bevorzugt in Methylenchlorid oder Essigester bei -78°C bis +20⁰C, bevorzugt zwischen -40⁰C und -20⁰C durchgeführt.

Ein weiteres Hecstellungsvert'ahren ist in dem folgenden Reaktionsschema angegeben

\ ₈^ „

N-SO -CH, > N-SO-CH-(CHj -CH J

/23 ΛΚ / 2 2 2 η ^

R₉ 2. Br-(CH₂) -CH Ί R₉

R₉

Die Umsetzung der Aldehyde a führt in an sich bekannter Weise, wie im Syntheseschema 1 angegeben, gemäß K. GewäId et.al., Chem. Ber. 98., 3571 (1965) und Chem. Ber,9_9, 94 (1966) zu den Aminothiophenderivaten c.

Die bei der weiteren Umsetzung von c mit einem Halögenacetylhalogenid entstehenden 2-Halogenacetylaminothiophenderivate können entweder isoliert, oder aber auch als Rohprodukt über das 2-Aminoacetylaminothiophenderivat in das Diazepinon d überführt werden, welches anschließend mit

Phosphorpentasulfid oder Lawesson-Reagenz zu dem Thion der allgemeinen Formel II reagiert.

Ist Z eine verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, η

gegebenenfalls durch Aryl, bevorzugt Phenyl, oder Z

zweifach durch R substituiert, kann der Aufbau der Verzweigung auf der Stufe des ω-funktionalisierten Aldehyds oder nach Fertigstellung dos vollständig aufgebauten Hetranepins nach bekannten Methoden erfolgen.

2 6 54 OS

Im Fall, daß Z zweifach funktionalisiert ist, können η

die funktioneilen Gruppen an demselben Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen gebunden sein.

Die Carbonsäureester (R = COOR* R* = niederes Alkyl) der allgemeinen Formel Ia sind wertvolle Ausgangeverbindungen I zur Einführung weiterer funktione.tler Gruppen.

Ausgehend von den Estern können die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ia durch Verseifen, z.B. in alkoholischer wäßriger Kalilauge, z.B. mit KOH in Ethanol, bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhalten werden.

Carbonsäureamide der allgemeinen Formel la können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie ?,.B. aus den entsprechenden Carbonsäuren oder deren Carbonsäureäguivalenten durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin oder Ammoniak der allgemeinen Formel

HN

Bevorzugt ist die überführung in ein Carbonsäurechlorid oder Säureanhydrid oder die Umsetzung der Säure in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Sulfonyldiimidazol, Cyclohexylcarbodiimid.

Die Umsetzung der freien Säure mit dem Amin erfolgt in Gegenwart eines Carbodiimide, beispielsweise von Cyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiiroidazols oder SuIfonyldiimidazols in einem inerten Lösungsmittel wie

Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder halogenieren Kohlenwasserstoff bei Temperaturen zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Bei der Reaktion des Amins mit einem Säurehaloganid oder Säureanhydrid wird das Amin in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem geeigneten Kohlenwaeserstoff wie Toluol bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches mit dem Säurehalogenid oder dem Säureanhydrid umgesetzt, wobei gegebenenfalls ein säurebindendes Mittel wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder eine tertiäre organische Base, beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, zugegeben wird.

Falls es sich bei dem Amin um eine Flüssigkeit handelt, kann die Umsetzung auch in einem Überschuß des Amins ohne zusätzliches Lösungsmittel erfolgen.

Das Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid erhält man aus der freien Säure in üblicher Weise, z.B. durch Reaktion der Säure mit einem Thionylhalogenid bzw. durch Umsetzung eines Alkalisalzes der Säure mit Acetylchlorid oder Chlorameisensäurechlorid.

Anstelle der Reaktion mit einem Amin kann auch mit einem Aminosäurederivat umgesetzt werden.

Ester der allgemeinen Formel Ia, insbesondere die Methyloder Ethylester, können durch selektive Reduktion der Esterfunktion in den entsprechenden Alkohol überführt wecden. Die Reaktion wird unter inverser Zugabe des Reduktionsmittels, wie z.B. Lithiumalanat oder Natriumborhydrid (inverse Aktivierung), unter allgemein

üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie z.B. in inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. Ethern, Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Carbamate oder Harnstoffe der allgemeinen Formel Ia mit R- = R,NHCOO - oder R.NHCONR., - erhält man aus der Reaktion der entsprechenden Alkohole oder Amine mit dem gewünschten Isocyanat in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen, des Reaktionsgemisches unter Zusatz von Base, bevorzugt DABCO (1,4-Diazabicyclo(2,2,2)octan).

Verbindungen, in denen R Alkyl- oder Arylcarbonyloxy ist, werden aus den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel Ia durch Umsetzung mit einem Säureäquivalent abgeleitet von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

OH

worin R ein Arylrest oder bevorzugt ein verzweigter oder unverzweigter Alkylreet mit 1 bis 8 Kohlenetoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, hergestellt. Hierbei können die gleichen Reaktionsbedingungen wie bei der herstellung der Säureamide angewandt werden.

Aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ia mit R a COOH lassen sich nach bekannten Methoden die Carboxylazide herstellen, diese können dann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, durch die

2 < 5 4 O 5

Curtiusumlagerung in die Isocyanate überführt werden. Diese Isocyanate lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren in die primären Amine und wie oben beschrieben in die Urethane und Harnstoffe umwandeln.

Ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen R = OH ist, erhält man durch Reaktion mit Alkyl- bzw. Arylsulfonsäurehalogenide Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt. Die Umsetzung erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid, mit SuIfonsäurehalogeniden unter Zusatz von Säurebindern, wie a.B. Triethylamin.

Die so erhaltenen Mesylate sind gute Abgangsgruppen und können nucleophil ausgetauscht werden. Entsprechend funktionalisierte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, z.B. R =» CK-SO-, können mit primären oder sekundären Aminen der Formel

HN

oder einen Imidorest, z.B. Phthalimid umgesetzt werden. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, die Gruppe NR₄R₅ oder einen Imidorest aufweist.

Di« Umsetzung erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen.

2 6 54 OS

Ausgehend von den oben genannten Mesylaten erhält man

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₂ einen Aryloxyl- bzw. Alkyloxyrest bedeutet, durch Umeetzung mit den entsprechenden Alkoholaten, entweder in einem Überschuß Alkohol als Lösungsmittel oder aber in inerten Solventien, wie z.B. Dioxan, zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Löeungsmittelgeraisches,,bevorzugt zwischen 60 bis 80⁰C.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R =» NH erhält man in Analogie nach bekannten Verfahren durch Spaltung des entoprechenden Fhthalimids.

Die so erhaltenen primären oder sekundären Amine können nach bekannten Verfahren mit Carbonsäureäquivalenten abgeleitet von Carbonsäuren der allgemeinen Formel

OH

worin R die Bedeutung von R hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R oder R eine Alkyl-

4 5

oder Arylcarbonylgruppe bedeutet, umgesetzt werden.

Die Oxidation der Alkohole ergibt die um ein Kettenglied

verkürzten Aldehyde.

Verbindungen de allgemeinen Formel Ia, in denen R ein Heterocyclus, wie z.B. ein Oxazolin, Thiazolin oder ein Imidazolin bedeutet, erhält man beispielsweise aus den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ia durch Reaktion mit einem bisfunktionalisierten Amin, wie z.B. einem Aminoalkohol, einem Aminomercaptan oder einem Diamin, in Gegenwart von Triphenylphoephin, Tetrachlorkohlenstoff und einer tertiären organischen Base

in Acetonitril. In Analogie hierzu lassen sich auch die entsprechenden 6- und 7-gliedrigen Heterocyclen herstellen. Die Reaktion erfolgt in einem Temperaturbereich zwischen O⁰C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugt zwischen 0⁰C und Raumtemperatur. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₂ ein Oxazolinrest bedeutet, erhält man aus den entsprechend hydroxyfunktionalisierten Carbonsäureamiden durch Ringschlußreaktion mit Thionylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid.

Diese lassen sich gewünschtenfalls durch Schwefelung, z.B.

mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson Reagenz in das entsprechende Thiazolin überführen.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen R eine

it

Cyanogruppe ist, erhält man aus den entsprechenden primären Carbonsäureamiden durch Reaktion mit Phosphoroxychlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlor )than, unter Rückflußbedingungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R ein

Ct

gegebenenfalls durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen substituiertes Imidazolin ist, können ausgehend von Verbindungen Ia mit R. = CN über das Imidoethylesterhydrochlorid durch Reaktion mit einem Diamin erhalten werden (Pinner-Reaktion). Die Bildung des Imidoethylesterhydrochlorids erfolgt durch Behandlung des Nitrile mit einem Überschuß an ethanolischer Salzsäure. Dan entstandene kristalline Rohprodukt wird in Ethanol mit dem Diamin (z.B. Ethylendiamin) zuerst unter Eiskühlung, dann unter Rückflußbedingungen umgesetzt. Man erhält so Verbindungen der Formel Ia, in der R ein

*t

Imidazolin-2-rest ist. Dessen Aminofunktion kann im Fall von N-H nach bekannten Methoden alkyliert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R ein Halogenatom, z.B. Jod, erhält man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R- Toluolsulfonsäurerest ist durch Reaktion mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, z.B. NaJ, in wasserfreien Lösungsmitteln, wie z.B. Aceton.

Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom aufweisen, können sie nach bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden.

In Analogie zu bekannten Verfahren oder nach den vorstehend beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-t][l.2,4]-triazolo[4,3-a] [l,4]-ethati-l-sulfonsäure-N-raethylpiperazid

Es8igsäure{3-[4--(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4Jdiazepin-2-yl)-propylester}

2-[7-(N¹-Methylpiperazinylcarbonyloxy)heptyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-fHi₁2,4]triazolo-[4,3-a][l,4Jdiazepin

2-[3-(N'-Methylpiperazinylcarbonyloxy)propyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin

2-[3-(N-Morpholinylcarbonyloxy)propyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][I,4 ]-diazepin

2-[7-(N-Morpholinylcarbonyloxy)heptyl]-4-(2-chlorphenylj-9-methyl~6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazoloi4,3-a][l,4]-diazepin

2-(2-Hydroxyethyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H~thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-(4-Hydroxybutyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H->.nieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4.3-a](l,4]diazepin

2-(5-Hydroxypentyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno-[3,2-f|[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-(10-Hydroxydecyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thiⁱeno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

E88igeaurc-{7-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4jtriazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-heptylester}

2-(3-Acetoxypropyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-brora-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-[2-(Methylcarbonyloxy)ethyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-[4-(Isopropylcarbony\oxy)butyl]-4- (2-chlor phenyl)-9-methyl-6H· thienot3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-[5-(Methylcarbc;\yloxy)pentyl]-4-( 2-chlor phenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f ] [1, 2, 4]triazo?.o[4, 3-a] [1, 4]diazepin

Methansulfonsäure- { 3-[4-(2-chlo:p!itänyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-yljpropyloster}

2-[2-(Methylsulfonyloxy)ethyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4 ] triazolo[4,3-a][1.4]diazepin

2-[4-Methylsulfonyloxy)butyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-[5-(Methylsulfonyloxy)pentyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-mer.hyl-6H-thieno[3,2-f ][1.2,4]criazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-[10-(MechylauIfonyloxy)decyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thienot3,2-f][1.2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-[3-(N-Mocpholinyl)pcopylj-4-(2-chlocphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f ]tlr2_f4]tria7.olo[4_#3-a][1.4]diazepin

2-t2-(N-Mocpholinyl)ethyl]-4-(2-chlocphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]tciazolo[4,?-a][1.4]diazepin

2-[4-(N-Morpholinyl)tutyl]-4-(2-chlocphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1.4]diazepin

2-[5-(N-Morpholinyl)pentyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f ][l,2,4]t'.iazvi\o[4,3-a][1.4]dia^epin

2-[10-(2,6-Dimethylraorpholin-4-yl)decyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1.4]diazepin

2-[3-(N-Mocpholinyl)pcopyl]-4-(4-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,r-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-[3-(N-Motpholinyl)propyl]-4-(2,.S-dichlocpheriyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]tria2Olo[4,3-a][l,4]diazepin

2-[3-(N-MOr¹JhO liny Dpcopyl]-4-(py c iu in-2-yl)-9-raethy 1-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazipin

2 (7-Acetylaminoheptyl)-4-(?,-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-(^T-N-Phthalimidoheptyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][Ii4]diazepin

2-(3-Jodpropyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepln

2-(7-Aminoheptyl)-4-(2-chlocptu»nyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][l,2.4]trlazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-(6-Focmylhexyl)-4-(2-chlocphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-[2-(Im.ldazol-1-yl) ethyl]-4-(2-chlor phenyl )-9-met hy 1-6H-thieno[3.2-f][1,2,4]triazole[4.3-a][1,4Jdiazepin

2-[3-(Imidazol-l-yl)ptopyl j -4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]tciazolo[4,3-a][1.4]diazepin

2-[4-(Imidazol-l-yl)-butyl]-4-(2-chlocphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]tr?*-olo[4,3-a][1,4]diazepin

2-[5-(Imidazol-l-yl)pentyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methy1-6H-thi ;no[3,2-f][1,2.4]tviazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-[7-(Imidazol-l-yl)heptyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3, 2-f ] [L, 2, 4 ] triazole»[4 , 3-a] [1, 4]diazepin

2-[2-([1,2,4]Triazol-l-yl)ethyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methy1-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-[3-([l,2,4]Triazol-l-yl)propyl]- 4-(2-chlorphenyl)-9- · methyl-6H-thieno[3,2-f ][1, 2,4]triaz«. . [4, 3-a] [1, 4]diazepin

³⁴ 26S4 05

2-[4-([l,2,4]Triazol-l-yl)butyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f Hl,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-[5-([l,2,4]Ti:iazol-l-yl)pentyl]- ,-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-[2-(4, 4-Dimethyloxazolin- 2-y 1) ethyl]-4-(2-chlorpheny Dornet hy 1-6H-thieno[ 3, 2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-[3-(N-Mocpholinyl)propyl]-4-(3,4,5-triraethoxyphenyi)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4.3-a][l»4]diazepin

35 2 6 5 4 OS

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen PAF-antagonistische Wirkung.

Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen Aktivierender Faktor) um das Phospholipid Acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-cholin (AGEPC), das als potenter Lipidmediator bekannt ist, der von tierischen und menschlichen proinflammatorischen Zellen freigesetzt wird. Unter solchen Zellen finden sich hauptsächlich basophile und neutrophile Granulozyten, Makrophagen (aus Blut und Gewebe) sowie Thrombozyten, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind.

PAF zeigt in pharmakologiechen Experiment Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorieche Wirkung.

Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF weisen direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen dieses Mediators in der Anaphylaxie, in der Pathophysiologie des Asthma bronchiale und allgemein in der Entzündung hin.

PAF-Antagonisten werden benötigt, um einerseits weitere pathophysioiogische Funktionen dieses Mediators an Tier und Mensch aufzuklären und andererseits pathologische Zustände und Krankheiten, an denen PAF beteiligt ist, zu behandeln. Beispiele für die Indikationen eines PAF-Antagonisten sind Entzündungspirozesse des Tracheobronchialbaumes (akute und chronische Bronchitis, Asthma bronchiale) oder dor Niere (Glomerulonephritis), anaphylaktische Zustände, Allergien und Entzündungen im Bereich der Schleimhäute und der Haut (z.B. Psoriasis) sowie durch Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für einen PAF-Antagonisten sind Läsionen und Entzündungen im Bereich

der Magen- und Darraschleirahaut, wie z.B. Gastritis, im allgemeinen Ulcus pepticura, jedoch insbesondere Ulcue ventriculi und Ulcus duodeni.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgeraäBen Verbindungen zur Behandlung bei den folgenden Indikationsstellungen: Obstruktive Lungenerkrankungen, wie z.B. bronchiale Hyperroaktivität, entzündliche Lungenwegserkrankungen, wie z.B. chronische Bronchitis;

Herz- Kreislauferkrankungen, wie z.B. Polytrauma, Anaphylaxe, Arterioeklerose, entzündliche Darmerkrankungen, EPH-Gestose (edima-protein uria Hypertension), Erkrankungen des extrakorporalen Kreislauf, ischämische Erkrankungen, entzündliche und immunologische Erkrankungen, Immunmodulation bei Transplantationen von Premcgeweben, Immunmodulation bei Leukämie. Metastasenausbreitung z.B. bei bronchialer Neoplasie, Erkrankungen des ZNS, wie z.B. Migräne, Agarosephobie (panic disorder), weiterhin erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Cyto- und Organoprotektiv, z.B. zur Neuroprotektiorx, z.P. bei Leberzirrhose, DIC (dieirainierte intravasale Gerinnung);

PAP assoziierte Interaktion rait Gewebshormonen (autocoid hormones), Lymphokine und anderen Mediatoren.

Die PAF-anf.agonistische Wirkung einzelnen Benzodiazepine ist bekannt, vgl. E. Kornecki et al, Science 226, 1454 - 1456 (1984). Für Alprazolam wurde nach der unten beschriebenen Methode ein IK (Konzentration bei einer 50%igen Aggregationshemmung) von 14 μΜ, für Triazolam ein IK₅₀ von 9 μΜ gemessen. Diese, als Tranquilizer beziehungsweise Hypnotika ausgewiesenen und im Handel befindlichen Verbindungen sind jedoch wegen ihrer auegeprägten sedierenden Wirkung trotz ihrer guten PAF-antagonistischen Wirkung zum Einsatz als PAF-Antagonisten in der Therapie in vielen Fällen ungeeignet.

2*54 05

Bei vielen dec erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen fehlt die sedierende Wirkung, während die PAF-antagonistische Wi.rkung im Vergleich zu der der bekannten Benzodiazepine wesentlich besser ist.

Im folgenden werden die pharmakologischen Untersuchungsmethoden mitgeteilt:

Pharmakologische Untersuchunqsmethoden

Die PAF-antagonistischt Wirksamkeit einiger Verbindungen der Formel I wurde anhand der Hemmung der Blutplättchen-Aggregation in vitro und der Antagonisierung der durch PAF bewirkten Bronchokonstri.v .ion am narkotisierten Meerschweinchen, Blutdrucksenkung an der narkotisierten Ratte und Hautguaddel an der Ratte untersucht. Darüber hinaus wurden diese Verbindungen hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem geprüft.

1. In vitro Untersuchungen: Hemmung der Blutplättchen-Aggreqation

Zur 3estimmung der PAF-antagonistischen Wirkung von Substanzen wurde die durch PAF induzierte Aggregation von Humanthrombczyten in vitro verwendet. Zur Gewinnung von thrombozytenreichem Plasma (TRP) erfolgt die Blutentnahme aus einer nicht gestauten Vene mit Hilfe einer Pl?sf.ikspritze, in der sich 3,8 %ige Natriumcitratlösung befindet. Das Verhältnis zwischen Natriumcitratlösung und Blut beträgt 1:9. Nach vorsichtiger Durchmischung wird das Citratblut bei 150 χ g (1200 U/min) 20 Minuten lang zentrifugiert. Die Messung der Thrombozytenaggregation erfolgt nach dem von Born und CrosB ausgearbeiteten Verfahren (G. V. R. Born und M.J. Cro»s, J. Physiol. 168, 178 (1963)), wobei dem TRP unter ständigem Rührp'i PAF als Auslöser 3er Aggregation zugesetzt wird.

38 2 6 S 4 05

Die Prüfsubetanz wird jeweils 2-3 Minuten vor Auslösung der Aggregation in einem Volumen von 10 μΐ zugesetzt. Als Lösungsmittel dienen entweder Aqua.dest., Ethanol und/oder Diraethylsulfoxyd. Controllansätze erhalten entsprechende Volumina dieser lösungsmittel. Nach Registrierung der

Ausgöngsabeorption (2-3 Minuten) wird die Aggregation mit PAF (5 χ 1(T⁸M) induziert.

Zur Beurteilung von Substanzeffekten wird das Maximum der ersten Aggregationswelle verwendet. Die durch PAF induzierte maximale Absorptionsrate (= maximale Aggregation χ 100 %) wird jeweils gleichzeitig in einem Parallelansatz (» Kontrollansatz in einem der Kanäle des 2 Kanal-Aggregometers) zu jedem Testansatz (zweiter Kanal) mitgeprUft und als 100 %-Wert verwendet.

Der unter dem Einfluß der Testeubstanz erreichte Aggregationswert wird als 100 % angegeben.

Jode Prüfsubstanz wird bei Konzts^trationea von 10~

— 8

bis 10 M mit einem Stichprobenumfang von jeweils η = 4 hinsichtlich einer hemmenden Wirkung auf die durch PAF induzierte Thrombozytenaggregation untersucht-. Danach wird eine Konzentrations-Wirkungskurve anhand von 3 Konzentrationen erstellt und die IK... (Konzentration bei einer 50%igen Aggregationshemmung) ermittcl';. Di* IK-Werte von Verbindungen der allgemeinen Formel I bewegen s*.ch im allgemeinen um Werte, die kleiner als 9 μΜ sind.

2. In vivo Untersuc^Kunq in

2.1. Antagonisierung der durch PAF bewirkten Bronchokonstriktion an narkotisierten Meerschweinchen

Spontan atmende männliche, 300 - 450 g schwere Meerschweinchen werden 1 Stunde vor einer i.v. Infusion von PAF (30 ng/(kg χ min) mit der Testsubstanz oder einem Kontrollvehikel oral vorbehandelt. Die Versuchstiere werden dann mit 2 mg/kg Urethan intraperitoneal anästhesiert, worauf die Vena jugularis, die Arteria carotis und die Trachea kanUliert werden. Die PAF-Infusion induziert bei den Kontrolltieren eine starke, anhaltende Bronchokonstriktion, die anhand des Atemzugvolumens, der Compliance und der Resistance gemessen wird und ebenso eine Senkung des Blutdruckes. Nach ca. 7-10 Minuten tritt der Tod ein. Mit den beschriebenen PAF-Antagonisten können diise Effekte auf Atmung und Blutdruck sowie der Eintritt des Todes verhindert werden.

2.2. Antagonisierung der durch PAF bewirkten Blutdruchsenkunq an der narkotisierten Ratte

Normotone, männliche, 200 - 250 g schwere Wistar-Ratten werden mit 2 mg/kg Urethan intraperitoneal anästhesiert. Die Aiceria carotis und Vena jugularis werden kanüliert. Eine intravenöse PAF-Infusion (30 ng/(kg χ min)) induziert bei den Kontrolltieren eine starke, anhaltende Blutdrucksenkung. Diese kann dosisabhängig durch intravenöse Injektionen (kumulative Verabreichung) der beschriebenen Verbindungen aufgehoben werden. Auch eine orale

40

oder intravenöse Verabreichung der Verbindung "Ci Beginn der PAF-Infusion kann die blutdrucksenkende Wirkung der oben genannten PAF-Infusion dosisabhängig verhindern.

2.3- Antagonisierunq der durch PAF induzierten Hautquaddel an der Ratte (Modifiziert nach P.P. Koelzer und K.H. Wehr, Arzneira.-Forsch. Θ, 181 (1958)

Eine intrakutane Injektion von PAF induziert eine Hautquaddel, die Ausdruck einer durch PAF bedingten Erhöhung der Gefäßpermeabilität ist.

Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 2SO t 20 g wird die Bauehdücke (kurz) geschoren. Danach werden 1 ml/kg einet: ltigen Trypanblau-LÖQung durch eine Schwanzvene den Tieren injiziert. Symmetrisch zur Mittellinie (linea alba) werden an drei Stellen in Abständen von ca. 1,5 cm intrakutane Injektionen von physiologischer Kochsalzlösung oder PAF-Lösung (1?,,5 bis 15,0 ng/Stelle in 0,1 ml) verabreicht. Während an der Injektionsetelle der Kochsalzlösung keine Reaktion auftrat, bewirkte PAF eine Hautreaktion (Quaddel), die durch eine Blaufärbung unterschiedlicher Intensität abhängig von der PAF-Dosis - sichtbar wurde. Durch gleichzeitige intrakutane Verabreichung r.er beechrieben-jn Verbindungen oder durch eine intravenöse Vorbehandlung konnte diese durch FAF i.iduzierto Hautreaktion verhindert werden.

3. Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Es ist allgemein bekannt, daß Substanzen dieses Strukturtyps zentralnervöse Effekte verursachen, die jedoch für eine Verbindung mit PAF-antagonistischer Wirkung nicht erwünscht sind. Daher wurden die beschriebenen Verbindungen hinsichtlich ihrer hypnogenen und antikonvulsiven Wirkung sowie ihres Einflusses auf die Lckomotion geprüft. Eine mögliche hypnotische Wirkung wurde an 400 bis 450 g schweren Meerschweinchen untersucht. Dosen bis zu 200 rag/kg p.o. dieser Substanzen waren nicht in der Lage, eine hypnotische oder sedative Wirkung an diesen Tieren zu erzeugen.

Zur Prüfung einer antikonvulsiven Wirkung kann der Pentetrazol-Antagonioraus bei Mäusen (20 bis 25 g Körpergewicht) verwendet werden (M. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7:721, 1965). Dosen bis zu 100 mg/kg p.o. dieser Verbindungen (1 Stunde vor Pentetrazol) zeigten in diesem Test keinen Einfluß auf die durch Pentetrazol (125 mg/kg i.p., LD 100) hervorgerufene Mortalität.

Die Wirkung auf die Nachtmotilität (Lokomotion) von Mäusen (20 - 25 g Körpergewicht) kann in einem Lichtschrankenkäfig untersucht werden. Dabei wird die Anzahl der Lichtstrahlunterbrechungen gemessen. Dosen bis zu 300 mg/kg p.o. der oben genannten Verbindungen zeigten keine Aktivität.

In der Tabelle A sind die in vitro Untersuchungen bezüglich der Hemmung der Blutplättchen aufgeführt, wit sie unten beschrieben sind.

42

Tabelle A:

-6 Substanz IK₅₀ χ 10 Mol

Alprazolara 14 Triazolam 9

Beispiel friu.

1 0,3

2 <0,2 4 <C,2 θ <0,3

9 0,2

10 1,7

11 <0,2 x2 0,3 13 f ,3 14i 0,4 141 0,6 20 0,3 23 0,9 25 0,9 27 0,2 45 0,3

49 1,0

50 0,6 54 1.1 56 0,3 58 <0,2 60 0,9 64 <0,2 71 0,9 7!j 1,9 9β 2,3

ΙΟΊ 2,2

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib können warmblütigen Tieren topisch, oral, parenteral transdermal oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z.B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z.B. Tabletten, Dragees.. Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 50, vorzugsweise zwischen 3 und 20 rag/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,01 und 60, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sollen Lösungen, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

44

265

05

Beispiel 1:

2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-suifonsäure-N'-raethylpiperazid

1.1. 3-(l,3-Dioxolan-2-yl)-propan-1-suIfonsäure-N'-methyl

pip.irazid

Zu 23 g (0,13 raol) Methaneulfonsäure-N¹-methylpiperazid, gelöst in 200 rol wasserfreiem Tetrahydrofuran, werden bei 0-5⁰C 87,5 ml einer 1,6 molaren BuLi-Lösung in Hexan (0,14 raol) zugetropft, die entstandene Suspension bei Raumtemperatur noch 90 Minuten gerührt und dann 23,4 g 2-(2-Broraethyl)-l,3-dioxolan (0,13 mol) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach 5 Stunden Rühren wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit Wasser/Methylenchlorid aufgenommen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchlorid-Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Den öligen Rückstand filtriert man über eine Kieselgelsäule mit dem Fließmittel Methylenchlorid/Methanol (9 : 1). Nach erneutem Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 20,7 g der gewünschten Verbindung als helles öl. (Ausbeute 57 % d.Th.).

1.2. S-Forrayl-propan-l-sulfonsäure-N'-raethylpiperazid

20,7 g (0,074 mol) 3-(l,3-Dioxolan-2-yl)-propan-leulfonsäure-N·-raethylpiperazid und 800 ml 2U Schwefelsäure werden 30 Minuten bei 80⁰C gerührt,

abgekühlt und mit konz. Ammoniak auf pH 6,5-7 gebracht. Die anschließend mit Kochsalz gesättigte Lösung wird mit Methylenchlorid gründlich extrahiert. Nach dem Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels ereilt man 13,2 g des Aldehyds als helles öl

(Ausbeute 76 % d.Th.).

1.3. 2--Amino-3-(2-chloLbenzo> ι)-5-[2-(N' -wetu_x >.-pi per az iny lsulfony:.) ethyl ]--thiophen

10,1 g (0,056 mol) o-Chlorcyanoacetophenon und 18 g (0,056 mol) Schwefel werden in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und 7,8 ml (0,056 mol) Triethylamin zugetropft. Anschließend werden 13,2 g 3-Forinyl-n-propan-l- sulfonsäure-N'-methylpiperazid in 50 ml Dimethylformamid zugetropft und die entstandene Lösung 30 Minuten bei 70⁰C gerührt. Nach 12 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Nach dem Waschen, Trocknen und Abziehfei des Lösungsmittels verbleiben 18 g öliger Rückstand, der über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Fließmittel gereinigt wird. Man erhält 15,0 g der Thiophenverbindung als helles öl. (Ausbeute 63 % d.Th.).

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,30-7,55 (4H, m, Aryl-H); 7,14 (2H, s, breit, NH₂); 6,18 (IH, s, Thiophen-H); 3,18-3,43 (4H, ra, Piperazin (CHa)₂-N); 3,07 (4H, S, SOaCH₂CH₂); 2,33-2,61 (4H, m, Piperazin (CHa)₂-N-SOa); 2,33 (3H, S, N-CHj).

1.4. 2-Bromaeetylamino-3-(2 -chlorbenzoyl)-5-[2-(N·-lu piperazinyleulf onyl)ethyl]-thiophen

14 g dec Verbindung dee Beispiels 1.3 und 4,6 ml Triethylamin werden in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid vorgelegt und 2,85 ml Bromacetylbromid bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, leicht alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen und Trocknen zieht man das Lösungsmittel bei einer Wasserbadtemperatur von 30⁰C ab. Die erhaltenen Rückstände (17,9 g) müssen sofort weiter umgesetzt werden.

1.5. 2-Arainoacetylamino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-[2-(N^l~ methyIpiperazinylsulfonyl)ethyl]-thicphen.

17,9 g (0,032 mol) der Verbindung des Beispiels 1.4. werden in 200 ml Essigester gelöst und 4 Stunden Ammoniak eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mehrmals mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Man erhält 6,1 g eines öligen Rückstands.. (Ausbeute 39 % d.Th.).

1.6. 2-[4-(2-Chlorphenyl)-thieno[3,2-f ][l,'J]diazepin-7-on-2-yl]-ethan-l-8Uli'onsäure-N^l -methylpiperazid

6,1 g (0,013 mol) der Verbindung des Beispiels 1.5. und 20 g Kieselgel werden mit 150 ml Toluol 3 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Das Kieselgel wird abgesaugt und mit heißem Methanol extrahiert. Die nach der Aufarbeitung erhaltenen 5,3 g Rohprodukt werden an Kieselgel

chromatographiert (Fließraittel: Methylenchlotid/Methanol 9:1). Man erhält 2,6 g des Diazepinons (Ausbeute 44 % d.Th.) vom Fp. 135-138°C (Acetonitril).

1.7. 2-[4-(2-Chlorphenyl)-thieno[3,2-f ] [1, 4]diazepir^-7-thion-2-yl]-ethan-l-sulf onsäure-N'-methylpiperazid

2.6 g (0,0056 mol) des Diazepinonc, 1,25 g Phosphorpentasulfid (0,0028 mol) und 1 g Natriumhydrogencarbonat werden 2 Stunden in 30 ml Diglyrae bei 80⁰C gerührt. Das Reaktiont^rgemiech wird in 100 ml Wasser gegeben und der ausgefΛΐίβηβ Feststoff abgesaugt. Das erhaltene Diazepinthion (Ausbeute: 2,7 g, 100 % d.Th.) wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.

1.8. 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-ethanl-sulfonsäure-N'-methylpiperazid

2.7 g (0,0056 mol) der Verbindung des Beispiels 1.7. und 0,3 ml (0,0062 mol) Hydrazinhydrat werden bei Raumtemperatur eine Stunde in 30 ml Tetrahydrofuran gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 10 ml Orthoessigsäuretriethylester eine Stunde bei 70-80⁰C gerührt. Den überschüssigen Orthoester zieht man anschließend ab, nimmt den Rückstand in 2N Salzsäure auf und extrahiert mit Ether und Methylenchlorid. Die wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und das ausgefallene Thienotriazolodiazepin mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen und Trocknen erhält man 1,2 g Rohprodukt, das an Aluminiumoxid,

neutral, Aktivitätsstufo III rait 2 6 R λ λ

^{0 4} OS Methylenchlorid/Methanol 95:5 als Eluens ^v chromatographiert wird. Man erhält 1,0 g (Ausbeute 35 %) des Thienotriazolodiazepins vom Fp. 148-150⁰C.

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,30-7,61 (4H, m, Aryl-H); 6,43 (IH, S, Thiophen-H); 4,95 (2H, s, 7-Ring CHa); 3,00-3,47 (8H, m, Piperazin-(CHa)a-N-SOa, SOa-CHa-CHa-); 2,72 (3H, 8, Triazol-CH3); 2,30-2,61 (4H, m, Piperazin-(Ciia)a-N): 2,32 (3H, s, Piperazin-CHi).

Beispiel 2;

Eseig8äure-{3-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-propylester}

2.1. 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-(3-acetoxypropyl)-thiophen

Analog Beispiel 1 wird ausgehend von 5-Hydroxypentanal das 2-Amino-3-(2-chlorben2oyl)-5-(3-hydroxy-propyl)-thiophen aufgebaut. 1 g (0,0034 mol) dieser Verbindung wird unter leichtem Erwärmen in 40 ml Essigester gelöst, nach 20-minütiger Chlorwasserstoffeinleitung wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 als

49

Γ<5405

Eluens chromatographiert. Man erhält 0,75 g (Ausbeute 65 % d.Th.) der oben genannten Verbindi j

¹H-NMR vCDCla) δ ppm 7,24-7,54 (4H, m, Aryl-H); 7,09 (2H, 8, breit, NHa); 6,13 (IH, s, Thiophen-H); 4,07 (2H, t. J=6 Hz, OCH₂); 2,61 (2H, t, J« 6 Hz, Thiophen-CHa); 2,02 (3H, 8, CHaC=O); 1,85 (2H, Γ0, OCHa-CHa-):

2.2. E8sigsäure-{3-[4-(2-chlorphenyl)-i/-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][I,'Uüiazepin-2-yl]-propylester}

Ausgehend von der Verbindung des Beispiels 2.1. erhält man analog Beispiel 1 in 92 % Ausbeute die 2-Bromacetylaminoverbindung, in 86 % Ausbeute die 2-Amino- acetylaminoverbJ.ndung, in 76 % Ausbeute das ringgeschlossene Diazepinon, in 70 % Ausbeute das entsprechende Diazepinthion und in 76 % Ausbeute die Titelverbinduwg vom Fp. 153-li 5°C.

Beispiel 3:

2-(3-Hydroxypropyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

a) Synthese aus der Verbindung des Beispiels 2:

3,0 g (0,0072 mol) der Verbindung des Beispiels 2 werden mit einem Äquivalent Kaliumhydroxid in 40 ml Ethanol 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Waschen, Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 2 g der Titelverbindung vom Fp. 155-160⁰C (Ausbeute 74 % d.Th.).

b) Synthese aus 2-[4-(2-Chlorpr.9nyl )-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l_f4]dir>zepin-2-yl]-etaan 1-carbonsäurernethylester

2,5 g (0,0062 mol) des entsprechenden Methylesters werden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur in kleinen Portionen mit insgesamt 0,13 g (0,0034 mol) Lithiumalanatpulver versetzt. Nach 12 Stunden Rühren werden unter Kühlung 0,2 ml Wasser, dann 0,2 ml 6N Natronlauge und anschließend 0,4 ml Waseer zugegeben und gut durchgerührt. Der Feststoff wird abgesaugt und das Filtrat nach dem Abziehen des Lösungsmittels an Kieselodl mit Methylenchlorid/ Methanol (4:1) als Eluene chromatographiert_t Spuren der Auegangsverbindung können über HPLC-Säulenchromatographie mit dem Eluens Methylenchlorid/Methanol (4:1) abgetrennt werden. Man erhält 1,6 g der Verbindung 3 (Ausbeute 69 % d.Th.).

¹H-NMR (CDCIs) δ ppm 7,30-7,52 (4H, m, Aryl-K); 6,42 (IH, s, ThiophenH); 4,91 (2H, s, 7-Ring-CHa); 3,69 (2H, t, J= 6 HZ, OCHa); 2,88 (2H, t, J=6 Hz, Thiophen-CHa); 2,69 OH, s, Triazol-CHa); 1,91 (2H, ra, OCHaCHa-); 1,78 (IH, s, breit, OH).

Die Ausgangsverbindung, der 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-fJ[I,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carbonsäuremethylester wird wie fo.gt erhalten:

2-Amino-3-o-chlorbenzoyl-5-(2-dicai:bethoxyethyl)-thiophen

53,9 g (0,3 mol) o-Chlorcyanoacetophenon, 9,6 g Schwefel, 30,4 g (0,3 mol) Triethylamin und 120 ml Dimethylformamid wenden unter Rühren, beginnend bei Raumtemperatur mit 64,8

2654

g (0,3 mol) Dicarbethoxybutyraldehyd (D.T.Warner, J. Am. Chdm. Soc. 70- 3470 (1948); Kp. 97°C/0,l mBar) versetzt, wobei die Temperatur auf 45-50⁰C ansteigt. Man rührt 2-3 Stunden bei 60-70⁰C, kühlt auf Raumtemperatur und fügt 400 ml Wasser hinzu. Das gebildete Thiophenderivat wird dreimal mit jeweils 200 ml Methyl-tert.-butylketon ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen der organischen Phase wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus Isopropanol/Wasser 7:3 umkristallisiert. Ausbeute: 90 g (74 % d.Th.), Fp. 96-90⁰C.

2-Amino-o~chlorbenzoyl-5-(2~carboraethoxyethyl)-thiophen

63 g (0,15 mol) obiger Verbindung werden mit 120 ml Ethanol und 32,5 g Ätzkali in 50 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum ein, verdünnt mit 50 ml Wasser und säuert mit HCl an. Die schmierig ausgefallene Säure wird mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand mi. 300 ml Toluol und 30 ml Dimethylformamid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen auf ca. 50 ml erhält man Kristalle der Monocarbonsäure.

Ausbeute: 20,5 g. Die gereinigte Säure schmilzt bei 171-173°C.

Die Rohsäure wird zusammen mit 400 ml absolutem Methanol und 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt nach Abdampfen des Methanols auf Eis, schüttelt mit Methylenchlorid aus und erhält nach erneutem Eindampfen aus Isopropylether 15 g Ester vom Fp. 89-90⁰C.

2-Bromacetylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-(2-carboraethoxyethyl)-thiophen

27,8 g (0,09 mol) obigen Esters werden in 700 ml Toluol suspendiert und mit 10 g Natriumbicarbonat in 57 ml Wasser versetzt. Unter Rühren fügt man allmählich bei 40-5O⁰C 7,9 ml Broraacetylbromid hinzu und rührt 30 Minuten nach. Man wäscht mit Wasser, trocknet die Toluolphase, dampft im Vakuum ein und bringt mit Isopropylether zur Kristallisation

Ausbeute: 35-37g, Fp. 104-106⁰C.

2~Arainoacetylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-(2-cat:boraethoxyethyl)-thiophen

35,8 g (0,08 mol) obiger Bromacetylverbindung werden in 700 ml Essigester gelöst und unter Rühren 2-3 Stunden bei Raumtemperatur trockener Ammoniak eingeleitet. Man läßt über Nacht stehen, wäscht mit Eiswasser, trocknet, dampft ein und erhalt 22 - 25 g ölige Aminoverbindung.

7-(2-Carbomethoxyethyl)-5-o-chlorphenyl-thieno-1,4-diazepinon

21,3 q (0,056 mol) obiger Verbindung worden in 500 ml Toluol gelöst und mit 75 g Kieselgel am Wasserabscheider 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man »äugt das SiOa ab und extrahiert das Diazepin mit heißem Methanol. Nach Eindampfen des Methanols werden 12 - 1!5 g Diazepin vom Fp. 160-162⁰C erhalten.

7-(2-Carbomethoxyethyl)-5-o~chlorphenyl-thieno-l,4-diazepin-2-thion

10 g (U,03 mol) obigen Diazepinons werden in IQO ml Diglyrae rait 6,8 g Phosphorpentasulfid und 5 g Natriumhydrogencarbonat 3 Stunden bei 70 - 80⁰C gerührt. Man gießt die Suspension auf Eis, rührt 30 - 45 Minuten und saugt die Kristalle ab. Nach dem Trocknen erhält man 10 g Thion vom Fp. 185-186°C.

2-[4-(2-Chlorphenyl)-9~methyl-6H-thieno[3,2-f] [1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin~2-yl]ethan-l-carbonsäuremethylester

6,1 g (0,016 mol) obiger Schwefelverbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 1 g Hydrazinhydrat 30 Minuten bei 45 - 50⁰C gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft. Es hinterbleiben 5 - 5,2 g öl, die mit Tsopropylether kristallisieren (Fp. 175-177°C).

Die Hydrazinoverbindung ergibt beim Erhitzen in 35 ml Ortho-Essigsäureester auf 80⁰C, Eindampfen aus Methylenchlorid- Ester 3 g des Triazolodiazepins vom Fp. 114-115°C.

Dieselbe Verbindung ist aus dem Thion mit Essigsäurehydrazid zugänglich.

Beispiel 4:

Essigsäure-{7-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-fJ[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-hiiptyleeter}

GomäB H.J. Beetmann et al., Chem. Ber. 104, 65 (1971) unterwirft man Oleylacetat in Methylenchlorid bei -40⁰C der Ozonolyse und spaltet das entstandene Ozonid reduktiv mit der äquivalenten Menge Triphenylphosphin, wobei das entstandene Triphenylphosphinoxid gründlich verrieben mit Ether abgeschieden wird. Spuren nicht umgesetzten Triphenylphosphins können in ätherischer Lösung mit Methyljodid als Phosphoniumealz gefällt werden. Die Trennung des Nonanals vom erwünschten 9-Acetoxynonanal erfolgt zweckmäöigerweise durch destillative Trennung in einer Silberspiegelkolonne. Ausgehend von 9-Acetoxynonanal erhält man analog Beispiel 1 jeweils in quantitativen Ausbeuten die Aminothiophenverbindung, die 2-Bromacetylaminoverbindung und die 2-Aminoacetylaminoverbindung, in 76 % Ausbeute den DiazepinonringschluB, in 65 % Ausbeute das Diazepinthion und in 33 % Ausbeute den Es8igsäure-{7-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-(3,2-f][l,2,4]triazolot4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-heptyliister} als öl.

³H-NMR (CDCl₁) δ ppm 7,26-7,58 (4H, m, Aryl-H); 6,36 (IH, s, Thiophen-H); 4,92 (2H, s, 7-Ring-CHa); 4,06 (2H, t:, J*6 Hz, OCHa); 2,76 (2H, t, J»6 Hz, Thiophen-CHa); 2,72 (3H, S, Triazol-CHj); 2,05 (3H, s, ]., 15-1,86 (1OH, m, OCHa-(CHa)S-).

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Beispiel 5:

2-Methylpropionsäure-{3-[4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][l»2,4]triazolo[4_f3-a][l,4]diazepin-2-yl]-pcopylester}

0,5 g (0,0013 mol) 2-(3-Hydroxypropyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin (Beispiel 3), 0,12 g (0,0015 raol) Pyridin und 0,2 g (0,0013 mol) Isobuttersäureanhydrid werden 4 Stunden bei 60⁰C gerührt. Nach weiteren 12 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser und extrahiert mit Ether. Nach dem Trocknen uud Abziehen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) als Eluens chromatographiert und ergibt in quantitativer Ausbeute die erwünschte Titelverbindung vom Fp. 124-125°C.

Beispiel 6:

Methansulf onsäure-{ 3-[4-(2-chlor phenyl )-9-met: hy 1-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-aJ[l,4Jdiazopin-2-yl]-propylester}

Zu 3,9 g (0,0105 mol) 2-(3-Hydroxy-propyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4jtriazolo-[4,3-a][1,4]diazepin (Beispiel 3) in 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 1,7 g (0,015 mol) Methansulfonsäurechlorid gegeben und bei 10⁰O 1,5 g (0,015 mol) Triethylamin zugetropft. Nach 12 Ccunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch gründlich mit Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Eluens chromatographiert. Man erhält 3,8 g (Ausbeute 81 % d.Th.) dor Titelverbindung mit dem Fp. 13O-135°C.

⁵⁶ 26 54QS

Beispiel 7:

2-(3-Jodpropyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

0,6 g (0,0011 IQOl) p-Toluolsulfonsäure-{3-[4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-fJ[1,2,4 J triazοΙοί 4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-propylester}, hergestellt analog Beispiel 6, und eine Lösung von 0,2 g (0,0014 raol) wasserfreiem Natriumiodid in 15 ml wasserfreiem Aceton werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in Methylenchlorid/Wasser auf, wäscht die organische Phase mehrmals mit Wasser, trocknet, zieht das Lösungsmittel ab und erhält so 0,2 g (Ausbeute 36 \ d. Th.) der amorphen Titelverbindung.

¹K-NMR (CDCIa) δ ppm 7,30-7,67 (4H, m, Aryl-H); 6,44 (IH, s, Thiophen-H); 4,94 (2H, s, 7-Ring-CHa), 3,20 (2H, t, J»7 Hz), CH₂-J); 2.92 (2H, t, J»7 Hz, Thiophen-CHa); 2,71 (3H, s, Triazol-CHj); 2,12 (2H, ra, JCHaCHa-).

Beispiel 8:

2-(7-N-Phthalimidoheptyl)-4-(2-chl3rphenyl)-9-mer.hyl-6H-thieno[3, 2-f ] 11, 2,4] triazolo[4, 3-a] [1,4]diaz - - r.

3.0 g (0,006 mol) Methansulfonsäure-{7-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-heptylester} und

1.1 g (0,006 mol) Phthalimid-Kalium werden in wasserfreiem Dimethylformamid 5 Stunden bei 60-70⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in 150 ml Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid und filtriert

nach dem Trocknen und Einengen über eine kleine, breite Kieselgelsäula unter Verwendung von Methylenchlorid/ Methanol (9:1) als Eluens. Die Phthalimid-Verbindung fällt in quantitativer Ausbeute als öl an.

¹H-NMR (CDCIs) δ ppm 7,62-7,94 (4H, m, Phthal-Aryl-H); 7,26-7,55 (4H, mAryl-H); 6,36 (IH, s, Thiophen-H); 4,93 (2H, s, 7-Ring CHa); 3,52 (2H, t, J=i6 Hz, N-CHa-); 2,75 (2H,t, J=-6 Hz), Thiophen-CHa) ; 2,69 (3H, ü, Triazol-CHa); 1,14-1,93 (1OH, m, N-CHa-(CHa)e-).

Beispiel 9:

2-(7-Amino-heptyl)-4-(2~chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f ][l,2,4]-triazolo[4,3-a][l,4]di.azepin

31.7 g (0,057 mol) der Phthalimidoverbindung des Beispiels θ werden in 300 ml Ethanol gelöst und mit

13.8 ml Hydrazinhydrat (0,29 mol) 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt und mit 2N Salzsäure aufgenommen. Durch Extraktion mit Methylenchlorid läßt sich die nicht umgesetzte Ausgangsverbindung entfernen. Die wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 14,2 g (Auebeute 58 % d. Th.) der Aminoverbindung als öl.

¹H-NMR CDCIa) 6 ppm 7,28 - 7,63 (4H, m, Aryl-H); 6,38 (IH, S, Thiophen-H); 4,95 (2H, S, 7-Ring-CHa); 2,55 - 3,10 (6H, m NCHa, Thiophen-CHa, NHa); 2,72 (3H, S, Triazol-CHa); 1,07 - 1,90 (1OH, m, N-CHa-(CHa)*-).

Beispiel 10:

2-(7-Acetylaminoheptyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-fJ[I,2,4]triazolo[4,3-a][1,4Jdiazepin

Zu 1,3 g (0,003 mol) dec Aminoverbindung des Beispiels 9 und 0,4 ml Triethylamin (0,003 raol) in 35 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,2 ml (0,003 mol) Acetylchlorid in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugetropft und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) als Eluens und erhält 1,1 g der Acetylaminoverbindung (Ausbeute 77 % d.Th.) als öl.

¹H-NMR (CDCIi) δ ppm 7,30 - 7,58 (4H, m, Aryl-H); 6,37 (IH, 8, Thiophen-H); 5,67 (IH,s, breit, NH); 4,94 (2H, 8, 7-Ring-CHa); 3,24 (2H, m, N-CHa); 2,76 (2H, t, J=»6 Hz, Thiophen CHa); 2,72 (3H, 8, Triazol-CHs); 1,98 (3H, 8, CHjC-O); 1,21 - 1,83 (1OH, m, N-CHa(CHa)₅-).

Beispiel 11

2-(3-(N-Morpholinyl)propyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1.4Jdiazepin

2,7 g (0,006 mol) der Verbindung des Beispiels 6 und 2,6 g (0,030 mol) Morpholin werden in 50 ml üioxan 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt, anschließend das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Methylenchlorid/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird gründlich mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Methanol (9:1) als Eluens chromatographiert. Man erhält 1,3 g der Morpholinverbindung (Ausbeute 50 * d.Th.) vom Fp. 162-164°C.

Durch Lösen der Substanz in methanolischer Salzsäure und Ausfällen mit Ether erhält man das Hydrochiorid der Titelverbindung vom Fp. 95°C (Zersetzung).

Beispiel 12

2-(6-Forraylhexyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazole[4,3-a J[1,4]diazepin

Zu 1,5 g (0,0075 raol) Pyridinchlorochromat in 20 ml Methylenchlorid tropft man 2,1 g (0,005 raol) 2-(7-Hydroxyheptyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin (hergestellt z.B. aus der Verbindung des Beispiels 4 durch alkalische Verseifung) in 5 ml Methylenchlorid gelöst zu, rührt noch 90 Minuten bei Raumtemperatur und versetzt die Lösung mit 50 ml Ether. Das ausgefallene schwarze, harzige öl wird mehrmals gründlich mit Ether ausgerührt, die Etherlösungen werden vereinigt, über Kieselgur abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Eluens chromatographiert. Man erhält 0,6 g (Ausbeute 29 % d.Th.) des Aldehyds als farbloses öl.

¹H-NMR (CDCl 3) 6 ppm 9,77 (1 H, t, J = <2 Hz, CHO); 7,25 - 7,59 (4H, m, Aryl-H); 6,38 (1 H, s, Thiophen-H); 4,94 (2H, S, 7-Ring-CHa); 2,76 (2H, t, J*6 Hz, Thiophen-CHa); 2,71 (3H, s, Triazol-CHa); 2,41 (2H, m, O); 1,17 - 1,90 (8H, O=CCHa (CHa) 4-)

60 26S4Q5

Beispiel 13:

2-(3-Acetoxypropyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-brora-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

4 g (0,010 raol) 2-(3-Acetoxypropyl)-4-(2-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin in 60 ml waseerfreiero Chloroform, 1,9 g (0,012 mol) Brom und 1,2 g (0,015 mol) Pyridin werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch gründlich mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Bluens chromatographisch gereinigt. Man erhält 2,3 g (Ausbeute 48 % d.Th.) der 9-Brora-Verbindung als öl.

¹H-NMR (CDCIs) δ ppm 7,30 - 7,62 (4H, m, Aryl-H); 6,43 (IH, s, Thiophen-H); 4,90 (2H, s, 7-Ring-CHa); 4,11 (2H, t, J-7 HZ, -0-CHa); 2,89 (2H, t, J*7 Hz, Thiophen CHa); 2,03 (3H, S, CHaC=O); 2,00 (2H, m, OCHaCHa-).

Beispiel 14

2-(3-Hydroxypropyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f]imidazo[I,2-a][l,4]diazepin

Zu 15 g (0,038 mol) 2-(3-Acetoxypropyl)-4-(2-chlorpftenyl)-6H-7,8-dihydrothieno[3,2-f ] [1, 4]diazepin-7-thion in 200 ml wasserfreiem Dioxan tropft man bei Raumtemperatur 6,3 g (0,114 mol) Propargylarain ein, rührt 20 Stunden und zieht das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid/Wasser aufgenommen, die organische Phase gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Ieopropylether verrieben, wobei es kristallisiert. Man erhält 13,5 g 2-(3- Acetoxypropyl)-4-(2-chlorphenyl-6H-7-propargylamino-thieno[3,2-f][l,4]-diazepin (Ausbeute 86 % d.Th.) vom Fp. 122-124°C.

11 g (0,027 mol) der so erhaltenen Zwischenverbindung und 55 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 10 Minuten in einem vorgeheizten ölbad auf 100⁰C erhitzt, auf Eis gegossen und mit konzentriertem Ammoniak auf pH 10 eingestellt. Die Extraktion mit Methylenchlorid ergibt 1,2 g Rückstand, der in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 0,2 g Kaliumhydroxid eine Stunde bei 60⁰C gerührt wird. Nach dem Abziehen des Methanols nimmt man den Rückstand in Methylenchlorid/Wasser auf, wäscht die organische Phase gründlich mit Wasser, trocknet, zieht das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Eluens und erhält so 0,7 g der Imidazo-Verbindung (Auebeute 7 % d.Th.) vom Fp. 131-134°C.

¹H-NMR (CDCIa)O ppm 7,22-7,58 (4H, m, Aryl-H); 6,89 (IH,q, J<1 Hz, Imidazol-H); 6,38 (1 H, l, Thiophen-H); 4,77 (2H, s, 7-Ring CH.'); 3,68 (2H, t, J=7 Hz, OCH2); 2,86 (2H, t, J = 8 Hz, Thiophen-CHa); 2,42 (3H, d, J = <1 Hz, Imidazol,CH3); 1,88 (2H, m -OCHa-CHa-); 2,00 (IH, s, breit, OH).

Beispiel 14a

2-(2-Methoxycarbonylethyl)-7-ethoxycarbonyl-6-(2-chlorphenyl)-6H-tnieno[3, 2-f]iuiidazo[l,5-a][l,4]diazepin

9,0 (0.025 Mol) 7-(2~Methoxycarbonylethyl)-5-chlorphenyl)-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-eJ[l,4Jdia2epin-2-on (W.D. Bechtel und K.H.Weber, J.Pharmac. Sei 74., 1265 (1985) vom Fp. 152 - 154°C werden in 25 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Stickstoff mit 3,5g Kaliumtei:t .-Butyiat versetzt. Man rührt 10-15 min, kühlt auf -30° und gibt innerhalb 10-15 min 4,7g Diethylchlorphosphat hinzu.

Zu dieser Lösung fügt man das aus 3.3g Kaiiura-tert.-

ο Butylat und 3.3g Isocyanessigsäureeechylestec bei -40 in 22 ml Dimethylformamid bereitete Gemisch zu und hält die Temperatur 2 Stunden auf -10 C und läßt anschließend das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Unter Kühlen werden 2,5 ml Eisessig und anschließend 350 ml Wasser zugegeben und dann das Reaktionsgemisch mit Es&igester extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der Essigesterphasen wird der Rückstand über SiO₇ chromatographiert. Aus dem Eluat werden nach Etherzusatz 4,0g Kristalle vom Fp: 139 - 140 C erhalten.

C 57.7, H 4.40, N 9.18 C 7.74 S 7.00 58.0 4.44 9.04 7.55 6.87

Beispiel 14b

2-[2-(Morpholin-4-y1-carbonyI)-ethyl]-4-(2-chlorphenyl)-6H-thieno-[3,2-f]imidazo[1,5-a][l,4]diazepin.

3,5 g (0.0076 Mol) des Diesters hergestellt nach Beispiel 14a werden in 75 ml Tetrahydrofuran mit 0,75 g NaOH in 75 ml Methanol und 40 ml Wasser 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man säuert mit 2,6 ml Eisessig an und engt die Lösung ein. Die nach Zugabe von 50 ml Wasser ausfallenden Kristalle der Dicarbonsäure schmelzen bei 275°C unter Zersetzung

Ausb. 3.0 g.

63 2*5405

Diese Verbindung wurde zusammen mit 100 ml 1,2,4-Trichlorbenzol unter Stickstoff 1 Stunde ernitzt. Man filtriert und versetzt das Filtrat mit Petroläther, wobei die 2-(2-Carboxyethyl)-Verbindung ausfällt. Aus dieser Carbonsäure erhält man analog Beispiel 3 das Morpholid vom Fp. 158°C.

₉ H ClN O S (440.9) 22 21 4 2

C 59.12 H 4.80 N 12.71 S 7.27

60.12 4.91 12.54 7.06

Beispiel 14c

2-(2-Diethylaminoc3rbonylethyl)-6-(2-chlor?henyl)-9-methyl-6H-thieno[: . -f]imidazo[l,2-a][l,4]diazepin

Ausgehend von 7-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-(2-chlorphenyl)-l,2-dihydro-3H-thieno [2,3-e][l,4]-diazepin-2-thion (W.D. Bechtel und K.H. Weber, J. Pharm. Sei 74., 1265 (1985) vom Fp 190 C enthält man analog dem in Beispiel 14 beschriebenen Syntheseweg das entsprechende Diethylamid vom Fp. 2O1-2O3°C.

Beispiel 14d

2-[2-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-ethylJ-6-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]imidazo[l,5-a][l,4]diazepin

Aus den oben beschriebenen Carbonsäure erhält man die Titelverbindung bei Verwendung von Morpholin an Stelle von Diethylamin. Fp: 248-250⁰C.

Beispiel 14e

2-[l-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-prop-l-en-2-yl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]diazepin

a) 48.8 g (0,2 Mol) 2-Acetylaraino-3-(2-ch.lorbenzoyl)-thiophen werden mit 500 Bl Acetanhydrid und 6 ml 85%ige Phosporsäure 1 1/2 Std. unter Rückfluß erhitzt. Man dampft i. Vak. ein, versetzt den Rückstand mit 200 ml Wasser und neutralisiert mit 40%iger Natronlauge. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser, Mathanol und Ether gewaschen.

Ausbeute: 49-51 g, Fp.: 228 - 23O°C

Unter Stickstoff werden 50.3 g dieser Verbindung in eine Lösung von 10 g KOH gelöst in 300 ml Methanol gegeben und 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man neutralisiert mit 2n Salzsäure und extrahiert das Aminoderivat mit Methylenchlorid. Nach Chromatographie des Rückstands erhält man 43 g 5-Acetyl-2-amino-3-(2- chlorbenzoyl)thioihen vom Fp: 190 - 191⁰C.

b) 5.5 g (0.02 Mol) dieser Verbindung werden zum Schutz der Acetylgruppe in 50 ml Chloroform aufgenommen und nach Zugabe von 2 ml 1,3-Propandithiol bei Raumtemperatur unter Einleiten von trockenem HCl-Gas 5 Min. gerührt. AnschlieSend extrahiert man nacheinander mit Wasser, veLdünnter Natronlauge und nochmals mit Wasser, trocknet die organische Phase, verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand über SiO₂ (Methylenchlorid/Ethanol). Mit Ether erhält man aus dem Rückstand der Hauptfraktion 4.3 g Kristalle vom Fp. 162-163°C.

Diese Verbindung kann auf analogem Weg, wie zuvor (Z.B.Beispiel 3 beschrieben) zum Diazepinon (Fp.260⁰C), Diazepinthion (Fp. 2I8^eC) und dem Triazolodiazepin (Fp. 212°C) umgesetzt werden

c) Zui Entfernung der Schutzgruppe werden 9 g (0.02 Mol) des Triazolodiazepins mit 20 g Chloramin T in 200 ml Methanol 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Chromatographieren über SiO

(Methylenchlorid/Ethanol 98 :2) erhält man 3,5-4 g, 2-Acetyl-4-(2-chlorphenyl)- 9-methyl-6H-thieno-[3,2-f ][l,2,4]triazolo[4,3-a3[l#4]diazepin.

3,6 g (0.01 Mol) dieser Verbindung werden in 5 ml Benzol suspendiert und nach Zugabe von 2.25 g Pho8phoroe88igsäure-triethylGster zu riner vorgelegten Lösung von 0-23 g Natrium in 5 ml Ethanol getropft. Man laß 20 Stunden bei 40⁰C sintern und arbeitet auf. Der erhaltene Ester wird mit ethanolischer Kalilauge verseift. Nach dem Ansäuern und Aufarbeiten erhält man 1.4 -1.6 g Kristalle vom Fp. 296 - 298°C .

Diese Carbonsäure kann analog zuvor beschriebener Beispiele in das Morpholid vom Fp. 194 - 196°C überführt werden.

Beispiel 14f

2-[2-(Morpholin-4- yl-carbonyl)-pent-4-en-l-yl]-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-[l,4]diazepin

20g (0.05 Mol) 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-(2,?.-dicarboethoxyethyD-thiophen (W.D.Bechtel u. κ.H.Weber, J.Pharraac. Sei. 74, 1265 (1985) werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Diese Suspension tropft man zu 2,5 g Natriurahydrid, suspendiert in Tetrahydrofuran (100 ml) und rührt 1 Stunde bei 30⁰C. Nach Zugabe von 4.5 ml Allylbromid (0.05 Mol) wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Aus der organischen Phase erhält man 13 g Kristalle vom Fp. 151-152°C. 13 g (0.03 Mol) dieses Dicarbonsäureester werden mit 30 ml Ethanol, 6 ml Wasser mit 3.8 g Atzkali verseift. Man erhält 11.3 g Dicarbonsäure, die sich durch einstündiges Erhitzen in 20 ml DMF (120-130° C) decarboxyliert wird und b - 7 g Mon^-carbonsäure vom Fp. 202 - 203° C ergeben.

Der hieraus erhältliche Methylester ist ein öl. Dieses wird, analog wie oben beschrieben, bromacetyliert, aminiert und zum Diazepinon cyclisieit.

Fp. 162-165°C.

Das aus dem Diazepinon mit Phorphorpentasulfid zugängliche Diazepinthion schmilzt bei 179°C und ergibt die Triazolo-thieno-diazepincaiboneäure vom Fp. 207 - 208⁰C. Hietraue erhält man Morpholid über das Imidaznlid gemäß der früher beschriebenen Methode als zähes öl.

Beispiel 14q

2-[2-Benzyl-2- (morpholin-4 -y 1 -cat bony I) -ethyl ] -4-· (2-chlor phenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazoloi4,3-a]-[1,4]diazepin

Ausgehend von 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-(2,2-dicarbethoxyethyl)-thiophen erhält analog Beispiel 14 f durch Umsetzung mit Benzylchlocid die Titelverbindung über folgende Stufen.

Diazepinon Fp. 158-161°C Diazepinthion Fp. 170-172⁰C Triazolothienodiazepincarbonsäuce Fp. 158-162°C

Beispiel 14h

2-[2-(N,N-Diethylaroinocarbonyl)-n-propyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazopin

2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-(2,2-dicarboethoxyethyl)-thiophen ergibt mit Methyljodid die entsprechende C-Methylvorbindung und weiter die Titelverbindung nach vorbeschriebenem Weg über folgende Stufen:

Dicarbonsäurediethylester Fp. 181-182°C Monocarbonsäure Fp. 161-162°C Diazepinoncarboneäuremethylester Fp. 179-180⁰C Triazolothienodiazepincarbonsäuremethylester als öl Titelverbindung (Dieuhylamid) Fp. 1O2-1O3°C

Beispiel 14i

2-[2-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-n-propyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1#2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4Jdiazepin

In Analogie zu Beispiel 14h erhält man die Titelverbindung unter Verwendung von Morpholin anstelle von Diethylamin, öl.

Beispiel 14i

2-(2-(N,N-Diethylaminocarbonylethyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-4,5-dihydro-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-[l,4]diazepin

2,5 g (0,006 Mol) Diethylamid (hergestellt aus der Carbonsäure, W.D. Bechtel u. K.H. Weber, J. Pharra. Sei 74., 1265 (1965), mit Diethylamin und Dicyclohexylcarbodiiraid) werden zusammen mit 2 g Zinkstaub, 50 ml Eisessig und 50 ml Methylenchlorid 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend filtriert man über Kieselgur, wäscht mit Methylenchlorid und macht das Filtrat mit Ammoniak alkalisch. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand über SiO chromatographiert. Man erhält als Hauptfraktion 0,8 g öl.

2*5405

Beispiel 14k

2-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-ethyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin

3 g (7,7 mMol) 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H~thieno-[3,2-f ][l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]ethan-1-carbonsäure, 0,69 g (7,7 mraol) 2-Araino-2-methyl-propanl-ol, 2,35 g (23 ramol) Triethylamin und 4,8 g Tetrachlorkohlenstoff werden in 15 ml Pyridin/Acetonitril (1:1) bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung tropft man innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 6,2 g (23,6 mmol) Triphenylphoephin in 15 ml der obigen Pyridin/Acetonitril-Mischung.

Nach 15 Stunden wird die Suspension eingeengt, der Rückstand mit Ether/Essigester-Gemischen (1:1) extrahiert. Die Extrakte werden eingeengt und der verbliebene Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95 : 5) chromatog^paphiert. Die sauberen Fraktionen werden eingeengt und durch Umkristallisieren aus Ether gewinnt man 1,9 g (56 %) der Titelverbindung vom Fp. 168°C.

^C22^H2I	C	>	60,	(439	,97	)	04	N	15	,92	Cl	8	,06	S	7,	29
ber. :		59,	05	H	5,	08		15	,64		8	,11		7,	17
gef.:	53		5,

Beispiel 14 1

2-[3-(N-Morpholinyl)-n-propyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-4,5-dihydro-6H-thieno[3.2-f][1,2,4]triazoIo[4,3-a]-[1,4]diazepin

1,2 g (0.0027 mol)2-[3-(N-Morphclinyl)-n-propyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1»2,4]triazolo-[4,3-a j[l,4]diazepin in 20 ml wasserfreiem THF werden in eine vorgelegte Suspension von 0,1 g (0.0027 mol) Lithiumaluraiiiiumhydrid in 20 ml wasserfreiem THF bei Raumtemperatur zugetropft und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man zersetzt das Reaktionsgemisch mit 0.1 ml Wasser, 0.1 ml 15tige Natronlauge und 0.3 ml Wasser, rührt 30 Minuten und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, gewaschen, getrocknet und das Solvens abgezogen. Der Rückstand wird als Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 95 : 5 als Eluens chromatographiert. Man erhält 0.16 g (Ausbeute 13 %) der gewünschten Verbindung vom Fp. 135-138°C.

Beispiel 14m

2-[(2-Phenyl-l,3-dioxolan-4-yl)-raethyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

45,7 g (0.4 mol) 3,4-Dihydro-2H-pyran-2-methanol werden in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei -40° der Ozonolyse unterworfen. Anschließend werden 104,9 g (0.4 mol)

Triphenylphosphin in 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid

zugetropft und das Reaktionsgemisch im Verlaufe von 3 Stunden langsam auf Raumtemperatur gebracht. Nach 12 Stunden wird das Solvens abgezogen und der Rückstand

26 5 4 OS

gründlich mit Ether digeriert und das ausgefallene Triphenylphosphinoxid abgesaugt. Nicht umgesetzte Triphenylphosphinreste werden mit Methyljodid als Phosphoniumsalz in Ether ausgefällt und abgesaugt. Vom Filtrat wird das Solvens abgezogen und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 32 g (55 % Ausbeute) des 4-Forrayloxy-5-hydroxypentanals vom Kp = 82-92°C.

U f JL

23 g (0.157 mol) des Aldehyds, 28 g (0.137 mol) o-Chlorcyanoacetophenon, 5 g (0.157 mol) Schwefel und 16 g (0.157 raol) Triethylamin werden in 100 ml DMF in üblicher Weise zum ThiophenringschluB eingesetzt und das entstandene

2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-(2-forrayloxy-3-hydroxyn-propyl)-thiophen als Rohprodukt mit 15 g (0,16 mol) Kaliumhydroxid in 500 ml Methanol 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abziehen des Solvens wird der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels an Kieselgel mit Essigester als Eluens chromatographiert. Man erhält 19,9 g (Gesamtausbeute 39 %) an 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-(2.3-dihydroxy-n-propyl)-thiophen vom Fp. 136-137°C.

5 π (0.016 mol) der Dihydroxythiophenverbindung, 1,7 g (0,016 mol) frisch destillierter Benzaldehyd und eine Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure werden am Wasserabscheider in 250 ml Toluol zum Rückfluß erhitzt. Nach 2,5 Stunden wird die Toluolphase mit Pyrrolidin alkalisch gestellt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Solvens abgezogen. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 9 : 1 als Eluens chromatographiert und ergibt 3,8 g (59 % Ausbeute) der 1,3-Dioxolan-Verbindung als rötliches öl (Diastereomerengemisch).

Das so erhaltene 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-[(2-phenyl-l,3-dioxolan-4-yl)-raethylJ-thiophan wird, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben» zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 14 η

2-(2-Ethoxycarbonylethy1)-3,9-diraethy1-4-(2-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

Ausgehend von 5-(2-chlorphenyl)-6-raethyl-7-(2-ethoxycarbony1-ethyI)-I,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e]-[l,4]diazepin-2-on erhält man in Analogie zu dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren die Titelverbindung.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

11,6 g (0,073 mol) 5-Oxo-hexansäureethylester werden mit äquimolaren Mengen o-Chlor-2-cyano-acetophenon und Schwefel unter Zusatz von 6,7 ml Diethylamin in 30 ml Ethanol 5 Stunden bei 60⁰C nach Gewald umgesetzt. Der beim Einengen der Reaktionslösung erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Das so erhaltene Aminoketon wird analog Beispiel 3 in die Titelverbindung überfuhr».. Das Diazepinon hat einen Schmelzpunkt von 173-176°C (Toluol/Ether).

(390.9)

Ber.: C 58,38 H 4,90 Cl 9,07 N 7,17 S 8,20 GOf.: 58,08 4,83 8,94 7,11 8,11

2654 OS

Beispiel 14 ο

2-[2-(Mocpholin-4-yl-carbonyl)-2-(ethoxycarbonyl)ethyl]-4· ί2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-fJ[1,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin

1 g (0,0021 raol) 2-[2,2-Di(ethoxycarbonyl)-ethyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-raethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin und 5 g Morpholin werden 10 Stunden bei 120⁰C gerührt. Man verdünnt mit 100 ml Wasser, schüttelt mehrmals mit Methylenchlorid aus, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt ein. Der so erhaltene Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Methylenchlorid/Methanol 97:3). Nach üblicher Aufarbeitung erhält man die Titelverbindung als amorphes Pulver.

In den Tabellen werden mitunter die folgenden Abkürzungen verwendet:

Et = Ethyl Me = Methyl iPr a iso-Propyl t-Bu a tert.-Butyl Ac = Acetyl

74

In Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren werden die folgenden Zwischenverbindungen hergestellt:

Tabelle 1 Nr. η

RrlCH₂)_n-d j

CL

-SOa-N 0 öl

-OH

96-98°C

or'

-0-C-CH₃

Il 0

-OH

öl

146-148⁰C

5a 3

5b 3

5c I

5e 0

CMe

-0-C-CH₃ Il 0

-OH

-OCOCH₃

-CHOHCHaOH

-α-

öl

Öl

öl

136-137°C

Öl

228-230⁰C

CH₃

75

26S4 05

Tabelle 2 Nr. η

NHCOCH₂Br

Fp.

-SOa-N \) öl

-0-C-CH₃ Öl

Il 0

CC -0-C-CHa

Ii

öl

-0-C-CHa

II 0 öl

9a 0

-C

CH-

9b 1

-CH(COOCaH₅L 83-85⁰C

9c 1

-CH

öl

76

R₂-[ CH₂ )_n

Tabel	le 3	Ra	..*	Fp.
Nr.	η		-SOa-N ,0	90-92⁰C
10	2	Ο""	-0-C-CHa Il	öl
11	3		Il 0

			-0-C-CHa Il 0	öl
12	3		-0-C-CHa Il 0	öl
13	7

13a 0

13b 1

CH(COOCaHs )^ öl

RfJ-(CH₂I_n-

Tabelle 4 Nr. η Pp.

14 2

15 3

16 3

17 7

CL

17a O

SOa-N \	>200°C
0-C-CHi Il	122-124⁰C
Il 0
0-C-CHs M	153-155⁰C
Il 0
0-C-CH3 Il 0	öl
	242-244-C

17b 1

CH(COOCsH₅) 144-145⁰C

i7c

200⁰C

17d 1

-CH - CH

Öl

OH OH

Tabelle Nr. η

18 2

19 3

20 3

21 7

21a 0

21b 1

Ba

Cvt ^o

Fp.

-SOa-/ \> 215-218⁰C

-O-C-CHa Il O	170-172⁰C
-O-C-CHa Il O	184-185⁰C
-O-C-CHa Il O	132-135⁰C
-Oo	223-225⁰C
-CH(COOCaHsL	158-160⁰C

CH-

2654 OS

In Analogie zu den zuvor beschriebenen Beispielen können beispielweise die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt weiden:

2-(CH₂I_n

Tabelle 6

Nr. Ri R₃

X η Fp.°C

15 CHs OH 16 CHa -Cl

|Γ Ν 7 öl

N 3 142-144

17 CH₃ -qi

N 7 8'.-87

18 CH₃ J

N 7

19 CH₃ -NHa

N ') öl

Nr. Ri R:

Ra Xn Fp.⁰C

20 CHa -SO₂-N, ,0 N 2 126-128

21 CHa -0-SOa-l-Pr N 3

22 CHa -O-SOa-fVcHa N 3 öl

23 CHa -0-SOa-CH a N 7 öl

24 CHa -0-SOa-fV-CHi N 7 öl

25 CHa -0-CO-t-Bu N 3 163-165

26 CHa -O-CO-1-Ργ N 7 öl

27 CHa -0-CO-t-Bu-N 7 öl

28 CHa -0-CO-NHCHa N 7 öl

29 CHa

N 7 70-74 (HCl)

30 CHa -N

N 1 286-287

31 CHa -N

N 3 öl

81

Nr. Ri Ra

Ra Xn Fp.⁰C

32 CHa

33 CHa

34 CHa

v

35 CHa -NH-CO-CHa 36 CHa -NH-CO-CHa 37 CHa -NH-CO-i-Pr 38 CHa -NH-CO-

Or"

39	CHa	-NH-CO-CHa ι	-NH-CO-i-Pc
		I N(CHa)a
40	CHa	-NH-SOa-ZO)-NH
		CO
		I CH
41	CHa

42 CHa -NH-CO-Zo)

43 CHa -NH-CO-CHa

I N(CHa)₂ N 3 öl

N 7 öl

N 1 Zers.

N 3 öl

N 3 75-85

N 3 105-115

N 3 öl

N 3 148-155

N 7 öl

N 7 105/Zers.

N 7 öl

Nr. B₁ Ha

Ra Xn Fp.⁰C

44	CHs	-NH-SOa-(O)	Il	-NH I
			/ -N	I co ι
				I 2Ha
45	CHa	-O
		^—
46	CHa	/ -N ν	^CH₃
		N	0 S
47	CHa	CH₃
48	CHa
Λ N-CHs

N 7 135/Z.

N 3 öl

N 3 86-90

N 7 öl

N 3 öl

49 CHa -N N-CHa

N 7 öl

50 H -O-CO-CHs

N 3 97-98

51 CHa -0-CO-CHj

N 3 143-145

52 CH₃ -OH

Μ Ν 3 160-163

53 CHs -0-SOa-CIia

N 3 76-79

54 CHa -N O

Ii N 3 öl

55 OCHa -0-CO-CHa

56 CHa -0-CO-CHj

CH 3 öl

2654 OS

Nr. Ri

* Ra

57 CHa -OH

Ra Xn Fp.⁰C

Ct

CH 7

58 CHa -0-CO-CHa CH 7 öl

59 CHa -N(CHaJa N 7 92-95⁰C (HCl)

60 CHa

NH(CHa) a N(CH$a N 7 55-6O⁰C (HCl)

61 CHa -N N 7 80-83⁰C (HCl)

62 CHa -N N 7 85-87°C (HCl)

63 CHa

64 CHa

N 3 56-*0°C

N 3 61-65⁰C

65 CHa -N(CHa)₂ N 3 öl

66 CHa -NH(CHa)₂

N(CHa)₂ N 3 60-65⁰C

84

Nr. Ri Ra

Rs Xn Fp.⁰C

.α

67 CHa -NH-SOa-/ \-tiH2 Γ |j N 3

68 CHj -NH-SO a -f \>-NHa U N 7

69 CHj

N 7 öl

70 OCHa -OH N 3

71 CHa N(CaHs)₃ N 3 öl

72 CHi 73 CHa

N 3 öl

N 7 öl

74 CH

' -O N 7 öl

75 CHa -NH(CH^a

-O N 3

76 CHs -NHCHa-

N 7 70-73

77 CHa -NH(CHaJa<f

ι H N 7 amorph

78 CHs

N O 174-176

2*5405

Nr. Ri

Ra

X η Fp.⁰C

COsC₂Hs

79 CHa -CH

COsCsHs

N 1 112-114

CH

80 CHa -CH

0—f-H CHs N 1

81 CHa

CHs / N.

-CH

\ O A-CHa

CHa N 1

c3l

82 CHa -CH - CHs

I I

OH OH

N 1

(Jl

83 CHa -CH - CHs I I

OAc OAc N 1

86

Nr. R₁

X η Fp.^eC

83a CHa CeHs-CHa-CH-

N 1 134-138«

O N-CHa

83b CHa CeHs-CHa-CH-N 1 öl

CHa-SOa-O-CHa

83c CHa CeHs-CHa-CH-N 1 148-150«

HO-CHa

83d CH -°^CA

N 3 öl

83e CH -OCH

N 3 öl

83f CH -NH-(CH )

l H

83g CH -OAe

MtO

N 3 öl

OMt

N 3 öl

OMt

Nr. R:

Ra

Ka

X η Fp.⁰C

CH₃

CH₉SOaO

\ -CH — CHa

t OSOaCH₃

N 1

CH₃

- CH Ν

CHa N 1

Bö CH₃ -CH

CH. N

:η_ί

CH₃ - CH CHa

I /

NEt a SEt:

N 1 N 1

CH₃

CH CHa

Me IPr Me IPr

N 1

CH₃ -CH

I H

-θ ο»

CHa

N 1

Nr. R₁ Ra

X η Fp.⁰C

CHa -CH -CHa

I / NHaNHs

U 1

91	CHj	-CH — J	- CHa j
		NHAc	NHAc
92	CHa	-CH -	CHa j
		OAc	O
93	CH₃	-CH - j Oil	CHa 6
94	CHu	-CH - 6	CHa OAc
95	CHa	-CH - I	CHa I
		O	OH
96	CHa	-CH - I OAc	CHi J NEt₂
97	CHa	-CH - I	CHa j
		I	NEt₂

N 1 N 1 N 1 N 1 N 1 N 1 N 1

89

Tabo'.la 8

Verbindungen der Formel Ib

Nr Bi Ba

Zn

B₃

B⁰ R¹ X Ϊ Fp

98 CHa -OH

-(CHa)s-

Cl

H H N N öl

99 CHa -OAc

-(CHa)a-

H H N N öl

10Ü CHa -OAc

-(CHa)S-

-AC H N N öl

Nachfolgend werden Beispiele für einige pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als aktiver Bestandteil angegeben. Falls nicht ausdrücklich anders bezeichnet, handelt es sich bei den Teilen um Gewichtsteile.

1. Tabletten

Die Tablette enthält folgende Bestandteile: Wirkstoff gemäß Formel Ia/b 0,020 Teile Stearinsäure 0,010 " Dextrose . 1,890

gesamt 1,920 Teile

Herstellung:

Die Stoffe werden in bekannter Weise zusammengemischt und die Mischung zu Tabletten verbeut, von denen jede 1,92 g wiegt und 20 mg Wirkstoff enthält.

2. Salbe

Die Salbe setzt sich aus folgenden Bestandteilen zusammen:

Wirkstoff gemäß Formel Ia/b 50 mg Neribas Salbe (Handelsware Scherax) ad 10 g Herstellung:

Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Salbengrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach innig zu einer Salbe vermischt. Man erhält eine 0,5 %ige Salbe. Die Verteilung des Wirkstoffes in dor Grundlage wird optisch unter dem kontrolliert.

3. Creme

Zusammensetzung: Wirkstoff gemäß Formel Ia/b 50 mg Neribas Salbe (Handelsware Scherax) ad 10 g Herstellung

Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Cremegrundlage vecrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach mit Pistill eingearbeitet. Man erhält eine 0,5%ige Creme. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.

4. Ampullenlösung

Zusammensetzung: Wirkstoff gemäß Formel Ia/b 1,0 mg Natriumchlorid 45,0 mg Aqua p'.o in j. ad 5,0 ml Herstellung:

Der Wirkstoff wird bei Gigen-pH, gegebenenfalls bei pH 5 - 7 in Wass-jr gelöst und Natriumchlorid als iGotonanz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und dar, FJltrat unter aseptischet. Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen weröen. Dit¹ Ampullen enthalten 1 mg, 5 mg und 1 mg Wirkstoff.

5. Suppositorien

Jedes Zäpfchen enthält: Wickstoff gemäß Formel Ia/b 1,0 Teile Kakaobutter (Fp.36-37°C> 1200,0 Teile Carnaubawachs 5,0 Teile Herstellung

Kakaobutter und Carnaubawachs werden zusammengeschmolzen. Bei 45°C gibt man den Wirkstoff hinzu und rührt, bis eine komplette Dispersion entstanden i;it.

Die Mischung wird in Formen entsprechender Größe gegossen und die Zäpfchen zweckmäßig verpackt.

6. Inhalations lösungen Zusammensetzung:

a) Wirkstoff gemäß Formel Ia/b 500 mg Na-EDTA 50 mg Ben?aikoniurachlorid 25 mg Natriumchlorid 880 mg destilliertes Wasser ad 100 ml

Herstellung;

96 % der Wassermenge werden vorgelegt, darin nacheinander Na-EDTA, Benzalkoniumchlrr d, Natriumchlorid und Wirkstoff klar gelöst u.:d mit dem restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird in 20 ml-Tropfflaschen abgefüllt. Eine Dosis (20 Tropfen, 1 ml) enthält 5 mg Wirkstoff.

b) Wirkstoff gemäß Formel Ia/b 500 mg Natriumchlorid 820 mg destilliertes Wasser ad IGO ml

Herstellung

96 % der Wasserstoffmenge werden vorgelegt, darin nacheinander der Wirkstoff und Natriumchlorid gelöst, nun dem restlichen Wasser aufgefüllt und die Lösung in Eindosenbehälter (4 ml) abgefüllt. Die Lösung enthält 20 mg Wirkstoff.

26S4 05

93

In der Tabelle 9 sind die NMR-Sprekten ausgewählter Verbindungen der allgemeinen Formel Ia/Ib aufgeführt.

Tabelle 9 Beispiel 15

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm 7,23-7,62 (4H, m, Aryl-H); 6,36 (IH, s, Thiophen-H); 4.92 (2H, s, CHa-/-Ring); 3,62 (2H, t, J « 6 HZ, OCHa); 2,77 (2H, t,, J = 6 Hz, CH2-Thiophen); 2,72 (3H, s, Triazol-CHa), 2,07 (IH, 8, breit, OH); 1,17-1,89 (1OH, ra, OCHa-(CHa)S-).

Beispiel 19

¹H-NMR (CDCIs) δ ppm 7,22-7,57 (4H. m, Aryl-H); 6,44 (IH, s, Thiophen-H); 4,95 (2H, s, 7-Ring-CHa); 2,85 (2H, t, J a 6 tiz, Thiophen-CHa); 2,80 (2H, t, J = 6 Hz, NCHa); 2,71 (3H, S, Triazol-CHa); 2,44 (2H, S, breit, NHa); 1,84 (2H, m, NCHa-CHa-).

Beispiel 22

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm 7,22-7,87 (8H, m, Aryl-H); 6,40 (IH. s, Thiophen-H); 4,92 (2H, S, 7-Ring-CHa); 4,06 (2H, t, J = f ΗΔ, OCHa); 2,87 (2H, t, J = 6 Hz, Thiophen-CHa); 2,67 (3H, s, Triazol-CH₃); 2,44 (311, s, Aryl-CHs); 2,01 (2H, m, -OCHaCHa-).

Beiupiel 23

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm 7,23-7,58 (4H, m, Aryl-H); 6,37 (LH. s, Thiophen-H); 4,93 (2H, s, 7-Ring-CHa); 4,21 (2H, t, J « 7 HZ, OCHa); 2,99 (3H, S, CH₃SOa); 2,75 (2H, t, ti = 7 Hz, Thiophen-CHa); 2,70 3H, s, Tr iazol-CH₃); 1,14-1,98 (1OH, m, OCHa-(CHa)s).

94

Beispiel 24

¹H-NMR (CDcIa) S ppm 7,22-7,84 (8H, m, Aryl-H); 6,36 ,1H, s, Thiophen-H); 4,93 (2H, s, 7-Ring-CHa); 4,01 (2H, '., J » 6 KZ, OCHa) 2,81 (2H, m, Thiophen-CHa); 2,71 (3H, s, Triazol-CHa); 2,49 (3H, s, Aryl-CHa); 1,16-1,89 (1OH, ra, OCHa-(CHa)e).

Beispiel 26

¹H-NHR (CDCIa) δ ppm 7,30-7,59 (4H, m, Aryl-H)J 6,37 (IH, s, Thiophen-H); 4,9.5 (2H, s, 7-Ring-CHa); 4,06 (2H, t, J - 6 Hz, OCHa-); 2,77 (2H, t, J =« 6 Hz, Thiophen-CHa); 2,72 (3H, s, Tciazol-CHa); 2,53 (IH, in, CH-C=O); 1,26-1,89 (1OH, m, OCHa- (CHa) s -); 1,28 (6H, d, J = 5 HZ, (CHa)a-CH-).

Beispiel 27

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,31-7,58 (41!. m, Aryl-H) ; 6,37 (IH, s, Thiophen-H); 4,94 (2H, s, 7-Ring-CHa); 4,04 (2H, t. J =i 6 Hz, OCHa); 2,7i (3H, S, Tciazol-CHa) ; 2,77 (2H, t, J = 7 Hz, Thiophen-CHa); 1,23-1,93 (1OH, m, OCHa(CHa)₅-); 1,20 (9H, S, C(CHa)a).

Beispiel 28

¹H-NMR (CDCIa) 6 ppm 7,31-7,59 (4H, m, Aryl-H); 6,37 (IH, s, Thiophen-H); 4,94 (2H, s, 7-Ring-CHa); 4,69 (IH, S, breit, NH); 4,04 (2H, t, J =. 7 Hz, OCHa); 2,78 (3H, d. J = 6 HZ, CHaN); 2,76 (2H, t, J = 7 Hz, Thiophen-CHa); 2,71 (3H, s, Triazol-CH?); 1,20-1,85 (1OH, m, OCHa-(CHa)e-).

245405

Beispiel 31

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm 7,30-7,61 (4H, m, Aryl-H); 6,44 (IH. s, Thiophen-H); 4,94 (2H, a, 7-Ring-CHa); 3,59 (2H, t, J = 7 Hz, N-CHa); 2,81 (2H, t, J => 7 Hz, Thiophen-CHa); 2,71 (7H, s, Succin-CHaCHa-, Tciazol-CHa); 1,93 (2H, m, N-CHaCHa).

Beispiel 32

¹H-NMR (CDCIa) 6 ppm 7,62-7,95 (4H, m, Phthalid-Aryl)-H); 7.28-7,56 (4H, m, Aryl-H); 6,43 (IH, S, Thiophen-H); 4,87 (2H, s, 7-Ring-CHa), 3,76 (2H, t, J = 6 Hz, N-CHa); 2,86 (2H, t, J = 6 Hz, Thiophen-CHa), 2,70 (3H, S, Triazol-CHa); 2,06 (2H, m, N-CHaCHa-).

Beispiel· 33

¹H-NMR (CDCIj) δ ppm 7,28-7,58 (4H, m, Aryl-H); 6,35 (IH, s, breit, NH); 6,35 (IH, s, Thiophen-H); 4,93 (2H,s, 7-Ring-CHa); 3,92 (2H, s, Imidazolidion-CHa); 3,46 (2H, t, J = 7 HZ, N-CHa); 2,75 (2H, t, J = 7 Hz, Thiophen-CHa); 2,71 (3H, s, Triazol-CHs); 1,13-1,86 (1OH, m, N-CHa-(CHa)S).

Beispiel 34

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm 7,30-7,51 (4H, m, Aryl-H); 6,44 (IH, s, Thiophen-H); 4,98 (2H, s, 7-Ring-CHa); 3,51 (2H, t, J = 6 Hz, N-CHa); 2,76 (2H, t, J = 6 Hz, Thiophen-CHa); 2,74 (3H, s, TridZol-CHa); 2,71 (4H, s, Succin-CHa); 1.23-1,74 (1OH, m, N-TrIa-(CIiOi-).

96

2 ό 54

Beispiel 35

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,21-7,52 (4Η, ro, Aryl-H); 7,27 (IH, t, J =1 6 Hz, NH); 6,54 (IH, 8, Thicphen-H); 4,84 (2H, s, 7-Ring-CHa); 4,47 (2H, d, J = 6 Hz, N-CHa); 2,66 (3H, s, Triazol-CHa); 2,00 (3H, s, CHa-C*O)\

Beispiel 36

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7.33-7,57 (4H, m, Aryl-H); 6,54 (IH, t, J =» 6 HZ, NH); 6,46 (IH, 8, Thiophen-H) ; 4,96 (2H, 8, 7-Ring-qHa); 3,32 (2H, q, J = 6 Hz, NH-CH?); 2,83 (2H, t, J a 6 HZ, Thiopen-CHa); 2,71 (3H, 8, Triazol-CF ..)· 1,98 (3H, 8, CHa-CO); 1,88 (2H, m, N-CHa-CHa-).

Beispiel 39

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,03-7,62 (SH, m, Äryl-H und NH); 6,40 (IH, s, Thiophen-H); 4,93 (2H, s, 7-aing-CHa); 3,33 (2H, q, J = 6,5 Hz, CHa-NH); 2,94 (2H, 8, CHaC=O); 2,82 (2H, m, CHa-Thiophen); 2,70 (3H, 8, Triazol-CHa) ; 2,27 (6H, 8, N-(CHa)O; 1.89 (2H, m, N-CHa-CHa-).

Beispiel 41

¹H-NMR (JDCIa) δ ppm 7,25-7,60 (4H, m, Aryl-H); 6,37 (IH, a, Thiophen-H); 5,64 (IH, s, breit, NH); 4,94 (2H,s, 7-Ring-CHa); 3,23 (2H, m, N-CHa); 2,76 (2H, t, J * 6 Hh, Tl.iophen-CHa); 2,71 (3H, 8, Triazol-CHa); 2,33 (IH, m, CH-C=O); 1,21-1,07 (1OH, m, N-CHa-(CHa)₅); 1,16 (6H, d, J = 9 Hz,

Beispiel 43

¹H-NMR (CDCl₃) 6 ppm 7,45-7,60 (4H, m, Aryl-H); 7,17 (IH, s, breit, NH); 6,34 (IH, s, Thiophen-H); 4,93 (2H, s, 7-Ring CHa); 3,27 (2H, q, J = 6,5 Hz, CHaNH); 2,94 (2H. S. CH₂C=O): 2..71 (3H, S, Triazol-CHs); 2,71 (2H, m, CHa-Thiophen); 2,28 (6H, S, N(CHa)a); 1,21-1,88 (1OH, m, (CHa)₅)-

Beispiol 45

¹H-NWR (CDCiO δ ppm 7,24-7,58 (4H, m, Aryl-H); 6,38' (IH, 8, Thiophen-H); 4,93 (2H, S, 7-Ring-CHa); 2,79 (2H, t, J = 8 HZ, N-CHa); 2,6:? (3H, S, Tr iazol-CHs) ; 1,24-2,49 (14H, m, Piperidin-CHa, Thiophen-CHa-CHa).

Beispiel 47

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,19-7,59 (4H, m, Aryl-H); 6,36 (IH, s, Thiophen-H); 4,93 (2H, s, 7-Ring-CHa); 3,68 (2H, ra. 2,6-Morpholin-CH-); 2,71 (3H, s, Triazol-CHs); 1,16, 1,23 (6H, 2d, J = 6 Hz, 2.6-Morpholin-CHs); 1,01-2,91 (18H, m, Morpholin-NCHa/N-(CHa)7)

Beispiel 48

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,24-7,56 (4H, m, Aryl-H); 6,38 (IH, s, Thiophen-H); 4,92 (2H, s, 7-Ring-CHa); 2,80 (2H, t, J = 7 Hz, N-CHa); 2,70 (3H, S, Triazol-CHa); 2,42 (8H, s, Piperazin-CHa); 2,37 (2H, t, J = 7 Hz, Thiophen-CHa); 2,27 (3H, s, N-CHa), 1,86 (2H, m, N-CHa-CHa).

98

Beispiel 49

¹H-NMR (CDCIa)S ppm 7,24-7.59 (4H, m, Aryl-H); 6,36 (IH, s, Thiophen-H); 4,93 (2H, β, 7-Ring-CHa); 2,74 (2H, t, J=>7 HZ), N-CHa); 2,71 (3H, 8, Triazol-CHa); 2,44 (8H, s, Piperazin-CHa); 2,28 (2H, t, J = 7 Hz, Thiophen CHa); 2,27 (3H, s, N-CHa); 1,08-1,88 (1OH, m, N-CHa-(CHa)₅).

Beispiel 54

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,20-7,73 (5H, m, Aryl-H); 6,64 (IH, s, Thiophen-H); 4,87 (2H, β, 7-Ring-CHa); 3,71 (4H, m, Morpholin-OCHa); 2,89 (2H, t, J - 7 Hz, N-CHa); 2,69 (3H, 8, Triazol-CHa); 2,21-2,57 (6H, m, Mcrpholin-N-CHa/Thiophen-CHa); 1,90 (2H, m, N-CHa-CHa-).

Beispiel 56

¹H-NMR (CDCIs): & 7,21 - 7,62 (m, 4H, Aryl-H); 6,92 (qu, J < 1 Hz, CH=); 6,41 (s, IH, Thiophen-H); 4,81 (3, 2H, CHa-7-Ring); 4,12 (t, J - 7 Hz, 2H, OCHa); 2,86 (t, J « 7 Hz, 2H, CHa-Thiophen); 2,45 (d, J < 1 HZ, 3H, CHa-Imidazol); 2,05 (β, 3Η, CHs-C=O); 2,00 (ΠΙ. 2Η, OCHaCHa).

Beispiel 58

¹H-NMR (CDCIa); δ 7,21 - 7,60 (m, 4H, Aryl-H);

6,91 (qu, J < 1 Hz, IH, CH=O; 6,35 (s, 1 H, Thiophen-H) ;

'4,79 (S, 2H, CHa-7-Ring); 4,06 (t, J * 7 Hz, 2Η,

OCHa); 2,76 (t. J = 7 Hz, 2H, CHa-Thiophen); 2,46

(d, J * < 1 Hz. 3H, CHs-Imidazol); 2,05 (s, 3H,

CHsC=O); 1,15 - 1,91 (m, 1OH, OCHa-(CHa)₅-).

99

Beispiel 65

¹H-NMR (CDCIa): δ 7,21 - 7,64 (m, 4H, Aryl-H); 6,43 (8, IH, Thiophen-H); 4,97 (s, 2H, CHa-7-Ring); 2,84 (t, J « 8 HZ, 2H, CHa-Yhiophen); 2.30 (t, J - 8 Hz, 2H, N-CKa); 2,72 (s, 3H, CHa-Triazol; 2,22 (8, 6H, N-(CHa)a), 1,81 (m, 2H, N-CHaCHa).

Beispiel 69

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,22-7,58 (4H, m, Aryl-H)5 6,36 (IH, s, Thiophen-H); 4,93 (2H, s, 7-Ring-CHa); 2,74 (2H, t. J = 7 HZ, N-CHa); 2,71 (3H, S, Triazol-CHa); 2,09-2,51 (6H, m, Piperidin-CHa Thiophen-CHa); 1,12-1,83 (16H, m, Piper id in CHa/N-CHa-(CHa)s).

Beispiel 71

¹H-NMR (CDCIa): δ 7,21 - 7,60 (m, 4H, Aryl-H), 6,39 (S, IH, Thiophen H); 4,93 (s, 2H, CHa-7-Ring); 2,79 (t, J =. 8 HZ, 2H, CHa-Thiophen) ; 2,69 (s, 3H, CHa-Triazol); 2,52 (qu, J = 7 Hz, 4H, N-(CHaCHa); 2,54 (t, J = 7 Hz, 2H, CHa-Thiophen); 1,83 (m, 2H, N-CHaCHa); 0,98 (t, J =« 8 Hz, 6H, N-CHaCHa).

Beispiel 72

¹H-NMR (CDCIa): δ 7,22 - 7,63 (m, 6H, Aryl-H, Pyrazol H 3/5); 6.38 (s, IH, Thiophen-H); 6.22 (t, J 2 Hz, IH, Pyrazol H 4); 4,94 (8, 2H, CHa-7-Ring); 4,17 (t, J = 6 Hz, 2H, N-CHa); 2,78 (t, J = 6 Hz, 2H, CHa-Thiophen; 2,71 (s, 3H, CHa-Triazol); 2,26 (m, 2H_t NCHaCHa-).

100 ^V

Beispiel 73

¹H-NMR (CDCIa); δ 7,22 - 7,66 (m, 6Η, Aryl-H, Pycazol H 3/5); 6,39 (s, IH, Thiophen-H); 6,25 (t, J = 2 H'., IH, Pyrazol-H4); 4,97 (s, 2H, CHa-7-Ring); 4.15 (t, J u 7 Hz, 2K N-CH2); 2,78 (t, J * 7 Hz¹, 2H, CHa-Thiophen); z,72 (s, 3H, CHs Triazole 1,08 - 2,05 (m, 1OK, N-CHa(CHa)\-).

Beispiel 74

¹H-NMR (CDCIj): δ 7,29 - 7,62 (m, 4H, Aryl-H); 6,67 (t, J =* 2 HZ, 2H, Pyccol-H 2/5); 6,39 (β, IH, Thiopheny-H); 6,16 (t, J - 2 Hz, 2H, Pycrol-H/3/4); 4,98 (8, 2H, CHa-7-Ring); 3,91 (t, J = 7 Hz, 2H, N-CHa); 2,72 (t, J = 7 HZ, 2H, CHa-Thiophen); 2,72 (s, 3H, CHs-Triazol); 1,07 - 2,06 (m, 10 H, N-CHa(CHaJs;

Beispiel 77

¹H-NMR (CDCIi): δ 8,32 (s, IH, NH-Indol); 7.00 7,76 (ra, 9H, Aryl-H, Indol-H); 6,35 (s, IH, Thiophen-H); 4,93 (8, 2H, CHa-7-Ring); 3,09 (8, 4H, CHaCHaN); 2,68 (s, 3H, CHa Triazol); 2,45 - 2,94 (m, 4H, Thiophen

CHaCHaN-), 1,07 - 1,92 (m, HH, N-CHa(CHa)?-, NH). Beispiel 83b

¹H-NMR(CDCIs): δ 7,0?, - 7,62 (9H, ro, Aryl-H); 6,46 (¹H, s, (Thiophen-H); 5.00, 4,87 (2H, AB-System, JAB = 15 HZ. CHa-Ring); 4,10 (2H, m, OCHa); 2.93 (3H, 8, CHaSOa); 2,70 (3H, 3, CHs Triazol); 2,81 (4H, m, CHa Aryl, CHa Thiophen); 2,35 (¹H, ra, -CH-).

101

Beispiel 83d

¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,67 - 7,60 (9Η, m, Acyl-H); 6,42 (IH, 8, Thiophen-H); 4,91 (2H, 3, CHa-7-Ring); 3,98 (2H, t, J = 6 Hz, OCHa); 2,98 (2H, t, J --= 6 H2, CHa- Thiophan) ; 2,65 (3H, 8, CHa-Tcia^ol); 2,11 (2H, m, ^CHaCHa-).

Beispiel 83e

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,27 - 7.58 (4H, m, Acyl-H); 6,41 (IH, s, Thiophen~H); 4,95 (2H, s, CHa-7-Ring); 3,3^fj (2H, t, J => 6 HZ, OCHa); 3,31 (3H, S, OCH₃); 2,87 (2H, t, J = 6 Hz, CHa-Thiophen); 2,71 (3H, s, CH₃-Triazol); 1,90 (2H, in, OCHaCHa).

Beispiel 83f

¹H-NMR (CDCl₃): 6 8,31 (1 H, s, breit, NH); 6,95 - 7.70 (9H, m, Aryl-Indolyl-H); 6,32 (IH, s, Thiopnen-H); 4,90 (2H, s, CHa-7-Ring); 2,95 (4H, s, NHCHaCHa); 2,66 (3H, S, CHs-Triazol); 2,52 - 2,92 (4H, ra, NHCHa, CHa-Thiophen); 1,82 (2H, m, NH-CHaCHa).

Beispiel 83q

IH-NMR (CDCl₃): δ 6,25 (2H, S, 2-Aryl-H); 6,78 (IH, s, Thiophen-H); 4,85 (2H, *. CHa-7-Ring); 4,16 (2H, t, J ^ 6 Hz, OCHa); 3,86; 3,89 f9H , 2s, OCH₃); 2,95 (2H, t, J = 6 Hz, CHa-Thiophen),· 2,72 (3H, s, CH₃-Triazol): 2,07 (3H, S, CH₃-C=O); 2,06 (2H, m, OCHaCHa-). In der Tabelle 10 sind die NMR-Spektren ausgewählter Zwischenverbindungen aufgeführt.

102

Beiaplel 98

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,15-7,59 (4H, ra, Aryl-H); 6,14 (IH, 8, Thiophen-H); 5,60 (s, IH, CH-N), 4,14 (β, 2Η, CHa-7-Ring), 3,67 (t, J»7Hz, 2H, OCHa), 2,80 (t, J=7Hz, 2H, CH»-Thiophen). 2,70 (s, 3H, CKa Tciazol), \,ui - 2,24 (ra, 4H, CCH-iCH·», NH, OH).

Beispiel 99

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,16 - 7,58 (m, 4H, Acyl-H), 6,14 (a, IH, Thiophen-H)', 5,61 (a, IH, CH-N), 4,14 (β, 2Η,

CHa-7-Ring), 4,08 (t, J*7Hz, OCHa), 2,80 (t, J*7Hz.

2H, CHa-Thiophen), 2,71 (s, 3H, CHa-Tciazol), 2,14 (8, bceit, IH, NH), 2,03 (s, 3H, CHaCO), 1,96 (m, 2H, OCHaCHa).

Beispiel 100

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,00 - 7,52 (m, 4H, Aryl-H,), 7,07 (8, IH, Thiophen-H), 6,56 (S, IH, CH-N), 4,93/4,70 (AB-Sy8tem, J _β=15ΗΖ, 2H, CHa-7-Ring), 4,12 (t, J»6Hz, 2H, OCHa), 2,87 (t, J*6Hz, 2H, Thiophen-CHa), 2,61 (s, 3H, CHa-Tciazol), 2,28 (8, 3H, CHaCON), 2,07 (8, 3H, CHaCOO), 1,98 (m, 2H, OCHaCHa).

103

Tabelle 10 Verbindung Nr. 1

¹H-NMR (CDCl-O δ ppm 7,29-7,54 (4H, m, Aryl-H); 7,10 (2H, s, breit, NHa); 6,17 (IH, s, Thiopnen-H); 3,75 (4H, m, Morpholin-OCHa); 3,24 (4H, m, Morpholin-N-CHa); 3,06 (4H, S, SOa-CHa-CHa).

Verbindung Nr. 3

¹H-NMR (CDCl₁) δ ppm 7,33-7,78 (5H, ra, Aryl-H); 6,97 (2H, 8, breit, NHa); 6,56 (IH. 8, Thlophen-H); 4,09 (2H, t, J » 6 Iu. OCHa); 2,66 (2H, t, J = 7 Hz, Thiophen-CHa); 2,04 (3H, S, CHjC=O); 1,89 (2H, m, -0-CHaCHa-).

Verbindung Nr. 5

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm 7,24-7,49 (4H, m, Aryl-H); 7,07 (2H, s, breit, NHa); 6,09 (IH, s, Thiophen-H); 4,05 (2H, t, J = 7 Hz, OCHa); 2,49 (2H, t, J » 7 Hz, Thiophen-CHa); 2,05 (3H, s, CHaC=O); 1,08-1,83 (lOH, ItI, OCHa-(CHa)s).

Verbindung Nr. 5a

¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,93 (8, 2H, Aryl-H); 6,64 (S, IH, Thiophen-H); 3,91; 3,92 (2 s. 9H, 3 OCH₃); 3.71 (t, J = 7 HZ, 2H, OCHa); 2.72 (t, J = 7 Hz, 2H, Thiophen-CHa; 1,85 (ra, 2H, OCHaCHa); NHa und OH jtark verbreitert!

104 2 65 4 OS

Verbindung Sb

¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,89 (S, 2H, Aryl-H); 6,5* ; IH Thiophen-H); 4.09 (t, J = 7 Hz, 2H, OCHa); 3,90; 3,3° (28, 9H, 3-OCHa); 2,66 (t, J =» 7 Hz, 2H, Thiophen-CHa); 2,03 (S, 3H, CHaC-O); 1,88 Cm, 2H, OCHa-CHa); NHa stark verbreitert!

Verbindung 5c

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,19 - 7,52 (m, 4H, Aryl-H), 7,07 (s, breit, 2H, NH₂), 6,18 (s, IH, Thiophen-H), 3,16 - 3,96 (m, 3H, OCHa-CH), 2,67 (d, J=6Hz, CHa-Thiophen), 2,51 (d„ J»3HZ, IH, CHOH), 2,19 (t, J=»4HZ, IH, CHaOH).

Verbindung 5d

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 7,09 - 7,67 (m, 9H, Aryl-H), 6,97 (S, breit, 2H, NHa), 6,19 (t, J<1HZ, IH, Thiophen-H), 5,93, 5,79 (2S, IH, O-CH-O), 3,56 - 4,53 'm, 3H, OCHaCH), 2,88 (dd, J*6Hz, <1HZ, 2H, Thiophen-CHa).

Verbindung Nr. 6

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 12,60 (IH, s, breit, NH); 7,24-7,61 (4H, m, Aryl-H); 6,53 (IH, 8, Thiophen-H); 4,13 (2H, 8, CHaBr); 3,68 (4H, m, Morpholin-OCHa); 3,23 (4H, m, MorphOlin-N-CHa); 3,17 (4H, S, SOaCHaCHa-).

ü 4:4 υ

105

Verbindung Nr. 7

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 12,70 (IH, S. bceU, NH); 7,34-7.62 (BH, m, Aryl-H); 6,84 (IM, S, Thiophen-H); 4,11 (2H, S, CHaBr); 4,11 (2H, t, J =* 7 Hü, OCHa); 2,82 (2H, t, J * 7 Hz, Thlophen-CHa-); 2,04 (3H, 8, CHa-C=O); 1,98 (2H, m, -OCHaCHa-).

Verbindung Nr. 8

¹H-NMR (CDCI3) δ ppm 12,66 (IH, s, breit, NH); 7,33-7,61 (4H, m, Aryl-H); 6,46 (IH, s, Thiopher.-H); 4,14 (2H, 8, CHaBr); 4,08 (2H, t, J » 7 Hz, OCHa); 2,78 (2H, t, J - 7 HZ, Thiophen-CHa); 2,03 (3H, S_f CHaC*O); 1,93 (2H, m, OCHa-CHa-).

Verbindung Nr. 9

¹H-NMR (CDCIs) δ ppm 12,64 (IH, 8, t-.rblt, NH); 7,31-7,44 (4K, m, Aryl-H); 6,41 (IiI, ε, Thiophen-H); 4,14 (2H, S, CHaBr); 4,05 (2H, t, J -- 6 Hz, OCHa); 2,68 (2H, t, J = 6 Hz, Thiophen-CHa); 2,04 (3H, s, CHaC=O);

1,02-1,83 (IUH, m, OCHa(CHa)s-). Verbindung Nr. 9 d

¹H-NMR (CDCIa): δ 12,56 (IH, S, NH); 7,18 - 7,56 (4H, m, Aryl-H); 6,48 (IH, s, Thiophen H); 4,11 (2H, s, CHaBr); 3,45-4,47 (3H, m, OCHa-CHO); 2,90 (2H, d, J = 6 H2, CHa-Thiophen); 1,40; 1,31 (6H, 2 s, 2CHa).

Verbindung Nr. 11

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 13,10 (IH, S, breit, NH-C=O); 7,30-7,86 (5H, ra, Aryl-H); 6,80 (IH, s, Thiophen-H); 4,11 (2H, t, J = 7 HZ, OCHa); 3,64 (2H, 8, CHaC^O); 7,81 (2H, t, J = 7 H2, Thiophen-CHa); 2,04 (3H, ,8, CHaCaO); 2,00 (2H, m, OCHaCHa-); 1,73 (2H, 8, breit, NHa).

Verbindung Nr. 1?

¹H-NMR (CDClO δ ppm 12,24 (IH, s, breit, NH); 7,25-7,56 (4H, m, Aryl-H); .i,41 (IH, β, Thiophen-H); 4,07 (2H, t, J a 6 HZ, OCHa); 3,67 (2H, S, CHaC=O); 2,74 (2H, t, J = 6 HZ, Thiophen.-CHa) ; 2,00 (3H, 8, CHaCaO); 1,92 (2H, m, OCHaCHa-); 1,78 (2H, 8, breit, NHa).

Verbindung Nr. 13

¹H-NMR (CDCIa) δ ppm 13,60 (IH, s, breit, NH); 7.1Λ-7.54 (4H, m, Aryl-H); 6,38 (IH, S, Thiophen-H), 4,04 (2H, t, J = 6 HZ, OCHa); 3,66 (2H, 8, CHa-C=O); 2,65 (2H, t, J * 6 Hz, Thiophen-CHa); 1,87 (2H, s, breit, NHa); 2,04 (3H, 8, CHaC=O); 1,23-1,72 (1OH, m, OCHa-(CHa)s-).

Verbindung Nr. 14

¹H-NMR (CDCIa) δ 9,29 (IH, S, breit, NH); 7,29-7,56 (4H, m, Aryl-H); 6,31 (IH, s, Thiophen-H); 4,48 (2H, s, 7-Ring-CHa); 3,75 (4H, m, Morpholin-OCHa);, 3,23 (4H, m, Morpholin-N-CHa); 3,14 (4H, S, -SOa-CHa-CHa).

107

Verbindung Nc. 17

¹H-NMR (CDCIs) S ppm 10,03 (IH, S, breit, NH); 7,17-7,56 (4H, ra, Aryl-H); 6,16 (IH, s, Thiophen-H); 4.47 (2H, S, 7-Fing-CHa); 4,02 (2H, t, J = 6 Hz, OCHa); 2,62 (2H, t, J = 6 Hz, Thiophen-CHa); 2,02 (3H, s, CHa-C=O); 1,03-1,82 (1OH, m, OCHa-(CHa)s).

Verbindung Nr. 17 c

¹H-NMR (CDCl₃): δ 9.33 ( IH, s, breit, NH); 7,18 - 7,56 (4H, Ul, Aryl-H); 6,25 (IH, S, T'liophen-H) ; 4,46 (2H, 8, CHa-7-Ring); 3,45 - 4,37 (3H, m, OCHa-CH-O); 2,88 (2H, d, J = 6 Hz),CHa-Thiophen); 1,40; 1,32 (6H, 2 S, 2CHa).

Verbindung Nr. 17 d

¹H-NMR (CDaOD/CDCla 1 : 1): δ 7,42 (4H, S, Aryl-H); 6,29 (IH, s, Thiophen-H); 4,35 (2H, s, CHa-7-Ring); 3,53 - 3,87 (IH, m, CH-O); 3,45 (2H, d, J = 5 HZ, OCHa); 2,52 (2H, ITl, CHa-Thiophen) ; NH, OH, the solvent blind peak.

Beispiel 81

ι H-NMR (CDCI₃) δ 7,26 - 7,67 (4H, m, Aryl-H), 6,47 (1H, s, Thiophen-H),

4,96 i2H, s, CH₂-7-Ring), 4,35 (1H, m, x-part of abx-System, OCH), 4,08

3,63 (2H, m, ab-part of abx-System, OCH₂), 3,02 (2H, a, j = 7 Hz,

CH₂ -Thiopheny, 2,72 (3H, s, CH₃ -Triazol), 1,43, 1,37 (6H, 2 s, C(CH₃ )₂).

Beispiel 82

ι H-NMR (CDCI₃), δ 7,11 - 7,71 (4H, m, aryl-H, 6,46 (1H, s, Thiophen-H), 4,88 (2H₁ s, CH₂-7Ring, 4,10 (2H, s, broad, 2, OH), 3,33 - 4,07 (3H, m, abx-System) OCH₂-CH-O), 2,92 (2H, d, j -5 Hz, CH₂-Thiophen), 2,65 (3H, s, CH₃-Triarol).

Claims

- ->c8 -

Patentansprüche

Vorfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Ib

R₁ Wasserstoff» eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ourch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann» eine Cyclopropylgruppe» eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bevorzugt Methoxy» Halogen» bevorzugt Chlor oder Brom;

für η >O

Rg Halogen, Hydroxy,

^R4

26540S

wobei R₄ und R₅, die gleich oäer verschieden eein können, Waeaeretoff» eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruooe mit 1 bis IO Kohlenbtoffatomen_# die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder durch einen C-verknüpften Heterocyclic substituiert sein kann» wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff« Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann» eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor» oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppen wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann»

eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruope, bevorzugt Phenylcarbonyl» eine gegebenenfalls eubitituierte Arylsulfonylgruppe» bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl» eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» oder R₄ und R₅ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff« Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann» wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bevorzugt Methyl, substituiert sein kan ;

eine Arylsulfonyloxygruppe, bevorzugt Tolylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy, gögsbenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert;

- ήΑΟ -

eine verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

eine Aryloarbonyloxygruppe, bevorzugt Phenylcarbonyloxy, gegebonenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unveri'.weigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit Ibis Kohlenstoffatomen substituiert;

eiie verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonyloxygrurpe mit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 8, Kohlenstoffatomen, vobei die Alkylkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann;

⁶^N-C-O- , ⁶^N-C-N-

I Ii ι ι/ ι

HO H 0 R₇

wobei R_ß eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkirylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenen· falls durch Halogen substituiert, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unver7.weigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe, R₇ Wässerstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R₈ 0 \ U

N-S-

S "

S 0

^R9

wobei Rg undR_g, die gleich oder verschieden sein können, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenetoff atomen».

oder Rg und R₉ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenanfalle ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-« 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann« wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert ist 3

R₂ eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Aryloxygruppe, bevorzugt Ohenyloxy oder substituiertes Phenyloxy;

Rp einen Imidorest; Dioxolan, substituiertes Oioxolan;

für η größer gleich O,

R₂ -CHmOj -COOHi Cyano;

R₂ eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß» wenn R' Wasserstoff,
R₃ o-Chlorphenyl>
X und Y beide Stickstoff»
RgZ nicht Methoxycarbonylethyl sein kann;

R₂ eine Aryloxycarbonylgruppe« bevorzugt Phenyloxycarbonyl; R₂ oinen KeoC der allgemeinen Formel

-C-

54 05

-AM-

worin R₁₀ und R₁₁* die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine ver zweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis IO Kohlenstoffetomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes
Amino oder im Fall von R._Q « Wasserstoff oder Alkyl und
Y = C-R₁ oder Y Stickstoff und X C*Alkyl, R₁₁ durch sine Eeterfunktion oder ein Saureamid der allgemeinen Formel

worin R'_1O und R¹-* dieselbe Bedeutung wio R₁₀ und R₁₁*
Jedoch mit Ausnahme eines Säureamlds haben, substituiert sein kann,

R₁₀ oder R₁₁ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit * bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom gebundener 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring,

R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder urverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff und
iichwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann.

- A lider Maßgabe« daß, wenn X, Y beide Stickstoff, Γ Wasserstoff, Z eine unverzweigte Alkylkette mit η Kohlenstoffatomen

a) R, β o-Chiorphanyl und

R₁ a Methyl und η » 0, 1, 2_# 3 oder

NR₁₀R₁₁ nicht Morpholino,

oder η β 0 odor

NR^₀R₁₁ nicht Amino,

oder η »

NR₁₀R₁₁ nicht Oiethylamino, Methylamine, Ieopropyl-

amino* Dimethylamine, Cyclopropylamino, Piperidino,

Pyrrolidino, Cyclohexylamine, N'-Methylpiperazino,

Amino, Oi(hydroxyethylamino) oder Hydroxyethylamino,

oder

b) R, « o-Chlorphenyl, und R₁ Chlormethyl, Brommethyl, Propyloxy, Wasserstoff, Methoxy, Brom oder Cyclopropyl, und η » NR₁₀R₁₁ nicht Morpholino, oder

c) R, o-Chlorphenyl und R₁ β Cyclopropyl und η -

NR₁₀R₁₁ nicht Oiethylamino,

oder η -

NR₁₀R₁₁ nicht Morpholino

oder

2 6 54 QS

d) R₃ π Phenyl, R₁ = Methyl, η μ 2

NR₁₀R₁₁ nicht Morpholino

e) R₃ ο Z-ttitrophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethyl,

R₁ = Methyl, η = 2

NR₁₀R₁₁ nicht Morpholino,

f) R₃ = 2-Chlorphonyl, R₁ = Methoxy, η =» 2,

NR₁₀R₁₁ nicht Dlethylamino, Piperidino,

g) R₃ = 2-Chlorphenyl_# R₁ = Mothoxy, η a 2,

NR₁₀R₁₁ nicht N'-Methylpiperazino

bedeutet; einen Rest der allgemeinen Formel

C R^

B—D

B Sauerstoff, Schwefel, NH oder NCj-Cg-Alkyl,

O den Rest (C Re Rf)n, wobei η 0 bis 3 sein kann,

Ra Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy»

oder Aminogruppo substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kon-

lenstoffatomen, C₁ bis C₄ Alkoxycarbonyl, Oialkylaminocarbonyl,

^Rb· ^Rc· ^Rd* ^Re· ^Rf Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl;

R Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt in 2-Stellung, durch Methyl, bevorzugt Halogen, besonders bevorzugt Chlor oder Brom, Nitro, Alkoxy, bevorzugt Methoxy und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann. Pyridyl?

R Wasserstoff, Alkyl oder eine Alkylgruppe, bevorzugt Acetyl;

R¹ Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl;

X,Y unabhängig voneinander C-₁ zeitig beide C-R₁, oder Y die Gruppe C-COOR*, mit R* stoff und X « Stickstoff;

oder N, ober nicht gleichAlkyl oder Wasser

eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit η-Kohlenstoffatomen, wobei Z gegebenenfalls zusätzlich durch Aryl, bevorzugt Phenyl, substituiertes Phenyl oder 2fach durch R₂ substituiert sein kann, wobei R₂ gleich oder verschieden sein kann;

η eine der Zahlen O, 1, 2, 3, 4_# 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 bedeuten kann.

2*5405

in Form ihrer Racemate* ihrer Enantiomeren, ihrer Diaitereomere und ihrer Gemische, jeweils als freie Basen oder ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssal2-.e_f

dadurch gekennzeichnet, daß man als Auegangsverbindumj eine Verbindung der allgemeinen Formel 1

R θ/ VV

Ml

^R3

worin R. = Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl;

Z_t X, Y, R·, η und R_ wie zuvor definiert und R eine

niedere Alkylgruppe ist,

wie folgt umsetzt:

1) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit

R₂ * COOH

erhält man durch Vorseifen von Verbindungen der Formel I;

2) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit

R₂-R₁₀R₁₁ NCO-

erhält man durch Umsetzung von Ia mit

2 6 5 / η 5

R₂ = COOH
mit einem Amin der Formel

beispielsweise in Gegenwart vcr» SuIfonyldiimidezol oder Carbonyldiimidazolj

3} Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit

R₂ - OH

erhält man durch selektive Reduktion von I, ζ· Θ. mit Lithiumalanat oder Natriumborhydrid, oder durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R₂ einen Alkylcarbonyloxyrest bedeutet;

4) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₀ β R_cNH-COO-, R-NHCONR.,-

erhält man durch Reaktion des Alkohols, z. B₀ hergestellt nach 3) oder Amine R₀ NHR__# z_o B. hergestellt nach 7), mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

R-N = C-O;

5) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂ a Alkyl- bzw. Arylcarbonyloxy

AU-

erhält nan durch Reaktion des Alkohole, z. B_# hergestellt nach 3)_# mit einer Säureäquivalent einer Carbonsäure der Formel

R - COOH,

worin R ein Arylrest oder ein verzweigter oder ein
unverzwaigter Alkylrast mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, bedeutet ;

6) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit
Rp = -Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy

erhält man durch Reaktion des Alkohole» z. B₀ hergestellt nach 3), mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid unter Zusatz eines säurebindenden Mittels;

7) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit

R₂ « NR₄R₅
oder einem Imidοrest

erhält man durch Reaktion des Mesylats, z. B* hergestellt nach 6), mit einem Amin der Formel

HNR„R_r
4 5

oder einem Irnid;

2654QS

413 ~

8) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit

R₂ » NH₂

erhält man beispielsweise durch Spaltung des Phthalimide oder aus den entsprechenden Isocyanaten, R₀ u N C a O durch Hydrolyse;

9) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit

R₀ » NR,R_K
2 4 5

mit R. oder R_ Alkyl- oder Arylcerbonyl

erhält man durch Reaktion eines primären oder sekundären Amine, -.« B. hergestellt nach 7) bzw. 8), mit einem Carboneäureäquivalent» abgeleitet von einer Carbonsäure der Formel

^Rtio

OH

10) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit

R₂ a Formyl

erhält man durch Oxydation des Alkohols, z» B* hergestellt nach 3), unter Verkürzung der Kette von η auf n-1;

2654 OS

- AlO -

11) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia> worin R₉ einen Rest der allgemeinen Formel

B—D

bedeutet,

erhält man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit

R₂ = COOH

mit einem Amin der allgemeinen Formel

^Ra ^Rc

J 1 D-B-H

^Rb ^Rd

worin R , R. » R , R,, ü und B die zuvor genannte

Bedeutung aufweisen,

in Gegenwart von Triphenylphosphin, CCl. und einer Base;

Ha) Verbindungen der allgemeinen Formel la» worin R₂ ein gegebenenfalls substituierte ' Thiazolinrest ist, erhält man aus den entsprechenden Oxazolinen, z, B. her*

gestellt nach 11) durch Schwefelung, z, B. mit Phosphorpentasulfid oder Laweeeon-Reagene

12) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit

worin R₂ » CN

erhält man durch Reaktion von Verbindungen dor allgemeinen Formel Ia

worin

R₂ * CONH₂ bedeutet» mit Phosphoroxychlorid;

13) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

worin R₂ =» ein gegebenenfalls durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen substituiertes 2~Imidazolin ist,

erhält man durch Reaktion von den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit

R₂ « CN

a) mi: ethanolischer HCl,

b) Umsetzen des entstandenen Imidoethylesters mit einem gegebenenfalls durch verzweigte oder unver~ zweigte Alkylgruppen substituiertem Ethylendiamin,

c) gegebenenfalls erfolgt die Alkylierung der freien N-H Funktion mit bekannten Alkylierungsmitteln;

-/111

14) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂ einem Aryloxy- oder Acyloxvrest erhält man beispielsweise durch Reaktion des Mesylats, z_c B₀ hergestellt nach 6), mit den entsprechenden Alkoholaten;

15) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,

worin R₂ = Alkyl- oder Aryloxycarbonyl bedeutet, erhält man beispielsweise durch Umsetzung von einem Säureäquivalent von I, R₂ COOH₁ mit den entsprechenden Alkoholen;

16) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit

R₂ a Halogen,

erhält man durch Reaktion des Tosylats, z, B. hergestellt nach 6), mit einem Halogenierungemittel;

anschließend gewünschtenfalle die erhaltenen Verbindungen Ia mit R₁ =» Wasserstoff

in Gegenwart einer Base mit einem Halogenierungemittel, wie z. B_e mit Chlor oder Brom, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit R. Halogen, wie z, 3_e Chlor oder Brom, umsetzt j

anschließend gewünschtenfalle die Halogenverbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ie mit R₁ χ Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkoholat überführt)

anschließend gewünechtenfalle eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

26 54 OS

Ib mit R⁰ Wasserstoff reduziert und anschließend gewünechtenfalle alkyliert oder acyliert;

und gegebenenfalle die so erhaltenen Verbindungen Ia oder Ib in ihre unbedenklichen Säureadditioneealze überführt«