DD266351A5

DD266351A5 - Verfahren zur herstellung von (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phonoxy]-2-propanol

Info

Publication number: DD266351A5
Application number: DD87308190A
Authority: DD
Inventors: Franz Ostermayer; Joachim Jaekel; Nicole Veillon
Original assignee: Ciba-Geigy Ag,Ch
Priority date: 1986-10-24
Filing date: 1987-10-22
Publication date: 1989-03-29
Also published as: JPS63115858A; CH668185A5; ZA877973B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ()-1-Isopropylamino-3-&0-(pyrrol-1-yl)-phenoxy!-2-propanol und dessen Salze. Die Herstellung erfolgt z. B. in der Weise, dass man racemisches 1-Isopropylamino-3-&0-(pyrrol-1-yl)-phenoxy!-2-propanol oder ein Salz davon in das ()-Enantiomere auftrennt. Weitere Verfahrensvarianten sind beschrieben. Die erfindungsgemaessen Verbindungen werden in pharmazeutischen Praeparaten zur Behandlung von Angstzustaenden eingesetzt. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des racemischen 1-Isopropylamino-3-&0-(pyrrol-1-yl)-phenoxy!-2-propanols oder eines pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salzes davon und einen solchen Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Praeparate zur Behandlung von Angstzustaenden.

Description

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der Deutschen Ofionlegungsschrlft Nr. 2,109,313 wird unter anderem racemlsches 1-lsopropylamlno-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxyl-2-propanol beschrieben. Die in dieser Referenz offenbarten Substanzen können als Beta-Rezeptoren-Blocker, teilweise mit erregungshemmenden Eigenschaften, verwendet werden. Dieso Eigenschaften wurden im Pargylln-Reserpin-Antagonismus-Test festgestellt. In diesem Testmodell wird die durch Testsubstanzen bewirkte Hemmung von unmotivierter Hyperaktivität bestimmt, die als Folge von pharmakogen-induzierter Noradrenalinausschüttung auftritt. Die Hemmung der so bewirkten Hyperaktivität tritt bei höheren Dosierungen, d.h. Im gleichen Dosisbereich, in dem sich bei betarezeptorenblockierenden l-lgenschaften zeigen. Als tägliche Wirkstoffdosierung wurden bei Verabreichung von Tabletten etwa 30 bjs 240mg vorgeschlagen.

Ziel der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen ausgeprägte anxiolytische Eigenschaften auf. Zusätzlich zeigt das (+(•Enantiomere nootrope und antidopressive Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von (+)-1-l8opropylamlno-3-|o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)· 2-propanol und seiner Salze zur Verfügung zu stellen.

Überraschbnd Ist nun die Feststellung, daß (+)-1-leopropyl-amlno-3-|o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol in freier Form oder In Form eines pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salzes keine relevante ß-blockl&rende, jedoch ausgeprägte anxiolytische Eigenschaften aufweist. Zusätzlich weist das (+!-Enantiomere nootrope und antidepressive Aktivitäten auf. Gegenstand der Erfindung ist also (+1-1 -leopropylamino-3-[o-(pyrrol-1 -yl)-phenoxy)-2-propanol oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verwendbares, nichttoxisches SaIi davon.

Pharmazeutisch verwendbare Salze des jeweiligen Wirkstoffs sind dessen pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, mit Sulfaminsäuren, wie Cycloniederalkyleulfamlnsäuren, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niedoralkancarbonsäuren, gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren oder durch Hydroxy und/oder Oxo substituierten Niedoralkancarbonsäuren, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäuren, beispielsweise das entsprechende Sulfat, Phosphat, Hydrohalogenid, wie Hydrochlorld oder Hydrobromid, Cyclohexylsulfamat, Acetat, Malonat, Oxalat, Malelnat, Fumarat, Citrat, Tartrat, Pyruvat sowie Sulfonat, insbesondere Methaneulfonat, ferner Benzol- oder p-Toluolsulfonat. Ein bevorzugtes pharmazeutisch verwendbares Salz des (+)-Enantlomeren ist das entsprechende Fumarat, während das Racemat bevorzugt als Hydrochlorid verwendet wird. Dabei sind unter mit „Nieder" bezeichneten Teilstrukturen, sofern nicht abweichend definiert, vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 Kohlenstoffatome (C-Atome) enthalton. Infolge der engen Beziehung zwischen dem jeweiligen Wirkstoff in freier Form und in Form seiner pharmazeutisch verwendbaren Salze sind vorstehend und nachfolgend unter der freien Verbindung bzw. seinen pharmazeutisch verwendbaren Salzen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.

Der jeweils erfindungsgomäß verwendbare Wirkstoff kann auch In Form seiner Hydrate vorliegen oder andere pharmazeutisch unbedenkliche Lösungsmittel, beispielsweise solche, die zur Kristallisation des entsprechenden Wirkstoffs, der in fester Form vorliegt, verwendet werden, einschließen.

Das charakteristische anxiolytische Profil von (+)-1-lsopropylamino-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2-propanol ergibt sich beispielsweise aus den Ergebnissen des Geller-Tostes, (J. Geller, Psyc'iopharmacologia, 3, S.374ff. (1962)), in dem Ratten einer durch Fußschock induzierten Konfliktsituation ausgesetzt werden, erweist sich (+)-1-lsopropylamlno-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2-propanol als starkes Anxiolytikum. Bei diesem Test werden die Füße der Versuchstiere beim Bedienen eines Hebels zur Nahrungsfreigabe periodisch Elektroschocks ausgesetzt. Normalerweise wird nur bei Verabreichung von hohen Dosen an Anxlolytika die Reaktion auf die Bestrafung unterdrückt. Bei einer Gruppe von Ratten, die eine Dosis ab 3mg/kp p.o. von (+1-1-lsopropylamino-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy|-2-propanol erhalten haben, reagieren bereits ab etwa 80% der Versuchstiere mit einem markanten Anstieg der HebelbedienungshAufigkeit während der Schockphase.

Insbesondere konnten signifikante anxiolytische Effekte bei Verabreichung des Wirkstoffs in sozialen Konfliktsituationen bei Rhesusaffen festgestellt werden. Die experimentelle Grundlage für diesen Sozialkonflikt-Test analog J. Jaekel In Biologische Psychiatrie (Forschungsergebnisse), W. Kemp (Hrsg.), Springer Verlag, Heidelberg, 1986, ist die hierarchische Rangordnung bei

Rhesusaffen. Der relative Rangstotuu eines Tieres ist der bestimmende Faktor für intorindividuelle Kommunikation, z. B. für Aggression oder wechselseitiges soziales Putzen. Normalerweise werden Tiere mit geringem Rangstatus von höher gestellten Gruppenmitgliedern unterdrückt. Diese unterdrückten Tiere ziehen sich in eine soziale Isolierung zurück und vermeiden ängstlich jeden Sozialkontakt. Wiederholte Wirkstoffgaben In Dosen von 0,2mg/kg p.o. bei Gruppen von 5 bzw. 7 Affen führten zu einer signifikanten Reduktion des ängstlichen Verhaltensmusters der jeweiligen Affen, die in der Rangordnung am niedrigsten eingeordnet sind. Ebenso nahmen sie aktiv soziale Kontakte auf und wurdon zu Partnern beim Pflegen, obwohl sie vorher niemals Pflegepartner waren. Diese Effekte werden als deutliche Anxiolyso ungesehen. In Testmodellen an Rhesusaffen sowie an Ratten konnten weiterhin eine zusätzliche nootrope und antldf preesive Wirkungskomponente festgestellt werden. So bewirkte (+)-1-leopropylamlno-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol in einer Doppelblindstudie bei Rhesusaffen gegen Placebo Im „Delayed-Matchlng to-Sample-Test" (Zeit-verzögerte-Wahl-nach-Muster) gemäß der Methodik von H. F. Harlow et al., J. Comp. Phyelol. Psychol. 53,113-121 (1960) z. B. mit 1 mg/kg p.o. eine signifikant erhöhte Erfolgsrate im Defizitbereich. Dieser bedeutet diejenige Zeitverzöge^rung in Sekunden, nach der ein Affe einen Dlskriminationserfolg von <76% hat. Weiterhin konnten die Verzögerungsztilten für den Defizitbereich um durchschnittlich 20 Sekunden erhöht werden. Neben diesen nootropen Effekten konnten in dlosem Test auch antidepressive Eigenschaften beobachtet werden. Die Rhesusaffen ließen nämlich deutliche Motivations· und Antriebssteigerungen erkennen, c!a ihr Interesse an den gestellten Aufgaben und ihre Bereitschaft mitzuarbeiten deutlich zunahm.

Die nootrope bzw. t ntidepressive Wirkungskompononte konnten ebenfalls bei Untersuchungen mit Ratten manifestiert werden. So wurden In einem kompllzieiten Tieflabyrinth analog dem Modell von J. B. Watson, Animal Education, Contrib. Psychol. Lab. Univ. Chicago, 4, Ί-112 (1903) infolge geringerer Fehlerquote eine deutliche Verbesserung der Orientierungsleistungen der Ratten festgeste'it (nootrope Wirkung). Auf motivations- bzw. antriebssteigernde Effekte weisen die Im Vergleich mit Placebotieren significant verkürzten Laufzeiten der Ratten vom Start zum belohnten Ziel, was auf antidepressive Elgensc'iaften der Wirksubetanz schließen läßt.

Ferner bewirkt (+1-1 -lsopropylnmlno-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenxoy]-2-propanol an Ratten im Screening-Modell nach S. Bischoff et al., Europ. J. of Pharmacology 104,173-176 (1984), In vivo dosisabhängige Erhöhungen von ³H-Splperon-Blndung stratialer Dopamin-Rezeptoren.

Somit weist (+)-1-lnopropylamlno-3-|o-(p\ -rol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol ein ausgeprägtes und spezifisches anxiolytlsches Profil auf, da es beispielsweise aggressives Vorhalten reduziert und vor allem zu einer Verbesserung des positiven Sozialverhaltens führt. Weiterhin wirkt dieses (f !-Enantiomere deutlich nootrop und antidepressiv. Dementsprechend kann (+)-1-lsopropylamlno-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenox>]-2-propanol oder ein pharmazeutisch verwendbares, nichttoxisches Salz davon bei der Behandlung von Angstzuständen Insbesondere von generalisierten (chronischen) Angstzuständen, panic disorders, obsessive compulsive behavior und P ioblen, wie sozialen Phoblen, Neophobie (Angst vor Neuem) und Agoraphobia (Platzangst), bei der Behandlung von Domentien jeglicher Art, z. B. der Alzheimer Krankheit und von altersabhängigen und traumatisch bedingten Defiziten des Lernens und des Gedächtnisses, sowie bei der Behandlung von Depressionen, verwendet werden.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von (+M-lsopropylamlno-3-|o-(pyrrol-1 -yl)-phenoxy]-2-propanol oder eines pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salzes zur Behandlung von Angstzuständen, von Dornenden jeglicher Art und von Depressionen und zur Hersteilung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Angstzuständen, von Dementien jeglicher Art und von Depressionen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von (+)-1-lsopropylamino-3-|o-(pyrrol-1-yl)-phenox"l " propanol und seiner Salze, welche in an sich bekannter Weise durchgeführt werden können und z. B. dadurch gekennzeichnet sind, daß man

a) racemisches1-l8opropylamino-3-(o-(pyrroM-yl)-phenoxy]-2-propanol oder ein Salz davon In das (+(-Enantiomere auftrennt, oder

b) ein Enantiomere der Formel

^s _N_i ¹J (I),

0-CH₂-CH-CH₂

worin einerseits X₁ und X₂ gemeinsam für-O- stehen oder andererseits X, Hydroxy und X₂ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, vor allem Halogen oder Sulfonyloxy, bedeutet, mit Isopropylamin umsetzt, oder c) das (R)-Enantlomere der Formel

-s Λ, κ

(I)-CH₂-CH—CH₂ hydrollsiert, oder

d) von der (R)-enantiomeren Verbindung der Formel

• CXI · ·

L>~v· o„

0-CH₃-CH-CHa-N-CH(CHs)₃ hch

worin Sch für eine Üblicherwelse zum Schutz von Aminogruppen verwendete Gruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet, oder e) ausgehend von dem (R)-Enantlomeren der Formel

♦ ·

Y ?^H

0-CH₂-CH-CH₃-NH-CH(CHa)₃

den Pyrrol-1-yl-Rlng aufbaut, und/oder, erhältliches freies (+)-1-leopropylarnlno-3-(o-(pyrrol-1-yl)-phenoxyj-2-propanol In ein Salz überführt oder ein erhältliches Salz von (+)-1-lsopropylamlno-3-Io-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol in das freie Enantiomere überführt.

Die vor· und nachstehend in den Varianten beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.D. in Ab- oder üblicher Weise In Anwesenheit eines geeigneten Lösungs· oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei rrmn je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwät men, ζ. S. In einem Temperaturbereich von etwa -10° bis zur Siedetempuratur des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa -10° bis etwa 15O⁰C, und, falle erforderlich, in einem geschlossenen Gefäß, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet.

Das vor- und nachstehend aufgeführte Ausgangsmaterial der Formel I, Il und III, dasfür die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung und ihrer Salze entwickelt wurde, ist zum Teil bekannt oder kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, z. B. analog den vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten, hergestellt werden.

Ausgangsmaterialien mit basischem Zentrum können z. B. in Form von Säuruaddltiunssalzen, beispielsweise mit den vorstehend im Zusammenhang mit Salzen der erfindungsgemäßen Verbindung aufgeführten Säuren, vorliegen. Im Rahmen der vor- und nachstehenden Verfahrensbeschreibung bedeutet reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, sofern nicht abweichend definiert, insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsöure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z. B. Fluoroulfonyloxy, gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituiertes Ci-C₇-Alkansulfonyloxy, z. B. Methan- oder Trlfluormethansulfonyloxy, C₃-C₇-Cycloalkansulfonyloxy, z. B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch C₁-C₇-Alkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z. B. p-Bromphenyl- oder p-Toluolsulfonyloxy.

Als Aminoschutzgruppe Sch kommt insbesondere Arylmethyl, wie Mono-, Di- oder Triphenylmethyl, in erster Linie Benzyl, in Frage.

Werden bei den vor- und nachs.ehend beschriebenen Umsetzungen beispielsweise Basen verwendot, so kommen, sofern nicht abweichend aufgeführt, beispielsweise Alkalimetallhydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -triphenylmethylide, •di-C,-C₇-alkylamlde, -amino-C,-C₇-alkylamide oder -C,-C₇-alkylsilylamide, Naphthalinamine, C,-C₇-Alkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide sowie carbocyclische Amine in Frage. Beispielhaft seien Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, -hydrld, -amid, -ethylat, Kallum-tert-butylat, -carbonat, Lithiumtrlphenylmethylid, -diisopropylamid, Kallm-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(tnmethylsilyl)-amid, Dimethylaminonaphthalln, Di- oder Triethylamin, Pyridin, Benzyltrlme'hylammonlumhydroxld, 1,5-Diaza-bicyclo(4.3.0|non-5-en (DBN) sowie 1,8-Dlaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) genannt. Die vorstehenden Verfahrensvarianten können je nach Wahl des Ausgangsmaterials so geführt werden, daß die jeweilige Synthese enantioselektiv verläuft, d.h. eines dor möglichen Enantiomeren ausschließlich bzw. überwiegend erhalten werden kann

Variante a):

Racemisches 1-lsopropylamino-3-lo-pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol läßt sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisatlon aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chlralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Eirischlußverbindungen, z. B. unter Verwendung chiraier Kronenether, wobei nur c in Enantiomers komplexiert wird, oder durch Überführung in diastereomere Salze, z. B. durch Umsetzung des basischen Racemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, z. B. Mandel-, Wein- oder Äpfelsäure, odor Sulfonsäure, z. B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese Welse erhaltenen Diastereomerengemisches, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkelten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann.

Variante b):

Stehen Xi und X₂ der Formel I für-O-, wird das entsprechende (R)-Enantiomere verwendet. Die Umsetzung dieses Enantiomeren

wird bevorzugt mit einem Überschuß an Isopropylamin durchgeführt.

Für die Umsetzung der Verbindung der Formel I, worin X₂ vorzugsweise Halogen, wie Chlor oder Brom, ferner Sulfonyloxy,

bedeutet und Xi Hydroxy ist, wird die (S)-enantiomere Form eingesetzt. Die Überführung eines derartigen Enantiomoron dui Formel I in das erfindungsgemäße Enantiomere kann beispielsweise In Gegenwart einer der vorstehend genannten ano' ganiechen Basen erfolgen, in erster Linie wird jedoch mit einem Überschuß an Isopropylamln gearbeitet.

Variante c):

Die Hydrolyse des (R)-Enantiomeren der Formel Il kann insbesondere in Gegenwart einer Base erfolgen, Ir. erster Linie durch

alkalische Hydrolyse, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxide, wie Natronlauge

Variante d):

Die Abspaltung der Amlnoechutzgruppe Sch aus der (R)-enantlomeren Verbindung der Formel III erfolgt in an sich bekannter Welso. So kann z. B. Benzyl Sch durch katalytisch^ Hydrierung abgespalten werden. Als Hydrierungskatalysatoren kommen z. B. Elemente der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente oder deren Derivate in Betracht, wie Palladium, Platin, Platinoxid, Ruthenium, Rhodium, Trlsftriphenylphosphlnl-rhodlum-l-halogenld, z.B.

-chlorld, oder Raney- Nickel, die gegebenenfalls auf einem Trägermaterial, wie Aktivkohle, Alkallmetallcarbonat bzw. -sulfat odereinem Kieselgel, aufgezogen sind. Als bevorzugter Katalysator wird Palladium verwendet.

Verfahren e): Der Aufbau dos Pyrrolrlngs, ausgehend von der Vorbindung der Formel IV, erfolgt in an sich bekannter Weise. So kann man

beispielsweise die Verbindung der Formel IV mit einem 2,5-Dinieaeralkoxytetrahydrofuran, z. B. 2,6-Dlmethoxy-tetrn'iydrofuran,vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, z. B. Essigsäure, und unter Erwärmen, z. B. auf Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums,umsetzen.

Salze der erfindungsgemäßen Vorbindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise

entsprechenden Säuraadditlonssalze durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagenz. Salzekönnen in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Säuroadditlonssalze z. R. durch Behandeln mit einemgeeigneten basischen Mittel.

Jo nach Verfahrensweise bzw. Rer.ktionsbedingungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbildenden, Insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder bevorzugt in Form von Salzen erhalten werden. Das In den Verfahrensvarianten aufgeführte Ausgangsmatorlal Ist zum Teil bekannt bzw. in an sich bekannter Welse herstellbar. Die Herstellung von racemischem 1-lsopropylamlno-3-|o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-p opanol wird z.B. In DE-OS Nr.2,409,313

beschrieben.

Die Verbindung der Formel I, worin X) und Xj für-O- stehen, kann beispielsweise hergestellt werden, in dem man z. B. von

(R)-2,2-Dimethyl-1 ,S-dloxolan^-methanol-p-toluolsulfonat ausgeht und mit einem Alkalimetallsalz von 2-(Pyrrol-1-yl)-phenyl zu(S)-2,2-^rviHiethyl-4-{(o-(pyrrol-T-yl)-phenoxy]-methyl}-1,3-dloxolan umsetzt.

Nach (aurer Hydrolyse, Bildung des Tosylats und anschließender Behandlung mit einer der vorstehend genannton Basen, z. B. Natri',methylat, ist das (R)-1,2-Epoxy-3-(o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-propan der Formol I zugänglich. Das nach saurer Hydrolyse

des (S)-2,2-Dimethyl-4-{[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-methyl}-1,3-dloxolan erhältliche DIoI, d. h. fine Verbindung der Formel I,worin X) und H₂ Hydroxy bedeuten, kann vorteilhafterweltse auch durch Umsetzung mit elnrm Orthoester, z.B. dem

Orthoesslgsfturetrlmethylester, in die entsprechende cyclische Orthoesterform übergeführt werden, dessen Ringöffnung, z. B. Trimethylchlorsilan, und anschließende Cyclisierung des so erhältlichen Chlorhydrins mit einer Base, z. B. Natronlauge, zur

entsprechenden Verbindung der Formel I führt, worin Xt und X₂ gemeinsam -O- bilden.

Die Verbindung der Formel Il Ist z. B. herstellbar, indem man (R)-3-lsopropylamlno-4-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-oxazolidln-2·

on mit o-(Pyrrol-1 -yD-phenol In Anwesenheit einer Base, z.B. Natriumhydrid, und eines Lösungsmittels, z.B. DMF, umsetzt.

Zur Herstellung einer Verbindung der Formel III kann man beispielsweise von (R)-1,2-Epoxy-3-|o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-propan

ausgehen und dieses mit entsprechend geschütztem Isopropylamln, 7. B. N-Benzyl-Isopropylamln, umsetzen.

Zur Herstellung der Verbindung der Formel IV kann man beispielsweise vom 2-Nitropnenol ausgehen, dieses zunächst mit

(S)-Glycidol kondensieren und anschließend mit Isoproj. idmln behandeln. Im nächsten Reaktionsschritt kann die Nitrogruppe,beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Pd/C oder Raney-Niokel, zur

Aminogruppe reduziert werden. Bei der Herstellung der jeweiligen Ausgangsverbindungen kann Infolge eines Substituentenwechsels verbunden mit einem Priorltätswecheel die Bezeichnung der Konfiguration wechseln, auch wenn keine stereochemischen Veränderungen direkt am Chiralltätszentrum stattfinden. Die enantioselektive Synthese wird jedoch jeweils so geführt, daß diejenigen enantiomeren Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die direkt zu dem erfindungsgemäßen Enantiomeren führen. Ferner kann racomisches Ausgangsmaterial in die entsprochende erforderliche Form durch übliche Racematspaltung aufgetrennt werden. Weiterhin wurde überraschend gefunden, daß das Racemat 1 •lsopropylamino-3-[o-(pyrrol-1 -yl)-phenoxy]-2-propanol und

entsprechende pharmnzeutisch verwendbare, nlchttoxischs Salze davon neben den mit der ß-Blockade zusammenhängenden

Wirkungen als zusätzliche Wirkungskomponente ausgeprägte anxiolytische Aktivitäten aufweist. Diese anxiolytischen Eigenschaften treten bereite bei Dosierungen auf, bei denen noch keine Beta-Rezeptoren-hemmenden Effekte auftreten.

1-lsopropylamlno-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy|-2-propanol besitzt somit die zusätzliche Eigenschaft, durch Angst induzierte

Hyparaktivität zu normalisieren bzw. In Angstzuständen auftretendes gehemmtes Verhalten in eine Antriebsteigerung

umzuwandeln, und benltzt dementsprechend auch eine „Antlangst-Wirkung".

Das charakterische anxiolytische Profil von 1-lsopropylamlno-3-(o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol ergibt sich beispielsweise

aus der Hemmung der Hyperaktivität von Ratten, die in Isolation gehalten werden, gemessen an Ihrem lokomotorlschen undexploratoriechen Verholten, wobei maximale Effekte bei einer Dosierung von 0,01-0,1 mg/kg p. o. erzielt werden (analog der

Methodik von R.Weinstock et al., Psychopharmacologia 30,241 ff. [1973]). Die Hyperaktivität von isoliert gehaltenen Ratten

konnte dagegen im Falle der Propanolols erst bei einer Dosis von 0,3mg/kg p.o. maximal gehemmt werden.

Auch in dem vorstehend beschriebenen Geller-Test erweist sich 1-lsopropylamino-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol als

starkes Anxiolytikum. EIeI einer Gruppe von 29 Ratten, die eine Dosis von 20 mg/kg p.o. von 1-lsopropylam!no-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2-propanol erhalten haben, reagieren bereits 50% der Versuchstiere mit einem markanten Anstieg der

Hebelbedienungshäufigkeit während der Schockphase, wobei der Anstieg bei oinzelnen Tieren 300% betrug. In diesem Fußschocktest führte eine Dosierung von 20mg/kg Propanolol p. o. bei Ratten zu keiner signifikanten Verhaltensänderung. Insbesondere konnten signifikante anxlolytische Effektebei Verabreichung des Wirkstoffs in sozialen Konfliktsituationen bei Rhesusaffen Im oben beschriebenen Sozialkonflikt-Test nach Jaekel festgestellt werden. Wiederholte Wlrkstoffgabon In Dosen

von 0,1-0,3 mg/kg p.o. bei Gruppen von 7 Affen führten zu einer signifikanten Reduktion des ängstlichen Verhaltensmusters der

Affen, die in der Rangordnung am niedrigsten eingeordnet sind, und zu einer Zunahme der Sozialkontakte. Ebenso nahmen sie

aktiv Kontakt auf und wurden zu Partnern beim Pflegan, obwohl sie vorher niemals Pflegepartner waren. Diese Effekte wurdensowohl bei Gruppen mit hohem Niveau an Sozlalkontakten als auch bei Gruppen mit wenig Pflegepartnerschaften beobachtet.

Nach Verabreichung von 0,3-3,0mg/kg p.o. Oxprenolol konnte im Verhaltensmuster der Rhesusaffen keine Steigerung der Sozialkontakte von Affen mit geringer Rangordnung beobachtet werden. Bei einer Dosierung 0,5-10,0 mg/kg p. o. Propranolol

wurden die Sozialkontakte der Rhesusaffen mit niedrigem Rangstatus relativ wenig beeinflußt. Wie zu erwarten, wurde dlososausgeprägte anxlolytische Profil bei den Standard-Beta-Rezeptoren-Blockern Oxprenolol nicht und bei Propranolol in weitausgeringerem Maße erst bei Beta-Rezeptoren blockierenden Dotierungen festgestellt. Dagegen weist das Racemat diesen Effekt innlrht ß-blockierend wirkenden Dosierungen auf.

Der erfindungsgemäß zu verwendende Wirkstoff Ist weiterhin ein potenter selektiver Antagonist des präsynaptischen Serotonin-

1 B-Rezeptors (5-HTi b)> während Propranolol und Oxprenolol wenigor selektiv wirken, da diese ebenso mit dempostsynaptlschen 5-HT,_A-Rezeptor reagieren.

Die vorstehend aufgeführten pharmakologischen Untersuchungen dokumentieren also, daß 1-lsopropylamino-3-|o-!pyrrol-1-

yl)-phenoxy]-2-propanol eine signifikante anxiolytlscho Aktivität aufweist, und diese sich auch bei niedrigen Dosierungenmanifentiert und somit eine deutliche Differenzierung zwischen anxiolytischer und Beta-Rezeptoren hemmender Aktivitätauftritt.

Überraschend ist also die Tatsache, daß das anxiolytlsche Profil dieses Wirkstoffs auch bei nicht-betarezeptorenblockierend

wirkenden Dosierungen sowohl im Tiermodell als auch am Menschen überaus aus. jeprägt ist. Letzteres bestätigen

Untersuchungen an stationären Patienten. Aufgrund einer Drsizentren-Doppelblindstudie mit mehr als 100 stationären Patienten kann als überraschend angesehen

werden, daß bei Verabreichung einer Tagesdosis von 2mg p.o. signifikante, mindestens ebenso potente anxiolytische Effekteerzielt wurden wie bei Verabreichung einer Tagesdosis von 4 mg p. o. des erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffs.

Ferner wurde festgestellt, daß beispielsweise bei niedrigen Tagesdosen, wie 2 mg und 4 mg p. o„ keine cardiovaskulären Effekte

aufgetreten sind, d. h. keine ß-Blockade festgestellt wurde. Entsprechendes Ist bei der Verwendung dos (+)-Enantlomoren zuerwarten.

Die Behandlung von Angstzuständen beim Menschen kann dementsprechend bevorzugt bei nlcht-beinrezeptorenblockierenden Dosierungen erfolgen. Dies bedeutet einerseits eine höhere Selektivität bei der Therapie, andererseits i.M dadurch auch eine

beträchtliche Reduktion von Nebenwirkungen, die durch hohe Wirkstoffdosen hervorgerufen werden körnen, zu erwarten.

Dementsprechend kann 1-lsopropylamino-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-fc-propanol oder ein pharmazeutisch < erwendbares,

nichttoxisches Salz davon bei der Behandlung von Angstzuständen, Insbesondere von generalisierten (chronischen)/-^y nstzuetänden, panic disorders, obsessive compulsive behavior und Phobien, wie sozialen Phobien, Neophobie (Angst vor

I 'euem) und Agoraphobic (Platzangst), verwendet werden. In den vorstehend angeführten Testanordnungen nach H.F.Harlow etal. und J. B. Watson konnten bei den verwendeten Dosierungen keine aussagefa¹ hlgen Beobachtungen hinsichtlich nootroper und antidepressiven Eigenschaften von racemischem

1-lsopropylamino-3-(o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2-propanol gemacht werden.

Weiterer Gegenstand der Erfindung Ist somit die Verwendung von 1-lsopropylarr>ino-3-(o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol

oder eines pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salzes zur Behandlung von Angstzu&tänden und zur Herstellung vonpharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Angstzuständen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff (+)-1-lsopropylamino-3-|o-(pyrrol-1-yl)-

phenoxy]-2-propanol, der in reine/ bzw. In wer entlichen reiner Form vorliegt, oder ein pharmazeutisch verwendbares,nichttoxisches Salz davon enthalten, ebenso für die Behandlung von Angstzuständen bestimmte pharmazeutische Präparate,die racemisches 1-lsopropylamino-3-(o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propai:ol oder ein pharmazeutisch verwendbares,nichttoxlscheu Salz davon enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung so eher pharmazeutischer Präparate.

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten, welche die e.'findungsgemäß zur Verwendung vorgeschlagene Verbindung oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen,

ferner rektalen, und parenteralen Verabreichung an Warmblüter(n), wobei der pharmakologlscho Wirkstoff allein oderzusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten ist.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. einen therapeutischen, z. B. anxlolytiscnen bzw. nootropen sowie

antidepressiven Effekt erzeugende Menge, wie ab etwa 0,5%, vorzugsweise ab 1,0%, des Wirkstoffs. Ei :indungsgemäßepharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen, wie

Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels

konventioneller Misch-, Granulier·, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann manpharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, Indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, einerhaltenes Gemisch geijebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabevon geeigneten Hilfsstoffen zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Collulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Ctilciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel,

wie Stärkekleister, unter Verwendung von Mais-, Weizon-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragakanth, Mothylcelluloseund/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die oben genannten Stärken, ferner Carboxmethylstürkfl,quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind In erster Linie

Fließ-, Regulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat,

und/oder Polyethylenglykol, Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft resistenten Überzügen versehen,wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon,

Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungon in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmitlelgemlsche oder, zur Herstellung von Magensaft resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragoe-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wlrkstoffdosen, beigefügt werden. Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und elnom Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats,

z," Im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magneslumstearat,ui J gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten,

wie fetten ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügtsein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Supposltorlen in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffe mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Supposltorienmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkenole. Ferner können auch Qolatine-Rek'alkapsoln

verwendet werden, die eine Kombinetion des Wirkstoffe mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffekommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwassorstoffo In Frage.

Zur pnrenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasse löslicher Form, z. B.

eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssus Pensionen, wobei man

geeignete llpophlla Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäure ester, z. B. Ethyloleatoder Triglyceride, verwendet oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche vlskoeltätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Gegenstand der Erfindung Ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von entsprechenden pharmazeutischen Präparaten, z. B.

zur Behandlung von Angstzuständen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise (+)-1 -lsopropylamino-3-(o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol bzw. das entsprechende Racemat oder ein pharmazentlsch verwendbares, nichttoxisches

Salz davon gegebenenfalls unter Beimischung von üblichen Hilfe- und Trägorstoffen zu entsprechenden Präparaten verarbeitet. Die Dosierung des jeweiligen Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem Individuellen Zustand sowie der Applikationswelse ab. Entsprechende pharmazeutische Präparate werden bevorzugt einmal pro Tag verabreicht. So können beim Menschen beispielsweise Tagesdosen von kleiner gleich 40mg p. o. eingesetzt werden. Insbesondere werden Tagesdosen von etwa 10 bis 0,5mg, beispielsweise etwa 10 bis 4mg, in erster i.inin jedoch 3,6 bis 0,5mg, besonders bevorzugt

2 mg, p. o. verabreicht. Um auf Beta-Rezeptoren blockierende Effekte zurückführende kardiovaskuläre Erscheinungen zuvermoiden, werden Tagesdosen von 4 bzw. 3,5 bis 0,5mg, in erster Linie 2mg, p.o. empfohlen.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung und sollen die Bereitstellung einer typischen Applikationsform erläutern, jedoch keinesfalls die einzigen Ausführungs- und Applikationsformen darstellen. Außerdem soll die Erfindung durch die Beisplelo in ihrem Umfang in keiner Weise eingeschränkt werden. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Ausführungsbeispiele Herstellungsbnltplel 1;

27,4g (10OmMoI) racemisches 1-lsopropylamlno-3-(o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy|-2-propanol und 16,7g (11OmMoI) L-(+)·

Mandelsäure werden in 143ml Wasser gelöst, über Nacht auskristallisieren lassen. Die Kristalle werden abgesaugt und

mehrmals aus möglichst wonig Wasser umkristallisiert, bis der Smp. 122-123⁰C beträgt und ein Muster der freigesetzten Baseeine optische Drehung von (a]J°: +12 ± 1⁰C (c = 5% in Methanol) aufweist.

Man erhält so (+)-1-lsopropylam!no-3-|o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol als Salz der (+(-Mandelsäure, dessen Enantiome' en-Reinheit mittels ¹³C-NMR als &99% bestimmt wurde (90MHz₁ CDCI₃). Die Oasis wird hierauf mit wäßriger Natronlauge freigesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Herstellungsbelsplel 2: Herstellung des neutrarlen Fumarates

6,4g (23mM) rohes (+)-1-lsopropylamino-3-(o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2-propanol und 1,45g (12,6mM) Fumarsäure werden in 45ml Isopropanol durch Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert neutrales (+)-1-lsopropylamlno-3-|o-(pyrrol-1-yl)-phenoxyl-2-propariol-fumarat vom Smp. 165-166⁰C, (a]J⁰: +19,4 ± 0,2⁰C (c = 5,4% in Wasser).

Herttellungsbelsplel 3: Man kann für die Enantiomeren-Trennung vorteilhafterweise auch von einem Produkt ausgehen, bei dem das eine Enantiomere,

z. B. das (+(-Enantiomere, bereits angereichert ist.

So kristallisiert z. B. aus dem racemischen 1-lsopropylamino-3-[o-(pyrrol-1 -yl)-phenoxy]-2-propanol mit (-!-Mandelsäure

vorzugsweise das (-(-Enantiomere. Durch Alkalischstellen mittels Natronlauge kann aus der Mutterlauge die an (+)-Enantiomerenangereicherte Base isoliert were¹ .η und mit (+(-Mandelsäure In das reine (+(-Enantiomere übergeführt werden (analog Beispiel 1).

Herstellungsbelsplel 4: Eine Lösung von 9,8g (0,045MoI) (R)-1,2-Epoxy-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phonoxy!-propan und 26,9g (0,455MoI) Isopropylamin in

100ml Isopropanol wir d 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Durch Abdampfen der flüchtigen Anteile erhalte manrohes (R)-1-lsopropylamino-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2-propanol als gelbliches öl, das eine Drehung [a]ß°: +11,8⁰C ± 0,2°Caufweist [c «· 5% in Methanol!.

Es bildet ein neutrales Fumarat vom Smp. 165⁰C (aus Isopropanol), (a) J⁰: + 19,O⁰C ± 0,2⁰C (c = 5% In Wasser). Das Ausgangs-Epoxld kann nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

a) Auso-(Pyrrol-1-yl)-phonol und (R)-2,2-D!methyl-1,3-dioxolan-4-methanol-p-toluolsulfonat erhält man mittels Natriumhydridin DMF das (S)-2,2-Dlniethyl-'l-{|o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-methyl)-1,3-dioxolan vom Smp. 57-58X (aus Petroläther,

Ia)J⁰: +24,O⁰C ± 0,2°C (c = 5% in Methanol).

b) Hydrolyse der unter a) beschriebenen Vorbindung In 80%lger Essigsäure während 30 Minuten bei 8O⁰C ergibt das (R)-3-|o· (Pyrrol-1-yl)-phenoxy]-propan-1,2-dlol vom Smp. 95-96⁰C (aus Äther), |a)£°: + 1,6⁰C (c = 5,6% in Methanol).

c) Das unter b) beschriebene Oiol wird mit Orthoeesigsäure-trimethylester unter Trlfluoressigsäure-Katalyse zum (2 R/S, 4S)-2-Methoxy-2-methyl-4-{[o-(pyrrol-1-yl)phenoxy]-methyl)-1,3-dloxolan umgesetzt, welches roh welter verwendet wird

d) Der unter c) beschriebene, rohe cyclische Orthoester wird nach M. S. Newman et al., J. Org. Chem. 1978,38,4203 mit Trlmethylchloreilan In das Chlorhydrin-Derivat übergeführt, welches durch Umsetzen mit 2-n. Natronlauge das (R)-1,2-Epoxy-3- |o-(pyrrol-1 -yO-phenoxyl-propah ergibt. Das Rohprodukt wird durch „Flach"-Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Toluol) gereinigt. Das so erhaltene farblose öl zeigt eine opt. Drehung von [a]&°- -25,8⁰C ± 0,2⁰C; & 81,6"C (c - 6,3% in Methanol).

Formullorungsbeliplel 1:

Filmdragoee, enthaltend die Wirkstoff neutrales (+)-1-lsopropylamino-3-|o-(pyrrol-1'yl)-phenoxy]-2-propanol-fumarat oder racemlscheRi-leopropylarnlno-S-lo-lpyrrol-i-yD-phonoxyl^-propanolhydrochlorld

Zusammensetzung: Kern:

Wirkstoff 0,6 mg

Silica-Aerogel (Aerosil 200) 2,6 mg

Cellulose (Avlcel PH102) 36,0 mg

Laktose, krist. 1bJ,0mg

Magnuaiumstärke 1,5 mg

Nat rlumcarboxy methylstärke 19,6 mg

	240,0 mg
Beschichtung:
Hydroxypropylmethylcellulose
(Cellulose-HP-M-ttK)	3,30 mg
Glycerylpolyethylenglycoloxystearat
(CremophorRK40)	0,16 mg
Eisenoxid, red.	0,19 mg
Talkum (PH)	2,93 mg
Titandioxid (PH)	0,43 mg
	7,0 mg

Gesamtgewicht 247,0 mg

Formullerungsbelsplel 2:

Filmdragees, enthaltend als Wirkstoff neutrales (+)-1-lsopropylamino-3-|o-(pyrrol-1-yl)-phenoxyl-2-propanol-fumarat oder

racemischesi-lsopropylamlno-S-i.o-tpyrroM-yO-phenoxyll-i-prop'-nol-hydrochlorld

Zusammensetzung: Kern:

Wirkstoff 2,0 mg

Sillca-Aerogel (Aerosil 200) 2,5 mg

Cellulose (Avicel PH102) 36,0 mg

Laktose, krist. 180,0 mg

Magnesiumstärke 1,5 mg

Natriumcarboxymethyletärke 18,0 mg

	240,0 mg
Beschichtung:
Hydroxypropylmethylcellulose
(Cellulose-HP-M-603)	3,3 mg
Glycerylpolyethylenglycoloxystearat
(CremophorllH40)	0,2 mg
Eisenoxid, red.	0,2 mg
Talkum (PH)	2,9 mg
Titandioxid (PH)	0,4 mg
	7,0 mg

Gesamtgewicht 247,0 mg

Formullerungsbelsplel 3:

Filmdragoes enthaltend als Wirkstoff neutrales (+)-1-lsopropylamino-3-Io-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol-fumarat oder

racemischesi-lsopropylamino-S-loi.pyrrol-i-ylJ-phenoxyl-i-propanol-hydrochlorid

Zusammensetzung:	4,0 mg
Kern:	2,6 mg
Wirkstoff	36,0 mg
Silica-Aerogel (Aerosil 200)	180,0 mg
Cellulose (Avicel PH 102)	1,6mg
Laktose, krist.	16,0 mg
Magnesiumstärke	240,0 mg
Natr'^mcarboxy'methylstärke

Beschichtung;	3,3 mg
Hydroxypropylmethylcellulose
(Cellulose-HP-M-603)	0,2 mg
Glycerylpolyethylonglycoloxystoarat	0,2 mg
(CremophorRH40)	2,9 mg
Eisenoxid, red.	0,4 mg
Talkum (PH)	7,0 mg
Titandioxid (PH)	247,0 mg

Gesamtgewicht

Formullerungsbelsplel 4:

Filmdragoes, enthaltend als Wirkstoff neutrales (+)-1-lsopropylamino-3-|o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol-fumarat oder racemisches 1-lsopropylamlno-3-[o(pyrrol-1-yl)-phonoxy]-2-propanol-hydrochlorid

Zusammensetzung:

Wirkstoff

Silica-Aerogel (Aerosil 200)

Cellulose (Avicel PH102)

Laktose, krist.

Magnesiumstärke

Natrlumcarboxymethylstärke

10,0 mg

2.5 mg 34,0 mg

174,0 mg

1.6 mg 18,0 mg

	240,0 mg
Beschichtung:
hydroxypropylmothylcelluloso
(Cellulose-HP-M-603)	3,3 mg
Glycerylpolyethylenglycoloxystoarat
(CremophorRH40)	0,2 mg
Elsenoxid, red.	0,2 mg
Talkum (PH)	2,9 mg
Titandioxid (PH)	0,4 mg
	7,0 mg

Gesamtgewicht

247,0 mg

Herstellungswelse:

Die Bestandteile des Kerns werden vermischt, und das homogene Gemisch wird in Tabletten gereinigt.

Die Tabletten werden mit dem Lack beschichtet, der aus den beschriebenen Bestandteilen besteht, die wiederum z. B. in Wasser gelöst oder suspendiert wurden.

In analoger Weise wie in den FormuHorungsbeisplelen 1-4 beschrieben, können Zusammensetzungen mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt hergestellt werden, wobei das (+)-Enantiomere bzw. Racemat auch in freier Form oder in Form eines anderen pharmazeutischen verwendbaren, nichttoxisohen Salze3 eingearbeitet werden kann.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von (+)-1-lsopropylamino-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol und seiner Salze, und gegebenenfalls der üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) racemisches 1-lsopropylamino-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2-propanol oder ein Salz davon in das (+!-Enantiomers auftrennt oder

b) ein Enantiomers der Formel

D-O

— J ^* χ χ Ο·

I ι¹ ι²

U-CH₂-CH-CH₂

worin einerseits X₁ und X₂ gemeinsam für-0-stehen oder andererseits X₁ Hydroxy und X₂ reaktionsfähiges vorestertes Hydroxy, vor allem Halogen oder Sulfonyloxy, bedeutet, mit Isopropylamin umsetzt, oder
c) das (R)-Enantimero der Formel

r\ r ii '

0^/N-CH(CH₃)₂

I it³²
0-CH₂-CH-CH₂

hydrolisiert, oder
d) von der (R)-enantiomeren Verbindung der Formel

b-CH₂-CH-CH₂-N-CH(CH₃)₂

Sch

worin Sch eine üblicherweise 7¹ τι Schutz von Aminogruppen verwendete Gruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet, oder
e) ausgehend von dem (R)-Enantiomeren der Formel

(IV),

den Pyrrol-1-yl-Ring aufbaut, und/oder erhältliches freies (+)-1-lsopropylamino-2-[o-(pyrrol-1-yD-phenoxy]-2-propanol in ein Salz überführt oder ein erhältliches Salz von (H)-1-lsopropylamino-3-[o· (pyrrol-1-yl)-phenoxy)-2-propanol in das freie Enantiomere überführt und gegebenenfalls die Verbindungen oder ein pharmazeutisch verwendbares nichttoxisches Salz davon mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dad" oh gekennzeichnet, daß als pharmazeutisch verwendbares Salz das Fumaratvon (+)-1-lsopropyLinino-3-(o-(pyrrol)-phenoxy]-2-propanol eingesetzt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch \ oder 2, dadurch gekonnzeichnet, daß der Wirkstoff in Tagesdosen von kleiner gleich 40mg p. o., Insbesondere von etvvo 10 bis etwa 0,5mg p.o., in erster Linie 3,5 bis 0,5mg p. o., eingearbeitet wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Tagesdosis von 2mg p.o. eingearbeitet wird.

Anwendungsgebiet der Frflndung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (+)-1-lsopropylamino-3-[o-(pyrrol-1-yl) phenoxy]-2-propanol und solner Salze, die in der pharmazeutischen Industrie Verwendung finden.