DD266797A5 - Verfahren zur herstellung von amidderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidderivaten. Erfindungsgemaess werden Amidderivate der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1 Wasserstoff oder Fluor; R2 ggf. substituiertes Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl u. a.; R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder R2 und R3 zusammen eine C4-C7-Polymethylengruppe, worin eine Methyleneinheit durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, welcher sich um mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der NR2R3-Gruppe entfernt befindet und worin zwei nebeneinanderliegende Methyleneinheiten durch 2 Kohlenstoffatome eines Benzenringes ersetzt sein koennen, der mit der C4-C7-Polymethylengruppe anelliert ist und welcher selbst einen Halogen-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrosubstituenten tragen kann oder ein pharmazeutisch verwendbares Saeureadditionssalz davon. Formel I

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Vorfahren zur Herstellung neuer Amidderivate, spezieller neuer Phonoxyacotamiddorivato, die eine 2-Hydroxy-3-phonoxy-propylamlnogruppo enthalten, welche Amide die Thermogeneso bei warmblütigen Tieren stimulieren und z.B. zur Behandlung von Fettsucht und ähnlichen Zuständen, wie Fettsucht reifer beginnender Diabetiker verwendet worden. Dio Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Zuboroitungen, dia zur Verabreichung der Amiddorivato dor Erfindung an warmblütige Tiere dlonon und dio Verwendung der genannten Derivate» zur Behandlung von (und/oder Herstellung thermogenor Medikamonte zur Behandlung von) Fettsucht und verwandton Zuständen.

Charakteristik des bekannten Standes dor Technik

In der EP-OS Nr. 171760 wird eine Reihe phonolischer Phonoxyacotamiddorivato boschriebon, wolche brauchbare ionotropo Mittel zur Behandlung koiigostivor Herzkrankheiten sein sollen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung Ist dio Bereitstellung neuer Amidderivate mit wertvollen pharmakologischon Eigenschafton, dio aber von don Amiddorivaton verschieden sind.

Darlegung des Wesens dor Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, nouo Amidderivate mit don gowünschton Eigenschaften und Vorfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Überraschenderweise w irden bestimmte neue Amiddorivato der unton angogobonon Formol I gefunden, dio sich von den in dor Literatur bekannten Vorbindungen durch das Fehlen oinor phonolischon Hydroxygruppo unterscheiden, bei Dosierungen, dio eine relativ geringe Herzstimulierung verursachen, erhoblicho thormogene Eigenschafton besitzen, wo doch die Selektivität des thermogenen Effektes eine wichtige Anforderung an ein brauchbares Mittel zur Behandlung z.B. von Fettsucht und verwandten Zuständen ist.

Gemäß dor Erfindung wird ein Amidderivat dor Formol I zur Vorfügung gestellt, (die Formeln sind für alle mit römischen Zahlon bezeichneten Vorbindungen am Schluß abgebildet), worin R¹ Wasserstoff odor Fluor Ist, R² eine Phenylgruppe, die einen Halogen-, C)-C₄-AIlCyI-, C₁-C₄-AIkOXy-, Trifluormothyl-, Cyan- oder Nitrosubstituonton tragen kann, eine Cj-Ce-Cycloalkylgruppe, eine Ci-C^-Alkylgruppo, bei der das Kohlenstoffatom, das an don Stickstoff dor NR²R³-Gruppo gebunden ist, ein oder zwei Wasserstoffatomo trägt, oder oine C₃-C₄-Alkenylgriippe ist, wobei jode der letzteren Gruppen einen Hydroxy-, Carbamoyl-, C₁-C₄-AIkOXy-, Phenyl- oder Chlorphenylsubstituenten tragen kann, und R³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist odor R' und R³ zusammen eine C₄-C₇-Polymothylongruppo bilden, worin oino Methyloneinhoit durch Sauerstoff oder Schwofol orsotzt soin kann, welcher um mindestens zwei Kohlenstoffatomo von dom Stickstoffatom der NR²R³-Gruppo entfernt ist, und worin zwei 3-jfflinanderfolgondi) Mothylonoinhoiten durch zwei Kohlenstoffatome eines Bonzenrings ersetzt sein können, welcher an dio genannte C₄-C7-Gruppe anolliort ist und seinerseits einen Halogen-, C₁-C₄-AIkOXy-, C₁-C₄-AIkYl-, Trifluormothyl-, Cyan- oder Nitrosubstituonton tragen kann; oder ein pharmazeutisch verwendbares Additionssalz derselben mit seinor Säure. Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen dor Formol I ein odor mehroro asymmetrische Kohlonstoffatomo enthalton und als optisch aktive Enantiomere oder als optisch inaktive Racemato oxistioron können. Die vorliegende Erfindung umfaßt

jedes Enantiomer, Racemat und/oder (wonn zwei oder mehr asymmetrische Kohlonstoffat >mo vorhanden sind) Diastoreomor, das thermogene Eigenschaften boi warmblütigen Tieren hat, wobol os in der Chemie bekannt ist, wie die einzelnen Enantiomoren dargestellt werden, z. B. durch Racemattronnung oder durch storoospozifisclio Synthese, und wie die thormogonon Eigenschaften bestimmt werden, z, B. durch Verwendung der woitor unten boschriobonon Standardtosts.

Die Gruppe -OCH₂CO-NR²R³ bofindet sich grundsätzlich in m- oder p-Stollung zur Oxyethylamino-Seitonketio, wobei dio p-Stellung bovorzugt ist.

Für R* ist Wasserstoff bevorzugt.

Wenn R² eine C,-C₄-Alkylgruppe oder eine C₃-C₄-Alkonylgruppe, wie obon definiert ist, sind spezielle Beispiele Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Allyl oder 2-Mothyl-allyl, die jeweils einen Substituenten tragon können, dor Hydroxy, Carbamoyl, C₁-C₄-AIkOXy (wie Mothoxy oder Ethoxy), Phenyl und Chlorphenyl (speziell p-Chlor-phonyl) sein kann.

Wenn R² Phenyl ist, sind spezielle Beispiele unsubstituiertes Phenyl odor Phenyl mit einem Substituenten, der ausgewählt wird aus Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Cyan und Nitro.

Wenn R² Cj-Cj-Cycloalkyl ist, sind spezielle Beispiele Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Spezielle Beispiele für fakultative Substituenten, die vorhanden sind, wenn R² Phenyl ist oder wenn ein Toil von R² und R³ zusammen eine Benzeneinheit Ist, wie oben definiert, sind

für Halogen: Fluor, Chlor und Brom;

für C,-C₄-Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy;

für C|-C₄-Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert-Butyl.

Ein spezielles Beispiel für R³ ist Wasserstoff.

Wenn R² und R³ zusammen oine C₄-C₇-Polymethylongruppe bilden, sind spezielle Beispiele Tetramethylon oder Pentamethylen, und wenn sie zusammen eine CHVPolymothylongruppe bilden, bei der oine Mothyloneinheit durch Sauerstoff oder Schwotol ersetzt ist, sind spezielle Beispiele Ethylenoxyethylon oder Ethylenthioethylen.

Spezielle Beispiele für die Gruppe NR²R³ sind Anilino, Benzylamino, Allylamine», Cyclohexylamine, Cyclopontylamino, Morphollno, Piperidino, Pyrrolidino, Dimethylamine, Diothylamino, Mothylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, 2-Hydroxy-ethylamino, 3-Hydroxy-propylamlno, 2-Methoxy-othylamino, lndolin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylund 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-i-yl.

Eine bevorzugte Gruppe von Vorbindungen der Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formol I, worin R' Wasserstuff ist und die Gruppe NR²R³ C_t-C₄-Alkyl&mlno (worin C₍-C₄-Alkyl wie oben definiert Ist) (speziell Mothylamino oder Ethylamino), Benzylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Ca-C^AIkenylamino, Morpholino oder I^.SATetrGhydiolsochinolin^-yl ist und dio Gruppen -OCH₂-CO-NR²R³ und -0-CH₂CH₂-NH- in p-Stellung vorknüpft sind, sowie dio pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze mit Säuron dieser Verbindungen.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt die Vei bindungen dor Formel I, worin R¹ Wusserstoff ist, dio Gruppe NR²R³ Methylamlno, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, 2-Hydroxy-othylamino, 3-Hydroxy-propylamino, 2-Mothoxyethylamino, 3-Methoxy-propylamino oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl ist und dio Gruppen -OCHj-CO-NR²R³ und -0-CH₂CH₂-NH- in p-Stellung varknüpft sind, sowie die pharmazeutisch vorwondbaron Additionscalze dieser Verbindungen mit Säuren.

Typische Verbindungen der Formel I worden in den beigefügten Beispielen dargelegt. Verbindungen von besonderem Intorosso sind diejenigen der Beispiele 1,2,5,7,16,19 und 21, welchezusammen mit ihren pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzen mit Säuren als ein besonderer Bestandteil der Erfindung dargelegt werden.

Die Vorbindungen der Formel I sind basisch und können ontwoder in der Form der freien Base odor als pharmazeutisch verwendbares Additionssalz mit Säuren derselben isoliert und verwendet werden. Spezielle Beispiele pharmazeutisch verwendbarer Additionssalze mit Säuren sind Salze mit anorganischen Säuren wie Hydrohalogenide (spezioll Hydrochloride oder Hydrobromide), Sulfate und Phosphate sowie Salze mit organischen Säuren wie Succlnatc Citrate, Lactato, Tartrate, Oxalate und von sauren polymeren Harzen abgeleitete Derivate, wie die freio Säureform von sulfonierten! Polystyron.

Dio neuen Vf rbindungan dor Formel I können nach in dor organischen Chemie bekannten horkömmlichei. Verfahren zur Herstolluno von strukturell analogen Vorbindungen, wie sie z.B. in der Britischen Patontboschreibung 1,455,116 dargelegt sind, erhalten werden. Diese Verfahren sind als weiterer Bestandteil der Erfindung anzusehen und worden durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, wobei R¹, R² und R³ dio vorher definierte Bedeutung haben.

(a) Ein Ester der Formel II, worin R⁴ eine Ci-C₄-Alkoxygruppo, Phenoxy odor Benzyloxy ist, wird mit einem Amin der Formel HNR²R³ umgesetzt.

Speziell geeignete Beispiele für R⁴ sind Mothoxy oder Ethoxy. Das Vorfahren wird grundsätzlich in einem geeigneten ine rten Lösungsmittel odor Verdünnungsmittel, z. B. in einem C,-C₄-Alkanol wie Mothanol oder Ethanol und boi einer Tompe rat ir in·· Bereich von otwa 0°C-60°C durchgeführt und kann in einem Druckgefäß durchgeführt worden, wonn ein flüchtiges Amir wie Methylamin verwundet wird. Das Amin der Formel NHR²R³ wird zweckmäßig im Überschuß verwendet. Die benötigten Ausgangsester können durch Umsetzung eines Phonoldor!. .ito der Formel III mit einem Alkyliorungsmittol der Formel X-CH₂-CO-R⁴ erhalten werden, worin X eino geeignete Austrittsgruppe ist, z. B. Chlor, Brom oder Iod, und R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenv.art einer Base, z. B, wie in den angefügten Beispielen beschrieben, Es wird bemerkt, daß dieses Vorfahren dem nachfolgenden Verfahren (b) analog ist und daß grundsätzlich ähnlicho Reaktionsbedingungen und Basen verwendet werden können.

(b) Ein Phenolderivat der Formel III wird mit einem Alkylierungsmittel der Formol X-CH₂-CO-NR²R³, worin X eino geeignete Austrittsgruppe, z. B. Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder p-Toluerisulfonyloxy ist, umgesetzt.

Das Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart einer äußeren Base, z, B. einer anorganischen Base wie einom Alki llrnetallcarbonat oder -acetat (z, B. Kaliumcarbonat oder Natriumacetat) oder eines Alkatimetallhydrids (z. B. Natiiumhydrid) bei einer Temperatur in einem Bereich von otwa 1ObIs 12O⁰C durchgeführt. Zweckmäßigerwoiso kann ein geeignetes Lösunjis- oder Verdünnungsmittel, z. B. Aceton, Butan-2-on, Propan-2-ol, 1,2-Dimothoxy-othan oder tort-Butylmothylether vorwondet werden. Um Nobenreaktionen zu unterdrücken, kann das Verfahren auch so durchgeführt werden, daß vorher das Phe> il III mit einer geeigneten Base zu dom entsprechenden Salz umgosotzt wird, wolchos dann zu dem Alkylierungsmittel or Formel X-CH₂-CO-NR²R³ zugegeben wird.

Die Ausgangs-Phenolderivato der Formel III können nach herkömmlichen Vorfahron dor organischen Chemie erhalten werden. So können z. B. durch Umsetzung eines Phenols der Formel IV mit einem Epoxid der Formol V in elnom gooignoten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z, B. einem Alkohol wie Ethanol oder Propan-2-ol in einem Temperaturbereich von etwa 10-110⁰C, zweckmäßig b"¹ η Sledopunkt odor nahe dem Siedepunkt dos Roaktionsgomischos erhalten werden. Dio Epoxido der Formol V sind als solche bekannt, können aber auch durch Reaktion von Phenol oder o-Fluor-phenol mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin in Gegenwart einer goolgneton Base, wie oinom Alkalimetallhydroxid, Piperidin, Morpholin oder N-Methyl-morpholin In einem geeignetnn Lösungsmittel wlo Methanol, Ethanol odor Propan-2-ol, zweckmäßig beim Siedepunkt oder nahe dem Siedepunkt dos Ronktlonsgomischos dargestellt worden.

Im allgemeinen wird es vorgezogen, das Epoxid der Formel V mit einem goschützton Phenoldorivat der Formel Vl umzusetzen, worin Q eine geeignete Schutzgruppe wie Bonzyl ist. In diesem Falle wird nach der Reaktion der Verbindungen V und Vl die Schutzgruppe abgospalten, z. B. im Falle von Bonzyl durch Hydrogenolyse, z. B. durch Hydrogonierung bei einem Druck in oinom Bereich von etwa 3-30bflr i. ι Gegenwart eines Palladium/Kohlo-Katalysators in einem inorton Vordünnungsodor Lösungsmittel, z.B. oinem C₁-C₄-AIkOnOl (wie Methanol, Ethanol oder tert-Butylalkohol) oder einer C|-C₄-Alkansäuro (wlo Essigsäure) und bei oiner Temperatur von etwa20-80⁰C

Wohlgomorkt können die Epoxide der Formol V in ihrer racemischen oder in ihren onantiomoren Formen vorwendet werden.

(c) Ein Amindorivüt der Furmoi VII wirii mit einem Epoxid der Formel V umgesetzt.

Es wird darauf hingewiesen, daß dieso Reaktion eine Modifizierung des obon beschriebonon Verfahrens zur Darstellung dor Ausgangsmatorialien der Formel III ist und daß daher allgemein ähnliche Roaktionsbedingungon angewendet worden könnon.

Dio Ausgangs-Aminderivato dor Formol VII könnon aus don entsprechenden Phenolen dor Formel IV durch oine Reaktion mit einer Vorbindung dor Formel X-CH₂-CONR²R³ ontsprochond obigor Definition unter analogen Reaktionsbodingungen wie obon in Verfahren (b) boschrieben ethalton worden.

(d) Ein geschütztes Derivat der Formol VIII, worin Q eine goeignote Schutzgruppe ist, wird ontschützt.

Eine geoigneto Schutzgruppe ist z, B. oine hydrogeriolysiorbare Gruppe wie Benzyl, 4-Methoxy-bonzyl odor 3,4-Dimothoxybenzyl, die z. B. durch Hydrogonierung unter ähnlichen Roaktlonsbodingungon wie für die Darstellung der Ausgangsmaterialion für Vorfahren (b) abgespalten worden kann. Ein Wasserstoffdruck von etwa 3-30bar bei don üblichen Temperaturen von etwa 20-80⁰C kann zur Anwendung kommen.

Die geschützten Derivate der Formel VIII können nach Verfahren (b) oder (c) mit entsprechenden Ausgangsmaterialion, boi denon dio Aminogruppe mit oiner gooignoten Schutzgruppe geschützt ist, erhalten werden. Wenn Q Benzyl ist, könnon dio entsprechenden henzyüerten Ausgangsmaterialien analog Formel VII bequem z. B. durch reduktive Alkylierung der Verbindungen der Formel VII mit Benzaldehyd in Gegenwart von Natriumborhydrid in oinem Lösungs· oder Verdünnungsmittel wie Methanol bei 0-25⁰C orhalton worden.

Wenn ein pharmazeutisch vnrwendb jres Säureadditionssalz gewünscht wird, wird anschließend die Vorbindung der Formel I in Form der freien Base mit der entsprechenden Säure nach einem herkömmlichen Verfahren umgesetzt. Wenn z.B. ein Hydrohalogenid gewünscht wird, kann dieses zweckmäßig durch Hydrierung der freien Base zusammen mit der stöc hiometrischen Menge des entsprechenden Benzylhalogenids orhalton werden.

Wenn eil Enantlomor benötigt wird, kann anschließend das entsprechende Racemat getrennt werden, z. B. durch Reaktion mit einorgoeigneten optisch aktiven Säure nach einem herkömmlichen Vorfall on. Es kann aber auch oinos der obigen Vorfahren mit einem optisch aktiven Ausgangsmaterial durchgeführt werden.

Wie obon festgestellt, besitzen die Verbindungen der Formol I thormogeno Eigenschaften und werden zur Behandlung von Fettsucht und/oder verwandten Krankheiten dor Stoffwechselstörung, wie Diabetes mellitus spezioll dos adulton Auftretens angewendet. Außerdem können in einigen Fällen die Verbindungen der Formel I zur Modifizierung der Skelettzusammensetzung, z. B. durch erhöhten Fettkatabollsmus bei flsischproduzierendon Tieren wio Rindern, Schweinen, Schafen, Ziegen und/oder Kaninchen von Wert sein.

Die thermogenen Wirkungen von Verbindungen der Formel I können nach einem oder mehreren der folgenden Standardtests gezeigt werden:

(n) Ratten werden kältoadaptiert, indem sie in eine kalte Umgebung (4⁰C) 10 Tage lang gebracht werden, um ihre Fähigkeit zur Thermogenoso zu erhöhen. Dann werden sie in eine thermoneutralo Umgebung (29⁰C) gebracht. Drei Stunden später wird die Innentemporatur gemessen, um einen Grundwert zu erhalten. Dann wird dio Testverbindung subkutan oder oral als Suspension oder Lösung in 0,45% Gew./Vol. von wäßrigem Natriumchlorid und 0,25% Gew./Vol. Polysorbat 80 verabreicht. Nach einer Stunde wird die Innentemporatur erneu; gemoösen. Bei diesem Test wird eine Verbindung, dio einon statistisch signifikanten Anstieg der Innentemperatur von etwa 0,3⁰C oder mehr bei e'nor subkutanen Dosis von 15 mg/kg (oder weniger) hervorruft, als deutlich aktiv angesehen. Dieser Test dient als Mo doll für dio erniedrigte Thermogenese, die während der Diät auftritt,

(b) Ratten werden 4 Tnge boi 4⁰C kälteadaptiert, um ihre Fähigkeit zur 7hormogor>ose zu orhöhon. Sie worden dann für 2 Tage in eine warme Umgebung von 23°C gebracht. Am folgenden Tag wird oine Tostvei hindung subkutan oder oral verabreicht, wie in (a) beschrieben. Nach oiner Stunde werden dio Tiere getötet und das interskapulare braune Fettgewebe (BAT) wird entfernt. Die BAT-Mitochondrien werden durch D'fferentialzentrifugaüon präpariert und die GDP-Bindung bestimmt (Holloway et al., International Journal of Obesity, 1984,8.295) als Maß der thermogonen Aktivierung. Jedor Test schließt eine Kontrolle ein, die nur mit dem Lösungs- oder Suspe^f lonsmittel dosiert wird, sowie eine positive Kontrollo, die mit 1 mg/kg Isopronalin (als Sulfat) dosiert wird. Die Testverbindungen werden routinemäßig mit 0,1,0,3,1,0,3,0i.nd 10 mg/kg dosiert und dio Ergebnisse auf die durch Isoprenalin orzeugto Wirkung auf die GDP-Bindung bezogen. Aus diesen Ergebnissen wird die wirksame Dosis (ED₀₀), die 50% der Isoprenallnwlrkung erzeugt, durch lineare Regressiönsanalyse berechnet. Die Verbindungen werden boi diesem Test als aktiv angesehen, wenn sio im Vergleich zu den Kontrollen eine deutliche Erhöhung der GDP-Bindung hervorrufen. Dieser Test dient zum Beweis, daß die in Test (a) beobachteten thermogenen Wirkungen durch eine Steigerung dor Wirkung auf das BAT und nicht durch irgendwelche unspozif ischen oder toxischen Mechanismen hervorgerufen werden.

(c) Ratten worden 2 Wochen an eine thormoneutrale Umgebung (29°C) adaptiert, um ihre Fähigkeit zur BAT-gestouorten, nicht durch Zittern verursachten Thormogenese zu vermindern. Während der lotzton drei Tage werdon dio Tiere an eine Vorrichtung zur Messung des Herzschlages durch äußerliche, an den Fußballen angebrachte Elektroden, dio mit einem f-KG.-lntegrator verbunden sind, welcher elno kontinuierliche Horzfroquenzablosung gestattet, gewöhnt. Die Tostvorbindung wird subkutan mit dor nach Test (b) bestimmten ED₆O vorabreicht, und dio Horzfrequenzwird 15-30min nach dor Verabreichung bestimmt. Das Verfahren wird dann in weiteren Tests mit steigenden Vielfachen der nach Tost (b) bestimmton ED_W wiederholt, bis die Herzfrequenz 500 Schlage pro Minute erreicht odnr überschreitet, womit dio zur Erreichung einor Herzfrequenz von 500 Schlägsn pro Minute bonötigte Dosis (D₆O₀) berechnet werdon kann.

Das Verhältnis der De₀₀ zur ED₆₀ nach Test (b) kann als Selektivitätsindes (SI) definiert worden und stellt ein Maß dor Selektivität der Verbindung gegenüber dom BAT im Gegensatz zum Horz-Kroislauf-Systom dar, Vorbindungen mit oinom SI > 1 wird eine deutliche Selektivität zugeschrieben. Nichtselektive Verbindungen haben einen SI <1 (z.B. Isoprenalin - 0,06).

(d) Ratten werdon 4 Tage boi 4⁰C kälteadaptiert, um ihre Fähigkeit zur Thormogonese zu erhöhen. Dann werden sie für 2 Tago in eine warmo Umgebung bsi 23⁰C gebracht. Am folgenden Tag wird der Grundumsatz dor Tiere mit einem Sauorstoff-Verbrauchsapparot mit geschlossenem Kreislauf nach Arundol et al., J. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exerciso Physiol., 1984,57 (5), 1591-1593 bestimmt. Den Ratton wird dann (oral odor subkutan) die Testvei bindung mit etwa 10mg/kg als Lösung oder Suspension in 0,45% Gew./Vol. wäßrigem Natriumchlorid und 0,25% Gow./Vol. Polysorbat 80 verabreicht. Der Stoffwechselumsatz wird dann mindestens 1 Stunde nach der Dosierung bestimmt. Bei diesem Test werden die Verbindungen als aktiv ungesehen, wenn sie eine merkliche Erhöhung des Stoffwochsolumsatzes im Vergleich mit Kontrolltieren horvorrufen (Student's t-Test: ρ < 0,5), welchen nur das Lösungs- oder Suspensionsmittel verabreicht wurde.

Bei den obigen Tests haben die Verbindungen der Formel I im allgemeinen Wirkungen der folgenden Größenordnung, ohne sichtbare Toxizität zu zeigen:

Test (a): Steigerung der Innentemperatur um otwaO,5°C (oder mehr) nachsubkutanor Verabreichung von < 15mg/kg; Tost (b): subkutaneED₆₀fürGDP-Bindung inBAT-Mitochondrienvon0,01-IOmg/kg; Test (c): SH > 50.

Die im nachfolgenden Beispiel 1 boschriobene Verbindung zeigte beispielsweise folgende Wirkungen bei den obigen Tests:

(a) 2,25°C bei einer subkutanen Dosis von 10mg/kg;

(b) subkutane ED₆₀: 0,133mg/kg; oralo ED_W: 1,18mg/kg;

(c) D₆oo: > 13,3mg/kg (subkutan); SI > 100 (subkutan); SI > 50 (oral).

Dagegen verursachte die in Beispiel 2 der Europäischen Patentanmeldung Nr. 171760 beschriebene bekannte, strukturverwandte Verbindung N-Mothyl-p-[2-(2-hydroxy-3-(p-hydroxy-phonoxy)propylamino]othoxy)phonoxyacetamid im Test (a) eine Temperaturerhöhung von 1,24°C und im Test (b) keine merkliche Wirkung, erzeugte jedoch eine deutliche Erhöhung dor Herzfrequenz.

Bei der Verwendung zur Erzeugung thormogoner Effekte bei warmblütigen Tieren einschließlich Menschen wird eine Verbindung der Formel I oder nach Wunsch ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben so vorabreicht, daß eino Dosis von 0,002-20mg/kg, vorzugsweise im Boroich von 0,02~10mg/kg je nach Bedarf täglich in einer Dosis oder in mehrere Dosen unterteilt verabreicht wird. Fachleute werden jedoch einschätzen, daß die Dosis nach Bodarf verändert werden muß, je nach der Schwöre der zu behandelnden Erscheinungen und dem Alter und Geschlecht des Pationton sowie gimäß bekannten medizinischen Prinzipien.

Die Verbindungen der Formol I werden allgemein für medizinische (oder veterinärmedizinische) Zwecke in Form von Zubereitungen verwendet, welche eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch (oder veterinärmedizinisch) verwendbares Salz derselben als aktiven Bestandteil und ein pharmazeutisch (oder veterinäi medizinisch) verwendbares Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Solche Zubereitungen sind Bestandteil der Erfindung und werdon typisch hergestellt für orale Verabreichung (z. B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen usw.) oder paronterale Verabreichung (darunter sterilo Lösungen, Suspensionen und Emulsionen). Zubereitungen für orale Verabreichung werden allgemein bevorzugt.

Die Zubereitungen können nach Standardexzipionten und Verfahren, die allgemein bokarnit sind, hergestellt werden. Eino Dosiereinheit wie Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich z.B. 0,1-250mg aktive Substanz. Die Zubereitungen können außerdem andere aktive Bestandteile enthalten, die zur Verwendung in der Behandlung von Fettsucht und ähnlichen Zuständen bekannt sind, z. B. Appetitzügler, Vitamine und Hypoglykämika.

Ausfuhrungsbelsplel

Die Erfindung wird nachfolgend durch die folgenden Beispiele illustriert, in denen, wenn nicht anders angogeben

a) alle Operationen bei Raumtemperatur, d. h. boi einer Temperatur im Boreich von 18-26°C ausgeführt werden;

b) Eindampfungen bei vermindertem Druck im Rotationsverdampfer durchgeführt werden;

c) Chromatographie an Merck Kieselgel (Artikel 7734) von Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland, durchgeführt wird; el) die Ausbeuten nur zur Illustration angegeben sind und nicht als boi optimierter Prozoßführung erreichbare anzusehon sind;

e) kernmagnetische Resonanzspoktron (NMR) bei 200MHz in O₆-DMSO als Lösungsmittel mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard durchgeführt werden und in delta-Worten (parts per million) für Protonen relativ zu TMS angogeben werden, wobei konventionelle Abkürzungen zur Beschreibung der Signaltypon benutzt werden und

f) alle kristallinen Endprodukte befriedigende Mikroanalysen und NMR-Spektren haben.

Bei iplel 1

Ein Gemisch von p-|2-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propylamino)ethoxy)-phenoxyossigsäuremethylester (0,38g) in Methanol (20ml) und einer 33% Gew./Vol.-Lösung von Methylamin in Ethanol (10ml) wird 3h boi Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei N-Methyl-p-[2-(2-hydroxy-3-phenoxy-

propylaminoj-ethoxylphenoxyacetamld (0,24g), F. 11B⁰C erhalten wird. Mikroanalyse: gefundene 63,9; H 7,0; N 7,3%; C₂OH₂₈N₂O₆ erfordert C 64,2; H 7,0; N 7,5%; NMR: 1,84 (br 8,1H, NH); 2,68 (m, 5H, CH(OH)CH₂NH + NHCH₃); 2,86 (t, 2H, NHCH₂CH₂O); 3,90 (m, 5H, OCH₂CH(OH) + OCH₂CH₂); 4,38 (s, 2H, OCH₂CO); 4,80 (br s, 1H, OH): 6,80-7,00 (m, 7 aromatische H); 7,25 (m, 2 aromatische H); 7,80 (br s, 1H, CONH)

Ons Ausgangsmatorial wurclo folgendermaßen erhalton:

Ein Gemisch von N-Bonzyl-N-[2-(p-hydroxy-phenoxy)othyl)-2-hydroxy-3-phonoxy-propylamin (4,0g), Bromossigsfiuremothylostor (1,56g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,7g) und Kaliumiodid (0,05g) wird untor Rückfluß 24h in trockonom Aceton (60ml) gerührt, Das Roaktionsgemlsch wird abgekühlt, dor Festkörper abfiltriort urn< das Lösungsmittel abgedampft. Dor Rückstand von p·[2-(N-Bθn7yl·2-hyc^roxy-3-phonoxy-propylamino)üthoxy)phenoxyessigsäuromethylestor wird in Methanol (90ml) und Essigsäure (30ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Gegenwart von 10üow.-% Palladium auf Kohle (0,4g) bei 20bar und 6O⁰C 48h hydriort. Dio Mischung wird abgekühlt, dor Festkörper abfiltriort und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückblolbende öl wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von chlorwßssor.stoffgosättigtom Ether behandelt. Der ausgefallene Niederschlag wird zweimal aus Methanol umkristallisiert und liefert p-|2-(2-Hydroxy-3-phonoxypropylaminolothoxylphonoxyosslgsäuremothyloster-hydrochlorid, 0,22g, F. 170⁰C; Mikroanalyse: Gefunden C 58,2; H 6,3; N 3,6; Cl 8,8%; C₂₀H₂₈CINO₀ erfordert C 68,3; H 0,3; N 3,4; Cl 8,6%; NMR: 3,08 (dd, 1H, CHCH₂NH), 3,26 (dd, 1H, CHCH₂NH), 3,36 (t, 2H, NHCH₂CH₂), 3,7 (s, 3H CO₂CH₃), 4,0 (d, 2H, OCH₂CH), 4,25 (m, 3H, OCH₂CHOH-), 4,74 (s, 2H, OCH₂CO), 6,8-7,05 (m, 7 aromatische H), 7,31 (m, 2 aromatische H). Das Hydrochlorid wird zwischen einor 5%lgen (Gow./Vol) wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (50ml) und Dichlormothan (50ml) verteilt. Dio organische Schicht wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Der vorbleibende Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert und liefert p-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propylamlnojethoxylphenoxyosslgsäuremothylester (1,67 g), F. 116-118⁰C. Dos Propyleminderivat-Au.sgangsmaterlal wird folgendermaßen erhalten:

(a) Ein gerührtes Gemisch von 2-(p-Hydroxy-phenoxy)ethylamin (4,0g) und Benzaldehyd (O₁Og) in Methanol (50ml) wird eisgekühlt und Natriumborhydrid (2,0g) portionsweise innerhalb 1 h zugogobon. Nach weiteren 18h Rühren wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird zwischen 2M Salzsäure (200ml) und Essigestor (100ml) verteilt. Die Säuroschicht wird abgotrennt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und anschließend mit Essigoster extrahiort. Dio Extrakte werdon getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das verbleibende öl wird in Essigoster gelöst und trockener Chlorwasserstoff durch dio Lösung geleitet, bis kein Feststoff mehr ausfällt. Der Niederschlag wird abgotrennt und aus Methanol und Esslgostor umkristallisiert und liefert N-Benzyl-2-(p-hydroxy-phenoxy)othylamin-hydrochloiid· (2,3g), F. 182-184⁰C.

(b) N-Benzyl-2-(p-hydroxy-phonoxy)ethylamin-hydrochlorid (3,5g) wird mit 1 M Natriumhydroxidlösung (20ml) und Dichlormothan (20ml) geschüttelt. Dio organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser (10 ml) gewaschon, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft und liefert N-Bonzyl-2-(p-hydroxy-phenoxy)othylamin als Öl.

(c) Ein Gemisch von N-Benzyl-2-(p-hydroxy-phenoxy)ethylamin (2,5g) und 1,2-Epoxy-3-phenoxy-propan (1,54g) in Propan-2-ol (50ml) wird 72h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und man erhält N-Benzyl-N-|2-(p-hydroxyphonoxy)othyl|-2-hydroxy-3-phonoxy-propylamin als Öl, welches nach Ausweis dor Dünnschichtchromatographie (TLC) (mit Kieselgelplatten und 5% Methanol in Dichlormothan als Elutionsmittel) ziemlich rein ist und ohne Reinigung weiter verwendot wird.

* Das Ausgangsmatorial N-Bonzyl^-tp-hydroxy-phenyDothylamin-hydrochlorid kann auch folgendermaßen erhalten werden: Ein Gemisch von p-(2-Brom-ethoxy)phenol (2,2g), Benzylamln (1,07g) und Triethylamin (1,01 g) in Ethanol (30ml) wird 18h untor Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand zwischen 2 M Salzsäure COOmI) und Essigester (50 ml) verteilt. Die Säureschicht wird abgotrennt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und dann mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Das verbleibende öl wird in Essigoster gelöst. Dann wird trockener Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet, bis koin Festkörper mohr ausfällt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Essigester umkristallisiort und liefert N-Benzyl-2-(p-hydroxy-phenoxy)ethylaminhydrochlorid, 0,9g, F. 182-184⁰C.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit der (-)-Form von p-|2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy]phenoxyessigsäuremethyloster (Z) (0,66g) wiederholt, wobei die entsprechende optisch aktive Form von N-Methyl-p-(2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)othoxylphonoxyacatamid erhalton wird (0,50g), F. 114-115⁰C, [a]jj⁶ = - 8,1° (c = 0,97, Ethanol).

Das Ausgangsmaterial (Z) ist folgendermaßen erhältlich:

Ein Gemisch von p-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propylamino)othoxy)-phonoxyessigsäuromothylester (0,92g), (-)-Di-p-Toluoylweinsäuro-monohydrat (0,991 g) in Methanol (15ml) wird unter Sieden auf ein Endvolumon von 5ml eingedampft. Essigsäuremethyloster (10ml) wird zugegeben und das Gemisch erneut auf ein Volumen von BmI konzentriert. Dieses Vorfahren wird noch einmal wiederholt. Das Gemisch wird 18h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der geoildete Feststoff wird abgetrennt und aus Methanol und Essigsäuromothylester umkristallisiert und liofert (-)-p-(2-(2-Hyt'roxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy]phenoxyessigsäuremethylester-(-)-di-p-toluoyltartrat (0,337g); F. 146-148⁰C; \a]l^b - - 80,3° (c = 0,97, Methanol).

(-)-p-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propylamino)ethoxy]phenoxyossigsäuremethylostcr-(-)-di-p-toluoyltartrat (0,33g) wird zwischen 5% (Gew./Vol.) Natriumhydrogencarbonatlösung (10ml) und Dichlormethan (10ml) verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Der vorbleibendo Feststoff (0,148g), F. 114-116⁰C; [o.lo³ = - 7,8° (c = 0,97; Dichlormethan) wird in Essigsäuromothylester gelöst. Durch die Lösung wird trockener Chlorwasserstoff geleitet, bis koin Feststoff mehr ausfällt. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus Methanol und Essigsäuremethylestor umkristallisiort und liefert (-)-p-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamirio)othoxy]|>honoxyessigsäuremothylester-hydrochlorid (0,092g), F. 156-157⁰C; (α)" = - 12,1° (c = 1,0; Methanol).

Beispiele 3-16

Nach ähnlichen Vorfahren wie in Beispiel 1 beschrieben (jedoch mit dem entsprechenden Amin der Formel HNR²R³ und untor Durchführung dei Reaktion bis nahezu zum vollständigen Umsatz, wie durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel ausgewiesen wird) werden die folgenden Verbindungen der Formel IX in Ausbeuton von 60-90 % erhalten und ontwoder als freio Basen oder als Hydrochlorid oder Oxalat — orhalten durch Roaktion dor freien Base mit etherischom Chlorwasserstoff oder Oxalsäure und Umkristallisation aus den angegobenen Lösungsmitteln — isoliert.

Beispiel	R2R3N--	F.ing-	F. (0C)	Lösungsmittel
		position		zur Kristal
				lisation
3.	Dimethylamino	4	84-85	EtOAc
4.	Methylamine	3	184-186·	MoOH/EtOAc
5.	2-Hydroxy-othylamino	4	121-121,5	MoOAc
6.	Benzylamino	4	111-113	MeOAc
7.	Isopropylamino	4	110-111	Mr,OAc/Hoxan
8.	Piperidino	4	68-69	E1OAc
9.	2-Methoxy-ethylamino	4	96-97	EtOAc
10.	Cyclopentylamino	4	103-104	EtOAr
11.	Pyrrolidino	4	66-67	EtPMc/Hexan
12.	1,2,3,4-Totrahydro-	4	154-156»	MeOH/MoOAc
	isochinolin-2-yl
13.	Morpholine	4	168-169"	MeOH
14.	Butylamlno	4	106-107	EtOAc
15.	Isobutylamino	4	104-105	EtOAc
16.	Propylamino	4	105-106	EtOAc
Anmerkungen:	* Hydrochlorid
	·· Oxalat
	MeOH Methanol
	MeOAc Essigsäurernothylester
	EtOAc Essigester

Der Ausgangsester für Beispiel 4 wird folgendermaßen erhalten:

(i) Ein Gemisch von Resorcinol (88g), 1,2-Dibromethan (180g) und Kaliumhydroxid (44,8g) wird unter Rückfluß in Methanol (600 ml) 24 h gerührt. Das Reaktionsgomisch wird abgekühlt. Der verbleibende Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft und liefert 3-(2-Brom-ethoxy)phenol als fast reines öl nach Ausweis der TLC (mit Kieselgolplatten und 10VoI.-% Methanol in Dichlormethan als Elutlonsmittel), wolches ohne Reinigung weiter eingesetzt wird. (ii) Ein Gemisch von 3-(2-Brom-ethoxy)phonol (40g) und Benzylamin (39,2g) wird unter Rückfluß 18h in Ethanol (800ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Das verbleibendo Öl wird in Essigester (200ml) gelöst. Die Lösung wird mit 2 M Salzsäure (100ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Ether (2 x 100ml) extrahiert. Die Extrakte werdon nacheinander mit Wasser (50ml) und Salzwasser (50ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Die trockene ätherische Lösung wird mit einer gesättigton Lösung von Chlorwasserstoff in Ether behandelt, Der ausgefallene Feststoff wird zwoimal aus einem Gemisch von Methanol/Essigester umkristallisiert und liefert N-Benzyl^-dn-hydroxy-phenoxylethylamin-hydrochlorid (19,2g), F. 148-149°C; NMR: 3,2 (t, 2H, CH₂NH), 4,22 (s + t, 4H, CHiO, NCH₂Ph), 6,4 (m, 3 aromatische H), 7,1 (t, 1 aromatisches H), 7,3-7,8 (m, 5 aromatische H). (iii) Ein Gemisch von N-Benzyl-2-(rn-hydroxy-phenoxy)ethylaminhydrochlorid (2,79g), 1 ^-Epoxy-S-phenoxy-propan (1,5g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,0g) wird unter Rückfluß 18h in Propan-2-ol erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft und liefert N-Benzyl-N-[2-(mhydroxy-ph3noxy)othyll-2-hydroxy-3-phonoxy-propylamin als fast reines Öl, wie durch TLC (mit Kieselgelplatten und 5% Methanol in Dichlormothan als Elutionsmittol) ausgewiesen wird, das ohne Reinigung weiter eingesetzt wird.

(iv) N-Benzyl-N-|2-(m-hydroxy-phenoxy)ethyl)-2-hydroxy-3-phenoxy-propylamin (1,6g) wird mit Bromessigsäuremethylester (0,5 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,6g) und Kaliumiodid (0,05g) in Aceton (80ml) umgesetzt, woboi ein ähnliches Verfahren wie für den Ausgangsester im Beispiel 1 mit Isolierung des Zwischenprodukts m-[2-(N-Benzyl-2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy]phenoxyesäigsäuremethylester (1,1g) angewendet wird. Man erhält m-|2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamirio)ethoxy)phenoxyessigsäuremethylesier-nydiuchlond (0,35g), F. 164-167⁰C; Mikroanalyse: gefunden C 58,0; H 6,5; N 3,3; Cl 8,7%; C₂₀H₂₆CINOeerfordert C 58,3; H 6,4; N 3,4; Cl 8,6%; NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH₂NH), 3,25 (dd, 1H, CHCH₂NH), 3,4 (t, 2H, NHCHjCH₂), 3,7 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,9-4,1 (m, 2H, OCH₂CH), 4,2-4,4 (m, 3H, OCH₂CHOH-), 4,78 (s, 2H, OCH₂CO), 5,98 (el, 1H, CHOH), 6,5-6,7 (m, 3 aromatische H), 6,9-7,0 (m, 3 aromatische H), 7,1-7,4 (m, 3 aromatische H), 9,1 (s, 2H, NH₂ ⁺).

Beispiele 17-18

Nach ähnlichen Verfahrdn wie in den Beispielen 3-16 beschrieben, jedoch mit p-[2-l3-(o-Fluor-phenoxy)-2-hydroxypropylamino]-ethoxy]phenoxyessigsäuremethylester als Ausgangsverbindung werden in Ausbeuton von etwa 80-90% erhalten:

(Beispiel 17): N-Methyl-p-|2-[3-(o-fluor-phenoxy)-2-hydroxypropy!amino]othoxy)phenoxyac. tamid als Hydrochlorid, F. 168 bis 169⁰C (umkristallisiert aus Methanol/Essigester) und

(Beispiel 18): N-Piporidino-p-^-IS-lo-fluor-phenoxyl^-hydroxypropylaminolothoxylphenoxyacetamid als Hydrochlorid, F. 144 bis 146⁰C (umkristallisiert aus Ether/Methanol).

Dor erforderliche Ausgungs-Mothyloster wird folgendermaßen erhalton:

(I) Ein Gemisch von N-Benzyl^-lp-hydroxy-phenoxyJothylaminhydrochlorid (siehe Beispiel 1) (5,6g), 1,2-Epoxy-3-(o-(luorphenoxy)propan (3,6g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,7g) wird 24h unter Rückfluß in Propan-2-ol (100ml) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, Jer Festkörper abfiltriert und das Lösungsmittel vom Pillrat abgedampft. Das verbleibende Ol wild durch Chromatographie an Kiosolgol mit 1 Vol.-% Methanol in Dichlormethan als Elutioiisinittcl gereinigt und liefert N-Benzyl-N-U-lp-hyclroxy-phenoxylethyll-S-fo-fluor-phonoxyl^-hydroxy-propylamin als fnrblosos Öl, NMR: 2,27-3,16 (m, 4H, CH₂NCH₂), 3,8 (dd, 2H, NCH₂Ph), 3,9-4,2 (m, BH, OCH₂CHOH, 0-F-Ph-OCH₂), 6,7 (s, 4 aromatische H), 6,8-7,1 (m, 4 aromatische H), 7,3 (m, 6H, CH₂Ph).

(Ii) Ein Gomlsch von N-Bonzyl-N-[2-(p-hydroxy-phor.oxy)othyl]-3-(o-fluor-phenoxy)-2-hydroxy-propylamin (5,4g), Bromosslgsäuremethylostor (2,0g), wassorfreiem Kaliumcarbonat (1,79g) um' Kaliumioclid (0,C5g) wird unter Rückfluß 24h in trockenem Aceton (80ml) gorührt, Das Reaktionsgomisch wird abgekühlt, dor Festkörper abfiltriort und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Dichlormothan (40ml) gelöst und nacheinander mit 10%igor (Gow./Vol.) Notrkimhydrogencarbonatlösung (20ml) und Wasser (20ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und eins Lösungsmittel abgedämpft 3as erhaltene Öl (6,18g) wird durch Chromatographie an Kiosolgol mit 1 Vol.-% Mothanol in Dichlormothan als Elutionsmittel gereinigt und liefert p-[2-[N-Benzyl-3-(o-fluor-phenoxy)-2-hydroxy· propylamino)ethoxy)phenoxyossigsäuremothylester als farbloses Öl. Dieses wird in Methanol (100ml) gelöst und 1 h mit Aktivkohle (1 g) gerührt. Die Aktivkohle wird abfiltriort und das Filtrat in Gegonwart von Benzylchlorid (0,71 g) und 10Gow.-% Palladium/Kohle 2 h bei Atmosphärondruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird vom Filtrat abgedampft. Der verbleibende Feststoff wird zweimal aus einem Gemisch von Methanol und warsorfroiom Ether umkristallisiert und liefert p-[2-[3-(o-Fluor-phenoxy)-2-hydroxy-propy^lamino]ethoxylphonoxyosslgsäurohydrocnlorid (0,55g), F. 12ü-122°C; Mikroanalyse: gefunden C 55,7; H 5,9; N 3,2; Cl 8,3%; C₂₀H₂₆CIFNO₈ erfordort C 55,9; H 5,9; N 3,3; Cl 8,2%; NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH₂NH), 3,27 (m unter HOD-Peak, 1H, CHCH₂NH), 3,41 (t, 2H, NHCH₂CH₂), 3,68 (s, 3H, COjCH₃), 4,05 (d, 2H, OCH₂CH), 4,25 (d + m, 3H, OCH₂, CHCH), 4,71 (s, 2H, OCH₂CO), 5,93 (d, 1H, CHOH), 6,8-7,0 (m, 5 aromatische H), 7,1-7,3 (m, 3 aromatische H), 9,12 (breites s, 2H₁ NH₂ ⁺).

Bolsplel 19

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 2 boschrieben wird das (-)-Phonoxyacetat (Z) (0,6g) in N-(2-Hydroxy-othyl)-p-[2-(2-hydioxy-3-phenoxy-propylamino)ethoxy]phencxyacetamld (0,32g) umgewandelt, F. 111—113⁰C, |α)έ⁵ = - 7,1°(c = 0,99; Ethanol), wobei anstelle von Methylamin Ethanolamin eingesetzt wird.

-9- 266 7·.

NM CHjCH₁O-('

OCH₁CO-NR'

II

ο-

OCHiCH CH₁NH

Ql

OH > IV

OH Q, OH

CCH_xCH-CH_x Y

UCH₁CO.

YFI OCM_xCO₁NlR²

H CH₁ISH Cm₁CH₂ O

IX

Beispiele 20-27

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben (jedoch unter Vorwondung dos entsprechondon Amins der Formel HNR²R³ und nahezu vollständiger Beendigung der Reaktion, wie durch TLC-Analyse an Kiosolgol ausgewioson wird) werden die folgondon Vorbindungen der Formol IX (der Substituent -OCHjCONR²R³ bofindot sich in4-Stollungclos Ringes X) in Ausbeuten von 55 bis 85% erhalten und n!s freie Basen nach Umkristalüsation aus den angegebenen Lösungsmitteln isoliort.

Beispiel	R2R3N-	F. (0C)	Lösungsmittel zur
			Umkristalüsation
20	Ethylamino	104-105	EtOAc
21	Allylamine»	97-98	EtOAc
22	2-Phonyl-othylamino	134-136	MeOH
23	4-Chlor-bonzylamino	12S-127	MoOH
24	3-Hydroxy-propylamino	103-104	MeOH/EtOAc
25	3-Methoxy-propylamino	88-89	EtOAc
26	Carbamoylmothylamino	208-209	MoOH
27	1-Phenyl-othylamino	132-133	EtOAc

Beispiel 28

Zu p-|2-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propylamino)othoxy)phenol (1,Og) in trockonom Dimethylformamid (DMF) (50ml) wird Natriumhydrid (0,132g einer 60Gow.-% Suspension in Mineralöl) zugogebon. Die erhaltene Suspension wird etwa 30min gerührt, bin eino klare Lösung erhalten wird. Dann wird eine Lösung von N-Phonyl^-chlor-acotamid (0,559g) in trockonom DMF (20ml) zugegeben und das Gemisch 18h gerührt und anschließend in Wasser (150ml) gegossen. Das erhaltone Gomisch wird mitDichlermethan(2 χ 100ml) oxtrahlert. Die Extrakto worden mit Wasser gewaschen (6 χ 100ml), dann gotrocknot (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Essigestor umkristallisiort und liefert N-Phenyl-p-[2-(2-hydroxy-3-phenoxy-propylamino)othoxy)phenoxyacetamid (0,365g), F. 119-121⁰C; Mikroanalyse: gofunden C 68,7; H 6,5; N 6,3%; C₂₆HnN₂O₆ erfordert C 68,8; H 6,4; N 6,4%; das NMR-Spektrum entspricht dor angegebenon Struktur. Das Ausgangsphenol wird folgendermaßen erhalten:

(i) Ein Gomisch von p-(2-Amino-ethoxy)phenol-hydrochlorid (1,89g), Tiiethylamin (1,01g) und i^-Epoxy-S-phonoxy-propan (1,5 g) wird 24 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Lösungsmittel abgodampft. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan (100ml) und 10% (Gow./Vol.) Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Das vorbleibende Öl wird in Essigoster gelöst und trockonor Chlorwasserstoff durch die Lösung golnitet, bis kein Feststoff mehr ausfällt. Der Niederschlag wird abgotronnt und aus Methanol und Essigester umkristallisiort und liefert p-[2-(2-Hydroxy-3-phonoxy-propylamino)ethoxy)phenol-hydrochlorid (0,53g), F. 171-172⁰C; Mikroanalyse: gof indon C 60,3; H 6,7; N 4,0%; Cl 10,6%; C₁₇H₁₂CINO₄ orfordort C 60,1; H 6,5; N 4,1; Cl 10,5%. (ii) Das nach Vorfahren (i) erhaltone Hyclrochlorid (1,5g) wi^rd zwischen 5% (Gow./Vol) wäßriger Natriumhydrogencorbonatlösung (15ml) und Dichlormethan (15ml) vortoilt. Die organische Phase wird abgotronnt, gotrocknot (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgodampft und liefert p-[2-(2-Hydroxv-3-phonoxy-propylamino)nthoxy]ph9nol als zähon Sirup (1,1g), der ohne weitere Reinigung eingesetzt wird

N-Phonyl^-chlor-acetamld wird folgendermaßen erhalten:

Ein Gemisch von Anilin (9,3g) und Triethylamin (10,1 g) in Dichlormothon (40ml) wird tropfenweise während 1 h zu oi.ier eisgekühlten Lösung vo.i Chloracotylchlorid (11,3g) in Dichlormcthan (40ml) zugegeben. Das Gomisch wird 18h weiter gerührt. Die organische Phac? wird abfiltriort, mit Wasser gewaschen (3 χ 50 ml), getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft und liefert N-Phenyl-2-chlor-ncotamid (6,1 g) als weißen Feststoff, F. 128-129⁰C, der ohne Roinigung weiter verwendet wird.

Beispiel 29

Nach analogen Verfahren wie in Beispiel 28 beschrieben, jedoch unter Verwendung von N-Propyl-2-chlor-acet8mid (0,447g) anstelle von N-Phenyl-2-chlor acetamid wit'd N-Propyl-p-(2-(2-hydroxy-3-phonoxy-propylamino)ethoxy|phenoxyacotamid (0,47g), F. 105-107°C (umkristalüslert aus Essigester), erhalten, des In jeder Boziohung mit dom im Beispiel 16 orhaltonen Material im wesentlichen Identisch ist.

Das Ausgangsmaterial N-Propyl-Z-chlor-acotamid wird in analoger Weise wie N-Phenyl^-chlor-acoiunuci erhalten, d. h. durch Umsetzung von Propylamin mit Chloracetylchlorid. Ee wird als Öl erhalton, wolchos ohne woitore Reinigung oingosotzt wird.

Beispiel 30

Wie oben festgestellt wurde, können geeignet« pharmazeutische Zubereitungen von Verbindungen der oben definierten Formel I mit Hilfe von Standard-Herstellungsverfahren erhalten werden.

Eine typische Tablettenformuliorung zur oralen Anwendung ati warmblütigen Tieren enthält als aktiven Bostandieil ei ίο Vorbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch vorwendbares Salz einer solchen, wie oben definiert (z. B. wio in einem der vorangehenden Beispiele beschrieben), in feinst verteilter Form, und kann durch direkte Vorpressung mit feinst vertei/ter Lactose, welche ein standardisiertes Trennmittel und/odor Schmiermittel enthalt, erhalten worden. Wenn Tabletten nit einem kleinen Anteil dss aktiven Bestandteils (z. B. 0₍5-10mg) benötigt werden, kann der aktive Bestandteil zusammen mit Lactose im Verhältnis von 1:10 Gewf chtstsiten feinst zerkleinert werden und dieses Material dann mit weiterer Lactose odor mikiokristallinor Cellulose, welche 0,6Gow.-% eines Schmiermittels (wie Magnesiumstearat) und 5Gow.-% eines Trennmittols (wio vernetzte Natrium-carboxymethylcellülose oder Natrjum-stärkeglycolat) enthält, verdünnt werden.

CIa

NMCHiCH₂O-

y VoCH_xO-!

CHx CM - CHx

OH Gl OCWxCHCM_x N.

OCH_xCO.

VJU

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von Amidderivaten der Formel I (unten angegeben), worin R¹ Wasserstoff oder Flour ist, R² Phenyl ist, das einen Halogen-, C₁-C₄-AIKyI-, C₁-C₄-AIkOXy-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrosubstituenten tragen kann, C3-C₆-Cycloalkyl-, C₁-C₄-AIkVl-, in dem das Kohlenstoffatom, welches an dan Stickstoff der NR²R³-Gruppe gebunden ist, ein oder zwei Wasserstoffatome trägt, oder C;r-C₄-Alkenyl ist, wobei jede der letzteren Gruppen eine Hydroxy-, Carbamoyl-, C₁-C₄-AIkOXy-, Phenyl- oder Chlorphenylsubstituenten tragen kann; R³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist oder R² und R³ zusammen eine C₄-C₇-Polymethylengruppe bilden, worin eine Methyleneinheit durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, welcher sich um mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der NR²R³-Gruppe entfernt befindet, und worin zwei nebeneinanderliegende Möthyleneinheiten durch 2 Kohlenstoffatome eines Benzenringes ersetzt sein können, der mit der genannten C₄-C₇-Polymethylengruppe anelliert ist und welcher selbst einen Halogen-, C₁-C₄-AIkOXy-, C₁-C₄-AIkYl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrosubstituenton tragen kann; oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze3 desselben und gegebenenfalls dessen pharmazeutische Verabreichungsform, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) ein Ester der Formel II, worin R⁴ C₁-C₆-AIkOXy, Phenoxy oder Benzyloxy ist, mit einem Amin der Formel HNR²R³ umgesetzt wird;

(b) ein Phenolderivat der Formel III mit einem Alkylierungsmittel der Formel X-CH₂-CO-NR²-R³ umgesetzt wird, worin X eine Austrittsgruppe ist;

(c) ein Aminderivat der Formel VII mit einem Epoxid der Formel V umgesetzt wird; oder

(d) ein geschütztes Derivat der Formel VIII, worin Q eine Schutzgruppe ist, entschützt wird; wonach, wenn ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz gewünscht wird, die Verbindung der Formel I in Form der freien Base mit der entsprechenden Säure nach einem herkömmlichen Verfahren umgesetzt wird; und wenn ein Enantiomer einer Verbindung der Formel I gowünscht wird, das entsprechende Racemat aufgetrennt werden kann oder eines der obigen Verfahren (a)-(d) mit einem optisch aktiven Ausgangsmaterial ausgeführt werden kann; und gegebenenfalls die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel zu pharmazeutischen Verabreichungsformen verarbeitet werden können und worin die Formeln II, III, Vl, VII und VIII unten angegeben sind.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel !hergestellt werden, worin R² Phenyl ist, welches einen Substituemer, aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Trifk'ormethyl, Cyan und Nitro, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl enthalten kann; oder Methyl, Ethyl, Propyl, liopropyl, Butyl, Isobutyl, Allyl oder 2-Methyl-prop-2-enyl ist, weiche einen Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Carbamoyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl und p-Chlor-phenyl tragen können; oder R² und R³ zusammen Ethylenoxyethylen oder Ethylenthioethylen sind oder zusammen Tetramethylen oder Pentamethylen sind, von denen zwei benachbarte Methyleneinheiten durch zwei Kohlenstoffatome eines mit dem genannten Tetramethylen oder Pentamethylen anellierten Benzenringes ersetzt sein können, welcher Benzenring selbst einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Methoxy-, Ethoxy-, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrosubstituenten tragen kann.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin die Gruppe NR²R³ aus der Gruppe Anilino, Benzylamino, Allylamino, Cyclohexylamine, Cyclopentylamino, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Dimethylamine, Diethylamino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, 2-Hydroxy-ethylamino, 3-Hydroxy-propylamino, 2-Methoxy-othylamino, lndolin-1-yl, I^^ATetrahydroisochinolin^-yl und 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl gewählt wird.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin die Gruppen -OCH₂-CO-NR²R³ und -0-CH₂CH₂-NH- in paraStellung verknüpft sind.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel !hergestellt werden, worin R² eine Cv^-Alkylgruppe ist, welche einen Hydroxy- oder Cv-C₄-Alkoxysubstituenten tragen kann und bei der das an den Stickstoff der NR²R³-Gruppe gebundene Kohlenstoffatom ein oder zwei Wasserstoffatome trägt; R³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist oder R² und R³ zusammen eine C₄-C₆-Polymethylengruppe bilden, bei der eine Methyleneinheit durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, welche um mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom der NR²R^?-Gruppe entfernt sind.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formol !hergestellt worden, worin R¹ Wasserstoff ist, die Gruppe NR²R³ Benzylamino, Piperidino, Pyrrolidino, C₃-C₄-Alkenylamino, Morpholino, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl oderCVCt-Alkylamino ist, bei welchem das an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom ein oder zwei Wasserstoffatome trägt und die Gruppen -OCHr-CO-NR²R³ und -0-CH₂CH₂-NH- in para-Stellung verknüpft sind; oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz derselben.

7. Verfahren gemäß Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I (unten angegeben) hergostellt wird, worin R¹ Wasserstoff ist, die Gruppe NR²R³ Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, 2-Hydroxy-ethylamino, 3-Hydroxy-propylamino, 2-Methoxyethylamino, 3-Methoxy-propylamino oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl ist und dio Gruppen -OCH₂-CO-NR²R³ und -0-CH₂CH₂-NH- in para-Stellung verknüpft sind; oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz derselben.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen hergestellt werden, ausgewählt aus N-Methyl-, N-Propyl-, N-(2-Hydroxy?thyl)- und N-Allyl-p-[2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxy)phenoxyacetamid und aus don pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen derselben.

9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz hergestellt wird gomäß einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer anorganischen oder organischen Säure, welches ein pharmazeutisch verwendbares Anion enthält.