DD267490A5 - Verfahren zur herstellung von wasserfreiem, kristallinem natriumsalz von 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-odindol-1-carboxamid - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem, kristallinem Natriumsalz von 5-Chlor-3-(2-Thenoyl)-2-Oxindol-1-Carboxamid. Bereitgestellt wird das wasserfreie, kristalline Natriumsalz von 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid mit vorteilhaften Eigenschaften zur Formulierung als Analgetikum oder entzuendungshemmendes Mittel.

Description

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Kadin, US PS 4556672, hat dieses 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid der Formel

O Cl

(odor ein pharmazeutisch annehmbares Salz) ins eine besonders bevorzugte Verbindung zur Verwendung als Analgetikum oder entzündungshemmendes Mittel genannt. In dieser Veröffentlichung wurde das Natriumsalz der Verbindung der Formel (I) entweder als Hemihydrat oder I lydrat isoliert. Das Monohytrat wurde durch weiteres Trocknen wasserfrei gemacht. Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt, daß verschiedene Hydrate, im allgemeinen als Mischungen mit unterschiedlichen Morphologien (z. R. amorph und nadeiförmige Kristalle), gebildet werden. Diese verschiedenen, hydratisieren Formen haben im allgemeinen Fließ- und elektrostatische Eigenschaften, die eine Formulierung erschweren. Erfindungsgemäß wurde auch gefunden, daß das durch einfaches Trocknen bei erhöhter Temperatur und/oder vermindertem Druck erhaltene, wasserfreie Produkt amorph und hygroskopisch ist. Es war daher ä'jßorst wünschenswert, eine kristalline Form des Natriumsalzes zu finden, die diese Schwierigkeiten überwinden würde.

Ziel der Erfindung

Es \vur<.e nun eine wasserfreie, kristalline Form des Natriumsalzes von 5-Chlor-3-(2-ihenoyl)-2-oxindol-1 -carboxamid gefunden, die wertvolle und nicht-offensichtliche Eigenschaften besitzt. So läßt sich dieses Salz leicht handhaben und zu Dosierur.gsformen, wie Kapseln, formulieren. Es ist nicht hygroskopisch und bleibt selbst bei 90% relativer Feuchtigkeit in den Dosierungs'ormen stabil. Wenn zu Tabletten zusammengedrückt, löst es sich schneller als das hydratisierte Salz.

Dieses vorteilhbfte kristalline Salz wird im allgemeinen nach der früheren Veröffentlichung von Kadin, oben zitiert und hiermit als Beleg einverleibt, ak Analgetikum formuliert und verwendet.

Überraschenderweise wird es eir'ach hergestellt, indem man eine hydratisierte Form des Natriumsalzes in Acetonitril bei Umgebungstemperatur rühri. Diese Umbildung wurde in keinem anderen Lösungsmittel bei dieser Temperatur beobachtet, obwohl s ie auch, weniger bequem, in zum Rückfluß erhitzten Toluol auftritt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein einfaches Verfahre 11 zur Herstellung des wasserfreien, kristallinen Natriumsalzes von 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid bereitzustellen.

Die vorliegende Erfindung, erst einmal festgestellt, ist leicht durchzuführen. Bei diesem Verfahren wird das Natriumsalz der Verbindung der Formel (I) vorzugsweise zuerst in Form seines Hydrates isoliert, das dann einfach in Acetonitril gerührt wird, um das erfindungsgemäße, vorteilhafte, wasserfreie, nicht-hygroskopische, kristalline Natriumsalz zu erhalten. Die Temperatur dieser Umbildung in Acetonitril ist nicht kf^ i >ch, die Umbiiuuriö erfolgt jodoch zweckmäßig bei Umgebungstemperatur unier Vermeidung von Energiekosten entweder tür Erhitzen oder Kühlen. Die Umbildung erfolgt alternativ, jedoch wesentlich weniger bequem, in Toluoi mit azeotroper Entfernung von Wasser mittels Dean-Stark-Falle bei der Rückflußtemperatur des Toluols. Da niedriger siedendes Benzol in diesem Verfahren viel weniger wirksam ist u.id im allgemeinen ein wasserfreies Produkt ergibt, das amorph ist, wird angenommen, daß dio Anwendung höherer Temperaturen kritisch für die wasserfreie Kristallbildung ist, wenn das Lösungsmittel ein anderes als Acetonitril ist.

Das erfindungsgemäße kristalline Salz ist, wie im folgenden ausgeführt, durch seine besonderen physikalischen Eigenschaften gekenniöichnet. es wird im allgemeinen formuliert und verwendet, wie dies früher von Kadin, loc.cit., beschrieben wurde. Eine besondere, stabile und klinisch zweckmäßige Kapselformulierung, die das erfindungsgemäße Salz umfaßt, wird unten veranschaulicht.

Ausfuhrungsbelsplele

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung und stellen keine Beschränkung dieser Erfindung dar, wobei viele Variationen innerhalb von Umfang und Geist derselben möglich sind.

Herstellung 1

Hydratisiertes Natriumsalz von 5-Chlor-3-(2-tlienoyl)-2-oxlndoI-1-carboxam!d Titelhydrate wurden gemäß Beispiel 10 von Kadin, US PS 4556672, hergestellt. Alternativ wurde 5-Chlor-3-(2-thenoyl)2-oxindol-1 -c&rboxamid (Beispiel 8 von Kadin; 51,2g, 0,16 Mol) in 400ml CH₃CN bei 4O⁰C suspendiert. Gleichzeitig wurde NaHCO₃ (14,1 g, 0,168 Mol) in 200 ml H₂O gelöst und auf 4O⁰C erwärmt. Die warme wäßrige Lösung wurde zur warmen Acetonitrilsuspension innerhalb von 20min zugefügt, während dessen ein leichtes Schäumen festgestellt wurde. Die erhaltene Lösung wurde bei 4O⁰C gerührt, mit 5g entfärbender Kohle behandelt, 30min bei 25⁰C gerührt und mit 50ml 1:1 CH₃CNiH₂O zum Waschen filtriert. Das kombinierte Filtrat und Waschmaterial wurde unter Vakuum über einem Wasserdampfbad, während de j Acetonitril durch 200ml Wasser auf ein Eridvolumen von etwa 5COmI ersetzt wurde, konzenulcrt, auf 25⁰C abgekühlt, und eine erste Ausbeute wurde durch Filtration gewonnen. Die Feststoffe wurden mit 50ml Wasser gewaschen. Die kombinierte Mutterlauge und das Waschmaterial wurden zur Bildung eine', zweiten Ausbeute auf 400ml eingeengt. Nach Trocknen unter Luft wog die ersto Ausbeute 35,76g (6,4% Wasser), und die zweite Ausbeute wog 16,77 g (6,2% Wasser); eine auf den H₂O Gehalt korrigierte Ausbeute von 90%. Der für das Monohydrat berechnete Wassergehalt beträgt 5,0%. Differentialabtastkalorimetrie dieser beiden Ausheuten zeigte 4 Endotherme (bei etwa 110,150,237 und 255).

Beispiel 1

Wasserfreies, kristallines Natriumsalz von 5-Chlor-3-(2-thenc\'/-2-oxlndol-1-carboxmld Hydratisiertes Natriumsalz von 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid (52,5g, hergestellt gemäß der Alternativmethode von Herstellung 1) wurde bei Umgebungstemperatur in 52,5 ml CH₃CN gerührt. Das Titelprodukt wurde abfiltriert, mit 50 m!

CH₃CN gewaschen, bei 55°C unter Vakuum getrocknet und ergab 46,7g (95%) Titelprodukt; kristallin unter dem Polarisationsmikroskop; Differentialabtastkalorimetrie über den Bereich von 50 bis 300°C zeigt ein einzelnes, scharfes Endotherm bei 255 ± 2⁰C.

Analyse für CuH₈CIN₂O₃SNa

ber.: C 49,06 H 2,35 N 8,18 S 9,35 Cl 10,34; sulfatierte Asche 20,72; H₂O: 0; Verlust nach Trocknen unter Vakuum bei 100⁰C: 0.

gef.: C 48,84 H 2,39 N 8,22 S 9,54 Cl 10,43; sulfa..jrte Asche 20.58; H₂0:0,07; Verlust nach Trocknen unter Vakuum bsi 100⁰C; 0,07.

Im deutlichen Gegensatz zur hydratisierten Form, die orangefi-· ben ist, ist das erfindungsgemäße, wasserfreie Natriumsalz gelb.

Proben der hydratisierten Form (Herstellung 1) und der erfindungsgemäßen, wasserfreien Form wurden auf eine feine Teilchengröße zerkleinert und in einer Form von 1,25cm Durchmesser bei einem Enddruck von 141 kg/cm² zu Tabletten komprimiert. In jedem Fall wurde der Sternpol entfernt und dieses Ende der Form mit Parafüm bedeckt, um ein Testen der Auflösungsgeschwindigkeit aus einer einzelnen flachen Oberfläche mit bekanntem Oberflächengebiet zu erlauben. Die das komprimierte Arzneimittel enthaltende Form wurde in den unteren Teil eines USP Auflösungskolbens mit Paddel 2,5 cm oberhalb der freiliegenden Arzneimitteloberfläche eingebracht. Bei 25⁰C war die Eigenauflösungsgeschwindigkeit (die ein /wichtiger Faktor bei der Wirksamkeit oraler Dosierungsformen sein kann) sowohl in H₂O als auch in 0,05 m Boratpuffer bei pH 9,0 etwa 3mal schneller für die wasserfreie Form als für das Hydrat.

Die wasserfreie Form zeigt wenig Neigung zur erneuten Bildung des Hydrates. Selbst bei einer wassernassen Granulation, die unten bei der bevorzugten Herstellung von Kapseln angewendet wird, wurde kein Hydrat gebildet (wie sich durch fehlende Farbveränderung von gelb gegen orangefarben zeigt).

Beispiel 2

Orale Kapseldosierunf/sform, enthaltend das wasserfreie Natriumsalz von 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamld DiQ folgenden Bestandteile wurden gemischt, naß mit 875ml Wasser granuliert und schließlich nach Karl-Fischer-Methode auf 5% Wasser getrocknet:

Natriumsalz von 5-Chlor-3-(2-	600,00 g
thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid	(561,52 g A*)
mikrokristalline Cellulose
(AvicelPH101)	885,75 g
hydratisierte Maisstärke	236,25 g
Povidone(PVC-30)	105,00 g

(* A bezieht sich auf das AKtivitätsäquivalent als freie Säure)

Dann wurde das getrocknete, naß granulierte Pulver weiter gemiscnt mit: Natrium-stärke-glykolat 210,00g

(Explotab)

Magnesiumstearat 42,00 g

Natrium-lauryl-sulfat 21,00g

Weiche, 100mg A «nlliL.tende Gelatinekapseln wurden in einer üblichen Kapselfüllvorrichtung unter Verwendung eines Füllgewichtes von 375mg der fertigen Mischung hergestellt. Bei oraler Verabreichung an Hunde zeigten diese Kapseln eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit und zeigten durch Blutspiegel eine hohe 89%ige Bioverfügbarkeit, relativ zu einer oral gegebenen Lösung.

Claims (1)

1. Ein Verfahren zur Herstellung des wasserfreien, kristallinen Natriumsalzes von 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid, gekennzeichnet dadurch, daß man eine entsprechende, hydratisierte Form mit Acetonitril rührt.

   Anwendungsgebiet der Erfindung

   Die vorliegende Erfindung richtet sich auf die Bereitstellung aines neuen kristallinen, wasserfreien Natriumsalzes von 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid mit vorteilhaften Eigenschaften zur pharmazeutischen Formulierung als Analgetikum oder entzündungshemmende^ ivlittel.