DD267497A1 - PROCESS FOR BINDING METHOTREXATE TO POLYSACCHARIDE - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bindung von Methotrexat an Polysaccharide. Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Polymerfixierung von Methotrexat an Polysaccharide zu schaffen, dessen Produkte wasserloesliche untoxische polymere Cytostatika sind. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass ein wasserloesliches Kartoffelstaerkehydrolyseprodukt in einem fuer Methotrexat geeigneten Loesungsmittel unter der katalytischen Wirkung von Dimethylaminopyridin und Dicyclohexylcarbodiimid mit Methotrexat zur Reaktion gebracht wird. Der Methotrexatgehalt wird dabei so eingestellt, dass die Wasserloeslichkeit des Traegers erhalten bleibt. Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemaessen Verfahrens ist seine gute Produzierbarkeit und die hohe Wasserloeslichkeit des Produkts bei guter antineoplastischer Aktivitaet in vivo.The invention relates to a method for binding methotrexate to polysaccharides. The aim of the invention is to provide a method for polymer fixation of methotrexate to polysaccharides whose products are water-soluble non-toxic polymeric cytostatics. According to the invention, the object is achieved by reacting a water-soluble potato starch hydrolysis product in a methotrexate-suitable solvent under the catalytic action of dimethylaminopyridine and dicyclohexylcarbodiimide with methotrexate. The methotrexate content is adjusted so that the water solubility of the carrier is maintained. A particular advantage of the method according to the invention is its good producibility and the high water solubility of the product with good antineoplastic activity in vivo.
Description
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Polymerfixierung von Methotrexat an Polysaccharide, das zur Synthese neuer Cytostatika mit verbesserten Eigenschaften verwendet werden kann, welche in der Humanmedizin einsetzbar sind.The invention relates to a process for the polymer fixation of methotrexate to polysaccharides, which can be used for the synthesis of novel cytostatics with improved properties which can be used in human medicine.
Es ist bekannt, daß das Cytostatikum Methotrexat (Formel I) an verschiedene natürliche oder synthetische Polymerträger kovalent gebunden werden kann, wodurch sich verschiedene aplikative Vorteile ergeben.It is known that the cytostatic methotrexate (formula I) can be covalently bound to various natural or synthetic polymer carriers, resulting in various aplikative advantages.
COOH ιCOOH ι
Die Anknüpfung an die Makromoleküle ist dabei prinzipiell sowohl über die NHj-Gruppen des Pteridinringes wie auch über die COOH-Gruppen der Glutaminsäure des Methotrexats möglich. Während durch die Verwendung von Dextranen und Polypeptiden ein Depoteffekt erzielbar ist, werden mit Poly (L-lysin) und Immunglobulinen gegen Methotrexat resistente Zellen bzw. bestimmte Gewebe spezifisch einer Behandlung zugänglichThe attachment to the macromolecules is in principle possible both via the NHj groups of the pteridine ring as well as via the COOH groups of the glutamic acid of methotrexate. While a depot effect can be achieved by the use of dextrans and polypeptides, poly (L-lysine) and immunoglobulins that are resistant to methotrexate, or specific tissues, become specifically accessible for treatment
l(J.M.WHITLEY;B.C.F.CHU und J.GALIVAN.l (J.M.WHITLEY; B.C.F.CHU and J.GALIVAN.
Biomedical and dental applications of polymers: Polymer Science and Technology Vo114 Ed. by G.G.GEBELEIN undBiomedical and dental applications of polymers: Polymer Science and Technology Vo114 Ed. by G.G.GEBELEIN and
F. F. KOBLITZ: Plenum Press. New York, London, 1981)F. F. KOBLITZ: Plenary Press. New York, London, 1981)
Die Bindung von Methotrexat an monoklonal Antikörper erlaubt dagegen die selektive Behandlung bestimmter Krebszellen (R.W.BALDWIN und M.GARNETT: UCLA Symp.Mol.Cell.Biol.NewSer.27 215 (1985)).In contrast, the binding of methotrexate to monoclonal antibody allows the selective treatment of certain cancer cells (R.W.BALDWIN and M.GARNETT: UCLA Symp.Mol.Cell.Biol.NewSer.27 215 (1985)).
Der Nachteil der bisher bekanntgewordenen Lösungen besteht darin, daß sie bei guten in vitro-Ergebnissen einen deutlichen Aktivitätsverlust bei in vivo-Tests aufweisen.The disadvantage of the previously known solutions is that they have a significant loss of activity in vivo tests with good in vitro results.
Außerdem sind die eingesetzten natürlichen Polymerträger in der Regel aufwendig in der Gewinnung und dadurch z.T. sehr kostspielig.In addition, the natural polymer carrier used are usually consuming in the extraction and thereby z.T. very expensive.
Es wurde auch versucht, durch Verwendung leichter zugänglich synthetischer Polymerer diese Mängel zu umgehen. Dabei ergaben Polyvinylalkohol und Polyethylonirnin keine befriedigende Wirksamkeit der Polymer-Wirkstoff-Konjugate.Attempts have also been made to circumvent these deficiencies by using more readily available synthetic polymers. In this case, polyvinyl alcohol and Polyethylonirnin no satisfactory effectiveness of the polymer-drug conjugates.
Neben dem Wirkungsverlust in vivo und toxischen Nebenwirkungen ist die Erzielung einer Wasselöslichkeit der Polymer-Wirkstoff-Konjugate ein weiteres noch nicht voll beherrschtes Problem. Die Wasserlöslichkeit dei Polymerträger wird durch die Anbindung des wasserunlöslichen Methotrexats deutlich herabgesetzt, wodurch die Applikation der Substanz erschwert ist.In addition to the loss of activity in vivo and toxic side effects, the achievement of a water solubility of the polymer-drug conjugates is another not yet fully controlled problem. The water solubility of the polymer carrier is significantly reduced by the binding of the water-insoluble methotrexate, whereby the application of the substance is difficult.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Ziel der Erfindung ist es, ein gut reproduzierbares Verfahren zur Polymerbindung von Methotrexat an Polysacharido zu schaffen, dessen Produkte wasserlösliche, untoxische polymere Cytostatika mit verbesserten Wirkungseigenschaften sein sollen.The aim of the invention is to provide a highly reproducible method for polymer binding of methotrexate to polysaccharide whose products are said to be water-soluble, non-toxic polymeric cytostatic agents having improved performance properties.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Syntheseverfahren zu entwickeln, bei dem Methotrexat reversibel an Polysaccharide fixiert wird und dessen Produkte wasserlösliche Polymere mit antineoplastische Aktivität sind. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß ein wasserlösliches Kartoffelstärkehydrolyseprodukt in einem für Methotrexat geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit Methotrexat unter Zusatz von 10~3 bis 10~5 Mol eines Acylierungskatalysators, vorzugsweise Dimethylaminopyridin undThe object of the invention is to develop a synthesis process in which methotrexate is reversibly fixed to polysaccharides and whose products are water-soluble polymers with antineoplastic activity. According to the invention the object is achieved in that a water-soluble potato starch hydrolysis product in a suitable methotrexate solvent, preferably dimethylacetamide, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide with methotrexate with the addition of 10 ~ 3 to 10 ~ 5 moles of an acylation catalyst, preferably dimethylaminopyridine and
mindestens 1 Mol eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid pro Mol Methotrexat umgesetztat least 1 mole of a dehydrating agent, preferably dicyclohexylcarbodiimide reacted per mole of methotrexate
Der Gehalt des Produktes an Methotrexat wird durch das Molverhältnis Monomerbaustein zu Methotrexat in der Reaktionslösung, durch die Reaktionstemperatur sowie -zeit festgelegt und kann in üblicher Weise über diese Größe gezielt eingestellt werden.The content of methotrexate in the product is determined by the molar ratio of monomer component to methotrexate in the reaction solution, by the reaction temperature and time, and can be adjusted in a customary manner over this size.
Es ist für die Aufarbeitung und Anwendung des Produktes von Vorteil, wenn die Roaktion so durchgeführt wird, ckß der Umsetzungsgrad des Methotrexats über 50%, vorzugsweise über 80% liegt. Dazu ist es günstig, die Reaktion zunächst bei 0 bis 50C, 1 bis 5 Stunden durchzuführen und anschließend bei 70 bis 1000C vorzugsweise 8O0C 5 bis 10 Stunden zu vervollständigen.It is advantageous for work-up and application of the product if the roaction is carried out so that the degree of conversion of methotrexate is above 50%, preferably above 80%. For this purpose, it is advantageous to carry out the reaction first at 0 to 5 0 C, 1 to 5 hours and then at 70 to 100 0 C, preferably to complete 8O 0 C 5 to 10 hours.
Die Konzentration des Methotrexats in der Reaktionslösung kann in weiten Grenzen vf.riiert werden. Bei Verwendung von Dimethylsulfoxid werden gute Ergebnisse mit Konzentrationen von 1-10"' bis 5-10~: Mol/l erreicht bei Molverhältnissen Monomerei-heitPolysaccharidzu Methotrexat von 10:1 bis 5:1.The concentration of methotrexate in the reaction solution can be varied within wide limits. Using dimethyl sulfoxide, good results are achieved with concentrations of 1-10 "to 5-10 ~ : mol / l at molar ratios of monomeric polysaccharide to methotrexate of 10: 1 to 5: 1.
Die wasserlöslichen Polymer-Wirkstoff-Konjugate besitzen antineoplastische Aktivität. Es muß als überraschendes Ergebnis gewertet werden, daß durch die Polymerfixierung die Wirksamkeit des Methotrexats gegenüber dem soliden Modolltumor Melanom B16 verglichen mit dem freien Wirkstoff erhörn ist.The water-soluble polymer-drug conjugates have antineoplastic activity. It must be regarded as a surprising result that the polymer fixation the effectiveness of the methotrexate against the solid moduloma tumor melanoma B16 is compared with the free drug erhörn.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist seine gute Reproduzierbarkeit und die hohe Wasserlöslichkeit des Produkts.A particular advantage of the process according to the invention is its good reproducibility and the high water solubility of the product.
Die Verwendung biologisch abbaubarer natürlicher Polymerer (z. B. Polysaccharide) bringt den Vorteil, daß dio Wirkstoffreisetzung durch den Bioabbau zusätzlich gesteuert werden kann und die weitgehend untoxischon Abbauprodukte ausgeschieden werden.The use of biodegradable natural polymers (eg polysaccharides) has the advantage that the release of active ingredient can be additionally controlled by the biodegradation and the largely untoxischon degradation products are excreted.
Das folgende Ausführungsbeispiel erläutert die Erfindung ohne sie einzuschränken.The following embodiment explains the invention without restricting it.
Ausführungsbeispielembodiment
Durchführung des TestsExecution of the test
Als Tiermaterial wurden BDF,-Mäuseböckchen aus der Zucht des Zentralinstituts für Krebsforschung der AdW der DDR, Berlin-Buch, verwendet. Als Testtumoren wurden die Leukämie P388 und das Melanom B16 gewählt. Bei P388 bekam jedes Tier etwa 5 χ 106 Zellen i.p. gespritzt und beim B 16-Melanom 0,1 ml eines homogenisierten Tumorbreies. Das B16-Melanom wächst auch bei i.p. Applikation in soliden Zellverbänden.As animal material BDF, -Mauseböckchen from the breed of the central institute for cancer research of the AdW of the GDR, Berlin book, were used. As test tumors the leukemia P388 and the melanoma B16 were chosen. In P388, each animal received approximately 5 x 10 6 cells injected ip and B 16 melanoma 0.1 ml of homogenized tumor broth. The B16 melanoma also grows in ip application in solid cell aggregates.
Als Paramter zur Einschätzung der Wirksamkeit der Substanzen wurde die Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber Tumorträgern ohne Substanzgabe gewähltAs a parameter for the assessment of the effectiveness of the substances, the extension of the survival time to tumor carriers without substance administration was chosen
Als Vergleichspräparat diente Methotrexat der Fa.Lachema Brno, OSSR. Methotrexate from Laughter Brno, OSSR was used as a comparison preparation.
0,45g (1 mMol) Methotrexat und 1,135g Kartoffelstärkehydrolyseprodukt (DP30) werden in 50ml Dimethylsulfoxid gelöst, auf 00C gekühlt, 0,21 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,1 g Dimethylaminopyridin hinzugegeben und 3 h geschüttelt Anschließend wird 3h bei Raumtemperatur und 3h bei 80°C gerünrt.0.45 g (1 mmol) methotrexate and 1,135g Kartoffelstärkehydrolyseprodukt (DP30) are dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide, cooled to 0 0 C, was added 0.21 g of dicyclohexylcarbodiimide and 0.1 g dimethylaminopyridine and 3 h is shaken 3h then at room temperature and 3h Cured at 80 ° C.
Der gebildete Harnstoff wird abfiltriert und das Polymer in Chloroform gefällt. Das getrocknete Pulver wird mit Wasser aufgenommen, filtriert und das Wasser im Rotationsverdampfer abdestilliert.The formed urea is filtered off and the polymer is precipitated in chloroform. The dried powder is taken up in water, filtered and the water is distilled off in a rotary evaporator.
Der Wirkstoffgehalt des Produktes beträgt 25Ma.-%. Die Wirksamkeit gegenüber P388 ist verglichen mit freiem Mothotrexat geringer, die gegenüber dem B16-Melanom enthält die Tabelle.The active ingredient content of the product is 25% by mass. The efficacy against P388 is lower compared to free mothotrexate, which compared to the B16 melanoma contains the table.
Wird ein Gemisch aus Kartoffelstärke und Methotrexat gleicher Zusammensetzung (25Ma.-% Methotrexat) zum Test eingesetzt, bleibt die Wirkung des freien Methotrexats unbeeinflußt (Probe 2 d ji Tabelle).If a mixture of potato starch and methotrexate of the same composition (25Ma .-% methotrexate) is used for the test, the effect of the free methotrexate remains unaffected (sample 2 d ji table).
Mittlere Überlebenszeit (in Tagen) von BDF,-Mäusen nach i. ρ. Injektion von B16 und BehandlungMean survival time (in days) of BDF, mice after i. ρ. Injection of B16 and treatment
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Legal Events
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| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |