DD268475A1 - Verfahren zur herstellung von 3'-desoxy-3'-fluor-nucleosiden - Google Patents
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- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Desoxy-3-fluor-Nucleosiden. Diese Verbindungen sind virostatisch wirksam. Anwendungsgebiet ist die chemische oder pharmazeutische Industrie.
Description
in der
β-Thioguanin oder 7-Deazaadenin Π2 = H oder OH R3 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Triphosphat (als freie Säure, bzw. deren Alkali-, Ammonium· bzw. Alkylammoniumsalze) oder
eine Prekursor-Gruppe für die Hydroxygruppe bedeuten
Das Verfahren ist in der chemischen bzw. pharmazeutischen Industrie anwendbar.
Nucleoside mit einem am C-3-Atom fluorierten 2,3-Didesoxy-ß-D-erythro-pentofuranoiden-Zuckerrest können durch die Abwandlung der Hydroxylgruppe am C-3'-Atom von entsprechenden intakten Nucleosiden erhalten werden. 3'-f luorierte Pyrimidinnucleoside werden aus den jeweiligen 2,3'-Anhydroverbindungen durch Einwirkung von Fluorwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gewonnen. Nach dieser Methode wurden 2',3'Didesoxy-3'-fluoruridin (G. KOWOLLIK, G. ETZOLD, M. von JANTA-LIPINSKI, K. GAERTNER und P. LANGEN, J. prakt. Chem. 315,895 [1973]), 3'-Desoxy-3'-f luorthymidin (G.ETZOLD, R.HINTSCHE, G.KOWOLLIK und P.LANGEN, Tetrahedron /London/ 27,2463 (1971)) und 2',3'-Didesoxy-3',5-difluoruridin (S. AJMERA, A.R. BAPAT, K.DANENBERG and P. V. DANENBERG, J. Med. Chem. 27,11 [1984]) erhalten. Die Anwendung dieser Darstellungsmethode auf Nucleoside mit längerkettigen Alkylgruppen in der 5-Position des Hetorocyclus wurde bisher nicht beschrieben, ebenso nicht die Möglichkeit, dieses Verfahren auf Nucleoside mit alkaliempfindlichen
eingeführten Bromsubatituent mxleophil ersetzt werden kann (D.BÄRWOLFF und D. MURAWSKI, DD-WP 113361,1973).
von primären als auch sekundären Hydroxylgruppen (W. J. MIDDLETON, J. Org. Chem., 40,574-578 (1975); W. J. MIDDLETON,
2-Aminopurin-2,e Diaminopurin- und 2-Fluoradeninnucleosiden ist bisher nicht berichtet worden.
bisher lediglich für Adenin (G. KOWOLLIK, P. UNGEN, E. I. KVASJUK und I. A. MIKHAILOPULO, DD-WP 158903,18.5.1981) und
(N.B.DYATKINA, L.A.ALEXANDROVA, M. von JANTA-LIPINSKI und P.LANGEN, Z. Chem.,25,180 (1984)).
wurde erstmals von W. L. SUNG (J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1089 [1981)) vorgenommen. Eine Anwendung dieser Methode auf Fluorzuckernucleoside ist bisher nicht bekannt.
Die Erfindung hat das Ziel, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluornucleosiden der allgemeinen Formel I zu entwickeln.
in der
6-Thioguanin oder 7-Deazaadenin R2 = H oder OH R3 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Triphosphat (als freie Säure, bzw. deren Alkali-, Ammonium- bzw. Alkyiammoniumsalze) oder
eine Prekursor-Gruppe für die Hydroxygruppe bedeuten, wie folgt:
1. 2,3'-Anhydronucleoside, die in der 5-Position des Heterocyclus mit einem aliphatischen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bzw. durch Brom substituiert sind, werden in einem inerten Lösungsmittel mit Fluorwasserstoff unter der katalytischer) Wirkung von Aluminiumtrifluorid behandelt.
2. Die Methylgruppe in 5'-O-Acetyl-3'-desoxy-3'-iluorthymidin wird radikalisch bromiert. Anschließend wird der Bromsubstituent nucleophil ausgetauscht.
3. Die entsprechenden 2'-Desoxy-ß-D-threo-pentofuranosyl-Nucleoside, die in der 5'-Position mit einer Sjhutznruppe versehen sind, werden mit Dialkylaminoschwefeitrifluoriden, insbesondere mit Diethylaminoschwefeltrifiuorid in einem geeigneten Lösungsmittel fluoriert.
4. Durch eine Transglykosi üerungsreaktion wird der Fluorzuckerrest von 5'-O-Acetyl-3'-desoxy-3'-fluorthymidin auf silylierte 2- bzw. 2,6-substituierte Purinbasen in Gegenwart von Katalysatoren übertragen.
5. 3'-fluorierte 5-substituierte Urscilnucleoside werden über dte jeweilige Triazolylpyrimidinon-Zwischenstufe in entsprechende 3'-fluorierte-5-substituierte Cytosinnucleoside umgewandelt.
2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5-bromuridin,2',3'-Didesoxy-3'-fluor-6-thioguanosin, 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-2-fluoradenosin, 2',3'-
aminomethyluridin, 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5-azidomethyluridin, 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5-hydroxy-methyluridin.
phosphorylieien.
3'-Fluorthvmidin und nachfolgendem nucleophilem Austausch des Bromsubstituen'.en
a) S-fBrommethylM-lB-O-acetyl^.S-dldesoxy-S-fluor-ß-D-rlbofuranosyOuracll
2,86g (1OmMoI ö'-O-Acetyl-S'-fluorthymidin werden in 250ml 1,2-Dichlorethan unter Erhitzen gelöst. Anschließend werden mittels eines Stickstoffstromes 12mMol elementares Brom in die Lösung eingeleitet, die mit einer 500W Photolampe (NARVA) bestrahlt wird. Die Reaktion ist nach 2-3 Stunden beendet. Das Lösungsmittel wird i. Vak. entfernt, und es resultiert ein Rückstand, der die Titelverbindung in solcher Reinheit enthält, wie sie für die nachfolgenden Reaktionsschritte erforderlich ist.
b) 1-(2,3-Dldesoxy-3-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-5-(hydroxymethyl)ur!'.»;ll
Das aus 2,86g (1OmMoI) 5'-O-Acetyl-3'-fluorthymidin gemäß a) erhaltene Reaktionsprodukt wird in 50ml 1,4-Dioxan gelöst und für eine Stunde bei Raumtemperatur mit 30ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbunat-Lösung behandelt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 5 χ 30ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i. Vak. zu einem sirupösen Rückstand eingeengt, der in 10ml Methanol gelöst und mit 50m! .Methanol/Ammoniak (gesätt. bei O0C) versetzt wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird die Titelverbindung aus Ethanol in kristalliner Form erhalten. F. 184°C
MS: m/z 260 (M+, C10H13O6N2F).
c) 5-Amlnomethyl-1-(2,3-dldesoxy-3-fluor-ß-D-ribofuranosyl)uraeil
Das Brcmierungsprodukt aus 1OmMoI ö'-O-AcetvI-S'-fluorthymidin gemäß a) wurde in 50ml 1,4-Dioxan gelöst und auf O0C abgekühlt. Unter Rühren wird gasförmiges Ammoniak in die Lösung geleitet. Nach 40min wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck zu einem sirupösen Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird eäulenchromatographisch an 100g Kieselgel mit Chloroform (5% Methanol) als Eliitionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit SmI Methanol/ Ethylacetat (1/1) behandelt und ergibt ein kristallines Produkt
MS: m/z 259 (M+, C10H14N3O4F).
d) 5-Azldomethyl-1-(2,3-didesoxy-3-fluor-ß-D-ribofuranosyl)uracil
Eine aus dem Bromierungsprodukt von 1OmMoI 5'-O-Acetyl-3'-fluorthymidin und 3,25g (5CmMoI) Natriumazid in 100ml 1,4-Dioxan bestehende Suspension wird für 3 Stundnn unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raurntömpörätur wird die Lösung filtriert und zu einem festen Rückstand konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit 50ml Wasser versetzt und mit 5 χ 30ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden i. Vak. zu einem braunen Rückstand eingeengt. Die O-Acetylschutzgruppe wird gemäß Standardbedingungen mittels Methanol/Ammoniak entfernt. Aus dem Rohprodukt wird nach säulenchromatographischer Reinigung an 150g Kieselgel mit Chloroform (3% Methanol) als Elutionsmittel die Titelverbindur.g als ein blaßgelbes kristallines Material isoliert. MS: m/z 285 (M+, C10H2N5O4F).
xylofuranosyl-Derivate mittels Dialkylaminoschwefeltrifluorid
9-(2,3-Didesoxy-3-fluor-ß-D-rlbofuranosyl)-2-fluoradenln
1OmMoI 9-(5-0-Acetyl-2-desoxy-ß-D-xylofuranosyl)-2-fluoradenin werden in 10ml Chloroform gelöst und zu einer Lösung von 11 mMol Diethylaminoschwefeltrifluorid in 50 ml Chloroform gegeben, die vorher auf -780C gekühlt wurde. Die Reaktionslösung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend in 100ml Eiswasser geschüttet. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und i. Vak. zu einem festen Rückstand eingeengt. Die
säulenchromatographischer Trennung an Kieselgel mit Chloroform (5% Methanol) als Elutionsmittel 9-(2,3-Didesoxy-3-fluor-ß-
9-(2,3-Dldesoxy-3-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-2-fluoradenln
7,4 ml N-Bistrimethylsilylacetamid und 250 ml Acetonitril wird 25 Minuten am Rückfluß erhitzt. Am fließend werden 6,5ml (33mMol) Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester hinzugefügt, und das Gemisch wird für 8 Stunden zum Sieden am
suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform i. Vak. entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit
Befsplsl 4
1 (2,3-Dldeaoxy-3-fl'jor-ß-DTlbof uranosyD-5-m rthylcytldln
1,5g (5,2mMol)5'-O-Acetyl-3'-fluorthymidln werden in 25ml Pyridin gelöst und mit 760mg (11mMol)Triazol und 1,96g (8mMol) p-Chlorphenoxyphosphorsäuredtchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch verbleibt 5 Tagen bei Raumtemperatur. Anschließend werden 30 ml 1,4-DioxWAmmoniaklösung (3/1) hinzugefügt, und die Lösung wird i. Vak. zur Trockne konzentriert. Der verbleibende Rückstand wird in Wasser gelöst und auf eine Säule mit 70ml DOWEX 50WX8, H+-Form (DOWEX-lonenausteuscherharz, DOW Chemical Laboratories) gegeben, die zunächst mit 800ml Wasser und daraul jlgend mit 600ml 3%
p-Chlorphenoxyphosphorsäuredichlorid in 50ml Pyridin werden wie in Beispiel 4 behandelt. Nach der Trennung an DOWEX 50WX8 (H+-Form) werden 1,53g 1-(3-Desoxy-3-fluor-ß-D-arabinosyl)cytosin aus Methanol/HCI (pH = 2) als Hydrochlorid erhalten.
Beispiel β
a) 1 -(2,3-Dldesoxy-3-f luor-ß-D-ribofuranosyD-S-othyluracll
Ein Gemisch von 2,3g 2,?'-Anhydro-1-(5-O-acelyi-2-desoxy-ß-D-xylofuranosyl)-5-ethyluracll, 2,5g Aluminiumtrifluorid und 300ml 1,4-Dioxan (0,5% Fluorwasserstoff) wird in einem Stahlcontainer für 1,5 Stunden auf 1100C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 100ml Wasser und 20g Calziumcarbonat zur Reaktionslösung gegeben. Die Lösung wird filtriert und i. Vak. zu einem Sirup konzentriert, der zum Zweck des Entfernens der O-Acetylgruppe in 50ml Methanol/Ammoniak (gesä" Loi O0C) gelöst wird. Die Lösung verbleibt 24 Stunden bei Raumtemporatur und wird dann zu einem sirupösen Rückstar, i eingeengt, der an Kieselgel mit Chloroform (10% Methanol) als Elutionsmittel säulenchromatograplnsch getrennt wird. Aus J«n entsprechenden Elutionsvolumina wird die Titelverbindung erhalten. F. 183-1840C. MS: m/z 258 (M+, C11H15N2O4F).
b) 5-Brom-1-(2,3-didesoxy-3-fluor-ß-D-ribofurano8yl)uracll
Ein Gemisch von 5,31 g (1OmMoI) 2,3'-Anhydro-5-brom-1-(2-desoxy-5-O-trityl-ß-D-ribofuranosyl)uracil, 5,5g Aluminiumtrifluorid und 400ml 1,4-Dioxan (0,2% Fluorwasserstoff) wird in einem Stahlgefäß für 1 Stunde auf 110"C erhitzt. Nach dom Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise behandelt und an Kieselgel säulenchromatographisch getrennt. Es wird ein schwach gelbliches kristallines Material erhalten
MS: m/z 309 (M+, C9H10N2O4BrF).
Claims (2)
- Verfahren zur Herstellung von S'-Desoxy-S'-fluor-Nucleosiden der allgemoirien Formel I,R1 = Uracil, 5-substituiertes Uracil, Cytosin, 5-substituiertes Cytosin, 2-Fluoradenin,
- 2,6-Diaminopurin, 2-A'ininopurin, 6-Thioguanin oder7-Deazaadenin R2 = H oder OH
R3 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Triphosphat (als freie Säure, bzw. deren Alkali-, Ammonium- bzw.Alkylammoniumsalze) oder eine Prekursor-Gruppe für die Hydroxygruppebedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,3'-Anhydropyrimidinnucleoside, die am C-5-Atom des Heterocyclus einen aliphatischen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen tragen bzw. durch Brom subst cuiertsind, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit Fluorwasserstoff unter der. katalytischen Wirkung von Aluminiumtrifluorid behandelt, oder daß man die Methylgruppe in 5'-O-Acetyl-3'-desoxy-3'-fluorthymidin unter radikalischen Bedingungen bromiert und anschließend den Bromsubstituenten nucleophil austauscht, oder daß man Nucleoside mit 2'-Desoxy-ß-D-threopentofuranosyl-Konfiguration, deren C-5'-Position mit einer Schutzgruppe versehen ist, in einem Lösungsmittel mit Dialkylaminoschwefeltrifluoriden, vorzugsweise mit Diethylaminoschwefeltrifluorid, fluoriert, oder daß man in einer Transglykosidierungsreaktion den Fluorzuckerrest von 5'-0-Acetyl-3'-dosoxy-3'fluorthymidin mittels Katalysatoren, vorzugsweise mittels Trifluormethansulfonsäuretrime'iny'silylester, auf silylierte 2- bzw. 2,6-substituierte Purine überträgt, oder daß man 3'-fluorierte 5-substituit>rte Uracilnucleoside über die jeweilige Triazolylpyrimidinon-Zwischenstufe in entsprechende 3'-fluc rierte-5-substituierte Cytosinnucleoside überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD88312399A DD268475A1 (de) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Verfahren zur herstellung von 3'-desoxy-3'-fluor-nucleosiden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD88312399A DD268475A1 (de) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Verfahren zur herstellung von 3'-desoxy-3'-fluor-nucleosiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD268475A1 true DD268475A1 (de) | 1989-05-31 |
Family
ID=5596657
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD88312399A DD268475A1 (de) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Verfahren zur herstellung von 3'-desoxy-3'-fluor-nucleosiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD268475A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2124020C1 (ru) * | 1993-07-12 | 1998-12-27 | Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Исследовательские Лаборатории" | 3'-(5-r-тетразол-2-ил)тимидины, проявляющие антивирусную активность, и способ их получения |
-
1988
- 1988-01-22 DD DD88312399A patent/DD268475A1/de active IP Right Grant
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| RU2124020C1 (ru) * | 1993-07-12 | 1998-12-27 | Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Исследовательские Лаборатории" | 3'-(5-r-тетразол-2-ил)тимидины, проявляющие антивирусную активность, и способ их получения |
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