DD268953A1

DD268953A1 - Verfahren zur herstellung von 3-alkoxy-13beta-alkyl-gona-2,5(10)-dien-17beta-ol-derivaten

Info

Publication number: DD268953A1
Application number: DD25147783A
Authority: DD
Inventors: Gerhard Teichmueller; Kurt Barnikol-Oettler; Barbara Friedel; Sigrid Krahmer
Original assignee: Jenapharm Veb
Priority date: 1983-05-31
Filing date: 1983-05-31
Publication date: 1989-06-14

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues kombiniertes Verfahren zur Birchreduktion von 3-Alkoxy-13b-alkyl-gona-1,3,5(10),8-tetraen-17b-ol-Derivaten bzw. 3-Alkoxy-13b-alkyl-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17b-ol-Derivaten bzw. von Gemischen der D8- und D9-Derivate oder deren Racemate. Durch steroselektive Reduktion der D8-/D9-Doppelbindung wird unter Verwendung von Protonendonatorgemischen mit pKa-Werten 22 zu den 3-Alkoxy-13b-alkyl-gona-1,3,5(10)-trien-17b-ol-Derivaten reduziert, die nachfolgend unter partieller Reduktion des aromatischen A-Ringes unter Verwendung von Protonendonatoren mit pKa-Werten 21 in hohem Ueberschuss, in die 3-Alkoxy-13b-alkyl-gona-2,5(10)-dien-17b-ol-Derivaten ueberfuehrt werden. In diesem Verfahren wird die 1. Reduktionsstufe bei Temperaturen oberhalb 40C und die 2. Reduktionsstufe unterhalb 42C durchgefuehrt. Die Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt durch Extraktion mit Tetrahydrofuran und Faellung oder durch Kristallisation aus Alkoholen. Mit dem neuen Verfahren wird unter Verwendung von max. 5 bis 8 Mol Alkalimetall pro Mol Steroid gegenueber dem bisher bekannten Stand der Technik durch eine Durchsatzsteigerung auf das 5fache eine wesentlich verbesserte Anlagenauslastung und guenstigere Materialoekonomie erzielt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein kombiniertes Verfahren zur Birch-Reduktion von 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol-Derivaten, 3-Alkoxy-13ß-alkylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17ß-ol-Derivat9n sowie Gemische der 13ß-Alkyl-A^e/A⁹-Derivate und von Racematen der genannten Verbindungen ohne Zwischenisolierung der 3-Alkoxy-13ß-alkylgona-1,3,5( 10)-trien-17ß-ol-Derivate zu den 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol-Derivaten. 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol-Derivate sin', wichtige Zwischenprodukte der Steroid-Tota!synthese zur Herstellung von hochwirksamen Arzneimitteln wie Nandrolonester, Norethisteronacetat, Norgestrel, Dienogestrel u.a.

-2- 268 953 Charakteristik der bekannten technischen Lesungen

Für die Synthese von 19-Norsteroiden mittels Totalsynthese nach dem von I.V.Torgov u.a. Doklady. Akad. Nauk SSSR, 135,73 bis 76 (1960) (Ca 55,11462 (1961]) entwickelten Syntheseschema werden nach den allgemein bekannt gewordenen Literatur-Verfahren angewendet, nach denen 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10)8-tetraen-17ß-o!-Deiivate, deren A^wi1l-lsomeren oder deren Racemate bevorzugt mit Lithium in flüssigem Ammoniak unter Verwendung von Ethern wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran oder deren Gemische und Zusatz von Anilin als Protonendon.itor zu den 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol-Derivaten oder deren Racomaten umsetzt und diese Produkte nach Reinigung durch Umkristallisation in einer Ausbeute von 50% bis 80% d.Th. isoliert. (Siehe hierzu auch K.K.Koshoev, S.N.Ananchenko, I.V.Torgov Khim. prirod. Soedenii Akad. Nauk SSSR, 1965,180 bis 188; C. A. 63,13346 [19691 H.Smith, Brit. Pat. 1010052 CA 64,12757 bis 12758 (1966] T. B.Windholz u.a. Steroids 6,409 [1965] C. H. Kno. D. Tank, N. L Wendler Chemistry and Ind. 1,340 [1966]

C.Rufer, E.Schröder, H. Gibian *

Liebigs Ann. Chem. 701,260 bis 216 [1967) G.Qunikert u.a. LiebigsAnn.Chem. 1981,2335 bis 2371).

Zur Überführung der so dargestellten Estradioletherderivate in Norsteroide ist eine weitere Reduktion mit Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak erforderlich. Nach der hierzu bekannt gewordenen Literatur werden Verfahren angewendet, nach denen 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol-Derivate oder deren Racemate bevorzugt mit Lithium, aber auch mit Kalium oder Natrium in flüssigem Ammoniak unter Zusatz von Alkoholen, bevorzugt tertiären Alkoholen, zu den partiell reduzierten 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol-Derivaten oder deren Racematen umgesetzt werfen. Siehe hierzu

A.J.Birch.S.M.MukherjiJ.Chem.Soc. 2531 (1949) A. LWilds, N. A. Nelson, J. Am.Chem.Soc. 78,5366 (1953) J.A.Hartmann u.a. J.Am.Chem.Soc.78,5662 (1956) C. H. Robinson, O. Guoj, E. P. Oliveto J. Org. Chem. 25,2247 (1960) V.M.Rzehezinikov, S.N.Ananchenko, I.V.Torgov

Khim. prirod. Soedenenii Akad. Nauk. SSSR1965,90 bis 100 CA63,13342 (1965) WP 67423

Die hier dargelegte Verfahrensweise erfordert einen hohen Einsatz an Materialien wie Ammoniak und Lösungsmittel, sie ist außerdem besonders arbeitsaufwendig und hat weiterhin den besonderen Nachteil, daß der Umgang mit stark estrogen wirksamen Steroiden wie den Estradiolderivaten bei der Isolierung nach der 1. Reduktionsstufe, sowie der Reinigung der isolierten Rohprodukte und dem Wiedereinsatz in der 2. Reduktionsstufe nicht zu vermeiden ist. Weiterhin erfordert die Kondensation von Ammoniak sowie die Durchführung der Reaktion bie Temperaturen unter -33⁰C einen hohen Energieaufwand, der bei der beschriebenen Verfahrensweise 2mal in nacheinander folgenden Reduktionsstufen aufgebracht werden muß.

Die Nachteile dieser Verfahrensweise wurden bereits frühzeitig erkannt und auch eine Reihe von sog. kombinierten Verfahren beschrieben, nach denen die nacheinander folgenden Reduktionsstufen in einem Eintopfverfahren durchgeführt werden können.

V. M. Rzeheznikow, S. N. Ananchenko, I. V.Torgov, Izv. Akad. Nauk SSSR Osdel Khim Nauk 1962,465 bis470 (CA57,15175f (1962)) beschreiben die Reduktion von dl-D-Homo-3-methoxy-estra-1,3,5(10)8-tetraen-17ß-ol mit Lithium bzw. Kalium und Lithium in flüssigem Ammoniak/Tetrahydrofuran-Üiethylether-Gemischen bei -40°C, denen nach Ablauf einer bestimmten Reaktionszeit _; zur Reduktion des aromatischen Α-Ringes Ethanol zugesetzt wird. Die Ausbeuten an dl-D-Homo-3-methoxy-estra-2,5(10)-dien- i 17ßol betragen nach dieser Verfahrensweise 50 bis 70%.

Für die Umsetzung von 1 Mol Steroid sind nach diesem Verfahren etwa 14MoI Kalium und 182MoI Lithium sowie ein für technische Verfahren nicht vertretbares großes Reaktionsvolumen erforderlich (siehe Tabelle). Eine neuere Verfahrensvariante ; von G.Quinkert u.a. Liebigs Ann. Chem. 1981,2335 bis 2371 verwendet ebenfalls 19MoI Kalium und 99MoI Lithium pro Mol \

Steroid. In diesem Verfahren wird außerdem Toluen als Lösungsmittel eingesetzt, das unter den angewendeten Birch-Bedingungen zum 1,4-Dihydrotoluen reduziert wird und so zusätzlich Alkalimetall verbraucht. Die für dieses Verfahren genannten Mengen an Ammoniak und Alkalimetall sind ebenfalls nicht geeignet für ein technisches Verfahren, Toluen ist wegen der hiermit ablaufenden Kor.kurrenzreaktion völlig ungeeignet.

Nach einer von C. Rufer u. a. Liebigs Ann. Chem. 702,141 bis 148 (1967) beschriebenen Verfahrensvariante, die sich nach den Angaben des Autors an ein Verfahren von H.Smith, J. Chem. Soc. (London) 1964,4472; Tetrahedron/(London) 22,1019 (1966); J. Med. Chem. 9,338 (1966); Brit. Pat. 1010052 (1960) (CA64,12757 bis 12758 [1966]) anlehnt, werden wesentliche !

Verbesserungen durch Senkung des für de Reduktion erforderlichen Alkalimetalls auf etwa 20Mol/Mol Steroid und Verringerung i der für die Reaktion erforderlichen Mengen an Ammoniak und Lösungsmittel erzielt. Bei diesem Verfahren wird die j

1. Reduktionsstufe unter Zusatz von Anilin und bei Temperaturen von -40°C durchgeführt. Die zweite Reduktionsstufe wird unter Zusatz von Ethanol bei einer Temperatur von -6O⁰C durchgeführt. Im Vergleich zu der bisher bekannten, weitgehend technisch angewendeten Verfahrensweise der getrennten Durchführung dieser Reaktionsstufen (siehe hierzu auch WP 67423) erfordert jedoch auch dieses Verfahren ein für die technische Durchführung nicht zu vertretendes großes Reaktionsvolumen, ;

einen zu hohen Verbrauch an Lösungsmitten sowie eine zu aufwendige Aufarbeitung und Isolierung des Reaktionsproduktes. j

Mit der tee hnischen Anwendung des von C. Rufer beschriebenen Verfahrens werden die durch ein kombiniertes ;

Reduktionsverfahren zu gewinnenden Vorteile durch die ungenügende Ökonomie dieses Verfahrens zunichte gemacht (siehe j

hierzu auch Tabelle). j

Ziel der Erfindung ist die tra-beitung eines verbesserten kombinierten Birch-Reduktionsverfahrens, nach dem 3-Alkoxy-13ßalkyl-gona-1,3,5(10)8-tetraen-17ß-ol mit einem max. Verbrauch von 10MoI Alkalimetall/Mol Steroid sowie einem minimalen Verbrauch an Ammoniak und Lösungsmitteln zi· 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-2,5(10idien-17ß-ol reduziert und in einem vereinfachten Aufarbeitungspvozeß in hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit isoliert wird. Das Verfahren muß technologisch einfach und ökonomisch gün rtig durchführbar sein.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Vorfahren zur .kombinierten Birch-Reduktion" von 3-Alkoxy-13ßalkyl-gona-1,3,5(10)8-tetraen-17ß-ol ohne Zwischenisolierung des 3-Akoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol zum 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-2,5(10)-dien-17ß-o! vorzulegen, nach dem die Durchführung der Reaktionen in hohen Konzentrationen technologisch einfach und ökonomisch günstig gewährleistet wird.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß zur Herstellung von 3-Alkoxy-13ß-Alkyl-2,5(10)-gonadien-17ß-ol Derivaten aus 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10)8-tetraen-17ß-ol-Derivaten oder 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gono-1,3,5(10)9(11 )-tetraen-17ß-ol-Derivaten oder Gemischen von Δ*- und A⁹-Derivaten oder deren Racematen ein kombiniertes Eintopf-Birch-Reduktionsverfahren angewendet wird. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß die Birch-Reduktion in einem Konzentrationsverhältnis Steroid/Ammoniak/Tetrahydrofuran = 1:s7:s9 unter Zusatz von Protonendonatorgemischen mit pKa-Werten a 22 bei Reaktionstemperaturen oberhalb -40°C durchgeführt und dabei durch Alkalimetalldosierung die Reduktion bei einer niederen Konzentration solvatisierter Elektronen bis zu den 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol-Derivaten geführt, die nachfolgend ohne Zwischenisolierung unter Zusatz eines hohen Überschusses von Protonendonatoren mit pKa-Werten £ 21 im Verhältnis Steroid Protonendonator = 1:1,8 bis 3,0 und Temperaturen unterhalb -42 ⁰C bei einer hohen Konzentration an Alkalimetall bzw. solvatisierter Elektronen zu den 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol-Derivaten bzw. den entsprechenden dl-Derivaten reduziert und die Reaktionsprodukte nach Wasserzugabe durch Extraktion mit Tetrahydrofuran, nachfolgende Einengung und Fällung cder durch Kristallisation isoliert werden. Die für diese kombinierte Verfahrensweise erforderlichen Protonendonatoren für die stereoselektive Reduktion der Δ* bzw. Δ'-Doppelbindung und der partiellen Reduktion des aromatischen Α-Ringes des Steroidmoleküls sind sowohl hinsichtlich der erforderlichen Menge als auch ihrer Protonenaktivitäten so aufeinander eingestellt, daß ein vollständiger Ablauf der stereoselektiven Reduktion der Δ⁸· bzw. A⁹-Doppelbindung erfolgt und die hierzu angewendeten Protonendonatoren nicht als Puffersubstanzen bei der partiellen Reduktion des aromatischen Α-Ringes hemmend wirken oder durch Eigenverbrauch von Reduktionsmitteln (partielle Reduktion des Anilins) die vollständige Reduktion des aromatischen Systems beeinflußt bzw. verhindert wird.

Nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise werden diese Bedingungen durch Protonendonatoren mit pKa-Werten a22 wie Anilin, Diphenylamin oder Gemische derselben mit Alkoholen wie Ethanol, Propanolen oder Butanolen im Verhältnis 1:0,1 bis 1:10 für die stereoselektive Reduktion derA*- und Δ'-Doppelbindung des Steroids am besten erfüllt, dabei wird durch den Alkoholanteil erreicht, daß der Mengenanteil aromatischer Amin relativ niedrig gehalten werden kann, was sich besonders vorteilhaft auf den erforderlichen Alkalimetallbedarf für die nachfolgende Reduktion des aromatischen Α-Ringes auswirkt. Für die partielle Reduktion des aromatischen Α-Ringes werden Protonendonatoren mit pKa-Werten £21, reine Alkohole wie Propanole oder Butanole in hohem Überschuß eingesetzt, die bei den niederen Reaktionstemperaturen außerdem noch als ausgezeichnete Lösungsmittel für das Steroid und die anfallenden Alkoholate wirken.

Die Temperaturführung ist für den kombinierten Reduktionsprozeß besonders wichtig, so wird mit der Reaktionstemperatur oberhalb -40°C, vorzugsweise bei -32⁰C bis -35⁰C verhindert, daß die als Zwischenprodukte gebildeten 3-Alkoxy-13ß-alkylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol-Derivate während der Reaktion auskristallisieren. Dagegen ist in der 2. Reaktionsstufe eine Temperatur unterhalb -42⁰C erforderlich, da bei diesen Temperaturen die Nebenreaktionen der Alkalimetalle mit den als Protonendonatoren eingesetzten Alkoholen so weit zurückgedrängt ist, daß sie für den Reduktionsprozeß nicht zur Konkurrenzreaktion wird und der im Überschuß eingesetzte Alkohol als Lösungsmittel wirksam werden kann. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Alkalimetall vorzugsweise Natrium eingesetzt, daa in der 1. Reduktionsstufe vorzugsweise so dosiert wird, daß auch durch eine niedere Konzentration solvatisierter Elektronen nur die Reduktion der A⁸/A⁸-Doppelbindungen erfolgt, wobei die für diese Stufe erforderlichen Mengen an Alkalimetall 2,5MoVMoI Steroid (theoret. 2MoI erforderlich) nicht überschreiten soll. Dagegen erfordert die 2.Reduktionsstufe eine hohe Konzentration solvatisierter Elektronen, die bei den Reaktionstemperaturen unterhalb -42⁰C durch eine schnelle Zugabe von 3 bis β McI Alkalimetall pro Mol Steroid gewährleistet wird. Dieser geringe Alkalimetallverbrauch des Gesamtreduktionsprozesses von 5 bis θ Mol/Mol Steroid (theoret. insges. 4 Mol Alkalimetall/Mol Steroid erforderlich) ist gegenüber der bekannten Literatur insbesondere aber bei der Anwendung von Natrium in einem kombinierten Reduktionsprozeß überraschend und macht die optimale Gestaltung des vorliegenden Verfahrens besonders deutlich.

Besonders günstig konnte außerdem mit der erfindungsgemäßen Verfahrensweise die Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionsprodukte gestultet werden. Nach dem Ablauf der Reduktionsprozeose wird das Ammoniak abdestilliert und durch Wasserzugabe zum Reaktionsgemisch die Phasentrennung der Tetrahydrofuranphase und wässerigen Phase erreicht, die Tetrahydrofuranphase abgetrennt, die wässerige Phase mit Tetrahydrofuran nachextrahiert und die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen unter vermindertem Druck eingeengt. Dies ermöglicht

a) die weitgehende Einengung unter Zusatz von Wasser, wobei die Reaktionsprodukte nahezu vollständig ausgefällt werden;

b) durch fraktioniertes Abtrennen des Tetrahydrofurans mit geringen Alkoholanteilen die Kristallisation dor Reaktionsprodukte aus dem im Rückstand noch enthaltenen Alkohol unter Zusatz geringer Mengen Wasser.

Durch den Kristallisationsprozeß werden besonders reine Reaktionsprodukte in einer Ausbeute von 85 bis 93% d.Th. erhalten.

Das erfindungsgemäße Aufarbeitungsverfahren hat gegenüber dem bekannten Stand der Literatur der Extraktion mit Diethylether oder Methylenchlorid im Hinblick auf die technische Anwendung besondere Vorteile, da die Wiederverwendung

des Tetrahydrofurans durch einfache Rückgewinnungsverfahren, die keine aufwendigen Investitionen erfordern, gewährleistet

Die bekannten Literaturverfahren erfordern aber spezielle Trennverfahren für Diethylether/Tetrahydrofuran- bzw. Methylenchlorid/Tetrahydrofurangemische, für die spezielle Anlagen benötigt werden bzw. ist die Wiederverwendung von Methylenchlorid/Tetrahydrofurangemischen auszuschließen, da methylenchloridhaltiges Tetrahydrofuran durch Reaktion mit Alkalimetallen zu Explosionen bei der Durchführung der Birch-Reduktion führen kann. Die hier für die einzelnen Verfahrensschritte gegenüber den bekannten Verfahren dargestellten Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahrensweise werden in Verbindung mit den für dieses neue Verfahren erforderlichen geringen Mengen an Ammoniak und Tetrahydrofuran besonders deutlich (siehe Tabelle). Mit diesem neuen Verfahren werden die Vorteile der kombinierten Verfahrensweise—optimale Auslastung der Anlagen, geringer Lösungsmittelverbrauch, geringer Alkalimetallverbrauch,

einfache Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionsprodukte sowie optimale Energieausnutzung—gegenüber allen bisher

bekannt gewordenen Verfahren auch ökonomisch wirksam, was auch klar in der Durchsatzerhöhung auf das etwa Sfache (im

vergleichbaren Reaktionsvolumen) gegenüber den bisher bekannten, effektivsten Verfahren von C. Rufer zum Ausdruck

kommt.

Als 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10)8-tetraen-17ß-ol-Derivate können

3-Methoxy-13ß-methyl-gona-1,3,5( 10)8-tetraen-17ß-ol,

3-Methoxy-13ß-ethyl-gona-1,3,5(10)8-tetraen-17ß-ol und als

3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10),9(11 )-tetraen-17ß-ol-Derivate

3-Methoxy-13ß-methyl-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17ß-ol

3-Methoxy-13ß-ethyl-gona-1,3,5(10)9(11)-tetraen-17ß-ol oder Gemische der 13ß-Methyl-A⁸/A⁹-Derivate

13ß-Ethyl-A^e/A»-Derivate

oder die Racemate der genannten Verbindungen eingesetzt werden.

Dio nachfolgend angeführten Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern, ohne es in irgendeiner Weise

einzuschränken.

Tabelle

Torgcv u. a.

erforderliche Mengen pro Mol Steroid

Mol Al kalime tall pro Mol Ste roid

Quinkert u. a.

50 mi

erforderliche Mengen pro Mol Steroid

•

27,5 1

-

670 κ

Mol Al kalime tall pro MoP Ste roid

9

98

•

U)

et·

Verfahren

Ans atzjrröiJcn nach Lite ratur

312 g

An sat ζ grüß en nach Litera tur

I6O ml

284

85 1

—

6,9 1

Mol Steroid

C+

ion

Einsatzstoffe

2,3 g

9.5 1

O,5l6.g

-

(B

Ol tn

A ⁸_Steroid

70 inl

20,5 1

-

690 g

t— 3

H₅

Tetrahydrofuran

150 ml

-

Kalium

165 1

O

Diethylether

-

68 1

1,49

-

Toluol

500 ml

-

12,5 ml

-

volumen pro

Ammoniak

-

—

Lithium

ro

Anilin

-

14,6

1.25 g

(S

Alkohol

Kalium

585 s

300 ml

17

ι

Alka. !metall

4,39

54 1

-

g· Cb

400 ml

-

σ ο

Alkohol

Lithium

1,28 kg

183

Γ

Alkalimetall

9,35 g

47,5 1

Reaktions-

35O ml

-

Diethylether Methylenchiorid

-

Tetraliydrofuran

-

Essigsäure

tabelle

Verfahren

Rufer u. a. (Schering) erfinrtungsgcmäßcs Verfahren

Ansatzgrößen erforderliche Mol Alka- erforderliche Mol Alkali-

nach Litera- Mengen pro liuietall Mengen pro' metall pro

tür ;.!ol Steroid pro Mol -Mol Steroid Mol Steroid

f;A _ . _Λ _ -J .1

Einsatzstoffe

/\ -Steroid	116 g	298 g
Tetrahycirofuran	1,66 1	4,26 1
Diethylether	-	-
Toluol	-	-
Ammoniak	3,54	9,1 1
Anilin	225 ml	576 ml
Alkohol
Alk al imetall	Lithium	(«resamt)

56,2 g

144 g

20,5

g 99O ml

1,605 1

ml

Isoprop.

ml

Natrium . 46 κ

cn in

C CS

Alkohol Alkalimetall

56O ml ' 1,44 1 Isopropanol ml

Natrium

g - 92 g

Diethylether —

Met.hylcnchlorid l680 ml

T etrahydrofuran -

Essigsäure 337 ml

5,82

060 nl 1,0 1

15,4 1 3,3 1

3-4

cn ro

^⁴S SB

(B O

σ· > ο c

I— H₉

et· ρ CR

K < S3

O C (B

HHa

e £·

CO = n-

e+ φ μ.

(P 5 O

t 3

O TJ 0)

H- ^ I 3- O

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

3-Methoxy-13ß-methy 1-2,5(10)-gonadien-17ß-ol

In einem 6-l-Sulfierkolben, versehen mit Rührer, Thermometer, Trockeneiskühler, Trockeneiskältebad, Tropftrichter und Zuleitung für Argon/Ammoniakgas werden 1,41 Ammoniak kondensiert.

284,0g 13ß-Methyl-3-methoxy-1,3,5(10)8-gona-tetraen-17ß-ol werden in Tetrahydrofuran gelöst urid diese Lösung mit 80ml

Anilin versetzt.

20 ml Anilin werden mit 43 ml Isopropanol vermischt. Die Steroid-Tetrahydrofuranlösung wird unter Rühren zum flüssigen

Ammoniak gegeben. Bei einer Temperatur des Reaktionsgemisches von -33"C werden 35g Natrium innerhalb von 45 Minuten

so zum Reaktionsgemisch zugegeben, daß keine bzw. nur schwache Blaufärbung der Reaktionslösung erfolgt (niedere

Elektronenkonzentration). Hiernach werden 21 ml Protonendonatorgemisch und nachfolgend die restlichen zur Reduktion derA⁸-Doppelbindung

erforderlichen 13g Natrium in dergleichen Weise zugesetzt.

Anschließend werden zum Reaktionsgemisch weitere 250ml Ammoniak kondensiert und 450 ml Isopropanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mittels Trockeneiskältebad auf -45⁰C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 69 g Natrium in

einem Zeitraum von 30 bis 45 min zum Reaktionsgemisch gegeben, dabei müssen die ersten Mengen—etwa 25 g—sehr schnellzugegeben werden, um unmittelbar mit der Zugabe die Blaufärbung der Reaktionslösung—hohe Elektronenkonzentration—zuerreichen. Die weitere Natriumzugabe soll dann so erfolgen, daß zwischenzeitlich keine Entfärbung der Reaktionslösung erfolgtund immer geringe Anteile an Natriumbronze vorhanden sind. Das Reaktionsgemisch wird dann 1,5 Stunden bei -45⁰C gerührt,zur Entfärbung des Reaktionsgemisches bzw. zur Zerstörung des überschüssigen Natriums läßt man die Reaktionslösung auf-36⁰C bis -33⁰C erwärmen, dabei erfolgt kurzzeitig die Entfärbung der Reaktionslösung durch Reaktion des Natriums mit demüberschüssigen Isopropanol. Zum Reaktionsgemisch werden 235g Ammoniumchlorid gegeben, dann das Ammoniakabdestilliert und die Tetrahydrofuran-Isopropanollösung mit Wasser versetzt. Nach erfolgter Phasentrennung wird die

Tetrahydrofuran-Isopropanollösiing abgetrennt, die wässerig-alkalische Phase noch zweimal mit je 250 ml Tetrahydrofuran

extrahiert, die Tetrahydrofuranlösungen vereinigt und unter Vakuum weitestgehen eingeengt, wobei din Kristallisation des

Reduktionsproduktes in der verbleibenden Isopropanollösung unter Zusatz geringer Wassermengen erfolgt. Ausbeute: 90 bis 98% d. Th. (in Abhängigkeit vom Wasserzusatz) λ Beispiel 2

3-Methoxy-13ß-tthyl-2,5(10)-gonadien-17ß-ol

59g 3-Methoxy-13ß-ethyl-gona-1,3,5(10)8-ietraenol werdan in 290ml Tetrahydrofuran gelöst und iu einem Gemisch von 320ml

Ammoniak und 22 ml Anilin/3 ml Isobutanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -35⁰C abgekühlt und innerhalb von 45 Minuten portionsweise mit insgeiiamt 7,5g Natrium so

versetzt, daß keine blaue Reaktionslösung erhalten wird. Eine weitere Zugabe von 10ml Protonendonatorgemisch und 3,2g

Natrium erfolgen innerhalb von weiteren 30 Minuten. Anschließend werden 70ml Ammoniak nachkondensiert, 100ml Isopropanol zum Reaktionsgemisch gegeben und das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von -48⁰C eingestellt. Bei dieser Temperatur werden 15g Natrium innerhalb von 20 Minuten zum Reaktionsgemisch gegeben und anschließend noch 1 Stunde bei -45⁰C bis -48⁰C gerührt. '-\. Nach Ablauf dieser Reaktionszeit läßt man das Reaktionsgemisch auf 35⁰C erwärmen, wobei die Entfärbung der Reaktionslösung

erfolgt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 45g Ammoniumchlorid versetzt, das Ammoniak unter Zusatz von 10OmI

Tetrahydrofuran abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und die Tetrahydrofuranlösung nach erfolgter Phasentrennung

abgetrennt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Das kristallin isolierte Reaktionsprodukt wird nachdem Absaugen mit wenig Isopropanol gewaschen und dann trocken gesaugt.

Ausbaute: 87 bis 95% d.Th. Beispiel 3

3-Methoxy-13ß-ethyl-2,5(10)-gonadien-17ß-ol

Ein Gemisch von 3-Methoxy-13ß-ethyl-gona-1,3,5(10)8-tetraen-17ß-ol und 3-Methoxy-13ß-ethyl-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-

17ß-ol (29,8g) wird analog, wie im Beispiel 2 beschrieben zu 3-Methoxy-13ß-ethy 1-2,5(10)-gonadien-17ß-ol umgesetzt.

Ausbeute: 22,7 g

Beispiel 4

dl-3-Methoxy-13ß· ethyl-2,5(10)-gonadien-17ß-ol

118g dl-3-Methoxy-17ß-ethyl-gona-1,3,5{10)8-tetraen-17ß-ol werden wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt.

Ausbeute: 109,2 g

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-13ß-alkyl-2,5(10)-gonadien-17ß-ol-Derivaten aus 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10)8-tetraon-17-ol-Derivatenoder3-Alkoxy-13ß-alkyl-gond-1,3,b-(10)9(11)-tetraen-17ß-o!-Derivaten oder Gemischen von Δ⁸- und A⁹-Derivaten durch ein kombiniertes Eintopf-Birch-Reduktionsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß die Birch-Reduktion in einem Konzentrationsve'hältnis Steroid/Ammoniak/Tetrahydrofuran - 1:<7:<9 unter Zusatz von Protonendonatorgemischen mit pKa-Werten >2" bei Reaktionstemperaturen oberhalb -4O⁰C durchgeführt und dabei durch Alkalimetalldosierung die Reduktion bei einer niederen Konzentration solvatisierter Elektronen bis zu den 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol-Derivaten führt, die nachfolgend ohne Zwischenisolierung unter Zusatz eines hohen Überschusses von Protonendonatoren mit pKa-Werten <21 im Verhältnis Steroid/Protonendonator 1:1,8 bis 3,0 und Temperaturen unterhalt) -42⁰C bei einer hohen Konzentration an Alkalimetall bzw. solvatisierter Elektronen zu den 3-A'koxy-13ß-alkyl-gona-2,5-(10)-dien-17ß-ol-Derivaten reduziert und die Reaktionsprodukte nach Wasserzugabe durch Extraktion mit Tetrahydrofuran, nachfolgende Einengung und Fällung oder durch Kristallisation isoliert werden.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Protonendonatoren mit pKa-Werten >22 Anilin, Diphenylamin oder Gemische derselben mit Alkoholen wie Ethanol, Propanolen oder Butanolen im Verhältnis 1:0,1 bis 1:10, dip diesen Bedingungen entsprechen und als Protonendonatoren mit pKa-Werten ^2/ reine Alkohole wie Propanole oder Butanol in hohem Überschuß eingesetzt werden, die in dt' r 2. Reduktionsstufe gleichzeitig als zusätzliches Lösungsmittel genutzt werden.

3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, d idurch gekennzeichnet, daß in der 1. Reduktionsstufe die Alkalimetallzugabe vorzugsweise bei Temperaturen von -32⁰C bis -35°C erfolgt, wobei die Reduktion bei einer niederen Elektronenkonzentration durchgeführt und pro Mol Steroid nicht mehr als 2,5MoI Alkalimetall eingesetzt werden.

4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die 2. Reduktionsstufe bei Temperaturen von -42⁰C bis -52⁰C, vorzugsweise -45⁰C durchgeführt und pro Mol Steroid 3 bis 6MoI Alkalimetall unter Einhaltung einer hohen Elektronenkonzentration verwendet werden.

5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalimetall vorzugsweise Natrium eingesetzt wird.

6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol-Derivate

3-Methoxy-13ß-methyl-gona-1,3,5( 10)8-tetraen-17ß-ol,

3-Methoxy-13ß-ethyl-gona-1,3,5(10)8-tetraen-17ß-ol und als 3-Alkoxy-13ß-alkyl-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17ß-ol-Derivate

3-Methoxy-13ß-methyl-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17ß-ol-3-Methoxy-13ß-ethyl-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17ß-ol oder Gemische der 13ß-Methyl-A⁸/A⁹-Derivate

13ß-Ethyl-A⁸/A⁹-Derivate

oder die Racemate der genannten Verbindungen eingesetzt werden.

7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung der Reaktionsprodukte nach Abtreibung des Tetrahydrofurans durch Fällung mit Wasser oder durch Kristallisation aus Alkoholen erfolgt.