DD269850A5

DD269850A5 - Verfahren zur herstellung von imidazolidinenderivaten

Info

Publication number: DD269850A5
Application number: DD86315425A
Authority: DD
Inventors: Arthur M Kaplan; Michael W Lovell; Joseph B Bogardus
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1985-11-25
Filing date: 1986-11-24
Publication date: 1989-07-12
Also published as: PT83798B; FI85024C; NO167460C; YU46182B; HU202536B; CS855586A2; SU1493110A3; YU121087A; KR870004990A; CA1272715A; CS262442B2; KR930007809B1; FI864738L; DD261163A5; NO864683D0; AT392643B; YU46215B; US4727070A; AR242582A1; GR862787B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-&(Z)-1-Propylen!-cephalosporin-imidazolidinonderivaten oder von pharmazeutisch vertraeglichen Metall- oder Aminsalzen oder kristallinen Solvaten dieser Saeuren oder dieser Salze mit einer pharmazeutisch vertraeglichen Fluessigkeit. Das erfindungsgemaesse Verfahren umfasst die Umsetzung des Antibiotikums 7-&D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido!-3-&(Z)-1-propenyl!-ceph-3-em-4-carbonsaeure (BMY-28100) mit einem Keton der Formel RO RCR1wobei das Keton ein Molekulargewicht von weniger als 200 aufweist, in Gegenwart eines Reagens zur Bildung eines Alkalimetallsalzes. Das Alkalimetallsalz kann gewuenschtenfalls in ein Solvat oder in die freie Saeure und diese in ein Aminsalz oder ein Solvat ueberfuehrt werden. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind in der Medizin zur Bekaempfung von Infektionen brauchbar.

Description

Il A

einem Keton der Formel R-c-R , worin R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Reagens zur Bildung eines Alkalimetallsalzes zur Reaktion bringt, und

b) das so erhaltene Alkalimetallsalz gewünschtenfalls in ein Solvat überführt oder durch Umsetzung mit einer Säure in eine Verbindung der Formel I in Form der freien Säure überführt und diese gewünschtenfalls in ein Solvat oder durch Umsetzung mit einem Amin in ein Aminsalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 7-[2,2-Dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolidinyl]-3-[(Z)-1-propenyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, ein pharmazeutisch verträgliches Metall-oderAminsalz davon oder ein kristallines Solvat dieser Säure oder dieses Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit erhält.

3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man das Natriumsalz der 7-[2,2-Dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolidinyl]-3-[(Z)-1-pro-p-enyl]-coph-3-em-4-carbonsäure erhält.

4. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man das Natriumsalz der 7-[2,2-Dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolinyl]-3-[(Z)-1-propenyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure als kristallines Hydrat erhält.

Hierzu 1 Seite Zeichnung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazoiidinonderivaten des Cephalosporin-Antibiotikums 7-[D-2-

Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-1-propenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (BMY-28100) durch Umsetzung dieses Antibiotikums mit Ketonen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Medizin zur Bekämpfung von Infektionen brauchbar.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Bezeichnungen verwendet:

Antibiotikum (BMY-28100)

U) CH₃ CH-dH

(E)-lsomer (BMY-28167}

Natriumsalz des Antibiotikums

Natrium-7-ID-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-((Z)-1-propenyl)-ceph-3-em-4-carboxylal (Natriumsalz des (E)-lsomers

Natrium-7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-((E)-1-propenyl)-ceph-3-em-4-carboxylat Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums der Formel

wobei R und R' Alkylgruppen. alicyclische Gruppen, Arylgruppen oder Aralkylgruppen bedeuten, die den Resten R und

Il Λ

R¹ in einem Keton der Formel RCR entsprechen oder wobei R und R¹ zusammen für den Real stehen, den R und R¹ in einem cyclischen Keto:. der Formel RCR¹ bedeuten, wobei das Keton ein Molekulargewicht von weniger als 200 aufweist.

Natriumsalz des (E)-Isomers des Imidazolidinonderivats der Formel:

in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Wenn in diesen Imidazolidinonderivaten R und R¹ für Methylgruppen stehen, wei den diese Derivate auch als Acetonide bezeichnet.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Das Antibiotikum BMY-28100 und dessen (E)-Isomer BMY-28167 sind in der US-PS 4520022 beschrieben. Diese Verbindungen werden synthetisch nach Verfahren hergestellt, welche die Bildung der 3-( 1 -PropenyO-Gruppe durch Umsetzung von Acetaldehyd mit Phosphnranyl-Zwischenvorbindungen umfassen, welche aus 3-Halogenmethylcephalosporinverbindungen als Ausgangsmaterial erhältlich sind. Diese Synthese ist als Wittig-Synthese bekannt und liefert im vorliegenden Fall Mischungen der eis- und trans-lsomere an der Propenyidoppeibindung. Das cis-lsomer wird als (Z)-Isomer und das trans-lsomer als (E)-Isomer bezeichnet. Dabei ist das (Z)-Isomer aufgrund der im Vergleich zum (E)-Isomer größeren Aktivität gegenüber gram-negativen Bakterien erwünscht. Für pharmazeutische Zwecke ist man bestrobt, das (Z)-Isomer im we sentlichen frei an (E)-Isomer einzusetzen, um die maximale antibiotische Wirkung zu erzielen. „Im wesentlichen frei" bedeutet nicht mehr als 2Gew.-% an (E)-Isomer.

Man hat daher versucht, BMY-2810G aus Mischungen abzutrennen, in denen es zusammen mit dem (E)-Isomer vorliegt. Bei den Verfahren 8 und 9 i.n den Spalten 20 und 21 der US-PS 4520022 wird eine präparative Hochleistungsflüssigkeits Jhromatographie (HPLC) zur Gewinnung des Antibiotikums im wesentlichen frei an (E)-Isomer aus einer Zusammensetzung, die das Antibiotikum und das (E)-Isomer in Mischung enthält, eingesetzt. Die Hochdruckflüssigkeitschromatographie ist nicht geeignet zur Produktion des Antibiotikums in technischem Maßstab. Andere herkömmliche physikalische Methoden zur Trennung von Mischungen geometrischer Isomere an einer olefinischen Doppelbindung, wie fraktionierte Kristallisation und selektive Absorptionstechniken, haben sich bei Mischung i.i, die BMY-28100 enthalten, als nicht erfolgreich erwiesen Imidazolidinonderivate der erfindungsgem'.isen Art wurden bereits an Cephalosporin- und Penicillin-Antibiotika mit einem a-Amino-a-phenylacetamido-Substituente ι in 7-Stellung hergtstellt. Hierzu wird ouf die US-PS 3198804 und auf die Literaturstelle G. A. Hardcastle et al., Λ Org. Chem., 31,897 (1966) verwiesen, die sich mit Ampicillinderivaten befassen, welche als Prodrugs dienen und zu therapeutischen Zwecken verabreicht werden. Das Antibiotikum per se wird dann im Körper freigesetzt. Die US-PS 3994884 beschreibt ähnliche Cephalosporinderivate mit einer Vinylgruppe in 3-Stellung und die GBPS 1503310 betrifft derartige Derivate von Cofatrizin. Auch die US-PS 4026688 beschreibt Oxazolidinonderivate von Cefatrizin mit verschiedenen aromatischen Aldehyden. Die Anwendung derartiger Derivate bei c'er Trennung von Mischungen geometrischer Isomere an einer Doppelbindung wurde jedoch noch nicht beschrieben.

Die Steuerung der Mengenverhältnisse von eis- und trans-Olefinen, die bei der Wittig-Reaktion mit Aldehyden gebildet werden, wurds von H. O. House et al., Journal of Organic Chemistry, 29,3327-3333 (1964) in bezug auf Lösungsmitteleffekte und auf die Wirkung verschiedener Additive auf den Verlauf der Reaktion untersucht.

Ziel der Erfindung

Mit der vorliegenden Erfindung sollen neue Cephalosporin-Antibiotika bereitgestellt werden, die zur Bekämpfung von antibakteriellen Infektionen brauchbar sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfrhren zur Herstellung von Imidazolidinonderivaten des Cephalosporin· Antibiotikums 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamidol]-3-[(Z)-1-propenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (BMY-28100) zur Verfügung zu steilen.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Verfahren zur Herstellung der 3-[(Z)-1-Propenyl]-cephalospcrinimidazolidinoncarbonsäurederivate der allgemeinen Formel

CH=CHCH₃

sowie der pharmazeutisch verträglichen Metall- oder Aminsalze und der kristallinen Solvate der erwähnten Säure oder der erwähnten Salze mit einer pharmazeu'isch verträglichen Flüssigkeit.

In der obigen formel sind R und R' die organischen Gruppen eines Alkylketons, alicyclischen Ketons, Arylketons oder Aralkylketons der Formel O

RCR¹, wobei' as Keton ein Molekulargewicht von bis zu 200 aufweist. R und R¹ können gleich oder verschieden sein und sind unabhängig voneinander ausgewählt unter Alkylgruppen, alicyclischen Gruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen. Sie können zusammen ein acyclisches Keton bilden, beispielsweise Cyclohexanon, Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Diejenigen Verbindungen sind bevorzugt, bei denen wenigstens einer der Reste R und R¹ eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder bei denen R und R¹ zusammen einen 6-gliedrigen Ring bilden. Am bevorzugtesten sind diejenigen Verbindungen, bei der m R und R' jeweils eine Methylgruppe bedeuten.

Die erfindungsgemäCen Verbindungen sind auch als Zwischenverbindungen in einem Reinigungsverfahren zur Herstellung des Antibiotikums in eis- oder (Z)-Konfiguration und im wesentlichen frei an dessen (E)-Isomer von Bedeutung. Syntheseverfahren zur Herstellung des Antibiotikums ergeben im allgemeinen Mischungen, die sowohl das (Z)- und (E)-Isomer enthalten. Für pharmazeutische Zwecke ist dagegen das (Z)-Isomer erwünscht. Es wurde gefunden, daß die Natriumsalze der Imidazolidinonderivate des Antibiotikums in verschiedenen organischen Lösungsmitteln im wesentlichen unlöslich sind, wohingegen die entsprechenden Natriumsalze der Imidazolidinonderivate des (E)-Isomers löslich sind. Es ist deshalb möglich, das gewünschte Antibiotikum in (Z)-Konfiguration als kristallines Natriumsalz des oben beschriebenen Derivats abzutrennen. Aus dem Natriumsalz kann man das Antibiotikum per se wieder erzeugen oder freisetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als pharmazeutisch verträgliche Metall- oder Aminsalze hergestellt werden. Sie werden häufig als kristalline Solvate isoliert, bei denen der K !stall eine bestimmte Menge der Flüssigkeit enthält, aus df das Solvat kristallisiert wurde. Solvat bedeutet eine kristalline Verbindung, die einen bestimmten Anteil an Lösungsmitteln im Kristallgitter enthält, im allgemeinen die Kristallstruktur, die mittels Röntgenpulverbeugungsspe'.trometrie charakterisiert werden kann. Sie stellen bei Raumtemperatur stabile Feststoffe dar. Die bevorzugteste erfindungsgemäße Verbindung entspricht der obigen Formel, wobei R und R¹ jeweils eine Mithylgruppe bedeuten. Die Verbindung wird als Natriumsalzmonol ydrat, das einen kristallinen Feststoff darstellt, isoliert.

Die obigen Verbindungen werden aus dem Antibiotikum BMY-28100 hergestellt, indem man die? as in Gegenwart eines der oben beschriebenen Ketone in ein Alkalimetallsal2 "iberführt. Die Verbindungen werden als Alkalimetallsalz isoliert. Pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze sind aufgrund ihrer Stabilität in festem Zustand als pharmazeutische Mittel in Trockenform brauchbar. Diejenigen Verbindungen, die wasserlöslich sind, sind besonders zur Herstellung parenteraler Dosierungsformen geeignet. Sie werdet ;m Körper hydrolytisch oder enzymatisch in das Antibiotikum BMY-28100 überführt. Eine derartige Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, beispielsweise bei pH 3-7, wie sie in verschiedenen Geweben oder Organen von Säugetieren gefunden werden. Starke wäßr je Säuren (pH ^ 1) überführen die Metall- und Aminsalze in die wasserunlösliche Säureform der erfindungsgemäßen Imidazli Jinunverbindungen.

Die Figur zeigt das IR-Absorptionsspektrum der nach Beispiel 1 hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen. Die kristalline Probe wurde unter Verwendung von kristallinem Kaliumbromid als Träger für die Messung in einen Preßling überführt. Das erfir Jungsgemäße Verfahren ist auf Zusammensetzungen des Antibiotikums BMY-28100 anwendbar, die ungefähr 2 bis ungefähr 65Gew.-% des (E)-Isorr.ers davon enthalten. Zusammensetzungen, die 2% oder weniger des (E)-Isomers enthalten, werden für pharmazeutische Zwecke als im wesentlichen frei an (E)-Isomer betrachtet. Die Erfindung betrifft deshalb die Herstellung von Zusammensetzungen des Antibiotikums BMY-28100, die im wesentlichen frei an (E)-Isomer sind. Die Erfindung betrifft auch Prodrug-Derivate des Antibiotikums BMY-28100, welche besonders geeignet für pharmazeutische Mittel sind. Bei dem erfindungsgemäKen Verfahren bringt man zuerst eine Mischung des Antibiotikums BMY-28100 mit ungefähr 2 bis ungefähr 65Gew.-% des ('i)-lsomers davon mit einem zur Bildung eines Natriumsalzes geeigneten Reagens in

" 1

Gegenwart eines Ketons RCR in Kontakt. Das Natriumsalz einer Säure, die eine schwächere Säure als das Antibiotikum oder dessen (E)-Isomer ist, wird vorzugsweise als Reagens zur Bildung eines Natriumsalzes verwendet. Diese Stufe führt man vorzugsweise in Lösung durch und ais Lösungsmittel und salzbildenden Reagentien werden für die erste Stufe so gewählt, daß sich bei Beginn der Reaktion oder im Verlauf der Reaktion eine Lösung bildet. Wenn sich das Imidazolidinonderivat !lüdet, fällt das Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums aufgrund der im Vergleich zum Natriumsalz des I nidazolidinonderivats des (E)-Isomers geringeren Löslichkeit aus. Nach beendeter Umsetzung wird das Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums abfiltriert oder abzentrifugiert. Das erhaltene Produkt ist per se für pharmazeutis:he Zwecke brauchbar oder kann in das Antibiotikum per se, das im wesentlichen frei an dessen (E)-Isomer vorliegt, überführt werden.

Zur Durchführung des obigen Verfahrens verwendet man vorzugsweise Natrium-2-ethylhexanoat als salzbildendes Reagens, es können jedoch auch andere Reagentien eingesetzt werden, beispielsweise Natriumacetat oder die Natriumsalze anderer Carbonsäuren. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein reaktionsinertes organisches Lösungsmittel, wie ein flüssiges Alkanol oder einen Ester, in Kombination mit dem Keton, das als Reagens zur Bildung des Imidazolidinons dient. Man kann auch eine .ninimale Menge Wasser zur Erleichterung der Lösung verwenden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Mischungen von Methanol und Aceton. Die Acetonide von BMY-28100 und BMY-28167 sind in Methanol sehr gut löslich undinAceto'nim wesentlich unlöslich. Dementsprechend verwendet man Mischungen dieser Lösungsmittel, um die erwünschte unterschiedliche Löslichkeit zu erzielen. Geeigneterweise verwendet man Mischungen von Methanol und Aceton, die 20-50Vol.-% Methanol enthalten. Das Natriumsalz des 2,2-Dimethylimidazolidinonderivats des Antibiotikums ist in der Methanol/Aceton-Mischung bei Raumtemperatur oder darunter unlöslich, während das Natriumsalz des 2,2-Dimethylimidazolidinonderivats des (E)-Isomers darin löslich ist. Dieser Unterschied in der Löslichkeit ist die Grundlage für die Trennung dieser ansonsten sehi ähnlxhen Verbindungen.

Das oben beschriebene Verfahren kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, es ist jedoch bevorzugt, bei etwas erhöhter Temperatur zu arbeiten, weil sich dann die Löslichkeiten der Reaktionspartner erhöhen und die Reaktionsgeschwindigkeit höher ist. Die optimale Temperatur kann mit einem Minimum an Versuchen unter Berücksichtigung der Stabilität des Antibiotikums und der Verluste durch dessen Zersetzung bei erhöhten Temperaturen sowie der Kristallform des erhaltenen Produkts bestimmt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Temperatur bei Verwendung von Methanol und Aceton vorzugsv/eise bei 35-55⁰C. Das Produkt kristrllisiert b<*i Ten peraturen von 40-55°C in einer 'eichter handhabbaren Form.

Wenn Alkyl-, Aryl- oder Aralkylketone zur Anwendung kommen, die für das AntiL. tikum und das (E)-Isomer keino geeigneten Lösungsmittel darstellen, kann man das Keton in einem organischen Lösungsmif al gelöst in einer Menge bereitstellen, die in etwa einem chemischen Äquivalent d6. Antibiotikums und dessen (E)-Isomers entspricht. In diesem Fall wählt man ein Lösungsmittel, in dem das aus diesem Keton erhaltene Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums* unlöslich ist, während das Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des (E)-Isomers darin löslich ist. Die Prüfung verschiedener Kombinationen an Ketonen, salzbildenden Reagentien und Lösungsmittel dahingehend, ob sie für die erfindurgsgemäßen Zwecke geeignet sind, ist dem Chemiker geläufig.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf Mischungen des Antibiotikums BMY-28100 anwendbar, in denen solvatisierte Formen des Antibiotikums und dessen (E)-Isomers vorhanden sind. Beispielsweise liefert das in der US-PS 4520022 beschriebene Verfahren ein kristallines Monohydrat, das eine geeignete Form zur Behandlung nach dem erfindungsgemäßun Verfahren darstellt. Eine weitere geeignfite Form ist das Dimethylformamidsolvat, das gemäß dem in der gleichzeitig anhängenden U.S.-Anmeldung Nr.759805, eingereicht am 29. Juli 1985, beschrieben ist. Auf die Offenbaru.-"i in dieser Anmeldung, dieTeil der vorliegenden Erfindung ist, wird hiermit Bezug genommen.

Pharmazeutisch verträgliche Metali- und Aminsalze sind diejenigen, die unter Umgebungsbedingungen stabil sind und deren Kationen nicht signifikant zur Toxizitä' oder biologischen Aktivität der Salze beitragen. Geeignete Metallsalze sind Natrium-, Kalium-, Calcium, Zink- und Magnesium! alze. Natrium- und Kaliumsalze sind besser wasserlöslich und bevorzugt. Aminsalze, die hergestellt werden aus Aminen, welche beispielsweise bei Benzylpenicillin vorwendet werden und die in der Lage sind, stabile Salze mit der sauren Carboxylgruppe zu bilden, umfassen beispielsweise die SaUe von Triallcyiarninen, wie Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzy !ethylendiamin, Dehyclroabiethylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin und Dicyclohexylamin. Einige dieser Aminsalze sind in Wasser unlöslich.

Die Anwendbarkeit von Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1 -imidazol dinyl]-3-[(Z)-1 -propenyl]-ceph-3-em-4-carboxylat als lösliche Dosierungsform für parenteral Injektionen wurde gezeigt, inderr eine wäßrige Lösung, die 250mg/ml dieser Verbindung enthält, hergestellt und die Antibiotikakonzentration in Lösung bei Raumtemperatur während einer Aufbewahrungszeit von mehreren Stunden gemessen wurde. Es wurde gefunden, daß die Lösung mit einem pH von 7,2 in ungefähr 2 Stunden 10% ihrer Wirksamkeit verlor. Das bedeutet eine weit größere Stabilität im Vergleich zu derjenigen des Natriumsalzes des Antibiotikums per se, das einen pH von 8,2 zeigt und in 30min 10% der Wirksamkeit verliert. Ein Wirksamkeitsverlust von 10% wird als tolerierbar erachtet, dagegen ist bei einer frischbereiteten Antibiotikumlösung eine sogen. Anwendungszeit von wenigstens 2 Stunden erforderlich. Die Stabilität dieser Substanz in festem Zustand wurde gezeigt, indem Proben dieser Substanz bei unterschiedlichen Ten iperaturen unterschiedlich lange aufbewahrt wurden und die Reinheit der Proben in unterschiedlichen Zeitabständen bestimmt wu de. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt: Stabilität in festem Zustand Zeit Temperatur, ⁰C % Restgehalt

4 Wochen 4 Wochen 4 Wochen 1 Woche 1Tag

37 45 56 70 100

100

102 98,6 94,0 80,0

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß die farbigen Verunreinigungen in dem Antibiotikum, das durch Hydrolyse eines Natriumsalzes eines Imidazolidinonderivatsdes Antibiotikums gewonnen wurde, verringert sind.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Imidazolidinonderivate von Aceton

Eine feste Mischung aus 83% des kristallinen Monohydrats des Antibiotikums BMY-28100 und 17% des (E)-Isomers da von (BMY-28167), die ein Gewicht von 102g hat, wird mit 2I Aceton vermischt. Die Aufschlämmung wird dann unter Rühren bei 40°C erwärmt. Unter weiterem Rühren werden 83,1 g (0,5m) Natrium-2-ethylhexanoat in Pulverform und anschließend 1,21 Methanol zugegeben. Innerhalb von 5min bildet sich unter fortgesetztem Rühren bei 40°C eine klare Lösung. Nach 15min beginnt das Natriumsalz des Acetonimidazolidinonderivats des Antibiotikums, nämlich Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolinyl)-3-[1-(Z)-propenyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, zu kristallisieren. Nach 1 h wird die Mischung sehr dick und es wird 11 Muthanol/Aceton 1:1 v/v zugegeben, um das Vermischen zu erleichtern. Nach weiterem Istündigem Rühren bei 40⁰C wird die Mischung auf 15-20⁰C unter Rühren gekühlt und das unlösliche Produkt wird anschließend durch Vakuumfiltration gewonnen. Der feuchte Filterkuchen wird in einer Mischung von 2I Aceton und 0,51 Methanol suspendiert und 1 h bei Iu⁰C gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, auf dem FiItT r mit 0,21 Methanol/Aceton 2:8 v/v und anschließend mit Aceton gewaschei· und in einem Vakuumexsikkator überführt und getrocknet. Eine iweite Fraktion wird durch Einengen des Filtrats auf 0,51 und Vermischen des Konzentrats mit 0,51 Aceton erhalten. Dieses Material wird abfiltriert, erneut in 11 Methanol/Aceton 1:5 v/v suspendiert, isoliert und getrocknet, wobei weitere 22,1 g des Produkts erhalten wurden, das hinsichtlich der Qualität dar ersten Fraktion entspricht. Gesamtausbeute 86,1 g (93%).

Analysendaten;

A. Struktur:

CO₂Na

MG: 451,49 Das Produkt wird als kristallines Hydrat erhalten.

Elementaranalyse:	55,85
ber.: %C	4,91
%H	9,31
%N	7,10
%S
% KF(H₂O)
% Sulfat	5.09
Asche

⁰AC	55,50
%H	5,00
%N	8,89
%S	6,83
% KF(H₂O)	4,58
% Sulfat
Asche (als Na)	4,77

Das IR-Spektrum ist in der beliebigen Fig. gezeigt. Im UV-Spektrum zeigt die Verbindung die folgende Absorption:

λ™,""= 222r.m (E = 14423).

Kernresonanzspektrum

Chemische Verschiebung (in bezug auf Trimethylsilylpropansulfonsäure Oppm in D₂O unter Was. irel minierung)

7,35	Dublett	2 H (Aromaten)	H¹
6,95	Dublett	2 H (Aromaten)	H¹
6,0	Dublett	1 H (Vinyl)	H⁷
5,75	Multiplen	1 H (Vinyl)	H⁸
5,25	Singulett	[2Singuletts]	H², H⁴,
4,78	Singulett	[3H]
3,47	Dublett vom Dublett	2H	CH"
1,65	Dublett	3H	CH?
1,50	Singulett	6H	2(CH₃ ³)

Anstelle von Aceton kann man in dem obigen Verfahren auch andere Kr lOne verwenden, beispielsweise Cyclohexanon, Methylethylketon, Cyclopentanon, Methylvinylketon und Methylisobut/Iketon.

Beispiel 2

Hydrolyse des Imidrzolidinonderlvats zum Antibiotikum

30g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Imidazolidinonderivats werden als Trockenpulver zu 175 ml Wasser gegeben, das zuvor auf 40°C erwärmt wird und das sich in einem Reaktionsgefäß befindet, welches mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und pH-Elektrode ausgerüstet ist. Der pH der Reaktionsmischung steigt beim Lösen des Acetonderivats und wird im Bereich von 5,8 bis 6,0 durch Zutropfen von 1 N HCI gehalten. Nach 15min wird eine zweite 30g Portion des Imidazolidinonderivats zugegeben, wobei der pH bei 5,8-6,) gehalten wird. Die letzte Portion des Imidazolidinonderivats (26g) wird ungefähr 15min nach Zugabe der zweiten Portion in der gleichen Weise zugegeben, der pH-Wert während eines Zeitraums von 4,5h verfolgt und während dieses Zeitraums durch Zugabe einer 1 N HCI bei 5,8-6,0 gehalten. Die Mischung wird dann auf ungefähr O⁰C gekühlt und der pH wird durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf 4,1 eingestellt. Nach 20min wird das Produkt abfiltriert, der Filterkuchen mit 100ml eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 62,4g (83,6%). Mittels PMR kann gezeigt werden, daß dieses Material 1,5Gew.-% des (E)-Isomers enthält. Mittels HPLC ergibt sich, daß dieses Material zu 94,9Gew.-% aus dem gewünschten (Z)-Isomeren und zu 1,78Gew.-% aus (E)-Isomeren besteht.

Das nachfolgend beschriebene Syster ι ist für eine HPLC-Untersuchung des Rohmaterials aus Beispiel 1 und des Produkts aus Beispiel ? auf die Anteile an (Z)- und (L)-Kcmponenten (BMY-2810O/BMY-28167) geeignet.

Betriebsbedingungen: (Säule: Lichrosorb C-18, Cat. No. 218604)

Mobile Phase: Pumpe A: 97,5 Teile 0,1 M NH^H₂PO₄, pH4,4,2,5 Teile Acetonitril

Pumpe B: Acetonitril

Gradient: Aus 100 % A zu 75 % A/25 % B in 25 min, lOminütiges Äquilibrieren der Säule Verdünnungsmittel: 25 %Acetonitril/Wasser Injektionsvolumen: 10 μηι Flow: 1,0 ml/min Detektor: UV bei 230 nm Probekonz. BMY-28100 Mischung, 2 mg/ml Retentionszeiten: BMY-28100 =11 min

BMY-28167 = 13 min

BMY-28100

Acetonid = 17 min

BMY-28167

Acetonid = 19 min

Beispiel 3

Umwandlung des Natriumsalzes eines Imidazolidinonderivats des Antibiotikums mit Natriumbisulfit 125mg des Produktes nach Beispiel 1 werden in 1 ml Wasser bei 45-50°C gelöst. 62,5mg (ungefähr 2,5MoI Äquivalente) Natriumbisulfit werden untor Rühren während 20min zu dieuer Lösung gegeben. Zu diesem Zeitpunkt ist es zweckmäßig, BMY-28100 Monohydrat-Impfkristalle (falls verfügbar) zuzugeben, dies ist jedoch nicht wesentlich. E<- .vird eine weitere halbe Stunde erhitzt und gerührt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur gef.ühit, eine we;t?re h -.!oe Stunde unter Rühren gehalten und das Produkt wird anschließend isoliert. Die Ausbeute beträgt ungefähr 60% BMY-28100 Monohydrat, das 1,8% an

(E)-Isomer enthält.

Beispiel 4

Acetonimidazollrtinonderiva t von BMY-28100 Dimethylf ormamid-Solvat

Materialien: 4,62g(0,0092m)BMY-28100· 1,5DMF

3,32 g (0,02 m) Natrium-2-ethylhexanoat

100ml Aceton

40ml Methanol

0,18ml (0,1m) Wasser

Eine Aufschlämmung von BMY-28100 · 1,5 UMF in der Methanol/Aceton-Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei man das Natrium-2-ethylhexanoat und anschließend das Wasser zugibt. Die Mischung wird unter weiterem Rühren auf 40°C erwärmt. Innerhalb von ungefähr 5min bildet sich eine klare Lösung. Etwa 10min danach beginnt sich ein Niederschlag auszubilden. Die Mischung wird unter Rühren 2¹Ah bei 40°C gehalten und anschließend auf ungefähr 18⁰C abgekühlt, das Produkt wird isoliert. Das Produkt ist im wesentlichen identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

Beispiel5 Kapselformulierung

Die nachfolgenden Materialien werden im Trockenzustand vermischt und anschließend in Hartgelatinekapseln bis zu einem Füllgewicht von 0,345g gegeben.

302,5g Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolinyl]-3-((Z)-1-propenyl]-ceph-3-em-4-carboxyiat-hydrat (Beispiel 1) 2,0g Magnesiumstearat

30,0g mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102)

10,5g Stärke Diese Menge reicht für 1000 zur oralen Verabreichung geeigneten Kapseln.

Betspiel 6 Injektionslösung

Beispiel 1 wird unter aseptischen Bedingungen durchgeführt, um steriles kristallines Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyD-S-oxo-i-imidazclinylj-S-KZj-i-propenyll-ceph-S-em^-carboxylatzu erhalten. Die Wasserlöslichkeit dieser Verbindung beträgt mehrere 100 mg/ml und dementsprechend sind geeignete Dosismengen in üblichen wäßrigen Injektionsträgern, wie Wasser, Glucoselösung, normale Kochsalzlösung u. dgl., leicht löslich. Beispielsweise können 302,3 mg an sterilem kristallinem Material aul einzelne Vials verteilt werden, welche mit sterilem Gummistopfen versehen und mit Aluminiumdichtungen verschlossen sind. Im Zeitpunkt der Anwendung injiziert man 2-3 ml des Injektionsträgers, beispielsweise steriles Wasser, in das Vial, zieht die Injektionslösung dann in die Spritze auf und verabreicht mittels parenteraler Injektion. Die Menge an Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1 -imidazolinyl]-3-I(Z)-1 -propenyll-ceph-S-em^-carboxylat entspricht dem Moläquivalent von 250mg des Antibiotikums BMY-28100.

Cdispiel 7

Suppositorienformulierung

Aus den folgenden Bestandteilen werden 100 zu rektalen Verabreichung geeignete Suppositorien hergestellt. 154,80g einer harten, spröden Fätt-Suppositoriengrundlage mit niedriger Hydroxylzaiil, beispielsweise Witepsol H-15 (Dynamit-Nobel)

30,23g Natrium-7-|2,2-dim'5th/l-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolinyl]-3-[(Z)-1-propenyl)-ceph-3-ein-4-carboxylatmonohydrat.

Die Fettgrundlage wird bei 50--50⁰C geschmolzen und anschließend bis auf eine Temperatur gerade oberhalb des Schmelzpunktes (35°C) unter mäßigem Rühren gekühlt. Das Imidazolidinylderivat wird dann auf die Oberfläche der geschmolzenen Giundlage gestreut, bis die gesamte Menge während eines Zeitraums von 15min verteilt ist. Man rührt eine weitere Stunde und gießt die Mischung dann in vorgeheizte Suppositorienformen. Die Form und den Inhalt läßt man dann auf 22-26⁰C abkühlen, die Suppoüitorien werden entfernt und verpackt. Jedes Suppositorium enthält eine Dosismenge, die 250mg des Antibiotikums BMY-28100-quivalent ist.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines S-KZj-i-PropenylJ-cephalosporin-imidarolidinonderivats der allgemeinen Formel I:

,0

Im v\ f.

worin R und R¹ die organischen Gruppen eines Alkylketons, acyclischen Ketons, Arylketons oder

Aralkylketons der allgemeinen Formel R-c-R ^ oder zusammen für den Rest eines cyclischen Ketons stehen, wobei das Keton ein Molekulargewicht von bis zu 200 besitzt oder eines pharmazeutisch verträglichen Metall- oder Aniinsalzes oder eines kristallinen Solvates dieser Säure oder dieses Salzes mit Giner pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[1-propenylJceph,3-em-4-carbonsäuremit