DD270531A5

DD270531A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolen

Info

Publication number: DD270531A5
Application number: DD30927087A
Authority: DD
Inventors: Tomas B Alminger; Rolf A Bergman; Hans Bundgaard; Per L Lindberg; Gunnel E Sunden
Original assignee: Aktiebolaget Haessle,Se
Priority date: 1986-11-21
Filing date: 1987-11-20
Publication date: 1989-08-02
Also published as: SE8604998D0; ZA878263B; LT3810B; LTIP1685A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen, die für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten mit die Magensäure hemmender Wirkung verarbeitet werden und gute Wasserlöslichkeit haben. Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden Benzimidazole der allgemeinen Formel und physiologisch verträgliche Salze hiervon hergestellt. Formel

Description

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Benzimidazole können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten verarbeitet werden, die die Magensäuresekretion exogen oder endogen stimulieren

10

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Benzimidazolderivate für die Hemmung der Magensäuresekretion sind in zahlreichen Patenten beschrieben. Unter diesen können die GB-PS 1 500 043, die GB-PS 1 525 958, die US-PS 4 182 766, die EP-PS 0 005 129 und die BE-PS 890 024 erwähnt werden. Benzimidazolderivate, die für die Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung spezieller Magen-Darm-Entzün^ düngen vorgeschlagen werden, sind in der EP-A-O 045 200 beschrieben. N-substituierte 2-(Pyridylalkylensulfinyl)-benzimidazole sind in der EP-A-O 176 308 beschrieben.

Für bestimmte pharmazeutische Anwendungsformen besteht ein großer Bedarf an hoher Wasserlöslichko.i.h der zu verwendenden Verbindung. Beispielsweise für Formulierungen für intravenöse und intramuskuläre Injektion ist die Dosis in einem kleinen Volumen eines wäßrigen Mediums zu lösen. Dies erfordert natürlich eine hohe Wasserlöslichkeit. Eine hoher Wasserlöslichkeit ist jedoch oftmals e\n großer Vorteil auch in ande-

30 ren Fällen, z. B. für orale Formulierungen.

Die Verbindungen nach dem Jtand der Technik haben allgemein eine geringe Wasserlöslichkeit, die eine Herstellung einer solch hochkonzentrierten Wasserlösung, wie sie für intravenöse und intramuskuläre Injektionen erforderlich ist, nicht erlaubt. Beispielsweise haben die in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 176 308 beschriebenen Verbindungen, die N-substituierte Benzimidazol-

27053

derivate darstellen, niedrige Wasserlöslichkeit und sind so nicht geeignet für die oben erwähnte parenterale Verwendung.

Ziel der Erfindung 5

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer die Magensäuresekretion exogen oder endogen stimulierender Verbindungen, die bei der Verhinderung und Behandlung peptischer Geschwüre verwendet werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit die Magensäuresekretion von Säugetieren einschließlich Menschen hemmenden Verbindungen mit hoher Wasserlöslichkeit.

Diese Verbindungen sind Benzimidazole der allgemeinen Formel I

und physiologisch vertragliche Salze derselben, worin 30

X -S- oder -SO- bedeutet,

12 3 4 R , R , R und R gleich oder verschieden sind und

(a) H (b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(d) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,

270S₃I

(e) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,

(f) Halogen,

(g) -CN, 5 (h) -CF₃,

(i) -NO₂, (j) -COR¹⁰,

(k) Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, (1) Alkylsulfinyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,

(m) Arylthio, -sulfinyl, -sulfonyl, -sulfonyloxy, -oxysulfonyl, -sulfonamido oder -aminosulfonyl, wobei jede Arylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Ha-Γ5 logen, CF₃, (C, ₅)-Alkyl oder (C_1-5J-AIkOXy bedeuten, (n) Arylalkyl oder Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- bzw. Alkoxyteilen, wobei der Arylteil gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF^, ^ (Cit-)-Alkyl oder (C, _-)-Alkoxy bedeuten,

(o) Aryl oder Aryloxy, wobei jede Arylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF.,, (C, __) -Alkyl

oder (C,__)-Alkoxy bedeuten,

(p) Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis

11, besonders 1 bis 6 Halogenatomen oder

(q) Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder (r) R und R , R und R oder R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring einen oder mehrere 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe bilden, die jeweils gesättigt oder ungesättigt sein können und 0 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, S und O enthalten können, wobei jeder Ring gegebenenfalls mit 1 bis 10, zweckmäßig 1 bis 6, besonders 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten oder wobei zwei oder vier der erwähnten Substituenten zusammen ein oder zwei Oxo-

2705₃)

O

" 12 2

gruppen 1-C-) bilden können, wobei, wenn R und R , R

3 3 4

und R oder R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring zwei Ringe bilden,

die Ringe miteinander kondensiert sein können,

OO 00

-OCR⁵, -OP-(O) -R^e, -OP-O-P-(O) -R^e oder

I S ι ι S

OH OH OH

0 0 0

-OP-O-P-O-P-(0)_s-R^e bedeutet, OH OH OH

R⁵ Λ*

^f 15 (a) -(O). - A - tr

²⁰

(b) -(0)_t - (CH₂)_r -

(R^q)_v

/ (CH₂)_pX

R^a

bedeutet,

worin der Substituent an der Phenylgruppe in meta- oder in para-Stellung steht,

I E - _S - B - N(T

worin der Substituent an der Phenylgruppe in meta- oder in ara-Stellung steht,

D^

(e) - (0)_t - A - Ojj - B - Ni

0S₃]

_Ra

(f) - (0)_t - A - C - Λ - (CH₂)

(g) - (0)_t - A - C - N N - R^d

(h) - (CH₂)_u -CHCOOH or - CH - (CH₂)_U

NH_? NH-Ϊ5

COOH

(i) mono- oder dicarboxysubstituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder mono- oder dicarboxysubstituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinyloxy oder

(J) 20

N - (R^q)_v

bedeutet,

R⁶ (a) H,

(b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen/

(c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

(d) Halogen bedeutet, 30

R⁸ (a) H,

(b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffato-3b men,

(d) rialogen,

(e) Arylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet,

1 R⁷ (a) H,

(b) Alky] mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,

(c) Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,

(d) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,

(e) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,

(f) Aryloxy, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF₃, (C,_₃)-Alkyl oder (C, ,)-Alkoxy bedeuten,

(g) Arylalkyl oder Arylalkoxy mit 1 bis· 7 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyteil, wobei der Arylteil gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF,, (C,_^)-Alkyl oder (C₁ _.,)-Alkoxy bedeuten, (h) Alkenyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkenyl-

teil,

(i) Alkinyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkinylteil,

(j) Alkylthio mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,

(k) Arylthio oder Arylalkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom im Alkylteil, (1) Dialkylamino mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkylteile,

(m) Morpholino,

(n) Piperidino,

(ο) N-Methylpiperazino, 30 (p) Pyrrolidino,

(q) Fluoralkoxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluoratomen bedeutet oder

fi "7 7 ft

R und R oder R und G zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Pyridinring einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder ein gegebenenfalls alkyliertes Stickstoffatom enthalten kann,

2 7 0 5

— C. £. —

IR⁹ (a) H oder

(b) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R (a) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (b) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

(c) Aryl bedeutet,

A (a) geradkettiges oder verzweigtkettiges (C,_„)-Alkylen,

(b) (C, _)-Cycloalkylen oder

(c) (C₄_q)-Alkylen, das eine Cycloalkylengruppe enthält, bedeutet,

' B (a) -(CH₂)_m- oder

(b) -CH-R^f bedeutet,

E (a) -0- oder

(b) -NH- bedeutet,

Z, (a) -CHC oder

(b) -Nc: bedeutet,

(b) -NR^d (R^q)_v-,

(c) -S- oder

(d) -O- bedeutet,

R^a, R , R^c, R und R^q gleich oder verschieden sind und (a) H,

(b) (C₁_₆)-Alkyl bedeuten,

R^e (a) H,

(b) (C₁_₆)-Alkyl oder

(c) Aryl-(C₀ ,)-alkyl, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF,, NO₂, (C,_c)-Alkyl oder (C,_₅)-Alkoxy bedeuten, ist,

0*31

1 R die Seitenkette einer Aminosäure ist,

m eine der ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, ρ eine der ganzen Zahlen 1, 2, 3 oder 4 ist, q eine der ganzen Zahlen 1, 2, 3 oder 4 ist, r eine der ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ist, s 0 oder 1 ist, t 0 oder 1 ist, u 1 oder 2 ist und _.. ..- .. ν 0 oder 1 ist,

wobei die Gruppe D, wenn sie eil. oder zwei Carbonsäuregruppen oder eine phosnhorhaltige Gruppe enthält, vorzugsweise in der Form ei.ios mono-, di-, tri- oder tetraionischen Salzes, das ein physiologisch verträgliches Gegenkation ent-

IS hält, vorliegt und, v/enn eine Aminofunktion enthalten ist, in der Form eines Ammoniumsalzes (v = 1; der Stickstoff ist positiv geladen) mit einem phy biologisch verträglichen Gegenanion sein kann oder in der Form eines freien Amins (v = 0) vorliegen kann. Im Falle, daß R die Seitenkette von Asparaginsäure (u ^:= 1) oder Glutaminsäure (u - 2) in h) ist, kann R auch in zwitterionischer Form vorliegen. Dabei ist

(1) A (^C3_7)__{Cycloalkylen oder} (C₄_₉)-Alkylen, das eine Cycloalkylengruppe enthält, wenn die folgenden Bedingungen gleichzeitig erfüllt sind:

(a) R^a R⁵ ist -(O)-A-N

30 ^(R K

(b) R^a ist H, (C₁_₃)-Alkyl,

(c) R^b ist H, (C₁_₃)-Alkyl,

(d) ν ist 0, oder R^ ist H, und ν ist 1,

/T Q

(2) eine oder beide der Gruppen R und R sind Halogen, wenn R Dialkylamino, Morpholino oder Piperidino ist.

Es sei darauf hingewiesen, daß die Ausdrücke "Alkyl" und

"Alkoxy" geradkettige, verzweigtkettige und zyklische Strukturen einschließlich Cycloalkylalkyl bzw. Cycloalkylalkoxy einschließen.

Die Anzahl der Kohlenstoffatomen in einem bestimmten Rest ist in dieser Beschreibung entweder ausdrücklich angegeben oder in abgekürzter Form in Klammern aufgeführt, wie (C, ,)-Alkyl. .·.. . ...

Die Verbindungen der Erfindung, die Sulfoxide sind, haben ein asymmetrisches Zentrum im Schwefelatom, d. h. diese Verbindungen existieren als zwei optische Isomere (Enantiomere), oder wenn sie auch ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten, haben die Verbindungen zwei oder mehr diastereomere Formen, von denen jede in zwei enantiomeren Formen existiert.

Sowohl die: reinen Enantiomeren, racemischen Gemi: clie (50 % eines jeden Enantiomeren) und ungleichen Gemische liegen innerhalb de;s Erf indungsgedankens. Es sei dies so verstanden, daß alle möglichen diastereomeren Formen (reine Enantiomere oder racemische Gemische) innerhalb des Erfindungsgedankens liegen.

Die Verbindungen nach der Erfindung, die Sulfide (X = 3) sind, können infolge eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoff atome (wie oben beschrieben) asymmetrisch sein. Die verschiedenen mögliche/! diastereomeren Formen wie auch die reinen Enantiomeren und racemis-hen Gemische liegen inner-

30 halb des Erfindungsgedankens.

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind:

1. Verbindungen, worin X -SO- ist,

35 2. Verbindungen, worin X -S- ist,

12 3 4

3. Verbindungen, worin R , R , R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C, _.)-Alkyl, (C,, ₆)-Cycloalkyl, (C, .)-Alkoxy, (C_1-2)-Alkoxy-(C,_₂)-alkyl,

3t

(C, ρ)-Alkoxy-(C, -)-alkoxy, Halogen, CF₃, (C_3-4)-Alkanoyl, Arylcarbonyl, (C, ₂)-Alkoxycarbonyl, Aryl-(C,_₃)-alkoxy, Aryl, Halogen-(C,_₄)-alkoxy, Hydroxy-(C,_₄)-alkyl, (C_2-4)-Alkanoyl-(C,_-)-alkyl bedeuten oder worin R und R zusammen mit den Ringatomen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, sauerstoffhaltigen oder carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch 1 bis 6 Substituenten substituiert sein kann, welche gleich-oder-verschieden sein können und Halogen, (C, _o)-Alkyl oder, wenn zwei der Substituenten zusammengenommen sind, eine Oxogruppe bedeuten,

1 2 "* 4

4. Verbindungen, worin R , R , R" und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C, .) -Alkyl, (C, ^-Alkoxy, (C,_₂)-Alkoxy-(C,_₂)-alkyl, Fluor, CF₃, (C₂_₄)-Alkanoyl, (C,_₂}-Aikoxycarbonyl. Fluor-(C,_.)-alkoxy oder Hydroxy- (C, _₄) -alkyl bedeuten oder worin R ".nd R eine der Gruppen -OCH₂O, -OCF₃O, -OCF^-CHFO- oder

-C(CH-J₉COC(CH.,) bilden,

123 4

5. Verbindungen, worin R , R , R und R gleich oder ver-

schieden sind und Wasserstoff, Methyj, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Fluor, Trifluormethoxy, Tetrafluorethoxy, Hydroxymethyl

2 3

bedeuten oder worin R" und R eine Gruppe -OCF-O- oder

-CfCH-J₉COC(CH-), bilden,

6. Verbindungen, worin R , R , R und R gleich oder verschieden sin»* und Wasserstoff, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxv^ethyl, Ethoxymethyl, Fluor, TrifIuormethoxy, Tetrafluorethoxy, Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl bedeuten,

7. Verbindungen, worin R und R H und R und R tert-Butyl, Methoxy, Methoxymethyl, Fluor, Trif1aormethoxy, Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl bedeuten,

12 3 4

8. Verbindungen, worin R , R , R und R H, Alkyl mit 1 bis

6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

9. Verbindungen, worin R und R H und R und R beide Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

12 3 4

10. Verbindungen, worin R , R , R und R alle H sind,

1 11. Verbindungen, worin R und R Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlen-

2 3 Stoffatomen und R und R H oder Hydroxyalkyl mit 1 bis

2 Kohlenstoffatomen sind,

13 4 2

12. Verbindungen, worin R , R und R H bedeuten und R OCH.

ist,

12 4 "*

13. Verbindungen, worin R , R und R H bedeuten und R" OCH₃

ist,

14. Verbindungen, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeu-

tet,

15. Verbindungen, worin R Aryloxy oder Arylalkoxy ist,

16. Verbindungen, worin R Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

17. Verbindungen, worin R H oder CH^, besonders H ist,

15 18. bevorzugte Substituenten in der Stellung 1 des Benzimid- .

9 azolkernes sind jene, worin R H ist und D die Bedeutung

der nachfolgenden Tabelle I hat,

19.

" Verbindungen, worin D -OCR ist,

20. OO

•ι r-\ _d

Verbindungen, worin D -OC-A-C-N^N-R ist, besonders Säureadditionssalze hiervon, 21. 0 0

Il Il / V

Verbindungen, worin D -OCCH₂CH₀C-N N-CH₃ oder 0

₂CH₂CH₂C-N^n-CH₃ ist, besonders Säureadditionssalze niervon,

?2.

¹¹ e Verbindungen, worin D -OP-(O) R , besonders Alkalisalze

I S

hiervon, OH

23. 0

II Ii _e

Verbindungen, worin D -OP-O-P-(O) R , besonders Alkali-

1 1 S

salze hiervon, OH OH

24. 0 0

Tcx " " " G

^J-> Verbindungen, worm D -OP-O-P-O-P-(O) R , besondes Alka-

III ^S

lisalze hiervon, OH OH OH

1 25. OO

Il Il g

Verbindungen, worin D -OP-O-P-OR , besonders Alkalisalze

I I

hiervon, OH OH

5 26. 0

" e Verbindungen, worin D -OP-OR , besonders Alkalisalze

hiervon, OH

2 7. 0

" e Verbindungen, worin D -OP-R , besonders Alkalisalze

hiervon, OH

28. 0

Il

Verbindungen, worin D -OP-OH, besonders Alkalisalze

15 hiervon, OH

29. 0

Il

Verbindungen, worin D -OP-OCH-, besonders Alkalisalze hiervon, OH

30. 0

Il

Verbindungen, worin D -OPOC₉Hj-, besonders Alkalisalze hiervon bedeutet, OH

31. Verbindungen, worin R eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist,

32. bevorzugte Benzimidazolstrukturen sind unsubstituierte oder 5-Methoxy- und 6-Methoxy-substituierte,

33. bevorzugte Pyridinteile sind: 3,5-Dimethyl-4-methoxy-, 3-Methoxy-4-methoxy-, 5-Ethyl-4-methoxy-, 4-Methoxy-, 4-Ethoxy-, 4-Isopropoxy-, 3,5-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 4, 5-Dimethyl-, 3-LMethyl-4- ( 2 , 2 , 2-trif 1 uor) -ethoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 4,5-Dimethoxy-, 3-Methyl-4-ethylthio-, 3-Methyl-4,5-dimethoxy-, 3,4,5-Trimethyl-, 3-Ethyl-4-methoxy-, 3-n-Propyl-4-methoxy-, 3-Isopropyl-4-methoxy-, 3-tert-Butyl-4-methoxy-substituiert,

34. besonders bevorzugte Pyridinteile sind: 3,5-Dimethyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 3-Ethyl-4-methoxy-, 4-

Methox-, 4-Ethoxy--und 4-Isopropoxy-substituierte, besondars 3,5-Dimethyl-4-methoxy-substituierte,

35. weitere bevorzugte Verbindungen erhält man durch Kombination der angegebenen bevorzugten Bedeutungen für einige oder alle der Reste X und R - R , die oben in den Gruppen 1 bis 34 angegeben sind,

36. bevorzugte der Pyridinylmethylsulfinylbenzimidazolreste sind:

OCh:

CH,

CH.

fi 8 37. bevorzugte Gruppen der Reste R und R sind H, CH,, C₃H₅, n-C₃H₇, 1-C₃H₇ und tert-C₄H„,

38. dia am meisten bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind: OCH.

2705₃

39. andere bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind: OCH,

CH₂OPOC₂H₅ CH₂OPOC₂H₅

O⁰Na⁺ 0"Na⁺

Erläuternde Beispiele der verschiedenen Reste in der Formel I sind folgende. Diese erläuternden Beispiele sind anwendbar auf die verschiedenen Reste je nach der Kohlenstoffatomzahl, die für jeden Rest vorgeschrieben ist.

12 3 4 5 Die Gruppe Alkyl in den Definitionen von R , R , R , R , R ,

R⁶, R⁷, E⁸, R⁹, R¹⁰, R^a, R^b, R^C, R^d, R^e und R^q ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl und Cyclohexylmethy]. Niedermolekulare Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sind besonders bevorzugt.

Die Gruppe Alkoxy in den Definitionen von. R , R , R , R , R , R , R . R und R ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, n-Hexoxy, Cyclopropoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexoxy, Cyclopropylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclopentylethoxy und Cyclohexylmethoxy. Niedermolekulare Alkoxygruppen s.vnd bevorzugt, besonders jene mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine niedermolekulare AIkoxygruppe mit besonders zweckmäßig 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropo.'.y.

12 3 4 Halogen in den Definitionen von R , R , R und H ist Chlor, Brom, Fluor und Jod, vorzugsweise Chlor, Brom und Fluor.

2 70 5 3 I

In R , R , R , R und R ist das Alkyl, wenn diese Gruppen Alkylthio oder Alkylsufinyl bedeuten, vorzugsweise ein niedermolekulares Alkyl mit besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Methylsulfinyl, Ethylthio, Ethylsufinyl, Isopropylthio, n-Butylsulfinyl oder Isobutylthio.

Die Gruppe Aryl hat, wenn sie in R,R,R,R,R,R und R^e vorliegt, vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoff atome, wie eine Phenylgruppe.

R , R , R , R und R , die eine Aryloxy- oder Arylthiogruppe repräsentieren, haben vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffato-

me, besonders bevorzugt bis zu 6 KohlenstoffaLome, wie eine Phenoxy- oder Phenylthiogruppe.

Die Gruppen Arylalkyl, Ary.l.alkoxy und Arylalkylthio haben, wenn sie in R, R, R, R, R, R, R und R^e vorliegen, · vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome in der Arylgruppe. Besonders bevorzugt sind 6 Kohlenstoffatome in der Arylgruppe und 1 bis 3 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe bzw. AIkoxygruppe, wie Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylmethoxy, Phenylethoxy, Phenylpropyl, Phenylisopropoxy, Phenylmethyl-

25 thio und Phenylethylthio.

Die Gruppe "(C.__)-Alkylen, die eine Cycloalkylengruppe enthält" ist, wenn sie in A vorliegt, besonders

30 -CH₂-/^., -CHgCI^-^^- _oder -CH

R , R", R , R und R , die eine Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxygruppe darstellen, sind beispielsweise Methoxymethoxy, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethy]., Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, Methoxypropoxy, Ethoxyethoxy und Propoxyethoxy.

R hat, wenn es eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe be-

^270S3f

deutet, vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 3 bis 4 Kohlenstoffatome, wie Allyloxy, Propargyloxy, 2-Butenyloxy und 2-Butinyloxy.

1 2 Erläuternde Beispiele von Ringstrukturen, die von R und R ,

2 3 3 4 R und R oder R und R gebildet werden, sind: --CH₂CH₂CHr, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃J₂CH₂-, -(CH₂J₅-, -CH=CH-CH=CH-, -CH₂COCH₂-, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂C

-CH₂CH₂NH-, -CH=CH-CH=N-, -COCH₂CO-, _{22 2} -SCH₂CH₂S-, -C(CH₃)₂-CO-C(CH₃)₂-, -OCF₂O-, -OCF₂CHFO-, -OCF₂CF₂O- und -OCF₂CFClO.

fi 7 7 8 R und R oder R und R sind, wenn sie einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeuten, vorzugsweise ein gesättigter carbozyklischer Ring oder ein gesättigter Ring, der ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom enthält, in der 4-Stellung im Pyridinring, wie -CH₂CH₂CH₂-,

-, -0-CH₂CH₂-, -0-CH₂CH₂CH₂-, -SCH₂CH₂- oder

12 3 4

R , R , R und R sind, wenn sie Halogenalkoxy bedeuten, vorzugsweise

ein niedermolekulares Halogenalkoxy. Besonders bevorzugt sind niedermolekulare Fluoralkoxy- oder Fluorchloralkoxygruppen, wie OCF-, OCHF₉, , OCF₂CF₃, OCF₂Cl oder OCH₂CF₃.

Wenn R Fluoralkoxy bedeutet, ist es beispielsweise ₂₃

CCH₂CF₂CF₃ und OCH₂CF₂CHF₂.

12 3 4

R , R , R und R sind, wenn sie Hydroxyalkyl bedeuten, bei-

30 spielsweise CH_?OH, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OH oder (CH₃J₄OH.

Wenn R eine Dialkylaminogruppe bedeutet, ist es vorzugsweise -N(CH₃J₂ oder -N(C₃H₅J₂.

R , das die Seitenkette einer Aminosäure bedeutet, ist zum Beispiel CH.,, das sich von Alanin herleitet, oder (CH-)..COOH, das sich von Glutaminsäure herleitet.

2 7 O S 3 1

Für die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, fallen sowohl die reinen Enantiomeren als auch die racemischen Gemische unter den Erfindungsgedanken

5

Weitere erläuternde Beispiele der Reste in der Formel I finden sich in den Ausführungsbeispielen und Aufzählungen spezieller Verbindungen an verschiedenen Stellen in dieser Beschreibung,

Es wird angenommen, daß Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, bevor sie ihre Wirkung zeigen. Eine solche Umwandlung kann in dem N-Substituenten in der Stellung 1 im •Benzimidazolring erfolgen. Außerdem dürften Verbindungen nach der Erfindung, worin X S ist, ihre antisekretorische Wirkung nach einer Umwandlung in Verbindungen zeigen, worin X SO ist.

Die Verbindungen der Formel I, worin D R COO ist, können wie folgt hergestellt werden:

A. Umsetzung einer Verbindung der Formel II

κ . >r^ D" ι

R^?

R³

³⁰ ₉ inOH

fr ^

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und X wie in Verbindung mit Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III

R⁵COOH III

2 7 05 3 ι

1 oder einem aktivierten Derivat derselben, worin R wie oben im Zusammenhang mit Formel I definiert ist.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfolgt zweckmäßig entweder direkt in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und gegebenenfalls auch in Gegenwart von N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder mit einer aktivierten Form der -Verbindung III, wie einem Säurehalogenid oder einem gemischten Anhydrid oder einem Carbonat.

Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoff, wie Toluol und Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methy-

• lenchlorid oder Chloroform, oder polare Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid (DMF), Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF) und Pyridin.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III kann bei einer Temperatur zwischen -15 ⁰C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

B. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

9 R H ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV

R²,

R⁴,

R⁷,

worin R^, R", R^J, R~", R", R', R" und X wie oben für Formel ι definiert sind, Z Halogen, wie Cl, Br oder I, oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V, VI, VII, VIII, IX, X oder XI:

7 0 5

R⁵-C0₂M

R^p0-P-(0)_$R^c OM

MO-P-(O)₅-R OM

Π MO-P-OM

OM

VI

VII

VIII

R^p0-P-0M OM

O O

M0-P-0-lj-(0)_s-fs^e OM OM

M0-P-0-P-0-P-(0)₅-R^e OM OM OM

IX

XI

5 e . worin s, R und R wie oben in Verbindung mit Formel I definiert sind, R™ eine geeignete Schutzgruppe, wie Cyanoethyl, Benzyl oder p-Nitrophenyl, ist und M ein Gegenion, wie Na , K , Ag oder Trialkylammonium, ist. Im Falle, wo eine Schutzgruppe verwendet wird, wird eine solche Schutzgruppe nach der Kupplungsreaktion entfernt (siehe unter E nachfolgend).

C. Oxidation einer Verbindung der Formal I

R und D die

worin X S ist und R , R , R' angegebene Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel I, worin X SO ist, zu ergaben. Diese Oxidation kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt werden, das aus der Gruppe Salpetersäure, Wasserstoffperoxid, Persäuren, Perester, Oxon, Distickstofftetraoxid, Jodosobenzol, N-HaIogensuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, tert-Butylhypochlorit, Diazabicyclo-[2,2,2 ]-octanbromLdkomplex, Natriummetaperjo-

2 7 O 5 3 1

dat, Selendioxid, Mangandioxid, . Chromsäure, Cerammoniumni- trat, Brom, Chlor und Sulfurylchlorid ausgewählt sind. Die Oxidation findet gewöhnlich in einem Lösungsmittel statt, worin das Oxidationsmittel in einigem Überschuß bezüglich des zu oxidierenden Produktes vorliegt.

Die Oxidation kann auch enzymatisch unter Verwendung eines oxidierenden Enzyms oder mikrobiotisch unter Verwendung eines geeigneten Mikroorganismus durchgeführt werden.

10

D. Umsetzung einer Verbindung der Formel HA

15

HA

worin R,R,R,R,R,R,R und X wie im Zusammenhang mit Formel I definiert sind und M entweder ein Metallkation, wie Na , K , Li oder Ag , oder ein quaternäres Ammoniumion, wie Tetrabutylammonium, ist, mit einer Verbindung der Formel

25

D-CH-Y R⁹

XII

worin D und R wie in Verbindung mit Formel I definiert sind und Y ein Halogen, wie Cl, Br oder I, oder eine funktionell äquivalente Gruppe ist.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel HA mit einer Verbindung der Formel XII erfolgt zweckmäßig unter Schutzgas in Abwesenheit von Wasser. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Benzol, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln HA und XII kann bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

E. Entfernung einer Schutzgruppe in dem Substituenten D erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So können beispielsweise die Phosphate als Dibenzyl- oder Diphenylester geschützt werden, die mit Natriumjodid in Aceton oder durch basische Hydrolyse gespalten werden können. Die Cyanoethylschutzgruppe kann durch Behandlung mit einer Base, wie NaOH, entfernt werden.

C Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsmaterialien _fl werden die Endprodukte der Formel I entweder in neutraler Form oder Salzform erhalten. Sowohl die neutralen Verbindungen als auch die Salze der Endprodukte liegen innerhalb des Erfindungsgedankens. So können Salze auch als Haemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden.

Säureadditionssalze der aminohaltigen Verbindungen können in einer an sich bekannten Weise in die freie Base unter Verwendung basischer Mittel, wie von Alkali, oder durch Ionenaustausch umgewandelt werden. Die erhaltenen freien Basen können dann mit organischen oder anorganischen Säuren in f 25 Salze überführt werden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die V geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Beispiele solcher Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, aliphatisehe, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäurß, Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulronsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthyl-

705₃t

sulfonsäure oder SuIfanilsäuren, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Basenadditionssalze der carbonsäure- oder phosphorhaltigen Verbindungen können in entsprechender Weise in die Säureform überführt und dann in ein therapeutisch geeignetes Salz, wie Natrium- oder Kaliumsalze,wieder rückverwandelt werden.

Erhaltene Racemate Können nach bekannten Methoden getrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel.

C Im Falle diastereomtrer Gemische iRacematgemische) können

» diese in stereosimere (diastereomere) reine Racemate mit { ·

Hilfe der Chromatographie oder fraktionierten Kristallisation getrennt werden.

Die in den Methoden A bis E benutzten Ausgangsmaterialien sind in einigen Fällen neu. Diese neuen Ausgangsmaterialien können jedoch nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Ausgangsmaterialien der Formel II bekommt man durch Umsetzung der entsprechenden Benzimidazolverbindung, die in der

# 25 Stellung N-I H trägt, mit einem Aldehyd R CHO.

Ausgangsmaterialien der Formel IV sind neu und stellen als solche einen Teil der Erfindung dar. Verbindungen der Formel IV, worin Z Cl ist, werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Chlorierungsmittel, wie SOC1„, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie CH_C1„, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Gemischen hiervon, hergestellt. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin Z Br oder ι ist, werden analoge Methoden verwendet, die geeignete Reagenzien benutzen, welche Brom, wie BBr.,, oder Jod enthalte»-. Beispiele dieser Zwischenprodukte sind in dtn Ausführungsbeispielen Il bis 139 in Tabelle 3 nachfolgend zusammenge-

1 stellt.

Die Ausgangsmaterialien mit X=S, die in der Methode C verwendet werden, können gemäß der Methode A odtr der Methode B erhalten werden.

Nach einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung eines Restes der Formel

10 D-CH-

R⁹

worin D und R wie in Verbindung mit Formel I definiert _f:,- sind, als Substituent in der Stellung N-I des Benzimidazolkerns als Mittel zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von die Magensäuresekretion hemmenden Benzimidazolderivaten.

Die Erfindung betrifft auch die Magensäuresekretion hemmende Benzimidäzolderivate, die in der Stellung N-I des Benzimid-

azolkerns einen Rest der Formel D-CH(R )- haben, worin D und

9 R wie ir Formel I definiert sind.

9 Die bevorzugten Bedeutungen von D und R sind überall in

dieser Beschreibung angegeben.

t: ²⁵

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung {,. der Formel

D-CH-Y 30 R⁹

9 worin D, R und Y wie in dieser Beschreibung definiert sind, als Mittel zur Bindung an die Stellung N-I des Benzimidazolkernes zur Steigerung der Wasserlöslichkeit von Benzimidazolderivaten mit Magensäuresekretion hemmender Wirkung.

Allgemein gesprochen, dienen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Hemmung der Magensäuresekretion bei

Säugetieren einschließlich Menschen. In diesem Sinne können die Verbindungen zur Verhinderung und Behandlung von Marjen-Darm-Entzündungea und von mit Magensäure zusammenhängenden Erkrankungen bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden, wie bei Gastritis, Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren und Rückflußaesophagitis. Außerdem können die Verbindungen für die Behandlung anderer Magen-Darm-Störungen verwendet werden, vco eine die Magensäuresekretion hemmende Wirkung erwünscht ist, wie bei Patienten mit Gastrinom und bei Patienten mit akuter oberer Magen-Darm-Blutung. Sie könnpri auch bei Patienten in Intensivpflegesituationen sowie prä- und postoperativ verwendet werden, um Säureansaugen und £ Streßulzeration zu verhindern.

1$ Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I nicht nur als Inhibitoren für die Magensäuresekretion bei Säugetieren einschließlich Menschen wirksam sind, sondern daß sie auch eine überraschend hohe Wasserlöslichkeit gegenüber Verbindungen nach dem Stand der Technik haben.

Die Verbindungen nach der Erfindung, worin X SO bedeutet, zeigen allgemein höhere chemische Beständigkeit in Wasserlösungen bei dem pH-Wert, bei dem sie optimale Stabilität zeij 25 gen, im Vergleich mit den entsprechenden Verbindungen ohne die N-1-Substitution beim gleichen pH-Wert. Einige der Vert bindungen nach der Erfindung zeigen überaus hohe chemische Beständigkeit in Lösung. Die Verbindungen der Formel I sind daher besonders geeignet für parenterale, speziell intravenöse und intramuskuläre Verabreichung. Die hohe Löslichkeit und chemische Beständigkeit machen die Verbindunqen nach der Erfindung geeignet für andere Verabreichungswege, wie beispielsweise für orale und rektale Verabreichung.

Für klinische Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung in pharmazeutische Formulierungen für orale, rektale, parenterale oder andere Verabreichung eingearbeitet. Es ist besonders bevorzugt, die Verbindungen nach der Erfin-

dung in pharmazeutiche Formulierungen für parenterale Verabreichung einzuarbeiten. Die pharmazeutische Formulierung enthält eine Verbindung nach der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial. Das Trägermaterial kann in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Vedünnungsmittels oder einer Kapsel vorliegen. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiven Verbindungen zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparates, zwischen 0,2 und 20 Ge /.-% bei Präparaten für parenterale Verwendung und zwischen 1 und 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung

C

r Bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, die ei-

Ij ne Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder einem anderen geeigneten Trägermaterial, sowie mit Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyethylenglycolwachsen, vermischt werden. Das Gemisch wird dann zu Granalien verarbeitet oder zu Tabletten verpreßt. Sulfoxide enthaltende Granalien und Tabletten können mit ei-{ 25 nem Darmüberzug versehen werden, der die aktive Verbindungsform gegen säurekatalysierten Abbau schützt, solange die Dosierungsform im Magen bleibt. Der Darmüberzug wird unter pharmazeutisch verträglichen Darmüberzugsmaterialien ausgewählt, wie Bienenwachs, Schellack oder anionischen filmbildenden Polymeren, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, teilweise methylveresterten Methacrylsäurepolymeren und dergleichen, wenn bevorzugt in Verbindung mit einem geeigneten Weichmachen. Zu diesem Überzug können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um zwi-

-55 sehen Tabletten oder Granalien mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorhandenen aktiven Verbindung zu unterscheiden.

270S₃I

Weiche Gelatinekapseln können als Kapseln hergestellt werden, die ein Gemisch der aktiven Verbindung oder Verbindungen nach der Erfindung, von Pflanzenöl, Fett oder anderem geeigneten Trägermaterial für weiche Gelatinekapseln enthalten. Weiche Gelatinekapseln können auch, wie oben beschrieben, mit einem Darmüberzug versehen werden. Harte Gelatinekapseln können Granalien oder mit Darmüberzug versehene Granalien der aktiven Verbindung enthalten. Harte Gelatinekapseln können auch die aktive Verbindung in Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten. Die harten Ge-

v latinekapseln können auch, wie oben beschrieben, mit einem Darmüberzug versehen sein.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, dia die aktive Substanz mit einer neutralen Fettbase vermischt enthalten, oder sie können in der Form einer Gelatinerektalkapsel hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl, Paraffinöl oder einem anderen geeigneten Träger für Gelatinerektalkapseln enthalten, oder sie können in der Form eines fertigen Mikroeinlaufs oder in der Form einer Trockenmikroeinlaufformulierung, die unmittelbar 25 _vor d_er Verabreichung in einem geeigneten Lösungsmittel anzumachen ist, hergestellt werden.

Ein flüssiges Präparat für orale Verabreichung kann in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, z.

B. als Lösungen oder Suspensionen, die 0,2 bis 20 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten, wobei der Rest aus Zucker oder Zuckeralkohole.n und einem Gemisch von Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und Polyathylenglycol besteht. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose oder andere Verdickungsmittel enthalten. Flüssige Präparate für orale Verabreichung ;önnen auch in der Form eines Trockenpulvers hergestellt werden, das vor der Verwendung mit einem

-42-1 geeigneten Lösungsmittel anzumachen ist.

Lösungen für parenterale Verabreichungen können als eine Lösung einer Verbindung nach der Erfindung in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gv.w.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und in Ampullen oder Fläschchen mit unterschiedlicher Dosierungseinheit abgefüllt werden. Lösungen für parenterale Verabreichung können auch als ein Trokkenpräparat hergestellt werden, das vor der Verwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel anzumachen ist.

Die typische Tagesdosis der aktiven Substanz variiert in einem weiten Bereich und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise von dem Einzelerfordernis eines jeden Patienten, dem Verabreichungsweg und der Erkrankung. Im allgemeinen liegen orale und parenterale Dosierungen im Bereich von 5 bis 500 mg je Tag aktiver Substanz vor.

20

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

f 25 Eierstellung von l-Methylpiperidin-4-ylcarbonsäure- [ 2-[ [ (4-

>nethoxy--3 , 5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl]-lH-benz-

, Bromwasserstoff säuresalz (Methode A)

Zu einem gerührten Gemisch von 4-Carboxy-N-methylpiperidin (1,8 g, 0,01 Mol) in Aceton (75 ml) wurde Triethylamin (1,5 g, 0,015 Mol) und Isobutylchlorformiat (1,93 ml, 0,015 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. [ 2- [ [ (4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinylmethylj-sulfinyl ] -lH-benzimidazol-1-yl] -methanol ι'0,01 Mol), gelöst in Pyridin (15 ml), wurde tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde d.^s Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan

270S₃I

(100 ml) gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde dreimal mit 0,5 M NaOH-Lösung (10 ml) und dann einmal mit Wasser (25 ml) gewaschen. Trocknen der organischen Phase, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben die in der Überschrift angegebene Verbindung. Ausbeute : 0,4 g (8,5 %). Das Bromwasserstoff salz (in der Überschrift angegebene Verbindung) wurde aus der freien Base durch herkömmliche Methode hergestellt.

10 Beispiel 2

Herstellung von p-N,N-Dimethylaminomethylbenzoesäure-[ 2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazoi-l-y^|-methYlester_{M.ethode_B2

p-N,N-Dimethylaminomethylbenzoesäui:e (50 mg, 0,28 mMol) und Triethylamin (60 mg, 0,6 mMol) wurden in Methylenchlorid (10 ml) gelöst. Eine Lösung von l-Chlormethyl-2-([(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimid- azol (100 mg, 0,27 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugesetzt. 'Nach 10 h bei Raumtemperatur wurde die Methylenchloridlösung mit 0,5 M Natriumhydroxid (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand ist die im wesentlichen reine, in der Überschrift angegebene Verbindung. Ausbeute: 56 mg (40 %).

Die Verbindung dieses Beispiels ist in Tabelle 1 identifiziert und wurde nach der Methode A hergestellt, die in Beispiel 1 erläutert ist.

Beispiel 10

Herstellung von Phosphorsäure -benzyl- [ 2-[ [ ( 4-methoxy-3 , 5-dimethyl-2-pyridinyl]-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]-methyldiester-Natriumsalz

Phosphorsäure-dibenzyl-[ 2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-yl ]-methyltriester (90 mg, 0,15 mMol) wurde in Methanol/Wasser (2 ml, 1 : 1) gelöst. Natriumhydrogencarbonat (58 mg, 0,7 mMol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Konzentrierung des Gemisches bei vermindertem Druck und Chromatographie des Rückstandes auf Kieselgel (Ethylacetat/Methanol/Wasser 20 : 4 : 3) ergab die im wesentlichen reine in der Überschrift angegebene Verbindung. Ausbeute: 30 mg (37 %).

Beispiele 12, 13, 15 und 16

Diese '/erbindungen sind in der Tabelle I aufgeführt und wurden nach der Methode A hergestellt, die in Beispiel 14 beispielhalber dargestellt ist.

Beispiel 14

Herstellung von 2- [((4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinylmethyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]-methyl-(l-methyl-4-pi-

p-Ni"rophenylchlorformiat (3,1 g, 15 mMol) wurde in Toluol (75 ml) aufgelöst. Eine Lösung von 4-Hydroxy-l-methylpiperidin (1,75 g, 15 mMol) und Triethylamin in Toluol (75 ml) wurde unter Rühren (5 min) bei Raumtemperatur zu geben. Nach 5 min bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgenommen und zu einer Lösung von 2-[[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl] -sulfinyl ]-lH-benzimidazol-1-yl ] methanol (10 μΜοΙ) und Triethylamin (Ig, 10 μΜοΙ) in Methylenchlorid (50 ml) zugegeben. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand auf einem Wasserbad 5 min auf 70 ⁰C erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde Methylenchlorid (100 ml) zugegeben, und die Lösung wurde mit Natriumhydroxi (IM, 16 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewä-

27053t

sehen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen des Lösungsmiteis aus dem Filtrat ergab einen öligen Rückstand, aus welchem die freie Base der in der Überschrift angegebebenen Verbindung durch Zugabe eines Gemisches von Ethylacetat und Diethylether auskristallisierte. Ausbeute: 1,4 g, F. 134 bis 136 ⁰C.

NMR (500 mHz, CDCl₃, δ) 2,22- 2,25, 2,30, 3,70 , 4,96, 6,52, 7,40, 7,74, 8.14

10

Das Bromwasserstoffsäuresalz (in der Überschrift angegebene Verbindung) wurde aus der freien Base nach herkömmlichen Methoden hergestellt.

15 Beispiel 23

Herstellung von i,l-Dimethyl-4-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-piperidinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-yl]-meth-

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird duich Alkylierung von 2-[[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ] -sulfinyl ]-lH-benzimidazol-i-yl ]-methyl-3-(1-methylpiperizin-4-yl)-propylcarbonat mit Methyljodid nach herkömmli-

25 chen Methoden hergestellt.

Beispiele 29 und 32

a) Herstellung eines Gemisches von Phosphorsäure-[6-methoxy-[2-[ [ (4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl ]-sulf ir.yl ]-lH-benzimidazol-1-yl ] ] -methylester-iTtnatriumsalz und Phosphorsäure-[ 5-methoxy- [2- [ [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl] -sulfinyl ]-lH-benzimidazol-l-yl ]] -methylester-

Tributylamin (14 ml, 0,059 Mol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Phosphorsäure, 85 %ig (2 ml, 0,030 Mol) in Ethanol (10 ml) zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und

der Rückstand in Methylenchlorid (25 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ein Gemisch von l-Chlormethyl-6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl] -sulfinyl]-lH-benzimidazol und l-Chlormethyl-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl ] -sulf inyl ] -iH-benzimici azol, 2 : 1 (1,0 g, 0,0025 Mol) und das Tributyl^mmoniumsalz von Phosphorsäure, das wie oben hergestellt wurde, wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand auf einem Wasserbad 5 min auf 60 ⁰C erwärmt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, und wiederum wurde das Methylenchlorid abde*- stilliert und das ölige Produktgemisch auf einem Wasserbad 5 min bei 60 ⁰C erwärmt. Dieses Verfahren wurde viermal wiederholt, bis die Reaktion beendet war. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit drei Portionen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohgemisch von Tributylammoniumsalzen wurde in Ethylenchlorid (25 ml) aufgelöst, und Wasser (10 ml) wurde zugegeben. Ein Lösung von Natriumhydroxid wurde unter Rühren zugesetzt, während der pH-Wert der wäßrigen Schicht sorgfältig eingestellt wurde. Wenn der pH-Wert 9,0 bis 9,5 in der wäßrigen Phase erreichte (0,005 Mol NaOH zugesetzt), wurde das Gemisch zentrifugiert. Die wäßrige Schicht wurde mit drei Anteilen (25 ml) Methylenchlorid gewaschen und dann gefriergetrocknet und ergab 760 mg, 61 % der in der Überschrift angegebenen Verbindungen. Das NMR-Spektrum des Gemisches war in Übereinstimmung mit den Spektren der reir.in Isomeren, die in Tabelle II aufgeführt sind.

b) Herstellung von Phosphorsäure-[5-methoxy-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl"2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-^1JJ-methylester-Dinatriumsalz

Aus dem Gemisch von Tributylammoniumsalzen, das oben in Stufe a) hergestellt wurde, wurde Phosphorsäure-[5-methoxy-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridiny1)-methyl]-sulfinyi]-lH-benzimidazol-1-yl ]]-methylester-Tributylammoniumsalz durch

27053 f

Chromatographie auf einer Säule mit umgekehrter Phase, die mit 15 %igem Acetonitril in Wasser eluiert wurde, erhalten. Nach dem Gefriertrocknen wurde die Verbindung in Methylenchlorid gelöst mit Natriumhydroxid, wie oben beschrieben, behandelt. Reines Phosphorsäure-! 5-methoxy-[ 2- [ [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-yl ] ]-methylester-Dinatriumsalz wurde in etwa 1 %iger Ausbeute erhalten. NMR-Spektrum in Tabelle II.

c) Herstellung von Phosphorsäure-[6-methoxy-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-

. Methode B 15

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde hergestellt, wie in Stufe a) oben für das Isomerengemisch beschrieben ist, wobei von reinem l-Chlormethyl-ö-methoxy^- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-IH-benzimidazol (1,9 g, 0,0048 Mol), 85 %iger Phosphorsäure (4 ml, 0,060 Mol), Tributylamin (28 ml, 0,118 Mol) und 100 ml Methylenchlorid ausgegangen wurde. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser 35 h kristallisiert, was 0,85 g ergab. Das NMR-Spektrum der Verbindung war identisch

25 mit dem Spektrum, das in Tabelle II angegeben ist.

Methode E

Zu dem Rückstand aus der Herstellung von Phosphorsäurecyanoethyl-6-methoxy-[ 2- [[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]-methyldiester-Triethylammoniumsalz wurde eine Lösung von NaOH (0,30 g, 0,0075 Mol), gelöst in Wasser (25 ml) zugegeben. Nach Erhitzen des Gemisches auf einem Wasserbad (60 ⁰C) während 15 min wurde es zweimal mit Methylenchlorid (25 ml) gewaschen und zur Trockene eingedampft und ergab die erwünschte Verbindung (0,25 g). Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt. Ausbeute: 22 %.

1 Beispiel 33

Herstellung von Phosphorsäure-ethyl-[6-methoxy-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimid-

Reines l-Chlormethyl-ö-methoxy^- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl ] -lH-benzimidazol (0,3 g, 0,00076 Mol) und das Monotriethylammoniumsalz von Phosphorsäuremonoethylester (0,5 g, 0,0022 Mol) wurden miteinander mit Triethylamin (0,3 ml) und Methylenchlorid (10 ml) vermischt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde auf einem Wasserbad 5 min auf 60 ⁰C erhitzt. Methylenchlorid wurde zugegeben, abdestilliert, und das Produkt wurde erneut 5 min auf 60 ⁰C erwärrat. Dieses Verfahren wurde viermal w_Lederholt, bis die Umsetzung beendet war. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf einer Säule mit umgekehrter Phase gereinigt, wobei Wasser/Acetonitril (90 : 10) als Eluiermittel verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden miteinander vereinigt und eingedampft, und ein Äquivalent Natriumhydroxid wurde zugegeben. Die Lösung wurde eingedampft und im Vakuum getrocknet und ergab 0,37 g, 26 % reines Produkt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde mit NMR identifiziert.

Beispiele 34 und 35

Herstellung eines Gemisches von l-Piperazinbutansäure-4-methyl-Y-oxo-[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]-methylester und l-Piperazinbutansäure-4-methyl-l- γ-oxo-[ 6-methoxy-2- [ [ (4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridinyi)-methyl]-sulfinyl ]-lH-beaz-

Bernsteinsäureanhydrid (4 g, 0,04 Mol), N-Methylpiperazin (4 g, 0,04 Mol) und Triethylamin (4 g, 0,04 Mol) wurden zu Dichlormethan (250 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf -15 ⁰C ab-

27053 ί

gekühlt, und Methylchlorformiat (3,78 g, 0,04 Mol) wurde zugegeben. Das Isomerengemisch von l-Hydroxymethyl-(5-methoxy)- und -(6-methoxy)-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-piperidinyl)-methyl ]-sulfinyl ]-lH-benzimidazol (15 g, 0,04 Mol) und Triethylamin (4 g, 0,04 Mol) wurde in Dichlormethan (75 ml) gelöst und dann tropfenweise zu der gemischten Anhydridlösung zugesetzt. Sodann wurde Dimethylaminopyridin (0,49 g, 0,04 Mol) zugesetzt, und die Temperatur wurde angehoben und das Gemisch bei Raumtemperatur 90 min gerührt. Die Lösung wurde zweimal mit Wasser (150 ml) und dann zweimal mit Natronlaug3 (50 ml, 0,5 M) gewaschen, die Phasen wurden getrennt, und das Dichlormethan wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab die in der Überschrift angegebenen Produkte. Ausbeute: 15,2 g. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Diethylether (80 ml) und Ethylacetat (80 ml) kristallisiert und ergab 12,2 g, 56 %, der in der Überschrift angegebenen Verbindungen als ein Isomerengemisch im Verhältnis 1:2.

20 Beispiel 45

Herstellung von Phosphorsäure-p-nitrophenyl-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl]-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol

l-Chlormethyl-2- [[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulf inyl ]-lH-benzimidazol (0,22 g, 0,60 mMol), Dinatrium-p-nitrophenylphosphat . 6H„O (2,4 g, 6,4 mMol) wurden in 15 ml Acetonitril mit einem Gehalt von 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid gewaschen und dann verdampft. Das Rohmaterial wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselsäure mit Ethylacetat/Methanol/W . ;er (2.0 : 4 : 3) als Eluiermittel gereinigt, wobei 32 mg (10 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

1 Beispiel 54

Herstellung von Phosphorsäure-ethyl-[2-[[(4-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyi]-lH-benzimid-

l-Chlormethyl-2-t [ (4- (2, 2, 2-trif luorethoxy) -S-

dinyl)-methyl ]-sulfinyl]-lH-benziir.ida?.ol (40,5 mg, 0,1 μΜοΙ) und das Ditributylammoniumsalz ν cn Phosphorsäuremonoethylester (198 mg, 0,4 μΜοΙ) wurden zusammen mit Tributylamin (19 ml, 0,1 μΜοΙ) und Methylenchlorid (10 ml) vermischt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf einem Wasserbad 5 min auf 60 ⁰C erwärmt. Methylenchlorid wurde zugegeben, abdestil.liert, und das Produkt wurde wiederum 5 min auf 60 ⁰C erwärmt. Dieses Verfahren wurde viermal wiederholt, bis die Reaktion beendet war. Der Rückstand wurde in Methylenchloric" gelöst und mit drei Anteilen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohgemisch von Tributylammoniumsalzen wurde in Methylenchlorid gelöst, und Wasser wurde zugegeben. Eine Lösung von Natriumhydroxid wurde zugesetzt, bis pH = 10. Das Gemisch wurde zentrifugiert und die wäßrige Schicht mit drei Anteilen Methylenchlorid gewaschen. Gefriertrocknung ergab die reine in der Überschrift angegebene Verbin-

25 dung, wie durch NMR identifiziert wurde (Tabelle II).

Beispiele 57 und 58

Herstellung eines Gemisches von Phosphorsäure-[ 6-methoxy-[2-[[(4-isopropyloxy-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benz- imidazol-1-yl ] ] -methylester-Dikaliumsalz und Phosphorsäure-[5-methoxy-f 2- [[(4-isopropyloxy-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfi-

Die in.der Überschrift angegebenen Verbindungen wurden hergestellt, wie in den Beispielen 29 und 32 beschrieben ist, doch mit Kaliumhydroxid statt Natriumhydroxid.

1 Beispiele 63 und 64

Herstellung eines Gemisches von Phosphors;iuremethyl-[ 6-methoxy-[ 2- [[(4-isopentyloxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl ] -lH-benzimidazol-1-yl ] -methyldiester-Natriumsalz und Phosphorsäure-methyl-[5-methoxy-[2-[[{4-isopentyloxy-3,5 -dimethyl-2-pyridinyl)-methyl] -sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-

Die in der Überschrift angegebenen Verbindungen wurden, wie im Beispiel 54 beschrieben, aber mit dem Ditributylammoniumsalz von Phosphorsäuremonomethylester hergestellt.

Beispiel 67

Diese Verbindung ist in Tabelle I identifiziert und wurde nach Methode B, die beispielhalber in den Beispielen 63 und 64 dargestellt ist, doch mit der Ausnahme, daß Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid verwendet wurde, herge-

20 stellt.

Beispiele 75 und 76

Diese Verbindungen sind in der Tabelle I identifiziert und wurden hergestellt, wie im Beispiel 54 dargestellt ist, jedoch mit der Ausnahme, daß Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid verwendet wurde.

Herstellung von Zwischenprodukten

2- [[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl ]-

2- [ [ ( 4-Methoxy-3 , 5-dimethyl-2-pyridir.yl)-methyl ] -sulfinyl] lH-benzimidazol (3,15 g, 10 mMol) und N,N-Dimethylaminopyri C¹In (120 mg, 1 mMol) wurden in Methylenchlorid (50 ml) ge löst. Eine Lösung von Formaldehyd (5 M, 10 ml, 50 mMol) wur de zugegeben, und das Gemisch wurde 2 min heftig gerührt.

Die Phasen wurden getrennt, und die Methylenchloridlösung wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der leicht rote Rückstand war die in der Überschrift angegebene Verbindung als im wesentlichen reines Öl.

NMR (5000 mHz, CDCl₃, δ ): 2,15, 2,27, 3,70, 4,89, 5,89, 7,33, 7,63, 7,96.

l-Hydroxymethyl-(5-methoxy)- und 1-Hydroxymethyl-(6-methoxy) -2-[ [ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-

5-Methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-' sulfinyl]-lH-benzimidazol (34,5 g, 0,1 Mol) wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst. Eine Lösung von Formaldehyd (5 M, 100 ml, 0,5 Mol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 min heftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die Methylenchloridlösung getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und bei niedriger Temperatur ( <30 ⁰C) zur Trockene eingedampft. Der leicht rote Rückstand war ein Isomerengemisch (Verhältnis 1 : 2) der in der Überschrift angegebenen Verbindungen und ein im wesentlichen reines Öl. Dieses Öl wurde ohne Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.

25 Beispiel I 12

l-Chlormethyl-2- [[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ] ^s ulf inyl ]-lH-ben ζ imidazo!

2-[[ (4-Metnoxy-^,u-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-yl]-methanol (4,8 g, 14 mMol) und Triethylamin (1,6 g, 15 mMol) wurden in Methylenchlorid (100 ml) gelöst. Eine Lösung von Thionylchlorid (1,8 g, 15 mMol) η Methylenchlorid (10 ml) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeban, daß das Reaktionsgem.i.sch mäßigen Rückfluß hatte. Nach 10 min bei Raumtemperatur wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdebtilliert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml)

27053«

aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, und die Ethylacetatphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat) ergab die kristalline in der Überschrift angegebene Verbindung, die aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diethylether umkristal.lisiert wurde. F. 140 bis 141 ⁰C. Ausbeute: 1,5 g (27

Beispiele I 21 und I 22 10

l-Chlormethyl-(5-methoxy)- und -(6-methoxy)-2-[[(4-methoxy-

1-Hydroxymethyl-(5-methoxy)- und -(6-methoxy)-2-[[(4-methoxy -3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol (30 g, 0,08 Mol, Verhältnis 1 : 2) wurden in Toluol (500 ml) 'elöst, und die Lösung wurde auf -30 ⁰C gekühlt. Eine Lösung von Thionylchlorid (19 g, 0,16 Mol) in Toluol (100 ml) wurde tropfenweise bei -30 ⁰C zugegeben, und das Gemisch wurde 10 min bei -30 ⁰C gerührt. Sodann wurde tropfenweise eine Lösung von Triethylamin (45 g, 0,45 Mol) in Toluol (200 ml) zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Temperatur gesteigert und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand (120 g; auf Kieselgel (Ethylacetat/Methylenchlorid 50 : 50) chromatographiert, was die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Isomerengemisch (Verhältnis 1 : 3) ergab. Ausbeute: 11,9

NMR (500 mHz, CDCl₃): 2,23, 2,25, 2,26, 3,72, 3,87, 3,92, 4,88, 4,95, 4,96, 6,17, 6,18, 6,54, 6,57, 6,95, 7,01, 7,19, 7,26, 7,43, 7,67, 8,17.

Wenn erwünscht, wurde das reine l-Chlormethyl-ö-methoxy-^- 5 [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-IH-benzimidazol erhalten, wenn das Isomerengemisch in Acetonitril kristallisiert wurde.

27053 i

NMR (500 mHz, CDCl₃): 2,23, 2,25, 3,72, 3,92, 4,88, 4,96, 6,17, 6,57, 6,95, 7,01, 7,67, 8,17.

Herstellung von Phosphorsäurecyanoethyl-[6-methoxy-[ 2- [ [ ( 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benz- imidazol-1-yl ] ] -methyldiester-Triethylammoniumsalz (Metho-

l-Chlormethyl-e-methoxy^- [[ (4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl ]-lH-benzimidazol (0,90 g, 0,0023 Mol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Monotriethylammoniumsalz von Phosphorsäurecyanoethylester (0,70 g, 0,0028 Mol) und Triethylamin (0,65 g, 0,0064 Mol) in Methylenchlo-• rid (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand ouf einem Wasserbad 10 min auf 60 ⁰C erwärmt und dann ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.

Herstellung von Phosphorsäuredibenzyl-t 2-[ [ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl] -sulfinyl ] -lH-benzimidazol-1-

l-Chlormethyl-2- [[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl ]-lH-benzimidazol (1,29 g, 3,5 μΜοΙ) und das Silbersalz von Phosphorsäuredibenzyiester (1,79 g, 4,6 μΜοΙ) wurden in trockenem Toluol suspendiert. Das Gemisch wurde auf dem Wasserbad 3 h auf 90 ⁰C erwärmt, wonach das Toluol bei vermindertem Druck abdestillisrt wurde. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid i 50 ml) aufgenommen. Filtration (Hyflo) und Verdampfen von Methylenchlorid aus dem Filtr^t ergab ein öliges Produktgemisch, das auf Kieselsäure (Ethylacetat) chromatoyraphiert wurde.

Ausbeute: 0,9 g (42 %) der im wesentlichen reinen, in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Öl.

NMR (500 mHz, CDCl- δ): 2,20 (ds, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,8 bis

5,0 (m, 6H), (5,25 bis 6,3 (m, IH), 6,45 bis 6,5 (m, IH), 7,15 bis 7,40 (m, 12H), 7,65 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,1 (s, IH).

5 Isomere Formen

Die Isomerenidentitat des Beispiels 29 wurde bei Verwendung der NOE-NMR-Techniken mit dem synthetischen Vorläufer Nr. I 22 bestimmt. Alle anderen Benzimidazolisomeren wurden strukturell bestimmt, adem ihre NMR-Spektren zu jenem des Beispiels 29 in Relation gesetzt wurden.

Die Herstellung der Vorläufer Nr. I 21 und I 22 führt zur Bildung eines Isomerengemisches im Verhältnis 1:2. FoIg-Hch werden die Zielverbindungen Nr. 32 und 29 als Isomere im gleichen Verhältnis 1 : 2 gebildet. In den anderen Beispielen sind die Isomerenverhältnisse etwas anders als 1 : 2 und hängen von den Substituenten ab, besonders von den Substituenten vom Benzimidazolkern.

Nachfolgend findet sich eine Zusammenstellung der Beispiele in der Tabelle I.

ω ο

(O

σι

cn

3sp. X

Tabelle I

_R9 Verfahren Ausbeute zilrägs- Physikalische (Bsp.. Nr.) j daten Form

1 SO H

2 SO H

3 SO H

4 SO H

5 SO H

6 SO H

7 SO H

8 SO H

9 SO H 10 SO H U SO H

12 SO H

13 SO H

14 SO H

15 SO H

16 SO H

H H H

H H

H H H

H -O₂C-Q-H -O₂C-^

CH

H -O₂CCH₂CH₂COM N-CH₃

CHiCHj .CH₉CH H -O₉CCH₉Ch₀CONCH₉CH₉N' ^C

H -1 H -I H -

C CC C^K.

H H -O₂CCH₂N^JJ-CH₃

^NCH£H,

CH₃

H OCH₃ H -0-P-O-(^y-CF₃

H H

H H H H H

H H

H H H

H H

-O₉COCK₉CH₉N

¹

CH₃

XH

- CH

H -O₂COCH₂

3 -CH.

>-νΓ""ν-

OCH₃

CH, OCH-.

OCH,

CH, OCH,

OCH,

OCH-

OCK,

CH, OCH,

CH, OCH.

OCH.

CH,

CH, OCH,

CH₃ OCH₃

C«_ OCH₃

CH₃ OCH₃

CH, OCH,

CH₃ H

A (1)

B (2) 40

A (1) 5

(10) 37

B (29)

A (14) A (14) A (14) A (14) A (14)

20

25 12 29 14 6

NMR HBR-SaIz

NMR freie Base

NMR HBR-SaIz

en σ\ ι

NMR	Natriunsalz	IO
NMR	Natriunsalz	cn co
NMR	freie Base
NMR	freie Base HBr-SaIz
NMR	HBr-SaIz
NMR	HBr-SaIz

ω σι

co ο

to σι

to O

Fortsetzung der Tabelle I "

17 SOH

18 Sf) H

19 SO H

20 SO H

21 SÜ H

22 SO H

2i Su H

?A SO H

25 50 H

26 SO H

η so η

28 SO H

29 SO H

30 SU H

31 SO H

32 SO H

K H H H

H H

Ii H H

OCH-

H -O₂C (Ο)" NHOCCH₂^

OCH, CH-

OCH₃ CH₃

OCH, CH,

OCH₃ CH₃ OCH, CH,

OCH₃ OCH₃ OCH, OCH,

CH₃ CH₃ CH₃ CH-

OCH, CH,

OCH, CH

H K H H

H H

H H H

H H

23

OCH, CH, H D (29)

^{J J} B (29)

OCH₃ CH₃

OCH, CH-

OCH-, CH-

H H H ß 32

NMR

Natriunsalz Natriunsalz

NMR

Natriumsalz

ω απ

ω ο

to

cn

to O cn

Fortsetzung der Tabelle I

SO H

OCH-

OCH₃ H H .K OCH₃ H

SO CH₃ OCH₂CH₂OCH₃ CH₃ H

SO H CH₃ OCH₂CH₂OCH₃ CH₃

39	SO	H	H	- H	H
40	SO	H	CO₂CH	O~	H
41	SO	H	CH₃	3 ^CH3	H
42	SO	H	CH(CH	CO₂CH₃	H
43	SO	H	H	₃)₂H	H
44	SO	H	H	CH(CH₃J₂	H
45	SO	H	H	H	H
46	SO	H	OCH₃	H

-0-Ϊ-

OC,H,

CH,

-0OC-CH₂CH₂CON^ /J-CH₃ "3

-O-P-0

O O

-0-P30

-O-P-0

-O-P-0 OCH--

NO,

CH₃ H

CH₃

CH,

OCH,

CH. OCH,

CH, CH-

H B (33) H A (34)

0CH3 CH3 H A (35)

OCH₂CF₃ H

CH₃

CH.

H B (29)

CH₀CH, H B (29)

CH₃ CH₃ CH₃ CH

Ή Β (29)

H B (29)

H B (45)

H B (10)

NMR	Natriumsalz	I OO
NMR
NMR
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz

ω ο

to cn

cn

Fortsetzung der Tabelle I

47

SO

H

OCH₃

Br

H

₂CH₂OCH₃

H

-o-_?_§o ^ö

CH₃

OCH₂CH₂CH(CH₃

)₂ CH₃

H

B

(29)

4P

SO

H

OCH₃

H

-ho ^e

CH₃

OCH₂CH₂CH(CH₃

J₂CH₃

H

B

(29)

49

SO

H

(o)

H

H -O

tr Q _A -O-P^O ^ö

CH₃

OCH₃

CH₃

H

B

(29)

50

SO

H

Br

H

CH₃

OCK₃

CH₃

H

B

(29)

51

SO

OCH₃ H

H

OCH₃

-o-jU ^Θ

CH₃

OCH₃

CH₃

H

B

(29)

52

SO

H

OCH₃

H

K

η η Λ ^7

CH₃

OCH₂CH=CH₂

CH₃

H

B

(29)

53

SO

H

Br

H

O O

CH₃

OCH₂CH=CH₂

CH₃

H

B

(29)

54

SO

H

O O

CH₃

OCH₂CF₃

H

B

(54)

55

SO

H

O

CH₃

OCH₂CH=CH₂

CH₃

H

B

(54)

56

SO

H

Br

H -

-o-yo)-o°

CH₃

OCH₂CH=CK₂

CH₃

H

B

(54)

57

<0

H

-0-P^O)O^Θ

H

0-CH(CH₃J₂

H

B

(57)

58

SO

H

OCH₃

H

-0-P^O)OCH₂CH₃

H

0-CH(CH,,)₂

H

B

(57)

59

SO CH

3⁽

DCH₂CH₂OCH₃ CH₃

H

-0-ρΙθ) OCH₂CHv,

H

CH₃

CK₃

H

B

(54)

60

SO H

CH₃ OCH

CH₃

H

CH₃

H

NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Nati iumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Kaliumsalz
NMR	Kaliumsalz
NMR	Natriumsalz

co

CJl

Cu O

to

to O

Fortsetzung der Tabelle I

61 62 63 64	SO SO SO SO	XXXX	H OCH₃ H	H OCH₃	H H H H	-0-P^O)OCH₂CH₃ O -O-p(O)OCH₃
65	SO	H	OCH₃	H	H	O
66	SO	H	H	OCH₃	H	-0-?^0)0^Θ
67	SO	H	CHf^	yc(^ch O ^NCH	3 H 3	-0-P(O)O⁹ OCH₃
68	SO	H	CH³^ *	T^CH	3 H 3	-O-^O)⁹
69	SO	H	CH₂CH₂	OCH₃ K	H	-Ο-ρ(Ο)Ο^θ
70	SO	H	H CH₂	CH₂OCH₃	H	-O-BLOf . ο^θ

SO H CH(CH₃J₂ H H

OCH

CH₃ OCH₃ CH₃ H B (54) CH₃ OCH₃ CH₃ H B (54) CH₃ OCH₂CH₂Ch(Ch₃", ₂ CH₃ H B (63) CH₃ OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₃ H B (63) CH₃ OCH₂CH₂OCH₃ CH₃ H B (57) CH₃ OCH₂CH₂OCH₃ CH₃ H B (57)

H B (67)

CH₃ OCH₃ H

CH

CH,

OCH

H B (57)

CH₃ H B (57)

₃ UCH₃ CH₃ H B (57)

CH,

H B (67)

NMR	Natriumsalz
NKR	Natriumsalz
NMR	".ttriumsalz
NMR	Natriumsalz
NMR	Kaliumsalz
NMR	Kaliumsalz
NMR	Kaliumsalz

NMR Kali'imsalz

NMR Kaliumsalz

KMR Kaliumsalz

NMR Kaliumsalz

o ο 1

cn ca

2 70 S 3 1

η) co

•rt t-l (O

i-H (O

r-l OT

• -ι U

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N	N
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3 N μ(U V)

μ ίοCx.

co	ro	co	co	co	CO	X	X	X	X
χ	X	X	X	X	X
	O	<_>	ω	LJ	O	ro	co	ro	co
	ro	ro				X	X	X	X
	X	X	ro	ro	co	O	CJ	O	<_>
	CJ	O	X	X	X	O	O	O	σ
	O	O	O	O	O
X	CNJ	CV)	O	O	O
	X	X
	ο	O
	CJ	CM
OO	X	X	co	ro	co	X	X	X	X
χ	O	O	X	X	X
U	O	O	O	U	O
	ro	ro
	X	X
		O

ro ro

O © X φ Χ

O OO OO

—· ro.— CM — CM OXOX OX

ro x O

OrO QrO

I I

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O ΟΧCJ O φ

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QrO Q--O I ' I

O O O O O

I I

	X	ro	X	ro	X	X	CM	X	CM
		X		X			Lu		Lu
CM		O		O			X		X
		O	ro	O		CM	O	CM	O
ro	ro		X	(SJ	ro	Lu	CM	Lu	CVi
	X		O	X	X	X	Lu	X	Lu
	O		O	O	O		O	O	O
	O		CM	CM	O	CM	O	CM	O
X			X	X		Lu		LU
			O	O		O		O
	X	X	CSJ		X	O	X	O
	O		X		O	X		X	X
X			O			O		O
	ro	X	X			I/)	X	</)
		O	O			QO	O	O	X
X		1/1	(/)	X		r—	(/1	co	O
O			ui	O			σ>		to
			(/1
CM		VO

ω σι

ω ο

to cn

bo ο

Fortsetzung der Tabelle ί

82 S H H

H H

-CP(O)O*

CH₃ OCH₃ TH₃ H B (57)

Kaliumsalz

83 S H H

SO H

H H

^{H H}

85 SO H H OCH₂CH₂-(O) H

86 SO H -CO-(Q) H

-OP(O)OCH₉CH,

0^& -OP(O)OCH,

ο^θ

-OP(O)OCH, ö

-0Ρ'0)0

CH₃ OCH₃ CH₃ Η B (54)

CH₃ OCH₃ CH₃ H B (67)

CH₃ OCH₃ CH₃ H B (57)

NMR Natriunsalz NMR Kaliumsalz

Kaliumsalz

NMR Kaliumsalz

cn ro ι

87 SO H H -CO-(O) H

88 SO H OCH, H H

89 SO H H OCH₃ H

90 SO H H OCH₃ H

-OP(O)O*

ο^θ

-0Ρ(0)0

-OP(O)O¹ 0°

CH₃ OCH₃ CH₃ H B (57)

H OCH₂Hj)) CH₂CH₃ H B (57)

CH₂CH₃ H B (57)

^CH3 ^ÜCH3 ^CHJ ^{H Λ}

i;iMR Kaliumsalz

NMR Kaliumsalz

NMR HBr-SaIz

ca

co αϊ

ω ο

to

cn

Fortsetzung der Tabelle I

CTl

91 SO H H H H 0-P(O)O

92 SO H H H H 0-P(O)O

96 SO H

97 SO H

98 SO H

99 SO H

100 SO H

101 SO H

102 SO H

94 SO H H H H 0-P(O)O

F OCH₃ H

H OCHj H

-OCF₂C- H

-OCF₂O- H

GCF₂CHFO- H

-OCHFCF₂O- η

P(O)OC₅H,

0-P(0)0C,H,

H H 0-P(O)O

O 0-P(O)OCH-

0-P(O)-O⁰

0-Ρ(0)-0

O"

0-P(O)-O

CHj -N

CHj SC₂H₅

93 SO H H H H Q-P(O)OC₂H₅ CH₃ SC₂H₅

-CH,

95 SO H OCH. F H L)-P(O)OC-H, H OCH

H OCH-

H OCH.

CHj OCHj

CH₃ OCHj

0-P(O)-OC₉H, CH, OCH,

ir

CH₃ H

H H H H H H

^C2^H5 ^H

C₂H₅ H

n-CrH-ji H

H H

Kaliumsalz' Kaliumt-alz Kaliumsalz Natriumalz Natriumsalz Natriumsalz ι Kaliumsalz Natriumsalz Natriumsalz Kaliumsalz Kaliumsalz Natriumsalz

to

cn co

ω σι

Cu

fco

to O

Fortsetzung der Tabelle ί

103 SO H

104 SO H H

105 SO Il H

106 SO H H

-OCF₂O-

OCF

OCF.

114 SO H H

107 SO H -SO₂O-(QVF H

1OP. SHH

109 SO H H

110 SO H Il

]H SO H H OCH

112 SO H H

113 SO H H

CH

H -0-P(O)-OC₉H, CH, OCH,

ι 2 b J i

Ο^θ

H -Ο-Ρ(Ο)-Ο^Θ Η OCH,

Ρ(

if

Ο^Θ

H -Ο-Ρ(Ο)Ο^Θ CH, OCH^

H H

H -0-P(O)OCH, H

i^{e 3}

OCH

CH₃ H

H -0-P(O)-OC₂H₅ H 0(CH₂)₂0CH₃ H

o^p

-SO,O-(Ö>F H -0-P(O)-OCH, H OCH,

2 ,_β

-NHSO₀-(C) H -0-P(O)-O⁸ H OCH,

H H

H -Ο-Ρ(Ο)-Ο^Θ CH, OCH₉-(O)-F H H H -O-P(O)-O^e CH, OCH₉-(O) H

i^{s 3}

H H

H -Ο-Ρ(Ο)-Ο^Θ CH, OCH^)-CH, K H -0-P(O)-OCH, CH,

H H H H

(F Cl

, H -0-P(O)OC₉H,- CH, 0CH_o-(o)-F H

0®

Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Kaliumsalz

Kaliumsalz Natriumalz Kaliumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz

N»

cn

Natriumsälz CO

co

co O

to cn

to O

Fortsetzung der Tabelle Γ

115 SO H H

',16 SO H H

117 SO H H

U8 SO H H

119 SO H H

120 SO H H

H	-0-P(O)O
H	η P(O)O⁰
	(T¹
H	-0-P(O)OC₂H₅
	O^
H	-0-P(O)-O⁰
	o^&
H	-0-P(0)-0^Q

CH. 0-(δ)

H H

122 SO H H 123 SO H CF₃ H H

124 SO H H CF₃ H

125 SO H H H H

H OCH₂-(O)-F CH₃ H

CH₃ OCH₂-(O)-F H H

H H

H -0-P(O)-OC₀H₁- CH, OCH₀CF₀CHF₀ H H

Iq C 3 J ill

121 SO H H OCH, H -0-P(O)-O

H H -0-P(0)-0^€

-O-P(O)-OC»H_C CH, OCH, ₉ 25 3

-0-P(O)-OC₂H₅ CH₃ OCH,

-0-P₁(O)-O^

Ö^Q

OCH₃ OCH₃

H	H
H	H
H	H
H	H
H	H

Kaliumsalz₍ Kaliumsalz Natriumsalz Natriumsalz Kaliumsalz

Kaliumsalz Natriumsalz Kaliumsalz

Natriumsalz	^*
Natriumsalz	o» cn CO
Natriumsalz

ω cn

ω O

to σι

cn

Fortsetzung der Tabelle I

126 SO H H

H -0-P(O)-OCH, OCH,

i^{e 3 3}

127 SO H H OCH₃ H -Q-P(O)-OC₂H₅ OCH₃ OCH₃128 SO H OCH₃ OCH₃

H -0-P(O)-OC₂H₅ OCH₃ OCH₃

129 SO H H OCH₃ H

130 SO H H CF₃ H

131 SO H CF₃ H H

132 SO H H -0S0₂-(o>-F H

134 SO H

135 S H

-OCF₂CHF- H

136 SO H H H

.-0-P(O)-OCH, OCH, OCH-CF, Ο^θ 3 2

-0-P(O)-O

ο^θ -o-p(o)-o^e

-0-P(0)-0^€

133 SO H H -S0--0-© H -0-P(O)-O^

-0-P(O)O

OCH₃ OCH₃

CH₃ OCH₃

-0-PtO)OC₇H, CH, OCH,

1^θ

H -0-P(O)O

H SCH.

H H

H	H
H	H
CH₃	H
CH₃	K
H	H
H	H
C₂H₅	H

Kaliumsalz Kaliumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumst.lz Kaliumsal?

Natirumsalz Natriumsalz Kaliumsalz Natriumsaiz!

ro

cn co

co σι

Cu

to cn

Fortsetzung der Tabelle I

137 SO H H OCH.

138 SO H H OCH.

139 SO H H OCH.

H -U-P(O)OC-H, H 0CH--<Ö)

H -0-P(O)O

H -0-P(OiO

^C2^H5 ^H

C₂H₅ H

Natriumsalz Kaliumsalz Natriumsalz

140 SO H H OCH.

141 SO H H H

142 SO H

143 SO H -OCH₉O-

144 SO H H OCF.

145 SO H H OCH,

-0-P(O)OC₃H₇ C₂H₅ SC₄H₉

-0-P(O)OCH₃ CH₃ SCH₃

0°

-0-Ρ(0)0® CH, OCH,

o^e

-0-P₁(O)OC-Hj. CH, OCH,

I_Q 2 5 3 3

-0-P(0)0® OCH₃ OCH₃

-0-P(O)OC₂H₅ C₂H,; OCIL

H H

CH₃ H

H H H H

Natriumsalz Kaliumsalz Kaliumsalz Kaliumsalz Kaliumsalz Kaliumsalz

CJI

ω ο

to

CJi

cn

Fortsetzung der Tabelle I

146	SO	H	H	OCF	3	H
147	SO	H	OCF₃	H		H
148	so	H	H	OCF	₂CHF₂	H

149 SO H H

150 S H -OCF₂O-

151 SO H -OCF₂O-

OCF.

152 SO H OCF₂H OCF₂H H

153 SO H OCH₃ OCF₂H H

-0-P(O)O OCH- OCH,

-0-P(O)O OCH, OCH,

154 SO H H

155 SO H -OCF₂CFH-

156 SO H H

OCH.

i^Q

3 ^0CH3

-0-P(0)0CH_o-@ CH, OCH., ._e 2 3 3

H -0-P(O)OC₀H, H

H -0-P(O)O

H -0-P"(0)0*

„Θ

H OCH.

-0-P(O)OC₉H, CH, OCH, <θ ³

-0-P(O)OCH₃ CH₃ OCH₃

H OCH.

H -0-P(O)O^ H OCH, H -0-P(0)0^Q Cl -·Γ}

H	H
H	H
H	K
CCH₃	H
OCH₃	H
OCH₃	H
OCH₃	H
CH₃	H
OCH₃	H
CCH₃	H
CH₃	H

NatriuiTisalz	-68-	ro -»α
Natriumsalz	I	e»
Natriumsalz		in,
Natriumsalz
Natriumsalz
Natriumsalz
Natriumsalz
Natriur.salz
Natri umsalz
Natriumsalz

Natriumsalz

ω cn

ω ο

to

cn

to O

^corosetzung der Tabelle I

157	SO	H	H	OCF₂CHF₂	H	-0-P(O)OCH₃	Cl	-O	CH₃	H
158	so	H	H	OCH₃	H	-0-P(O)OCH₃	Cl	-O	H	H
159	so	H	H	OCH₃	H	-0-P(0)0^Q 0°	H	-O	Br	H
160	so	H	OCH^	H	H	U -0-P(O)O⁰	Br	-O	H	H
161	so	H	H	OCH₃	H	O -0-P(O)O⁰ 0°	CH₃	-O	Br	H
182	so	H	H	OCH₃	H	U -0-P(O)OCH₁	H	-O	Br	H
163	so	h	H	OCH₃	H	U -0-P(O)OC₉H. 0°	Cl	-O	CH,	H
164	so	H	H	OCH₃	H	-0-P(0)-0®	CH₃	OCH₃	CH^	CH₃

fiatriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz

(O

IO

crt co

270S₃ f

Identifizierungsdaten für die Verbindungen gemäß den Beispielen in der Tabelle I sind in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt.

⁵ Tabelle II

Lösungs-Bsp. mittel NMR-Daten, 6 ppm (500 MHz)

DMSO-(J₆ 1.75 (q,2H), 2.0 (d_t2H), 2.15 (s,3H), 2.20 (s,3H),

2.7 (m,5H), 2.9 (q,2H), 3.65 (s,3H), 4.8-5.05 (dd,2H), 6,45 (s,2H), 7.35 (t,lH),

7.45 (t.lH), 7.8 (d.lH), 7.85 (d.lH), 8.15 (s,lH)

COCl₃ 2.20-2.25 (3s,12H), 3.45 (s,2Hj, 3.70 (s,3H),

5.00 (S.2H), b.70 (dd,2H), 7.25-7.45 (m,4K), 7.75 (d,)H), 7.80 (d.lH), 8.0 (d,2H), 8.15 (s.lH)

2o 3 CO₃OO 2.3 (S,3H), 2.35 (s,3H), 2.7 (s,3H),

2.7-3.0 (m,8H), 3.6-3.85 (m,4H), 3.8 (s,3H), 5.0-5.15 (0(1,2H), 6.45-6.6 (del,2H), 7.5 (t,lH), 7.55 (t.lH), 7.85 (d,2H), 8.2 (s.lH)

0MS0-d₆ 2.15 (s,3H), 2.20 (s,3H), 3.65 (s,3H), 4.50-4.55

f (m,?H), 4.75 (d.lH), 5.05 (d,lH), 5.95-6.0 (in,IH),

6.05-6.10 (mjH), 7.10-7.40 (m,7H), 7.75 (d.lH), 7.85 (d.lH), 8.15 (s.lH)

D₂O 2.00 (s,3H), 2.20 (s,3H), 3.50 (s,3H), 4.85-4.90 (m.lH), 5.00-5.05 (m.lH), 5.70-5.75 (m.lH),

5.80-5.85 (m.lH), 7.40-7.45 (m.lH), 7.50-7.55 (m.lH), 7.75 id,IH), 7.80 (d.lH), 8.10 (s.lH).

CDCl₃ (90 MHz) 2.23 (s,6H), 2.53 (t,2H), 3.66 (s,3H), 4.2 (t,2H), 4.91 (s,2H), 6.47 (dd,2H), 7.2-7.9 (m,4H),

8.12 (s,IH)

27053 f

14 COCl

15 COCl

Fortsetzung der Tabelle II

CDCl₃ 2.2 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.5 (m,4H), 2.65 im,2H),

3.6 (m.lH), 3.70 (s,3H), 4.3 (m,2H), 4.9-5.0 (dd,2H), 6.42-6.58 (dd,2H), 7.4 (t.lH), 7.45 (t.lH), 7.65 (d.lH), 7.85 (d,lH)_t 8.1 (s.lH)

2.25 (S.3H), 2.33 (s,3H), 2.75 (s,3H), 3.77 (s,3H), 5.02 (dd,2H), 6.51 (dd,2H), 7.43 (dm,2H), 7.73 (dm,2H), 8.10 (s,lH)

1.8-2.05 (m,5H), 2.2 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.75 (s,3H), 2.8 (d,2H), 3.5 (d,2H),

3.7 (s,3H), 4.0-4.1 (m,2H), 5.0 (dd,2H), 6.4-6.6 (dd,2H), 7.4 (t.lH), 7.45 (t.lH), 7.65 (d,lH),

7.8 (d.lH), 8.15 (s,lH)

CDCl₃ 1.85 (t,2H), 2.25 (s,3H), 2.28 (s,3H), 2.50 (t,2H),

2.60 (s,3H), 2.75 (m,4H), 2.90 (m,4H), 3.75 (5,3H),

4.25 (m,2H), 4.95 (dd,2H), 6.5 (dd,2H), 7.4 it,IH),

7.45 (MH), 7-;65 (d.lH), 7.85 (d.lH), 8.1 (s.lH)

23 CDCI

1.8 (t,2H), 2.2 (s,3H), 2.24 (s,3H), 2.58 (m,2H), 2.75 (m,4H), 3.5 (s,6H), 3.6 (m,4H), 3.75 (s,3H), 4.26 (m,2H), 4.74 (dd,2H), 6.51 (dd,2H), 7.4 (t.lH), 7.45 (t.lH), 7.68 (d.lM), 7.85 (d,lH), 8.1 (s.lH)

29

2.0 (s,3H), 2.2 (s,3H), 3.5 (s,3H), 3.95 (s,3H), 4.85-4.9 (m.iH), 5.0-5.05(m,1H), 5.65-5.7 (m.lH), 5.75-5.8 (in,IH), 7.05 (dd.lH), 7.J5 (d.lH), 7.65 (d.lH), 8.1 (s,IH)

Fortsetzung der Tabelle II

32

1.97 (s,3H) 2.16 (s,3H), 3,47 (s,3H), 3.87 (s,3H) 4.81-4.88 (m,1H) 4.97-5.02 (m.lH) 5.61-5.67 (in,IH), 5.70-5.75 (m.lH), 7.14 (dd.lH), 7.26 (J,IH) 7.78 (d,lH) 8.09 (s.lH)

33

0.85 (t,3H), 1.96 (s,3H), 2.16 (s,3H) 3.43 (s,3H), 3.39-3.59 (m,2H), 3.87 (s,3H) 4.78-4.90 (m,lH), 4.97-5.05 (ffl.lH), 5.64-5.75 (m,2H), 7.06 (dd.lH), 7.22 (d.lH) 7.67 (dd.lH), 8.10 (s.lH)

34 COCl

2.21 (s,3H), 2.26 (s,3H) 2.29 (s,3H) 2.32 (t,2H), 2.36 (t,2H) 2.63 (t,2H), 2.69 (t,2H), 3.45 (t,2H), 3.57 (t.2H) 3.70 (s,3H), 3.85 (s,3H), 4.93 (s,2H) 6.38 (d.iH), 6.46 (d.lH), 7.05 (dd.lH) 7.24 (d,lH) 7.51 (d.lH), 8.12 (s,lH)

35 COCI

2.21 (S.3H), 2.26 (s,3H), 2.29 (s,3H), 2.32 (t,2H) 2.36 (t,2H) 2.63 (t,2H), 2.69 (t,2H), 3.45 (t,2H) 3.57 (t,2H), 3.70 (s,3H), 3.90 (s,3H), 4.93 (s,2H) 6.39 (d.lH) 6.43 (d.lH), 6.97 (dd.lH) 7.08 (d,lH), 7.66 (d.lH), 8.12 (s.lH)

	41	D₂O
I
	42	O₂O

Fortsetzung der Tabelle II

D₂O 2.12 (S.3H), 4.63-4.73 (m,2H), 5.02(d,lH)* 5.13

(d.lH)* 5.80-5.86 (m,lH), 5.87-5.97 (πι,IH), 7.00 (d,1H) 7.52 (t.lH), 7.6O(t,lH) 7.83 (d.lH) 7.99 (d.lH), 3.23 (d,1H)

D₂O 1.85 (s,3H), 2.16 (s,3H), 2.39 (s,3H), 2.47 (s,3H)

3.52 (s,3H), 3.86-3.91 (m,2H), 4.05-4.10 (m,2H)

* ' 4.72 (d.lH)*, 4.80 (d.lH)*, 5.75 (ddlH), 5.90

(dd.lH), 6.73 (s,IH), 7.56 (s,IH), 8.09 (s,lH)

39) D₂O 1.12 (s,6H), 1.24-2.00 (m,20H), 1.99 (s,6H), 2.56

40) (q,4H), 2.66-2.80 (m,2H), 4.81-5.99 (m,4H)*

5.68 (ddlH), 5.76 (ddlH), 5.82 (ddlH), 5.91 (ddlH)

6.76 (s.lH), 6.77 (s.lH), 7.38 (dlH), 7.49 (d,lH)

7.55 (s.lH), 7.65 (d,lH), 7.69 (s,1H), 7.76 (dlH)

8.12 (S₁IH), 8.14 (s,lH)

2.15 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.73 (s,3H), 4.01 (s,3H), 5.03 (d.lH)*, 5.10 (d,lH)*, 5.79 (dd.lH), 5.87 (dd.ilO, 7.21 (d,lH), 7.80 (s.lH), 8.09 (s.lH), 8.29 (s.lH)

2.15 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.67 (s,3H), 4.03 (s,3H), 5.02 (d.lH)*, 5.09 (d.lH)*, 5.79 (dd.lH), 5.88 (dd.lH), 7.69 (s.lH), 7.72 (d.lH), 8.13 (d,lH), 8.38 (s.lH)

2 70S 3 f

Fortsetzung der Tabelle II

43) D₂O 1.31 (d,6H), 1.33 (d,6H), 2.19 (s,6H), 2.25 (s,6H),

44j 3.11 (m,1H), 3.13 (m,lH), 4.91 (d2H)*, 5.03 (d2H)*,

5.76-5.82 (m,2H), 5.82-5.99 (m,2H), 7.36 (d,2H), 7.42 (dd.lH), 7.52 (dd,1H), 7.68 (d.lH), 7.72 (d,lH), 7.75 (dJH), 7.79 (d.lH), 8.07 (d.lH), 8.08 (dJH)

* 45 D₉O 2.15 (s,3H), 2.18 (s,3H), 3.67 (s,3H), 4.67 (d.lH)

r -

5.01 (d.lH), 6.05 (t.lH), 6.16 (t,lH), 7.10 (d,2H), 7.28 (t.lH), 7.33 (t,1H), 7.69 (d.lH), 7.73 (dJH), 7.95 (d,2H), 8.16 (s,1H)

46 D₂O 1.95 (s,3H), 2.11 (s,3H), 3.45 (s,3H), 3.79 (s,3H),

4.48-4.49 (m,2H), 4.65 (d.lH)*, 4.88 (d,1H)*, 5.72 (t,1H), 5.80 (t,1H), 6.81 (d,2H), 6.97 (d.lH), 7.09-7.21 (tn,4H), 7.57 (d,1H), 8.06 (s.lH)

47 D₂O 0.87 (d,3H), 0.88 (d,3H), 1,47-1.57 (in,2H), 1.59-1.70

(m,lH), 1.91 (s,3H), 2.21 (s,3H), 3.20-3.27 (rn.lH), 3.40-3.47 (m,lH), 3.95 (s,3H), 4.90 (d,lH)*, 5.10

1 (d.lH)*, 5.55-J.62 (m,iH), 5.65-5.72 (m.lH), 7.20

(dd.lH), 7.33 (d.lH), 7.73 (d.lH), 8.25 (s,lH)

48 D₂O 0.87 (d,3H), 0.88 (d,3H), 1.47-1.57 (m,2H), 1.59-1.70

(πι,ΙΗ), 1.90 (s,3H), 2.22 (s,3H), 3.20-3.27 (m.lH), 3.40-3.47 (rn.lH), 3.97 (s,3H), 4.90 (d.lH)*, 5.09 (d.lH)*. ^.55-5.62 (in,IH), 5.65-5.72 (m,1H), 7.13 (dd.lH), 7.39 (d.lH), 7.73 (d,lH), 8.25 (s.lH)

-75-

Fortsetzung der Tabelle II

49) D₂O 2.00 (s,3H), 2.02 (s,3H), 2.18 (s,6H), 3.46 (s,6H),

50} 5.0 (s,)*, 5.75-5.82 (in,2H), 5.88 (dd,2H), 7.39-7.61

(111,7H), 7.65-7.92 (m,7H), 7.98 (s.lH), 8.07 (s,1H),

8.14 (s.lH), 8.15 (s,lH)

D₂O 1.98 (s,3H), 2.24 (s,3H), 3.51 (s,3H), 3.98 (s,3H),

4.00 (s,3H), 5.1 (s)*, 5.89-5.93 (m,2H), 6.88 (d.lH), 6.96 (d.lH), 8.18 ₄s,IH)

52) D₂O 2.02 (s,6H), 2.23 (s,6H), 4.00-4.07 (in,2H), 4.11-4.17

53J (rn,2H), 4.93 (d,2H)\ 5.08 (d,2H)*, 5.33 (dd,4H),

5.66-5.75 (m,2H), 5.76-5.87 (m,2H), 5.95-6.05 (m,2H), 7.61 (dd IH), 7.67 (dd,lH), 7.70 (d.lH), 7.78 (d,lH), 8.00 (d.lH), 8.10 (d,lH), 8.18 (s,2H)

D₂O . 0.85 (t,3H), 1.99 (s,3H), 3.42-3.58 (m,2H), 5.0 (s)*,

5.78 (dd.lH), 5.82 (ad,IH), 6.9;! (d.lH), 7.45 (t.lH), 7.53 (t.lH), 7.72 (d.lH), 7.80 (d.lH), 8.16 (d.lH)

ί 55 ) D₂O 0.95 (t,6H), 2.10 (s,6H), 2.20 (s,6H), 3.50-3.72

(m,4H5, 4.00-4.10 (m,2H), 4.10-4.20 (m,2H), 5.10

(s)*, 5.37 (d,d,4H), 5.66-5.75 (m,2H), 5.76-5.87 (in,?;;), 5.95-6.05 (m,2H), 7.60-7.90 (m,4H), 8.07 (d,lH), 8.13 (d.lH), 8.18 (s,2H)

57) D₂O 1.01 (d,6H), 1.02 (d,6H), 3.88 (s,3H), 3.93 (s,3H),

58J 4.20 (m,2H), 5.0 (s)*, 5.65-5.73 (m,2H), 5.80-5.88

(m,2H), 6.67-7.13 (m,7H), 7.23-7.56 (rn,3H), 8.23

(d,2H)

Fortsetzung der Tabelle Ii'

D₂O 0.88 (t,3H), 1.76 (s,3H), 2.06 (s,3H), 2.35 (s,3H),

2.37 (s,3H), 3.46 (s,3H), 3.49-3.60 (m,2H), 3.79-3.80 (m,2H), 3.94-3.96 (m,2H), 4.62 (d.lH), 4.82 (d,lH), 5.65 (dd IH), 5.78 (dd IH), 6.60 (s.lH), 7.32 (sJH), 8.03 (s.lH)

* 6l) O₂O 0.95 (t,6H), 2.07 (s,6H), 2.25 (s,6H), 3.48 (s,3H),

· 62J 3.51 (s,3H), 3.45-3.58 (m,2H), 3.58-3.71 (m,2H), 5.2

(s)\ 5.76-5.93 im,4H), 7.50-7.70 (m,6H), 7.79-7.93 (m,7H), 7.97 (d,lH), 8.04 (s,lH), 8.13 (s.lH), 8.22 (s,2H)

D₂O 0.78 (d,3H), 0.80 (d,3H), 1.40 (t,LH), 1.55 (m,1H),

1.79 (s,3H), 2.10 (s,3H), 3.15 (d,3H), 3.85 (s.lH), 5.0 (S)*. 5.55 (dd.lH), 5.62 (dd.lH), 7.10 (dd.lH) 7.28 (d.lH), 7.54 (d,lH), 8.15 (s,1H)

D₂O 0.78 (d,3H), 0.80 (d,3H), 1.40 (t,2H), 1.55 (m,IH), *- 1.79 (s,3H), 2.10 (?,3H), 3,15 (d,3H), 3.85 (s.lH),

5.0 (s¹*, 5.55 (dd.lH), 5.62 '.dd, IH), 7.02 (dd,lH), 7.17 (d.lH), 7.64 (d.lH), 8.15 (s.lH)

D₂O 1.91 (S.3H), 2.14 (s,3H), 3.30 (s,3H), 3.44-3.62

(m,4H), 3.88 (s,3H), 4.82 (d.lH)*, 5.01 (d,1H)*, 5.56-5.66 (m.lH), 5.66-5.75 (m.lH), 7.13 (dd.lH), 7.24 (d,IH), 7.66 (d.lH), 8.12 (s.lH)

-77- Ϊ7 05

K	Γ	67	•	68	D₂O

D₂O

Fortsetzung der Tabelle II

66 D₂O 1.91 (s,3H), 2.14 (s,3H), 3.30 (s,3H), 3.44-3.62

(ra,4HJ, 3.90 (s,3H), 4.82 (d.lH)*, 5.01 (d.lH)*, 5.56-5.66 (m,IH), 5.66-5.75 (m,lH), 7.03 (dd.lH), 7.31 (d.lH), 7.62 (d.lH), 8.12 (s,lH)

1.36 (s,3H), 1.40 (s,3H), 1.42 (s,3H), 1.44 (s,3H), 1.94 (s,3H), 3.18 (d,3H), 3.78 (s,3H), 5.0 (s)\ 5.82 (dd.iH), 5.85 (dd,lH), 6.88 (d,lH), 7.78 (s,lH), 7.80 (s.lH), 8.17 (d.lH)

1.38, (s,3H), 1.41 (s,3H), 1.43 (s,3H), 1.44 (s,3H), 1.97 (s,3H), 3.79 (s,3H), 5.0 (s)*, 5.75 (dd.lH), 5.84 (dd.lH), 6.88 (d,lH), 7.73 (s,lH), 7.86 (s,lH), 8.13 (s.lH)

69 D₂O 1.98 (s,3H), 2.19 (s,3H), 2.97 (m,2H), 3.38 (s,3H),

3.47 (S.3H), 3.76-3.83 (m,2H), 5.04 (s)\ 5.69-5.80 (m,2H), 7.44 (d.lH), 7.65 (s.lH), 7.76 (d,lH), 8.14 (s,IH)

70 D₂O 1.98 (s,3H), 2.19 U,3H), 3.07 (m,2H), 3.38 (s,3H),

3.45 (s,3H), 3.76-3.87 (m,2H), 5.04 (s)\ 5.69-5.80 (m,2H), 7.36 (d,lH), 7.70 (s,lH), 7.72 (d.lH), 8.14 (S.1H)

71 D₂O 1.26 (d,6H), 2.10 (s,3H), 2.18 (s,3H), 3.03 (m.lH),

3.20 (d,3H), 4.85 (d,lH)*, 5.01 (d,lH)*, 5.74-5.84 (m,2H), 7.26 (s.lH), 7.45 (d.lH), 7.65 (d, IH), 7.68 (s,lH), 8.05 (s,lH)

2705.3J

Fortsetzung der Tabelle II

O₂O 1.28 (d,6H), 2.10 (s,3H), 2.18 (s,3H), 3.07 (m,1H),

3.20 (d,3H), 4.85 (d,lH)*_t 5.01 (d.lH)*, 5.74-5.84 (m,2H), 7.26 (s.lH), 7.36 (d.lH), 7.62 is,IH), 7.72 (d,lH), 8.05 (s.lH)

D₂O 0.88 (t,3H), 1.91 (s,3H), 2.13 (s,3H), 3.30 (s,3H),

3.46-3.57 (m,2H), 3.86 (s,3H), 5.00 (d)*, 5.64-5.75 (m,2H), 7.10 (d,lH), 7.27 (s.iH), 7.56 (d,lH), 8.12 (s.lH)

D₂O 0.88 (t,3H), 1.90 (s,3h), 2.13 (s,3H), 3.30 (s,3H),

3.46-3.57 (01,2H), 3.87 (s,3H), 5.00 (d)*, 5.64-5.75 (m,2H), 7.03 (d.lH), 7,18 (s.lH), 7.63 (d.lH), 8.12 (s,IH)

0.93 (t,6H), 2.05 (s,6H), 2.26 (s,6H) 3.13 (t,2H), 3.14 (t,2H), 3.44 (s,6H), 3.47 (s,3H), 3.49 (s,3H), 3.47-3.69 (m,4H), 3.86 U,4H), 5.13 (d)\ 5.74-5.85 (m,4H), 7.46 (d,1H), 7.51 (d.lH), 7.66 (s,1H), 7.73 (d.lH), 7.77 (s.lH), 7.84 (d,lH), 8.22 (s,2H)

D₂O 2.11 (s,3H), 2.19 (s,3H), 3.65 (s,3H), 4.51 (s,2H),

5.80 (d,2H), 7.37 (t.lK) 7.42 (t.lH), 7.67 (d,1H), 7.73 (d.lH), 8.07 (s.lH)

D₂O 0 90 (t,3H), 2.03 (s,3H), 2.14 (s,3H), 3.56 (q,2H),

3.59 (s,3H), 4.43 (s,2H), 5.71 (d.lH), 7.27-7.38 (m,2H), 7.53 (d.lH), 7.63 (d.lH), 8.02 (s.lH)

27053 f

r	#* (	85	D₂O
r 15	•
	86/	o₂o

20
. 25 5	8δ) 89)	O₂O
90	o₂o

Fortsetzung der Tabelle II

O₂O 1.93 (s,3K)_; 2.11 (s,3H), 3.03 (t,2H), 3.2? (d,3H),

3.36 (s,3H), 4.24 (t,2H), 4.86 (d.lH)*, 5.06 (d,lH)*,5.65-5.75 (in,IH), 5.75-5.87 (m,lH), 7.04 (d.lH), 7.24

(5,1H), 7.27-7.48 (m,5H), 7.57 (d.lH), 8.12 (s.lH)

1.95 (S.3H), 2.13 (5,3H), 3.09 U,2H), 3.23 (d,3H), 3.28 (s,3H), 4.34 (m,2H), 4.86 (d,lH)\ 5.06 (d,lH)*, 5.65-5.75 (m,lH), 5.75-5.87 (m.lH), 6.97 (d.lH), 7.20 (s.lH), 7.27-7.48 (m,5H), 7.65 (d,lH)> 8.14 (s,lH)

2.09 (s,3H), 2.23 (s,3H), 3.60 (s,3H), 4.97 (d,lH)\ 5.09 (d.lH)*, 5.78-5.90 (m,lH), 5.90-6.03 (m,lH), 7.57-7.94 (m,5H), 7.99 (s,2H), 8.13 (s.lH), 8.17 (s,IH)

0.93 (t,6H), 2.34 (q,4H), 3.68 (s,3H), 3.72 (s,3H) 4.65 \S,4H), 5.1 (s)*,· 5.50-5.84 (m,4H), 6.35 (s,2H), 6.58-7.52 (m,16H), 8.02 (s,2H)

1.76 (t,2H), 2.01 (s,3H), 2.11 (t,2H, 2,42 (m,4H), 2.53 (s,3H), 2.^-3.83 (m,4H), 3.12 (t,2H), 3.46 (s,3H), 3.87 (s,3H), 4.81 (d.lH)*, 5.02 (d,lH)*, 5.95(d.lH), 6.15 (d.lH), 7.05 ('J,IH), 7.17 (s,lH), 7.87

(d.lH), 8.07 (s.lH)

* Protonenaustaiisch beim Stehen in D_?O 35

Eine Zusammenstellung von Beispielen von Zwischenproduktverbindungen I 1 bis I 39 finet sich in der nachfolgenden Ta· belle III.

27053J

1015

Q) Xl

•Η S N Φ •Η-P

<η α)

•Η Ό

+J

C <υ

CO

CC

CO

ο:

«3-

CC

CO

CC

CC OC

X CJ

ro

	co	co	co	co	X	co	co	co
	X	X	X	X		X
	O	CJ	CJ			X CJ	CJ	CJ
co	CVJ	CvJ	CVJ	CSJ
X	X	X	X	X
CJ	CJ	O	CJ	CJ

CvI

CJ

CO

X CJ

co

CJ

co

CJ

¹CVJ ¹CVJ

co χ χ

χ ο ο

CJ O

ro

CJ

π;

CO X. CJ

co ο

CO

CJ

CO CJ

COX O

COX CJ O

CVI X O

CVI X CJ O

CVJ

	CO	CO	χ	CO
	X	χ	χ
CO	CJ	CJ	CJ
X	CVJ	^^
CJ	O	X
ο	C)	O

(ή

CC

X LJ O

CVI X CJ

	CO	CO	CO	-JZ
¹	X	X	X	CJ
CJ	CJ	CJ	• ^
O X	CVI		X
O	CJ
CJ

O ι/)

co

O	O	O	O	O	O	O
CO	co	co	co	oo	co	I/¹

·— CVI

co

ο <—

σ> r— r—

2705

-81-

cc

ac

OC

10

15

20

M M

QJ Xi

U (U

N .O 0) U)

S-I 0 Cu

r 25

co

X

co

CO

co

CO

co

-im

«*-

CO

—f

ac

X

CJ

X

Cj

CM

CJ

CSl

CJ

CO

co

O

X

CM

X*

<o

CJ

X

•w*

«to—*

CJ

O

i«3

CJ

co

f

X

Il

X

co

^mv

co

CJ

CO

co

X

co

CO

X

CJ

71*7

CJ

X

CsI

CM

X

3C

CJ

O

X

CJ

O

CJ

O

CJ

CM

CJ

O

X

O

CJ

O

X

O

CvJ

CM

O

CJ

X

O

X

CJ

O

X

co

C

O

co

X

co

CO

co

CO

co

ro

co

X

CJ

O

X

at

X

CJ

IJ

CJ

O

CJ

CO

X

CJ

X

σ

IC

X

S.

S-CO

	co	X	OCH,	X	!j	CM	X	CJ	co co
	OCH				CJ CO U-	U-	co	O	X X
				X	CJ	CJ	X	O	CJ CJ
				CM	O	CO	O	O	\/ —O y
X				OCF	O	CM X CJ	I
		co X			O O CM		·——CJ
		CJ			X		VAco
		O	X		CJ		X X
	X					CJ CJ
co X
CJ
0				X	X

to

O IO

to

30

00 tr>	0	p—	CvJ	CO	CM	in	VO	r^	00	Oi
	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM

35

ω ο

to cn

to c

cn

Fortsetzung der Tabelle III

SO H

SO K

SO H

CH₂CH₂OCH₃

OCH₃

OCH₂CH

OCF₂CF₂H

CH₂CH₂OCH₃

OCH,

OCF₂CF₂H

H H H H H H H

H H

CH₃ CH₃ CH₃ CH

OCH-

OCH₃ OCH₃ OCH₃ OCH₃ OCH, OCH-

CH-

OCH₂CH₂OCH₃ CH₃ OCH₂CH₂OCH₃ CH₃

CH₃

CH,

CH₃

NMR

OO

to

Ider.tif izierungswerte für Verbindungen nach den Beispielen 1 bis I 39 finden sich in der nachfolgenden Tabelle IV.

Tabelle IV 5

Lösungs-JL^S1L· mittel NMR-Daten, 6 ppm (500 MHz)

' COCl₃ 2.27 (s,3H)₁ 4.38 (d,IH), 4.41 (d,lH), 4.94 (d,lH),

5.03 (d.lH), 6.24 (d,lH), 6,60 (d,IH), 6.66 (d.lH),

7.41 (t.lH), 7.47 (t,IH), 7.57 (d,lH), 7.82 (d.lH),

8.30 (d.iH)

• I 2 COCl₃ 2.19 (s,3H), 2.23 (s,3H), 2.48 (s,3H), 2.57 (s,3H),

3.50 (S.3H), 3.76-3.78 (m,2H), 3.97-3.99 (m,2H), 4.75

(d.lH), 4.81 (dJH), 6.10 (d.lK), 6.45 (d,1H), 7.05 (S,1H), 7.16 (s.iH), 8.29 (s,3H)

4 CDCl₃ 1.20 (t,3H), 1.25-1.95 (m.llH), 2.21 (s,3H), 2.60-

I 5 2.64 (m,2H), 4.75-4.83 (m,2H), 6.14-6.18 (m.lH),

6.44-6.49 (m,lH), 7.03 (d,IH), 7.18 (m,lK), 7.26-7.45 (m.lH), 7.65-7.73 (m.lH), 8.31 (s.lH)

6 CDCl₃ 1.13 (t,3H), 2.61 (q,2H), 3.85 (s,3H), 4.78-4.82

(m,4H), 6.10 (d.lH), 6.39 (d,lH), 6.62 (s,lH), 6.94

(d.lH), 7.12 (dd IH), 7.32-7.43 (m,5H), 7.43 (d,lH), 8.24 (s,IH)

ί 7 CDCl₃ 1.18 (t,3H), 2.61 (q,2H), 3.86 (s,3H), 4.78-4.82

(m,4H), 6.09 (dJH), 6.41 (d, IH), 6.60 (s,lH), 6.94

(d.lH), 7.03 (dd JH), 7.32-7.43 (m,5H), 7.71 (dJH) 8.24 (s.lh)

8 CDCl₃ 2.29 (s,6H), 2.78 (s,3H), 3.93 (s,3H), 4.97-5.05

(m,2H), 6.19 (d.lH), 6.50 (dJH), 7.00 (d.lH), 7.39

(:·,1Η), 8.18 (d, IH), 8.41 (s,lH)

270S31

Fortsetzung der Tabelle IV

9 CDCl₃ 2.29 (s,6H), 2.72 (s,3H), 3.96 (s,3H), 4.97-5.05 ·

(m,2H), 6.21 (d.lH), 6.51 (d.lH), 7.00 (d.lH), 7.65 (s,1H), 8.16 (s.lH), 8.18 (d.lH)

ld)COCl₃ 1.32 (d,6H), 1.34 (d,6H), 2.27 (s,6H), 2.34 (s,6H),

ll] 3.08 (m.lH), 3.09 (m.lH), 4.86 (d.lH), 4.87(d,lH),

4.96 (d,lH), 4.97 (d.lH), 6.19 (d.lH), 6.21 (d.lH), 6.54 (d.lH), 6.58 (d.lH), 7.28-7.74 (m,8H), 8.20 (s,2H)

12 COCl₃ 2.22 (s,3H), 2.25 (s,3H), 3.71 (s,3H), 4.91 (d.lH),

4.97 (d.lH), 6.22 (d.lH), 6.59 (d.lH), 7.60 (t.lH), 7.46 (t.lH), 7.56 (d.lH), 7.82 (d.lH), 8.17 (s,lH)

13 CDCl₃ 2.26 (s,3H), 2.36 (s,3H), 3.79 (s,3H), 4.83 (s,2H),

5.94 (s,2H), 7.28-7.30 (m,2H), 7.39 (dd.lH), 7.70 (dd.lH), 8.23 (s.lH)

14 CDCl₃ 0.97 (d,6H), 1.65-1.69 (m,2H),' 1.81-1.84 (m,lH), 2.23

(s,3H), 2.24 (s,3H), 3.75-3.79 (in,2H), 3.86 (s,3H),

4.90 (d,lH), 4.95 (d.lH), 6.17 (d.lH), 6.51 (d.lH),

6.95 (d.lH), 7.10 (dd.lH), 7.43 (d.lH), 8.16 (s.lH)

15 CDCl₃ 0.97 (d,6H), 1.65-1.69 (m,?.H), 1.81-1.84 (m.lH), 2.23

(s,3H), 2.24 (s,3H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.91 (s,3H),

4.88 (d.lH), 4.96 (d.lH), 6.17 (d,lH), 6.54 (d,lH),

6.95 (d.lH), 7.01 (ddlH), 7.68 (d.lH), 8.16 (s,lH)

Fortsetzung der Tabelle IV

^₃ 2.23 (s,6H), 2.27 (s,3H), 2.28 (s,3H), 3.73 (s,6H)

17J 4.95-4.97 (m,4H), 6.26 (d.lH), 6.27 (d,lH), 6.60

(d,lH), 6,63 (d.lH), 7.38-7.71 (m, 14 H), 7.87 (d,1H), 8.02 (s,lH), 8.18 (s,2H)

18 CDCl₃ 2.24 (s,3H), 2.27 (s,3H), 3.73 (s,3H), 3.97 (s,6H),

4.90 (d.lH), 5.05 (d,lH), 6.58 (d,lH), 6.65 (d,lH), 6.70 (d,lH), 6.83 (d,1H), 8.21 (s.lH)

19?CDC1₃ 2.22 (s,6H), 2.25 (s,6H), 4.31 (d,4H), 4.91 (d,2H),

20J 4.95 (d,2H), 5.28 (d,2H), 5.39 (d 2H), 6.03 (πί,2Η),

6.15 (d IH), 6.18 (d.lH), 6.48 (d.lH), 6.50 (dJH),

7.50 (d, IH), 7.53 (dJH), 7.56 (d,lH), 7.67 (d,lH),

7.72 (s,lH), 7.95 (s.lHi, 8.14 (s,2H)

21 CDCl₃ - 2.23 (s,3H), 2.26 (s,3H), 3.72 (s,3H), 3.87 (s,3H),

4.89 (d,1H), 4.95 (d.lH), 6.18 (dlH), 6.54 (d,lH), 7.19 (dd.lH), 7.26 (d.lH), 7.43 (d.lll), 8.17 (d.lH)

22 CDCl₃ 2.23 (s,3H), 2.25 (s,3H), 3.72 (s,3H), 3.92 (s,3H),

4.88 (d.lH), 4.96 (dJH), 6.17 (d.lH), 6.57 (d.lH), 6.95 (d,IH), 7.01 (dd IH), 7.67 (d.lH), 8.17 (s.lH)

23 CDCl₃ 1.25 (d,6H), 3.87 (s,3H), 4.44 (m.lH), 4.87 (dd,2H),

6.13 (dJH), 6.41 (d,1H), 6.71 (d+s,2H), 7.12 (ad IH), 7.26 (d.lH), 7.42 (d.lH), 8.35 (d.lH)

24 CDCl₃ 1.25 (d,6H), 3.92 (s,3H), 4.44 (m.lH), 4.82 (dd,2H),

6.13 (dJH), 6.43 (d.lH), 6.71 (d+s,2H), 6.94 (d,1H), 7.02 (dd.lH), 7.69 (d.lH), 8.35 (d,1H)

27053 f

Fortsetzung der Tabelle IV

25?CDC1₃ 3.81 (s,6H), 4.84 (dd,4H), 5.97 (m,2H), 6.16 (d,lH),

26) 6.18 (d.lH), 6.39 (d,1H), 6.41 (d,lH), 6.77 (d+s,4H),

7.30 (dd.lH), 7.34 (dd IH), 7.42 (d,lH), 7.54 (dJH),

7.69 (d,lH), 7.81 (d,lH), 8.36 (d,2H)

27)CDC1₃ 2.11 (s,6H), 2.22 (s,6H), 3.85 (s,6H), 4.99 (m,4H),

28J 5.24 (d,2H), 5.27 (d,2H), 6.44 (d,2H), 6,50 (d.lH),

6.51 (d,lH), 6.63 (d,2H), 7.36 (d,lH), 7.42 (d,1H),

7.62 (s,2H), 7.79 (d 2H), 8.20 (d,2H)

29 COCl₃ 1.40 (s,3H), 1.41 (s,3H), 1.44 (s,3H), 1.45 (s.3H),

2.50 (s,3H), 3.88 (s,3H), 4.95 (d,lH), 5.00 (d,lH),

6.28 (d,lH), 6.60 (d.lH), 6.74 (d,lH), 7.43 (s,lH),

7.70 (s,lH), 8.29 (d.lH)

3O)COC1₃ 2.22 (s,6H), 2.25 (s,6H), 3.01-3.07 (m,4H), 3.36

31) 3.37 (s,3H), 3.64-3.71 (m,4H), 3.71 (s,6H), 4.89

(d,2H), 4.95 (d,2H), 6.20 (d,2H), 6.56 (d.lH), 6.58

(d,lH), 7.28 (d.lH), 7.35 (d,lH), 7.41(s,lH), 7.47

(d,lH), 7.67 (s.lH), 7.72 (d,lH), 8.17 's,2H)

32 COCl₃ 2.26 (s,3H), 2.28 (s,3H), 3.42 (s,3H), 3.66-3.69

(m,2H), 3.82 (s,3H), 3.85-3.93 ((11,2H), 4.87-4.96

im,2H), 6.17 (d,lH), 6.49 (d.lH), 7.08 (dd,lH), 7.25

id,IH), 7.42 (d.lH), 8.16 (s.lH)

33CDCl₃ 2.26 (s,3H), 2.28 (s,3H), 3.42 (s,3H), 3.66-3.69

(m,2H), 3.89(s,3H), 3.85-3.93 (m,2H), 4.87-4.96 im,ZH), 6.17 (d,1H), 6.52 (d.lH), 6.98 (d,lH), 7.00 (dd, IH), 7.67 (.1,1H), 8.16 (s.lH)

Fortsetzung der Tabelle IV

34 CDCl₃ 2.22 (s,3H), 2.24 (s,3H), 3.13 (t,2H), 3.71 (s,3H),

4.23 (t,2H), 4.88 (d,lH), 4.95 (d.lH), 6.16 (d,lH),

6.52 (d.lH), 7.09 (dd,1H), V.25 (d.lH), 7.26-7.36

(m,5H), 7.41 (d,lH), 8.17 (s.lH)

35 CDCl₃ 2.22 (s,3H), 2.24 (s,3H), 3.16 (t,2H), 3.71 (s,3H),

4.26 (t,2H), 4.87 (d,lH), 4.96 (d.lH), 6.13 (d,lH), 6.52 (d.lH), 6.93 (d.lH), 7.01 (dd,lH), 7.26-7.36 (m,5H), 7.66 (d.lH), 8.17 (s,lH)

3S)CDCl₃ 2.23 (s,6H), 2.27 (s,6H), 3.74 (s,6H), 4.96-4.98

37J (m,4H), 6.25 (d,lH)_v 6.28 (d,lH), 6,55 (d,lH), 6.57

(d,lH), 7.48-7.87 (m,15H), 8.03 (dd.lH), 8.14 (s,lH),

8.23 (S₁IH)

38)CDC1₃ 3.74 (s,6H), 4.84 (m,4H), 5.86-6.08 (m,2H), 6.16

39] (d.lH), 6.18 (d.lH), 6.39 (d.lH), 6.41 (d.lH), 6.77

(d+s,4H), 7.29 (dd.lH), 7.35 (dd.lH), 7.42 (d.lH), 7.55 (d,1H), 7.69 (d.lH), 7.82 (d.lH), 8.36 (d,2H)

7053 f

Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung als aktiven Bestandteil enthalten, sind in den folgenden Formulierungen erläutert.

Ein Sirup mit einem Gehalt von 1 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: 10

Verbindung nach Beispiel 29 1,0 g

Puderzucker 30,0 g

Saccharin 0,6 ι

Glycerin 5,0g

Geschmacksstoff 0,05 g

Ethanol, 96 ft^;g 5,0 g destilliertes Wasser q. s. bis zu

einem Endvolumen von 100 ml

Zucker und Saccharin wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurde die aktive Verbindung zu der Zuckerlösung zugesetzt, und Glycerin und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Ethanol, wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser bis zu einem Endvolumen von 100 ml

25 verdünnt.

Tabletten mit Darmüberzug

Eine mit Darmüberzug ve.\sehene Tablette mit einem Gehalt von 20 mg aktiver Verbindung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

I. Verbindung nach Beispiel 1 200 g

Lactose 700 g

Methylcellulose 6 g

Polyvinylpyrrolidon vernetzt 50 g

Magnesiumstearat 15 g

Natriumcarbonat 6 g

-89-destilliertes Wasser q. s.

II Celluloseacetatphthalat 200 g

Cetylalkohol 15 g

Isopropanol 2000 g

Methylenchlorid 2000 g

Die Verbindung gemäß Beispiel 5 in Pulverform wurde mit Lactose vermischt und mit einer Wasserlösung von Methylcellulose und Natriumcarbonat granuliert. Die feuchte Masse wurde durch ein Sieb gedrückt und das Granulat in einem Ofen getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat vermischt. Das trockene Gemisch wurde zu Tablettenkernen (10 000 Tabletten), wobei jede Tablette 20 mg aktive Substanz enthielt, in einer Tablettiermaschine unter Verwendung von Preßstempeln mit einem Durchmesser von 6 mm verpreßt.

Ii Ein Lösung von Celluloseacetatphthalat und Cetylalkohol in Isopropanol/Methylenchlorid wurde auf die Tabletten gemäß I in einer Accela Cota , Manesty-Überzugseinrichtung aufgesprüht. Es wurde ein Tablettenendgewicht von

110 mg erhalten. 25

Lösung für intravenöse Verabreichung

Eine parenterale Formulierung für intravenöse Verwendung mit einem Gehalt von 4 mg aktiver Verbindung je Milliliter wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Verbindung nach Beispiel 1 4g

Steriles Wasser bis zu einem Endvolumen von 1000 ml

Die aktive Verbindung wurde in Wasser bis zu einem Endvolumen von 1000 ml aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein 0,22 μπι-Filter filtriert und unmittelbar in sterile Ampullen von ml gefüllt. Die Ampullen wurden dicht verschlossen.

270S₃I

Tabletten

Tabletten mit einem Gehalt von 30 mg aktiver Verbindung wurden aus Jen folgenden Bestandteilen hergestellt: 5

Verbindung nach Beispiel 33 in Tabelle I 300 g

Lactose 700 g

Methylcellulose 6 g

Polyvinylpyrrolidon vernetzt (PVP-XL) 62 g

Dinatriuiphydrogenphosphat 2 g

Magnesiumstearat 30 g

gereinigtes Wasser q. s.

Die aktive Verbindung wurde mit Lac'iose und einem Teil des pvp-XL vermischt und mit einer Lösung von Methylcellulose und Dinatriumhydrogenphosphat granuliert. Die feuchte Masse wurde durch ein Sieb gedrückt und in einem Wirbelschichttrockner getrocknet. Nach der Zugabe von Magnesiumstearat und des Restes von PVP-XL und Mischen wurde das Arzneimittalgemisch zu Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 110 mg verpreßt, wobei jede Tablette 30 mg der aktiven Verbindung enthielt..

Tabletten mit Darmüberzug 25

500 g der obigen Tabletten wurden mit einem Darmüberzug versehen. Eine Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung wurde in einer Wirbelschichtapparatur unter Verwendung der Wurster-Beschichtungstechnik auf die Tabletten gesprüht

30

Überzugslösung:

CeLluloseacetatphthalat 40 g

Cetylalkohol 2 g

Isopropanol 400 g

Dichlormethan 400 g

Die fertige überzogene Tablette wog 117 mg.

— 91— Suppositorien

2 7053 f

Suppositorien wurden aus den folgenden Bestandteilen unter Verwendung eines Schweißverfahrens hergestellt. Jedes Suppositorium enthielt 40 mg aktive Verbindung.

Verbindung nach Beispiel 3 in Tabelle I 4g

Witepsol H-Ii) 180 g

Die aktive Verbindung wurde homogen mit Witepsol H-15 bei einer Temperatur von 41 ⁰C vermischt. Die geschmolzene Masse wurde in vorgefertigte Suppositorienpackungen mit einem Nettogewicht von 1,84 α gefüllt. Nach dem Kühlen wurden die Verpackungen heißgesiegelt. Jedes Suppositorium enthielt

15 40 mg aktive Verbindung.

Unmittelbar vor der Verwendung wird die in 10 ml sterilem Wasser gelöste aktive Verbindung in 100 ml normale Salzlösung für Infusion überführt, um ein Gesamtvolumen von etwa HO ml zu ergeben. Die Lösung wird als eine intravenöse Infusion während einer Zeitdauer von etwa 30 min verabreicht.

Sirup

Ein Sirup mit einem Gehalt von 1 % aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Verbindung nach Beispiel 33 in Tabelle I Puderzucker Saccharin

Geschmacksstoff Ethanol 96 %ig gereinigtes Wasser q. a. auf

Zucker und Saccharin wurden in 60 g warmem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurde die aktive Verbindung zu der Zuckerlösung zugesetzt, und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Ethanol, wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Was-

1,0	g
30,0	g
0,6	g
0,05	g
5,0	g
100	ml

2 7 0 5 3 f

-92-1 ser auf ein Endvolumer von 100 ml verdünnt.

Lösung für intravenöse oder intramuskuläre Injektion

Verbindung nach Beispiel 29 in Tabelle I 60 g

Wasser für Injektion auf 1000 ml

Die aktive Verbindung wurde in Wasser bis zu einem Endvolumen von lOuO ml gelöst. Die Lösung wurde durch ein steriles 0,22 μπι-Filter filtriert und aseptisch in sterile Ampullen von 1 ml gefüllt. Die Ampullen wurden dicht verschlossen.

Formulierung für intravenöse Infusion

sterile Verbindung nach Beispiel 29 in Tabelle I 60 mg_/ sterile Enjektionsfläschchen und Stopfen

Sterile aktive Verbindung, 60 mg, wurde in sterile Injektionsfläschchen von 10 ml gegeben. Die Fläschchen wurden mit' sterilen Gummistopfen verschlossen. Das Füllen erfolgte unter aseptischen Bedingungen in einem sterilen Produktionsbereich unter vertikalem laminarem Fluß.

Biologische Tests 25

Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion bei Hunden bei Bewußtsein in vivo

Testmethode 30

Es wurde ein Hund mit chronischer Magenfistel verwendet. Diese Hunde waren operativ mit einer Magenkanüle im Magen und einer Zwölffingerdarmfistel versehen, die für direkte intraduodenale Verabreichung von Testverbindungen verwendet werden. Nach einer vierwöchigen Erholungspause nach der Operation wurden einmal pro Woche an jedem Hund Versuche durchgeführt. Futter und Wasser wurden 18 Stunden vor jedem Test weggelassen.

27053 f

Magensäuresekretion wurde durch eine kontinuierliche vierstündige Infusion von Histamin in Einzeldosen (400 bis 600 nMol/kg . h, i. v.) eingeleitet, was zu etwa 90 % der maximalen Magensäuresekretion führte. Nach einer 1 h Histamin-Stimulierung wurden Testverbindungen oder Trägermaterialien verabreicht, entweder i. v. oder i. m. (Trägermaterial =0,5 %ige Kochsalzlösung) oder i. d. (Trägermaterial =0,5 %iges

f R) Methocel¹ , 90 HG 15000, Dow Chemical Corporation), und zwar über einen Katheter durch die Zwölffingerdarmfistel.

Der Magensaft wurde durch freien Fluß aus der Magenkanüle in aufeinanderfolgenden 30 min-Proben während der Dauer der Histamininfusion aufgefangen. Die Proben wurden bis pH 7,0 mit 0,1 M oder 1,0 M NaOH unter Verwendung einer automatischen Titriereinrichtung titriert, und der Säureausstoß wurde berechnet. Der Säureausstoß während der Perioden nach Verabreichung der Testverbindung oder des Trägermaterials wurde als der Anteil des Ausstoßes während der vorausgehenden Period? dieser Verabreichungen ausgedrückt, und der Prozentsatz der Säurer.ekretionshemmung wurde berechnet, indem bei jedem Hund das durch die Testverbindung induzierte Teilansprechen mit dem entsprechenden durch Trägermaterial induzierten Teilansprechen verglichen wurde.

Die Testergebnisse finden sich in der nachfolgenden Tabelle v, die die Hemmung während 2 h nach der Dosis zeigt.

ω cn

ω ο

CO

cn

On

Tabelle V Magensäurehemmung beim Hund

Testverbindung Beispiel Nr.

29

Verabreichte Dosis

in Verbindung ITiMo 1/kg

0,3 0,5

Hemmung der Säuresekretion (%)

Verabrei- Anzahl der Hunde oder Experimenchungsweg te ist in Klammern angebgen

ι. ν.

i. ν.

i . ν.

i . m.

45 (1) 60 (1) 80-85 (2) 90 (1)

Gemisch von und 32 (2 : 1)

0,3 1

ι. v. i . v.

55-64 (2) 98-98 (2)

32	0,3	i. v.	55 (1)
	0,6	i. v.	53 (1)
33	1	i. d.	97 (1)
	4	i. d.	98 (1)

0,3

1 2 ι. v. i. v. i. d.

72 (1)

98 0)

100 (1)

1 Löslichkeit

Die Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur für die Verbindungen nach den Beispielen 3 (HBr-SaIz) und 29 (Dinatriumsalz) wurde gemessen und war höher als 60 mg/mi. Vergleichsweise hat das Natriumsalz von Omeprazol, S-Methoxy-2- [ [ (4-methoxy-3,5-dimethylpyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimid azol, eine Löslichkeit von 0,4 mg/ml bei pH 9, einem für intravenöse Verabreichung als geeignet angesehenen pH-Wert. 10

Chemische Stabilität

Die chemische Stabilität verschiedener Verbindungen nach der . Erfindung wurden kinetisch bei geringer Konzentration bei 37 ⁰C in wäßriger Pufferlösung bei unterschiedlichen pH-Werten untersucht. Die Ergebnisse finden sich in der nachfolgenden Tabelle VI, die erläutert, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine hohe chemische Stabilität haben,

Tabelle VI

Verbindung Beispiel Nr.

2 5 Omeprazol-Nä^{( + )1)} 0,07 3

29

34 90

80 73

t 1/2 h pH 5

0,04 112

keine Zersetzung

nach 30 h 100 78

)H 7,3 pH 9,5

20 32 74 >>600

40 28

l) Omeprazol-Na = 5-Methoxy-2- [ [ (4-methoxy-3,5-dimethyi-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1H-beηζimidazol-Natriumsalz 2) 12 % Zersetzung nach 25 Tagen bei 22 ⁰C bei der Konzentration von 50 mg/ml.

Claims

A-Z 27053\ rfinduny janspruch I. Verfahren zur Herstellung von Benziuidazolen der allgemeiner Formel ,— X und physiologisch verträglicher Salze hiervon, 'or^n X -S- oder -SO- bedeutet, R1, R2, R3 und R gleich oder verschieden sind und (a) H (b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (d) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, (e) Aikoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkyltej.1, (f) Halogen, (g) -CN, ? (h) -CF3, (i) -NO2, (j) -CCP10, (k) Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoß Γ atomen im Alkylteil, (1) Aikylsulfinyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Aikylteil, (n) Arylthio, -sulfinyl, -sulfonyl, -sulfonyloxy, -oxysulfonyl, -sulfonamido oder -aminosulfonyl, wobei jede Arylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis ? Suh^ituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF3, (C, 5)-Alkyl o<1 ;i. (C, ς)-Alkoxy bedeuten, (η) Arylalkyl oder Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- bzw. Alkoxyteilen, wobei der Arylteil ge-Qebenenfa31s durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF.,, ^ (C, _5)-Alkyl oder (C,_5)-Alkoxy bedeuten, (o) Aryl oder Aryloxy, wobei jede Arylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF3, (C,_5)-Alkyl oder (C,_c)-Alkoxv oedeuten, (p) Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis

1 oxy-, 3,5-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 4,5-Dimethyl-, 3-Methyl-4-(2,2_/2-trifluor)-ethoxy-_/ 3,4-Dimethoxy-, 4,5-Dimethoxy-, 3-Methyl-4-ethylthio-, 3-Methyl-4,5-dimethoxy-, 3,4,5-Trimethyl-, 3-Ethyl-4-methoxy-, 3-n-Propyl-4-methoxy-, 3-Isopropyl-4-methoxy- oder 3-tert-Butyl-4-methoxy-substituiert ist.

1 oedeuten oder R und R zusammen mit den Ringkohlenstoffatomen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, sauerstoff haltigen oder :arbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch 1 bis 1 Sub .tituonten substituiert sein kann, wobei diese gleich oder verschieden sind und Halogenatome, (C,__?)-Alkylgruppen oder, wenr zwei Substituenten zusammengenommen sind, eine Oxogruppe bedeuten.

1 2

man Ausgangsverbindungen verwendet, ' ~ ^J "

1 R⁷ (a) H,

(b) Alkyl mit 1 bis '/ Kohlenstoffatomen/

(c) Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,

(d) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,

(e) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,

(f) Aryloxy, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls du^ch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, Ct' , (C, ₃)-Alkyl oder (C, -) -Alkoxy bedeuten,

(g) Arylalkyl oder Arylalkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyteil, wobei der Arylteil gegebenenfalls durch 1 odei 2 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF₀, (C_{1 O})-Alkyl oder (C₁ ,)-?»lkoxy bedeuten,

J L~ j J.— J

(h) Alkenyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkenyl-

teil,

(i) Alkiny.loxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkinylteil,

(j) Alkylthio mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Aikylteil,

(m) Morpholino,

(n) Piperidino,

(ο) N-Methy.lpiperazino, 30 (p) Pyrrolidine

fi 7 7 8
R und R oder R und G zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Pyridinring einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten odei ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder ein gegebenenfalls alkyliertes Stickstoffatom enthalten kann,

2 3

stellt, worin eine der Gruppen R und R ein Wasserstoffatom und jeweils die andere eine OCH^-Gruppe bedeutet.

2 70

OP-(O) -R^e OH

hat oder Alkalimetallsalze hiervon bedeutet, worin s und R^e wie oben definiert sind.

2 12 4

bedeuten und R OCH., ist oder R , R und R H bedeuten

und R³ OCH₃ ist.

2 2 3 man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R , R , R

und R axle H bedeuten.

2 3

2 70

IR⁹ (a) H oder

(b) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R (a) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(b) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

(c) aryl bedeutet,

A (a) geradkettiges oder verzweigtkettiges (C,_„)-Alkylen,

(b) (C_3-7)-Cycloalkylen oder

30 (c) (C.g)-Alkylen, das eine Cycloalkylengruppe enthält, bedeutet,

E (a) "(CH₂J_1n- oder

(b) -CH-
R^L bedeutet,

E (a) -O- oder

(b) -NH- bedeutet,

Z₁ (a) -CHC oder

(b) -Nc bedeutet,

Z₂ (a) -CH₂-,

(b) -NR^d lR^q)_v-,

(c) -S- oder

(d) -O- bedeutet,

R^a, R , .\^C , R und R^ gleich oder verschieden sind und (a) H,

(b) (C_x_₆)-Alkyl bedeuten,

R^e (a) H,

(b) (C_1-6J-AlKyI oder

35 (c) Aryl-(C„_^)-alkyl, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF.,, NO^, (C_L_₅)-Alkyl oder (C₁^)-Alkoxy bedeuten, ist,

-δι R die Seitenkette einer Aminosäure ist,

m eine der ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8

ist,

ρ eine der ganzen Zahlen 1, 2, 3 oder 4 ist, 5 g eine der ganzen Zahlen 1, 2, 3 oder 4 ist,

r eine d.sr ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ist, s 0 oder 1 ist,
t 0 oder 1 ist,
u 1 oder 2 ist und
IC ν 0 oder 1 ist

und wobei die Gruppe D, wenn sie eine oder zwei Carbonsäuregruppen oder eine phosphorhaltige Gruppe enthält, vorzugsweise in der Form eines mono-, di-, tri- odor tetetraionischen Salzes, das ein physiologisch verträglches Gege.nkation enthält, vorliegt und, wenn eine Aminofunktion enthalten ist, in der Form eines Ammoniumsalzes (v = 1; der Stickstoff ist positiv geladen) mit einem physiologisch verträglichen Gegenanion oder in der For:n eines

2G freien Amins (v = 0) vorliegen kann; wobei im Falle, wenn R die Seitenkette von Asparaginsäure (u = 1) oder Glutaminsäure (u =2) wie in h) ist, R auch in einer zwitterionischen Form vorliegen kann; wobei weiterhin A (C, ... J-Cycloalkylen oder (C._„)-Alkylen, das eine Cycloalkylengruppe enthält, ist, wenn die folgenden Bedingungen gleichzeitig erfüllt sind:

(a)
30

R⁵ ist -(O).-A-N "
t , ν

(b) R^a ist H, 'C^ ,)-Alkyl

(c) R^b ist H, (C_1-3J-Al^yI

(d) ν ist 0, oder R^ ist H, und ν ist 1;

und wobei schlioßlich eine oder beide der Gruppen R und F.° Halogen sind, wenn R Di alkylamino, Morpholino oder Piperidino bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß

270S₃I

A. für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D R COO bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R²,

R , t\

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß

3 3 4

und R oder R und R zusammen mit dun benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring zwei Ringe bilden, die Ringe miteinander kondensiert sein können,

DOO 00

-OCR⁵, -OP-(O) -R^e, -OP-O-P-(O) -R^e oder

I S |,S

OH OH OH 10 0 0 0

-OP-O-^D-O-P-(O)^-R^e bedeutet, OH 3H OH

4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß

4
und R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy

mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

4
und R gleich oder verschieden sind

Verfahren nach Anspruch 1,

in- denen R", R", R und Wasserstoff,

(C₁./-!-Cycloalkyl, (C₁_.)-Alkoxy, (C_1-0)-Alkoxy-(C_1-2)-alkj1, (C_1-2)-Alkoxy-(C_1-2)-alkoxy, Halogen, CF,, (C_2-4)-Alkanoyl, Arylcarbonyl, (C,₂)-Alkoxycarbonyl, Aryl-(C₁_,)-alkoxy, Aryl, Halogen-(C₁ .)-alkoxy, Hydroxy-(C₁_₄)-alkyl, (C_3-4)-Alkanoyl-(C₁^₃)-alkyl

27053 I

5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß

man Ausgangsverbindungen verwendet, worin R , R und R

6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutfit.

7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß nan Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R H ist.

7 a 9

R , R , R und X wie oben

worin R , R", R", R", R

in Verbindung mit Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R⁵COOH

III

oder einem aktivierten Derivat hiervon, worin R wie oben in Verbindung mit der Formel I definiert ist, umgesetzt wird, oder

B. eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R²,

R³,

R⁶,

.8

worin R"¹", R', R^J, R", R", R', R^u und X wie oben in Verbindung mit der Formel I definiert sind, und Z ein Haiogenatom, wie Cl, oder eine hiermit funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung ei-

27053!

-lO-

ner der Formeln V, VI, VII, VIII, IX, X oder XI:

0 R^PO-P-(O)_s-R^e

CM VI

MO-P-(O)S-R⁶
OM

VII

MO-P-OM OM

VIII

R^PO-P-OM OM

0

Il Il

MO-P-O-P-(O) -R^e ι I ^s OM OM

0 0

Il Il Il ρ

MO-P-O-P-O-P-(O)_s-R^e . OM OM OM

IX

XI

worin s, t, R , R und R wie oben in Verbindung mit der Formel I definiert sind und M ein Gegenion bedeuten, umgesetzt wird oder

C. eine Verbindung der allgemeinen Formel I

worin X S ist und R¹, Γ², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und D die gleiche Bedeutung wie in Verbindung mit der Formel I haben, oxidiert wird oder

D. eine Verbindung der allgemeinen Formel HA

worin R, R, R, R R, R,R und X wie oben in Verbindung mit der Formel I definiert bind und M^d entweder ein Metallkation, wie Na , K , Li oder Ag oder ein quaternäres Ammoniumion, wie Tetrabutyiammoniumion, ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

D-CH-Y '9

worin D und R wie obsn in Verbindung mit der Formel I definiert sind und Y ein Halogena'-.om, wie Cl, Br oder I, oder eine hiermit funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, umgesetzt wird oder

E. eine Schutzgruppe wird,

in dem Substituenter. D entfernt

wonach bei den Produkten der Methoden A bis E gegebenenfalls Schutzgruppen entfernt werden oder die erhaltenen Verbindungen in ein Salz oder ein optisches Isomeres überführt werden.

gekennzeichnet dadurch,

8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen D -OCOR ist, worin R³ wie oben definiert ist.

9. Verfahren nach Anspruch L, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen D die allgemeine Formel

10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Substituent in der Stellung 1 des Benzimidazolkerns die Formel

-CH₀OP-OH ' ι OH

oder

-CH-OP-OC .,Η,-20 OH

hat oder ein Alkalimetallsalz hiervon ist.

11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verv/endet, in> denen R H ist und D eine der Formeln

besitzt.

11, besonders 1 bis 6 Halogenatomen oder

705 3)

12 3 4
tet, R , R , R und R die Bedeutung des Anspruches 2

fi 8 haben, D die Bedeutung des Anspruches 9 hat, R und R

CH₃ bedeuten und R⁷ OCH₃ bedeuten.

12. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Pyridinteil 3,5~Dimethyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 5-Ethyl-4-methoxy-, 4-Methoxy-, 4-Ethoxy-, 4-Isoprop-

12 3 man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R , R , R

" ' 12 2

gruppen (-C-) bilden können/ wobei, wenn R und R , R

13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Pyridinteil 3,5-Dimethyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 4-Methoxy-, 4-Ethoxy- oder 4-Isopropoxy-substituiert

ist.

.14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X SO bedeu-

15. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Pyridinylrr.ethylsulf inylbenzimidazolrest eine der folgenden Formeln hat:

OCH

CH.

CH

15 (a) -(0L - A - \\

/ ^(CVp\ (b) -(0)_t - (CH₂)_r - Z, Z,

20 ^C

' i

25 (c) -I

w \ — y > · 'γ

bedeutet,

worin der Substituent an der Phenylgruppe in meta- oder in para-Stellung steht,

30 R^a

E - C B - Νζ

I I N_ob

(R ) ν

35 worin der Substituent an der Phenylgruppe in meta- oder in para-Stellung steht,

(e) - (0)_t -A-Oj-B-N

IK¹I

(f) - (0)_t -A-C-N- (CH₂)_m

(g) - (0)_t -A-C-N_x N - R^d

0 ^X/ V

f (h) - (CH₂)_U -CHCOOH or - CH - (CH₂)_u COOHNH_? NH₉
15

(i) mono- oder dicarboxysubstituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder mono- oder dicarboxysubstituierr.es 2-, 3- oder 4-Pyridinyloxy oder

(j)

20

- 0

N - (R^q),

'v

bedeutet,

R⁶ (a) H,

(b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

(d) Halogen bedeutet,
?0

R⁸ (a) H

(b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(d) Halogen,

(e) Arylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet,

27053 I

— ο —

16. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

oder ein mono- oder diionisches Salz hiervon, das ein physiologisch verträgliches Gegenkation enthält, her-

17. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsverbindung eine solche der allgemeinen Formel

verwendet, worin R , R , R , R , R , R und R wie oben definiert sind und Z ein Halogenatom, wie Cl, Br oder I bedeutet.