DD272034A5 - Verfahren zur herstellung einer praeparation zur regulierung des gewebewachstums - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Praeparation zur Regulierung des Gewebewachstums. Dabei wird eine Loesung hergestellt aus a) wengistens einem N-Acetyl-D-gycosamin oder einem Oligomeren davon oder einem diacetylierten Derivat davon oder einem Substitutionsprodukt einer dieser Verbindungen, b) wenigstens einem Biotin oder einem Analogen davon oder einem Biotinderivat oder einem biologisch aktiven Rest davon und c) einem divalenten Metallkation einschliesslich eines pharmazeutisch geeigneten Anions, diese Loesung bei erhoehter Temperatur fuer eine laengere Zeit gehalten anschliessend gefriergetrocknet wird.
Description
Diese Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zur Regulierung des Gewebewachstums in Menschen oder Tieren. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden angewandt von verlangsamter Heilung, von Zell-Malignität oder zur Behandlung von verletztem oder entzündetem Gewebe.
Bisher wurde sehr viel Arbeit bei der Regulation dos Gewebewachstums in Pflanzen geleistet; davon ist jedoch nichts auf tierisches Gewebe übertragbar. Untersuchungen über die Voraussetzungen zum Wachstum von Zellen tierischen Ursprungs (einschließlich menschlicher Zellen) wurden prinzipiell an Gewabekulturen durchgeführt, d.h. durch eine Technik, die die Untersuchung von Zellen, die isoliert unter Laborbedingungen gezüchtet wurden, erleichtert. Es wurden viele .Wachstumsfaktoren" verwendet, um die Vermehrung von Zellen zu fördern, wobei üblicherweise Extrakte relativ unsauberer Provenienz verwendet werden, die aus ganzen Organen, z. B. der Speicheldrüse von Mäusen oder der Leber von Ratten, erhalten wurden. Derartige Wachstumsfaktoren können beim lebenden Menschen oder bei lebenden Tieren nicht systemisch angewandt werden. So wurde z. B. vermutet, daß Riboflavin ein Wachstumsfaktor für Ratten ist, daß Liponsäure als Wachstumsfaktor für
bestimmte Mikroorganismen wirkt und das Biotin ein Wachstumsfaktor für Hefe und bestimmte Bakterien ist. Glycidyl-histidyllysin und das Wachstumshormon der Hypophyse sind zwei chemisch charakterisierte, reine Stoffe, die einen Einfluß auf das Wachstum a jfweisen, der erste Stoff in Kulturen isolierter Leberzellen, der zweite in Bezug auf das Körperwachstum als ganzes. Bisher ist nicht beschrieben worden, daß irgendeiner dieser „Wachstumsfaktoren" eine Bedeutung bei der Geweberegeneration hätte, und sie sind auch weit entfernt von den Zusammensetzungen, die hierin im folgenden beschrieben werden. Es ist bekannt, daß bei Patienten mit Unterernährung die systematische Behandlung mit Aminosäuren hinsichtlich der Unterstützung der Heilung von Wunden von Wert ist, jedoch nur im Falle von bestehenden Aminosäuredefiziten wirksam ist. Physikalische oder physiko-chemische Techniken, z. B. die Verwendung magnetischer Felder oder pulsierender alektrischer Ströme zur lokalen Stimulierung einer Wunde sind gegenwärtig im Gespräch.
Die Inhibierung kranker oder bösartiger Zellen durch chemische Mittel ist gegenwärtig übliche Praxis und ist dann wirksam, wenn es ein günstiges Verhältnis der Aufnahmefähigkeit zwischen den bösartigen Zellen des Tumors und den normalen Zellen des Wirt 03 gibt. Da es gegenwärtig keine selektiverwirkenden Kontrollmittel gibt, werden dies« cytotoxisclien Stoffe weitgehend angewendet; ihre Toxizität und folglich die hohe Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen machen es erforderlich, daß verbesserte Verfahren der physiologischen odor chemischen Kontrolle entwickelt werden. Kertison und seine Derivate sind in Bezug auf die Kontrolle der Bildung überschüssigen Fasergewebes, wie es z. B. bei einigen Arten von Verletzungen, in vielen Fällen von Verbrennungen und nach einigen entzündlichen Erkrankungen der Gelenke auftritt, wirksam. Die Verwendung von Kortison beinhaltet jedoch ein beträchtliches Risiko hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen. Frühere Arbeiten des Autors dieser Erfindung (Nature 199,4991; 392,1963) zeigten, daß die Höhe der Aktivität des Enzyms N-Acetyl-D-glucosaminidase in engem Zusammenhang damit steht, was man als die „Reaktivität" einer Vielzahl von Krankheitsvorgängen bezeichnen kann. Diese Beziehung war in einer solchen Vielzahl von Umständen festgestellt worden, daß eine wesentlichere Bedeutung für N-Acetyl-D-glucosamin (NAG) und vielleicht für andere N-Acetyl-D-glucosamine erwartet werden könnte, als bisher dafür bekannt war. Der N-Acetyl-D-glucosaminrest (2-Acetamido-2-deoxy-D-glucose) ist in der Natur in gebundener Form weit verbreitet. Das gleiche gilt für D-Galactosamin.
In dem Werk ,Processes in Pathology" (M. J.Taussig), das 1979 von der Blackwell Scientific Publications herausgegeben wurde, wircfauf den Seiten 267-270, in einer Diskussion, die im wesentlichen auf die Aktivität von Lectinen gerichtet ist, in einer Untersuchung des Zellwachstums auf NAG Bezug genommen. Es werden Untersuchungen, die sich auf die Verwendung von NAG beziehen, erwähnt. In einem davon wird NAG in Form seines Dimeren, Di-N-acetylchitobiose, das an einen Protein-Träger gebunden ist, in einem Versuch verwendet, Mäuse gegen die lethale Wirkung eines transplantierten Tumors zu präimmunisieren, jedoch mit begrenztem Erfolg. In einem anderen Versuch zur Inhibierung des Wachstums von Tumorzellen durch Behandlung mit monovalenten Lectinen, um damit die an der Oberfläche befindlichen Agglutinationsstellen (NAG-Reste) abzusättigen, erwies sich dieses Verfahren durch die Zugabe überschüssigen, freiem NAG's als reversibel. Andere Forscher waren ebenfalls aktiv auf diesem Gebiet, z. B. in den frühen 60iger Jahren Lewy und seine Mitarbeiter am Rowett Research Institute, die zeigen konnten, daß die Umwandlung eines Glycoside in ein Lacton, wobei das Glycosid das Substrat für eine Glycosidase bildete, die beteiligte Glycosidace spezifisch inhibieren kann. Leider waren diese Lactone nur unter streng kontrollierten Laborbedingungen stabil. Versuche zu ihrer therapeutischen Verwendung wurden daher nicht durchgeführt. Der Erfinder gelangte zu dieser Erfindung bei der Durchführung von Forschungen über die Möglichkeit, daß N-Acetyl-D-glycosamine und ihre Oligomeren und Derivate beider Klassen von Verbindungen eine wichtige und bisher unbekannte Rolle in der Heilung und bei Regenerationsprozessen sowie bei der Fortpflanzung und beim Angriff bösartiger Zellen spielen könnten. Das Konzept der Inhibierung von N-Acetyl-D-glyoosamidasen und von N-Acetyl-D-giycosamidase im besonderen unter physiologischen Bedingungen, eröffnet neue Möglichkeiten sowohl für die Regulierung der Heilung und der Regeneration als auch für die Bekämpfung krebsartigen Wachstums.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die geeignet ist zur Regulierung des Gewebewachstums bei Menschen oder Tieren und die angewandt werden kann zur Behandlung von verletztem oder entzündetem Gewebe, insbesondere bei verlangsamter Heilung oder von Zell-Malignität.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine physiologisch aktive Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, bei der wenigstens eine Komponente das Wachstum sowohl normalen als auch anormalen Gewebes fördert, während eine oder mehrere andere Komponenten dieses Wachstum hemmen
Erfindungsgemäß wird eine Zusammensetzung zur Regulation des Gewebewachstums zur Verfügung gestellt, die besteht aus
a) wenigstens einem N-Acetyl-D-glycosamin oder einem Oligomeren davon oder einem deacetylierten Derivat davon oder einem substituierten Produkt dieser Verbindungen, vorzugsweise mit
b) wenigstens einem Biotin oder einem Analogen von Biotin oder einem Derivat von Biotin oder einem biologisch aktiven Rest davon
c) einem divalenten Metallkation, z. B. Mg, Ca oder Mn zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Anion.
Die Komponente a) der Zusammensetzung dies ar Erfindung ist vorzugsweise N-Acetyl-D-glycosamin oder seine Oligomeren oder seine vollständig oder teilweise entacetylierten Derivate.
Vorzugsweis3 wird die Zusammensetzung in Form einer wäßrigen Lösung hergestellt, die N-Acetyl-D-glycosamin, Biotin und ein divalentes Kation, z. B. Mg2*, enthält. Diese Lösung kann auch Puffersalze enthalten. Als Lösung ist diese Zusammensetzung zur parenteralen oder oralen Verabreichung geeignet.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch in fester Form zur oralen oder rectalen Verabreichung hergestellt werden und dabei als Tablette, Pastille oder Zäpfchen formuliert werden. Andererseits ist es auch möglich, damit ein Pulver herzustellen, das eingenommen werden kann, oder eine verkapselte Lösung oder Emulsion für die orale Verabreichung zu rezeptieren. Weiterhin ist die nachfolgende Formulierung und Verabreichung in Form einer Injektionslösung möglich. Außerdem kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Salbe mit einer neutralen Salbengrundlage zur Anwendung auf der Oberfläche des Körpers rezeptiert werden
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen führen
a) zu einer Verstärkung des normalen Gewebewachstums, um die normalen Reparaturfunktionen zu beschleunigen, und
b) zu einer Unterdrückung unerwünschten Gewebewachstums, entweder gutartig, wie in der Fibrosis, die mit der übermäßigen Gewebebildung bei Narben verbunden ist, oder bösartig, wie uei krebsartigen oder anderen, krankhaften Veränderungen.
Das Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung beeinflußt deren Eigenschaften. Zum Beispiel können Gemische dadurch aktiviert werden, daß sie unterschiedlichen Zeiträumen oder Bedingungen des Erwärmens, der Trocknung oder teilweisen Trocknung unterworfen werden, wodurch zwischenzeitlich kristalline oder assoziierte, unlösliche Stoffe mit anderen Stoffen, die in Lösung oder in einer sirupösen Form verbleiben, hergestellt werden. Diese Stoffe, die einerseits Biotin in gefällter Form begleiten, oder jene Stoffe, die in Lösung verbleiben nach einer solchen Fällung und die andererseits in sirupöser oder gotrockneter Form isoliert werden, weisen andere biologische Aktivitäten auf, wie sie hierin im folgenden beschrieben werden. Die biologische Aktivität kann auch dadurch erhalten werden, daß die Konzentration an Biotin und die Zeiträume der Erwärmung und der Trocknung oder teilwGisen Trocknung so angosetzt werden, daß die oben beschriebene Fällung vermieden wird. Die Aktivität steht dann mit dem Material in Verbindung, das entweder in Lösung verbleibt oder in sirupöser oder trockener Form davon hergestellt wird. Diese verschiedenen Materialformen beeinflussen die Aktivität der N-Acetyl-D-glucosaminidase und ihrer zwei hauptsächlichen Isoenzyme A und B. In Abhängigkeit von dem genauen Verfahren zur Herstellung können die Stoffe das gesamte Enzym odo: seine Isoenzyme A und B isoliert oder zusammen verstärken oder inhibieren. Dabei kann die Inhibierung kon^urrio·. end oder nicht konkurrierend eingestellt werden. Damit wird deutlich, daß das Herstellungsverfahren die integrale Höhe der Cnzymaktivität von N-Acetyl-D-olucosaminldase im Körper beeinflussen kann. Außerdem kann das Verhältnis der Wirkungen der beiden hauptsächlichen l*oenryme A und B verändert werden. In dieser Hinsicht scheint die Zusammensetzung die Reaktionen des Körpers auf viele Krankheitsvorgärige, z. B. in seiner Antwort auf die Abstoßung fremden Gewebes, bei Entzündungen und auch bei bösartigen Gewächsen, nachzuahmen.
Um das erfindungsgemäße Verfahren besser verständlich zu machen, wird es hierin weiter in Bezug ?.uf ein Glycosamin, nämlich N-Acetyl-D-glucosamin, beschrieben, jedoch wird durch den Fachmann akzeptiert werden, daß dar, Verfahren zur Herstellung auf analoge Verbindungen übertragbar ist, wobei die erhaltenen biologischen Wirkungen in Abhängigkeit davon unterschiedlich sein werden, welches Enzym oder Zellsystem untersucht oder therapiert.
Es konnte gezeigt werden, daß N-Acetyl-D-glucosamin selbst einen stimulierenden Einfluß auf die Abwehreellen des Körpers dusübt und es wird angenommen, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein neues und selektiv wirkendes Mittel zur Einflußnahme auf das Immunsystem des Körpers zur Verfügung stellt. Die aktiven Bestandteile können über den Mund oder durch Injektion verabreicht werden, entweder ailein oder in geeigneten physiologischen Flüssigkeiten oder Feststoffen odor in irgendwelchen pharmazeutisch geeigneten Objekten, Trägermittel oder Hilfsstoffen. Während nicht der Wunsch besteht, an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, kann die Rolle dor aktiven Bestandteile darin bestehen, die aktiven Stellen in Enzymen, die am Gewebe- oder Zellenwachstum beteiligt sind, selektiv zu blockieren oder deblockieren. Sie können fin Stellen auf dar Oberfläche von Zellen wirksam werden, die für solche Funktionen wie Zellspezifität, für den Transport von Nährstoffen oder Hormonen verantwortlich sind. Es ist bekannt, daß derartige Orte in cancerogsnen Zellen abnormal funktionieren und daß diese auch bei viralen oder anderen möglichen Infekten beeinflußt werden
Folglich findet das erfindungsgemäße Verfahren Anwendung bei
a) der Bekämpfung der Vermehrung, des Wachstums und der Wucherung bösartiger Zellen;
b) der Regulation der Aktivitätshöhe von Zellen, die an der Regeneration von Gewebe nach Verletzung oder Entzündung beteiligt sind, mit dem Ziel der Heilung, während gleichzeitig Bestrebungen eines Aspekts der Heilung, einen anderen auszuschließen, kontrolliert werden, z. B. die Überproduktion von Kollagen durch Fibroblasten führt zu übergroßer Wundrandbildung, was anschließend durch kosmetische oder funktionell Operationen behoben werden muß; und
c) der Stimulierung der Heilung in Fällen, in denen sie verlangsamt abläuft, z. B. bei älteren Patienten oder bei den Patienten, die sehr schwach durch Infektionen erkrankt waren.
Die Erfindung wird nun weiter beschrieben werden durch die nachfolgenden Beispiele und Daten, die bevorzugte Verfahren zur Herstellung darstellen und die biologischen Wirkungen beschreiben, die bei Verwendung der erifindungsgemäßen Präparationen beobachtet we: den.
Beispiel 1: Verfahren zur Herstellung von a) einer Präparation zu/ Verwendung bei der Stimulierung und Hellung und b) einer Präparation zur Bekämpfung von bösartigen Zellen
a) Es werden 3,23g N-Acetyl-D-glucosamin, 200mg Biotin, 375mg Kallumdihydrogenphosphat und 1,8g Magnesiumsulfat in Wasser gelöst, so daß ein Endvolumen von 100ml erhalten wird. Diese Lösung wird 72 Stunden bei 550C in einem geschlossenen Behälter gehalten. Der Iniiali des Behälters wird dann abgekühlt und gerade oberhalb des Gefrierpunktes gehalten. Während der folgenden 24 Stunden scheidet sich ein im wesentlichen kristalliner Niederschlag ab. Dieser wird durch Zentrifugieren abgetrennt. Der feste Niederschlag wird mit Wasser (oder Ethanol) gewaschen. Dieser Feststoff wies keine signifikante hemmende Aktivität auf N-Acetyl-D-glucosaminidase auf, hatte jedoch im Gegonsatz dazu eine kräftig verstärkende Wirkung auf ihr B-Isoenzym. Der Feststoff war im Wasser unlöslich, aber löslich in Lipiden. Nach der Behandlung von Patienten mit diesem Feststoff an Orten, an denen die Heilung verzögert erfolgte, wurdo eine schnelle Regeneration von Hautzellen beobachtet. Folglich wird durch vorhergehend beschriebene Stufen ein Mittel .iu: Verfügung ^stellt, daß die Heilung stimuliert.
b) Der Überstand, der nach der Abtrennung des festen Stoffes, wie es oben beschrieben worden ist, zurückbleibt, wurde wieder in einen geschlossenen Behälter überführt und inkubiert. Danach wurde er gefriergetrocknet. Das so erhaltene Material wies eine spezifische, nicht-konkurrierende Inhibition sowohl des A- als auch des B-Isoenzyms vcn N-Acetyl-D-glucosamiiiidase auf. Wenn dieser Stoff zu Gewebekulturen bösartiger Zeilen, z. B. von Landschutz-Zellen oder H jla-Zellen, zugegeben wird, wurde dadurch eine Reihe von dosierungsabhängigen Wirkungen erzielt, unter anderem die Zerstörung des normalen, anti-adhesiven Mechanismus der Zellen und die Inhibierung von deren Wachstum. Eine derartige Behandlung führte auch zu einer Zerstörung der Zellen und zur Erzeugung vieler, nicht lebensfähiger subzel!1 lärer Fragmente. Wenn diese Präparation Patienten mit terminaler Malignitat verabreicht wird, bekämpft sie die Wucherung des bösartigen Prozesses und erhöht die Überlebenschance ohne andere Therapie über die Prognose hinaus, die für die Anwenc'upg üblicher Methoden gegeben worden war.
Beispiel 2: Verfahren zur Herstellung alner Präparation zur Regulierung der Höhe der Aktivität von Zellen bei der Regeneration von Gewebe noch einer Verletzung oder Entzündung
Es wurden 3,2g N-Acetyl-ü-glucosamin, 10mg Biotin, 375mp Kaliumdihydrogenphosphat und 1,8g Magnesiumsulfat derart in Wasser gelöst, daß 100 ml einer Lösung bereitgestellt wurdan, die in einen geschlossenen Behälter gegeben wurden und bei einer Temperatur von 70 bis 800C 72 Stunden lang verblioben. Die so erhaltene Lösung wurde abgekühlt und gefriergetrocknet. Das so erhaltene Material wies eine nicht-konkurrieren Je spezifische Inhibierung des Isoenzyms A der N-Acetyl-D-glucosaminidase und einen unterschiedlichen Grad p.n konkurrierender Aktiviiri in Bezug auf die Inhibierung ausschließlich des Isoenzyms B auf. Die Zugabe dieses Materials zu Fibroblast-Kulturen führte zu 6!ner dosisabhängigen Inhibierung der Vermehrung der Fibroblasten von etwa 50%, ohne die Zellen abzutöten. Wer.n dieses Material Rennpferden mit kürzlich davongetragenen Verletzungen verabreicht wurde, führte das zu einer Verminderung der Schwellungen und erleichterte den Heilungsprozess. Bei Untersuchungen über einen längeren Therapiezeitraum wurde das Mittel bei 47 Fällen 35 Pferden, die meistens unter Verletzungen der unteren Deugemuskelsehne des Vorderfußes litten, verabreicht, eine Erkrankung, die häufig zu permanenter Invalidität führt, manchmal sogar in einem Maße, die eine Notschlachtung des Pferdes notwendig macht. Alle 35 Pferde kpnnten dem Rennbetrieb wie der zur Verfügung gestellt werden, üblicherweise in einem Gesundheitszustand wie vor der Verletzung.
Die systeme Verwendung beim Menschen kann erwartet werden, es bedarf jedoch weiterer Beweise, daß diese Präparationan nicht toxisch sind. Die äußere Anwendung der aktiven Bestandteile in einer neutralen Salbongrundlage unter der Aufsicht eines konsultierten plastischen Chirurgen hat jedoch den Beweis dafür erbracht, daß sie in der Lage sind, die Bildung übermäßigen Gewebewachstums an Wanden zu bekämpfen.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung einer Präparation zur Verwendung bei der Regulierung des Gewebewachstums, gekennzeichnet dadurch, daß eine Lösung hergestellt wird aus
a) wenigstens einem N-Acetyl-D-glycosamin oder einem Oligomeren davon oder einem entacetylierten Derivat davon oder einem Substitutionsprodukt dieser Verbindungen,
b) wenigstens einer Verbindung aus der Reihe Biotin, einem Analogen von Biotin oder einem Derivat des Bioiins oder einem biologisch aktiven Rest und
c) einem divalenten Metallkation einschließlich eines pharmazeutisch geeigneten Anions, diese Lösung bei erhöhter Temperatur für eine längere Zeit gehalten wird, anschließend die Flüssigkeit gefriergetrocknet wird, wodurch ein Reagens erhalten wird, das bei der Regulierung des Gewebewachstums Anwendung findet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparation zur Regulierung des Gewebewachstums aus
a) wenigstens einem N-Acetyl-D-glycosamin oder einem Oligomeren davon oder einem entacetyliertem Derivat davon,
b) wenigstens einem Biotin oder einem Analogon oder einem Derivat von Biotin oder einem biologisch aktiven Rest davon und
c) einem divalenten Metallkation einschließlich eines pharmazeutisch geeigneten Anions besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Metallkation Mg, Ca oder Mn ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Glycosaminrest derjenige von D-Glucosamin ist.
5. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Kation Mg2+ ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß vor der Gefriertrocknung der Lösung das Verfahren weiterhin darin besteht, daß folgende Stufen durchlaufen werden: Kühlung der Lösung auf eine Temperatur gerade oberhalb des Gefrierpunktes der Lösung, um die Bildung eines kristallinen Niederschlages daraus zu bewirken, Abtrennung dieses Niederschlages zur Verwendung als weiteres aktives Reagens bei der Regulierung des Gewebewachstums.
7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß die nach der Abtrennung des festen Niederschlages verbleibende Flüssigkeit vor der Gefriertrocknung eine bestimmte Zeit inkubiert wird, so daß ein Reagens erhalten wird, das zur Regulierung des Gewebewachscums verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Lösung auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 600C erwärmt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, gekonnzeichnet dadurch, daß die Lösung auf eine Temperatur im Bereich von 70 bis 800C erwärmt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß die erwärmte Lösung ungefähr drei Tage bei erhöhter Temperatur gehalten wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die abgekühlte Lösung zentrifugiert wird, um die Gewinnung des darin enthaltenen kristallinen Niederschlages zu unterstützen.
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