DD274031A1 - Verfahren zur herstellung von 3-substituierten 5gamma-hydroxy-6beta-fluor-1-en-steroiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-substituierten 5a-Hydroxy-6b-Fluor-1-en-steroiden. Das Verfahren ist von Bedeutung bei der Synthese von fluorierten Steroiden bzw. diesen nahestehenden Verbindungen aus Produkten des mikrobiellen Abbaus und deren Verwendung in der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren darzulegen, welches es ermoeglicht, aus 3-substituierten 5a,6a-oxido-1-en-Steroiden, die ihrerseits aus 3-Keto-1,4-dien-steroiden des mikrobiellen Sterolabbaus zugaenglich sind, 3-substituierte 5a-Hydroxy-6b-Fluor-1-en-Steroide herzustellen. Es ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-substituierte 5a,6a-oxido-1-en-steroide mit BF3-Etherat, Flusssaeure oder Flusssaeurereagentien umsetzt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-substituierten 5a-Hydroxy-6ß-Fluor-1-en>steroiden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese von 6a-Fluor-steroiden oder diesen nahestehenden Verbindungen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik Die erfindungsgsmäß hergestellten Verbindungen sind neu und Wege zu ihrer Herstellung daher nicht bekannt. Lediglich die Herstellung 3-substituierte, in 1,2-Stellung gesättigter 5a-Hydroxy-60- Fluor-steroide ist beschrieben. Letztgenannte Steroide können dadurch erhalten werden, daß man 3-substituierte 5a, 6a-oxido-steroide mit BF₃-Etherat oder Flußsäure (wechselnder Konzentration) umsetzt. Die Umsetzung mit BF₃- Etherat führt aber zu einer

geringen Umsatzrate und zu zahlreichen Nebenprodukten. Hinsichtlich der Umsetzung mit Flußsäure wird in der Literatur verschiedentlich darauf hingewiesen, daß gar kein Umsatz stattfindet bzw. wird über den Umsatz keine

Aussage gemacht. C. Djerassi, Steroid Reactions, Holden Day Inc. San Francisco 1963; J. Fried J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry,

van Nostrand Reinhold Company New York, Cincinnati, Toronto, London, Melbourne.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 3-substituierten 5a,6a-oxido-1-en-steroiden, die bisher nicht hergestellten 3-substituierten-5a-Hydroxy-6ß-Fluor-1 -en-steroide zu synthetisieren.

Darlegung des Wesens der Erfindung Steroide wurden bisher durch die klassischen chemischen Abbauverfahren vornehmlich aus Diosgenin, Hecogenin oder Solasodin gewonnen. In neuer Zeit gewinnen die biologischen Abbauverfahren von reichlich vorhandenen Sterolen immer

mehr an Bedeutung. Abbauprodukte sind dabei 4-Androsten-3,17-dion, 1,4-Androstadien-3,17-dion, 9-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion und Bisnorcholanderivate. Die letztgenannten besitzen im Α-Ring ein 3-Keto-1,4-dien-System, welches auch in vielen

Glucocorticoiden vorhanden ist. Bisher ist keine Möglichkeit bekannt, das 3-Keto-1,4-dien-System zu nutzen, um Fluor in

6-Stellung, unter Erhalt der 1-2-Doppelbindung, einzuführen.

Es wurde gefunden, daß die neuen 3-substituierten 5a-Hydroxy-6ß-Fluor-1 -en-steroide dadurch hergestellt werden können,

indem man 3-substituierte-5a,6a-oxido-1-en-steroide, welche leicht aus 3-Keto-1,4-dien-steroiden herstellbar sind, mit BF₃-

Etherat, Flußsäure oder Flußsäurereagentien umsetzt. Die Flußsäure wird hierbei gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet. Weiterhin wurde gefunden, daß man auch die Umsetzung mit Flußsäure in Gegenwart eines organischen Alkohols,

vorzugsweise Methanol oder Ethanol, Tetrahydrofuran oder einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin oder Diethylamin durchführen kann.

Nachfolgende Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1

1 g Sa.ea-oxido-Sß^ß-Diacetoxy-androst-i-en werden bei -60⁰C in SmI 70%iger HF gelöst. Nach 30s arbeitet man auf und erhält 5a-Hydroxy-6ß-Fluor-3ß,17ß-diacetoxy-androst-1 -en

Fp (Aceton/Heptan): 150 bis 155^eC

NMR(CDCI₃): 0,82(3H,s;C18)1,21(3H,d,J = 4Hz,C19)2,04(3H,s,Acetat) 2,07 (3H,s, Acetat)4,40(1 H; 2 x Tr, J, = 48Hz,6a H) 4,64 (1H, m, 17aH) 5,44-6,04 (3H; m; 1H 2H 3aH)

Beispiel 2

1 g 5a,6a-oxido-3ß,17ß-Dihydroxy-androst-i-en werden in 100ml Benzen/Ether (1:1) gelöst. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 5ml frisch destilliertem BF₃-Etherat. Nach 24 Stunden arbeitet man auf und erhält Sß^Wß-Trihydroxy-eß-Fluor-androst-i-en.

Fp (MeOH): 120 bis 125°C NMR (Pyridin 5): 1,00 {3H, s, C18) 1,43 (3H, d, j - 5Hz, C19) 6,08 (2H, m, 1H, 1 H) Beispiel 3

2g 5a,6a-oxido-3ß- Hydroxy-20-hydroxymethyl-pregn-1 -en werden in 30ml Chloroform, welches 5% Ethanol enthält, gelöst und unter Rühren bei -4O⁰C mit 10ml 75%iger HF versetzt. Nach 6 Stunden arbeitet man auf und erhält 3ß-HyfJroxy-5a>hydroxy-6ßr!uor-20-hydroxymethyl-pregn-1-en.

NMR(Pyridina5): 0,68(3H,s,C18)1,22(3H,d,J = 6,5Hz,C20)1,37(3H,d,J = 4,5Hz,C19)3,12-4,06(2H,.n;21 CH₂)6,0(2H;m, 1H.2H).

Beispiel 4

0,5g öa.ea-oxido-Sß^-Diacetoxy^O-hydroxymethyl-pregn-i-en werden in 100ml Benzen/Ether (1:1) gelöst und bei +1O⁰C mit 3 ml frisch destilliertem BF₃-Etherat versetzt. Nach 20 Stunden bei+10⁰C arbeitet man auf und erhält 5a-Hydroxy-6ß-Fluor-3ß-22-diacetoxy-20-hydroxymethyl-pregn-1-en.

NMR (CDCI₃): 0,67 (3H, s, C18) 0,96 (3H, d, J = 6,5Hz, C20) 1,16 (3H, d, J = 4Hz, C19) 3,6^-4,37 (2 H, m, C22) 5,31-6,18 (2H, m, 1H,2H).

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von neuen S-substituierten-Ba-Hydroxy-eß-FluoM-en-steroiden, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-substituierte 5a,6a-oxido-1-en-steroide mit Flußsäure, Flußsäurereagentien oder mit BF₃-Etherat umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Flußsäure gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man mit Flußsäure in Gegenwart eines organischen Alkohols, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, eines cyclischen Ethers vorzugsweise Tetrahydrofuran oder einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin oder Diethylamin umsetzt.