DD274622A5 - Verfahren zur herstellung von macrolidverbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Makrolid-Verbindung der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass die entsprechende 23a-Verbindung nacheinander (i) mit Oxalylchlorid und (ii) mit 2-Mercaptopyridin-N-oxid, einer katalytisch wirksamen Menge einer organischen Base und einem Thiol umgesetzt wird. Das Verfahren ist einfach und liefert gute Ausbeuten. Die erfindungsgemaess hergestellten Makrolid-Verbindungen werden aufgrund ihrer anti-endoparasitaeren, anti-ectoparasitaeren, fungiziden, insektiziden und gegen Nematoden und Acariden gerichteten Wirksamkeit als Antibiotika in der Human- und Veterinaermedizin und als Schaedlingsbekaempfungsmittel in der Land- und Fortswirtschaft, im Gartenbau, im Gesundheitswesen und bei der Lagerhaltung von Lebensmitteln verwendet. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Makrolid-Verbindungen, die zur Bekämpfung von Parasiten in Tieren und Menschen sowie von Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau, im Forstwesen, Gesundheitswesen und bei der Produktlagerung verwendet werden. Diese Verbindungen können auch als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer aktiver Verbindungungen verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik Die Verbindung der Formel II)

CH

CH-

wird in der Patentbeschreibung GB 2176182 beschrieben.

Ziel der Erfindung

Diese Erfindung stellt ein neues und geeignetes „Ein-Schritf-Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I) aus einem durch Fermentation gewonnenen Ausgangsmatnrial zur Verfügung. Das Verfahren ist leicht durchführbar und stellt die Verbindung der Formel (I) in guter Ausbeute zur Verfügung.

Diese Verbindung weist eine anti-endoparasitäre und eine anti-ectoparasitäre, fungizide, insektizide, gegen Nbmatoden oder Acariden gerichtete Wirksamkeit auf.

Darlegung de· Wesens der Erfinduno Der vorliegenden Erfindung liogt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) zur Verfügung zu stellen. Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel (I) hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel (11}

OH

CH

OD.

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, z. B. eine Acetyigruppe, bedeutet, nacheinander mit (i) Oxalylchlorid und (ii) mit 2-Mercaptopyridin-N-oxid, einer katalytischer! Menge einer organischen Base (z. B. einem '.ertiären Amin wie Dimethylaminopyridin) und einem Thiol (das vorzugsweise ein sterisch gehindertes Thiol ist, z.B. Tritylthiol), und, wenn notwend' \ nachfolgender Abspaltung der Schutzgruppe an der 5-Hydroxylgruppe, umsetzt.

Diese Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Tol'ien, durchgeführt werden. Die Stufe (i) kann am besten bei Zimmertemperatur und die Stufe (ii) bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Rückflußtemperatur, durchgeführt werden.

Wenn R eine Schutzgruppe darstellt, kann es eine beliebige Schutzgruppe für Hydroxylgruppen sein, z. B. solche, wie sie in ,Protective Groups in Organic Synthesis" vonThaodora W.Greene (Wiley lnterscience, New York, 1981) und „Protective Groups in Organic Chemistry" von J. F. W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) beschrieben worden sind. Diese Gruppen können nach Standard-Verfahren eingeführt und wieder abgespalten werden. So kann z. B. eine Acylgruppe wie eine Acetyigruppe durch basische Hydrolyse, z. B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in wäßrigem Alkohol, abgespalten worden. Acetalgruppen wie Tetrahydropyranylgruppen können ι. B. durch Verwendung der sauren Hydrolyse (unter Verwendung einer Säure, z. B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder verdünnter Mineralsäure) abgespalten werden. Silylgruppen können unter Verwendung von Fiuoridionen, (z. B. von einem Tetraalkylammoniumfluorid wie Tetra-n-butylammoniumfluorid), Fluorwasserstoff in wäßrigem Acetonitril oder einer Säure wie p-Toluensulfonsäure (z. B. in Methanol) abgespalten werden. Aryimethylgruppen können durch Umsetzung mit einer Lewis-Säure (z. B. Boitrifluorid-Etherat) in Gegenwart eines Thiols (z.B. Ethanthiol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan z. B. bei Zimmertemperatur abgespalten werden. Die'Verbindung der Formel (II), in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, wird hierin im folgenden als „Faktor A" bezeichnet. Diese Verbindung kann unter Verwendung der Fermentations- und Isolationsverfahren heigestellt werden, die in der Patentbeschreibung GB 2.166.436 A beschrieben worden lind. Verbindungen der Formel (II), in denen h eine Schutzgruppe bedeutet, können aus Faktor A nach den Verfahren hergestellt werden die in den bereits zitierten Büchern von Greene und McOmie beschrieben worden sind. So kann z. B. eine Acatylgruppe dadurch eingeführt werden, daß ein Acetylierungsmittel wie Essigsäure odor ein reaktives Derivat davon, z. B. ein Acetylhalogenid (z. B. Acetylchlorid), Anhydrid oder ein aktivierter Ester oder ein reaktives Derivat einer Carbonsäure CH₃OCOOH oder einer Tniocarbonsäure CHaOCSOH verwendet wird. Acetylierungen unter Verwendung von Acetylhaloger.iden und Anhydrider, können, wenn es gewünscht wird, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie tertiären Aminen (z. B. Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischen Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat) und Oxiran an wie den niederen 1,2-Alkylenoxiden (z. B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), die den während der Acetylierungsretiktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden, durchgeführt werden. Acetylierungen unter Verwendung von Essigsäure worden vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. einem Carbodiimid wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-v-dimethylaminopropylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung wie Carbonyldiimidazol oder einem Isoxazoliumsalz wie N-Ethyl-B-phenyl-isoxazolium-perchlorat durchgeführt. Ein aktivierter Ester wird am besten in situ hergestellt, x. B. 1 -Hydroxybenztriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie sie oben genannt worden sind. Ebensogut kann der aktivierte Ester vorgebildet werden.

Die Acetylierungsreaktion kann in wäßrigen oder nichtwäßrigen Reaktionsmedien ausgeführt werden; üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von -2O⁰C bis +100^rC, z.B. -K)⁰C bis +5O⁰C.

AusfOhrungsbelsplele

^r' ·* Erfindung wird durch die folgenden Präparationen und Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt; die Temperaturangaben sind in ⁰C.

Preparation 1: Faktor A-5-acotat

3,0g Faktor A in 20ml Pyridin wurden bei -5⁰C mit 8ml Essigsäureanhydrid versetzt und die so hergestellte Lösung 20 Stunden bei 3°C stehengelassen. Danach wurden 100ml Benzen zugesetzt und die Lösung im Vakuum aufkonzentriert. Das dabei erhaltene öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Aceton 40:1 als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch 2,06g Faktor A-5-acetat, die 10% Faktor A-5,23-dincetat enthalten, erhalten wurden. Die Verbindungen wurden durch präparative Umkehrphasen-HPLC getrennt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (79% Ausbeute), X_mlx (EtOH) 244,5 nm (Ej 462), 6(CDCI₃) enthält 2,14 (s, 3H), m/z enthält 654,594 und 576.

Beispiel 1:23-Desoxy-Faktor A

(1) 23-Detoxy-Faktor A-6-acetat

Zu einer Lösung von 500mg Faktor A-5-aotat in 10ml Toluen werden unter Rühren 0,13ml Oxalylchlorid zugegeben. Nach 90 Minuten wird dieses Gemisch tropfenweise zu einer am Rückfluß siedenden Lösung von 15 ml Toluen, 0,34c 2-Mercaptopyridin-N-oxid, 0,84g Tritylthiol und einer Spur Dimethylaminopyridin gegeben. Nach zwei Stunden wird das abgekühlte Gemisch mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit 2 η Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule (Merck Art 9385,100ml), die mit DichlormethantEssigsäureethylester 15:1 gefüllt worden war und mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eiuiert wird, chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen der Hauptkomponente wurden vereinigt und das Lösungsmittel entfernt, dadurch wurde die Titelverbindung als Schaum (200mg) erhalten: [a)j² + 144° (c. 0,43 Chloroform), λ,™ (Ethano.) 245,5nm (ε = 29650), y_m„ (CHBr₃) 3420^-3340 (OH), 1732 (Acetat), 1710cm"¹ (Carbonyl), (CHCI₃) enthält 0,68 (d, 5Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,32 (m, 1 H).

(2) 23-Desoxy-Faktor A

13,2 ml wäßrige Natronlauge wurden tropfenweise zu einer Lösung von 8,04 g 23-Desoxy-Faktor A-5-acetat in 200 ml Methanol bei 3°C zugegeben. Anschließend wurde bei 0-5⁰C 2¹A Stunden gerührt und danach das Reaktionsgemisch mit 11 Essigsäureethylester verdünnt, mit 11 Wasser und danach mit 3 x 500ml Wasser und 500ml gesättigter Kochsalzsole gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der dadurch erhaltene gelbe Schaum durch Chromatographie an Kieselgel (Merck Art 9385,300g) gereinigt. Der Schaum wurde mit Essigsäureethylester:Petrolether3:7 auf die Säule aufgegeben und mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eiuiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (6,3g). 0(CDCI₃) enthält 3,27 (m, 1 H), 3,42 (d9,1 H), 3,54 (m, 1 H) und 4,29 (t, 6,1 H); m/z enthält 596,578,560,468,450,356,314, ?.99,249,248,221 und 151.

Claims (5)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahre ι zur Herstellung der Verbindung der Formel ι

   CH.

   OH

   gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel ι

   OH

   CH

   CH..

   CH,

   (D

   (N)

   worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, nacheinander (i) mit Oxalylchlorid und (ii) mit 2-Mercaptopyridin-N-oxid, einer katalytisch wirksamen Menge einer organischen Base, und einem Thiol umgesetzt und anschließend, wenn es notwendig ist, die Schutzgruppe für die 5-Hydroxylgruppe entfernt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Thiol Tritylthiol ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Base ein tertiäres Amin ist.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Base Dimethylaminopyridin ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R in der Verbindung der Formel (II) eine Acetylgruppe darstellt.