DD275398B5 - Verfahren zur herstellung von feinverteilten pharmazeutischen wirkstoffen - Google Patents
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Description
Charakteristik dor bekannten technischen Lösungen
Aus vielen Veröffentlichungen und Patenten ist bekannt, daß pharmazeutische Wirkstoffe in feinster Verteilung besonders schnell resorbierbar sind, so daß rascher eine vollständige Bioverfügbarkeit erzielt werden kann. Dadurch sind auch Dosisredu/ierungen möglich, z.B nach DE-OS 2348334 cder DD 248115 A1.
Auch für Retardpräparate werden genau definierte Korngrößen-Verteilungen benötigt. Die erforderlichen Verteilungen werden erreicht durch trockene oder nasse Mahlverfahren oder durch Feinfällung. Die dabei erhaltenen Korngrößenverteilungen folgen statistischen Verteilungsgesetzen, für die weit gestreute substanzabhängige Korngrößen charakteristisch sind, besonders bei Mahlverfahren.
Durch Rückführung grober Teile mittels Sieb- oder Sichtverrahren kann nur das Oberkorn beeinflußt werden. Ein Aussieben von Unterkorn im Bereich von wenigen Mikrometern ist technisch nicht möglich.
Mit der DE-OS 3617158, welche im Unterschied zur vorliegenden Erfindung die Aufgabenstellung der Entwicklung eines transdermalen Arzneimittels verfolgt, werden feste pharmazeutische Wirk- und Hilfsstoffe bzw. an Hilfsstoffe adsorbierte Wirkstoffe in einem Arbeitsgang zerkleinert, benetzt, entlüftet und in einer Klebstoffmatrix suspendiert. Dabei findet keine gezielte Rekristallisation des Wirkstoffes statt.
Aus der DD-PS 24278 ist eine Vorrichtung zum Feinmahlen von in einer Flüssigkeit suspendierten Teilchen bekannt, wonach Teilchengrößen von 0,1-0,2 μ sowie auch 0,5 μ erhalten werden. Dieses Patent betrifft also eine andere Kategorie (Vorrichtung) und unte. .scheidet sich insofern wesentlich von dem hier vorliegenden Verfahren der gezielten Mikronisierung und Rekristallisation des Wirkstoffes.
Das z. B. aus Römpp's Chemie Lexikon bekannte Prinzip der Ostwaldreifung, wonach in einer Suspension die großen Teilchen euf Kosten der kleinen Teilchen wachsen und diese schließlich aufzehren, war für das vorliegende Problem nicht ohne weiteres anwendbar, da es sich hier um ein von Zeit-, Temperatur- und Lösungsmittelfaktoren abhängiges Regime handelt, welches ohne hohen Aufwand nicht experimentell abgeleitet werden konnte bzw. nicht ohne weiteres theoretisch oder mit wenigen Versuchen DDleitbarwar.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein technisch anwendbares, einfaches ökonomisches und umweltfreundliches Verfahren zu.· Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe mit großer und definierter Oberfläche und enger Korngrößenverteilung zu entwickeln.
Bei der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß die Wirkstoffe durch Naßvermahlung vorzugsweise mit Mikrokugelmühlen zu einer Suspension mit Korngrößen < 5 pm zerkleinert werden. Die erhaltenen Suspe isionen werden durch gesteuerte Rekristallisation auf die gewünschte Korngröße und Korngrößenverteilung gebracht.
Da alle Teilsu.. ' :·»β oder feucht durchgeführt werden, wird eine Staubentwicklung vermieden, die bei einer Vielzahl von pharmazeutischen Wh ..stoffen infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften zu Erschwernissen führt oder erhöhte Anforderungen an die Ausrüstung stellt.
Das Verfahren bietet besondere Vorteile, wenn die Suspensionen ohne Zwischentrocknung in den nachfolgenden galenischen Prozeß eingesetzt werden. Als Flüssigkeit wird Wasser als Basisflüssigkeit verwendet. Zum Einstellen der eifindungsgemäßen erforderlichen geringen Löslichkeit sind bei genügend wasserlöslichen Substanzen prinzipiell alle im erforderlichen Verhältnis mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendbar.
Vorzugsweise werden leichtflüchtige Alkohole mit 1-3 C-Atomen oder Aceton eingesetzt. Zur Verbesserung der Benetzbarkeit können Tenside und zur Einstellung der Viskosität beim Mahlprozeß gegebenenfalls quellende Substanzen wie Carboxymethylzellulose eingesetzt werden.
Der gesteuerte Kristallisationsprozeß v/ird vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt. Durch günstige Wahl der Löslichkeit und der Vermahlungsintensität können Rekristallisationszeiten im Bereich von Stunden eingestellt werden. Bei zu hoher Löslichkeit werden dio zur Rekristallisation erforderlichen Zeiten sehr kurz und damit der Verarbeitungszeitraum und die Verarbeitungssicherheit stark eingeschränkt. Das Verfahren kann gegebonenfalls bei eingestelltem pH-Wert durchgeführt worden. Der Aufwand an Lösungsmitteln ist sehr gering und das Verfahren arbeitet abproduktfrei
1. Eine Aufschlämmung von Gübenclamid in Wasser im Verhältnis 35:100 wird unter Zugabe von 0,005g Na-pentadecylsulfonat/g Wirkstoff in einer Rührwerkskugelmühle kontinuierlich mit Glaskugeln 1,0-1,6 mm 0 vermählen bei einer mittleren Verweilzeit von 4 Minuten. Die erhaltene Suspension ist beschränkt lagerfähig.
Zur Rekristallisation wird iach Zugabe von 4% Alkohol 3 Std. bei einer Temperatur von 25°C gerührt und die Suspension mit einem Korngrößenspektrum zwischen 2,8μηι und 3,2|jm anschließend sofort galenisch weiten/erarbeitet.
2. Eine Aufschlämmung von Glibenclamid im Verhältnis 25:100 in Wasser wird unter Zugabe von 0,7 g Carboxymeihylct lluloso auf ICOg Wasser in einer Rührwerkskugelmühle diskontinuierlich mit Glaskugeln 1,O-1,6mm0bei einer Verweilzeit von 12 Minuten gemahlen.
Die Suspension wird auf einen Gehalt von 15% Wirkstoff vordünnt und nach Zugabe von 3% Alkohol bei 3O0C eine Stunde aufbewahrt. Damit wird ebenfalls ein Korngrößenspektrum von 0,5pm bis 5μηι erhalten.
3. Eine Aufschlämmung von 250g Niklosamid in 11 Wasser wird unter Zusatz von 4% Aceton in einer Rührwerkskugelmühle diskontinuierlich wie im Beispiel 2 gemahlen und nach einer Verweilzeit von 12 Minuten in der Mühle einer Reifung von 1,5 Std. bei 2O0C ausgesetzt. Der Wirkstoff in der Suspension hat ein Korngrößenspektrum zwischen 2 pm und 5 pm mit einem Maximum bei 3,6μιτι.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von feinverteilten pharmazeutischen Wirkstoffen durch Naßvermahlung in Kugelmühlen zu einer Suspension mit Korngrößen < 5 pm, dadurch gekennzeichnet, daß die durch iNaßvermahlung erhaltene Suspension durch gesteuerte Rekristallisation in einem Gemisch aus Wasser und mit Wassor mischbaren Lösungsmitteln., worin die Wirkstoffe einer Löslichkeit von 0,001 bis 1,5 g/l Lösungsmittel aufweisen, in einem stoffabhängigem Zeit- und Temperaturprogramm bei Temperaturen von 2O0C bis 4C°C im Zeitraum zwischen 30 Minuten und 5 Stunden behandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Mahlprozeß in Gegenwart geringer Mengen Tensid vorgenommen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittelkomponenten zur Herstellung der Löslichkeit erst nach dem Mahlprozeß zugegeben werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Vermahlung quellfähige Substanzen wie Carboxymethylcellulose in einer Menge von 0,05 bis 1,5g pro 100g Wirkstoff zugesetzt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Suspension ohne Zwischentrocknung in den nachfolgenden galenischen Prozeß eingesetzt wird.
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