DD275463A1 - Verfahren zur herstellung von serumeiweissen mit gesteigertem dipolmoment zu therapeutischen zwecken - Google Patents
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Abstract
In einem Verfahren zur Herstellung von Serumeiweissen mit gesteigertem Dipolmoment zu therapeutischen Zwecken werden Verfahrensschritte beschrieben, durch die Serumeiweisse insgesamt oder einzelne von ihnen so behandelt werden, dass aus ihnen Halbmolekuele mit gezielt veraenderten physikochemischen Eigenschaften entstehen, wobei die immunologischen Eigenschaften der Ausgangssubstanz voll erhalten bleiben sollen. Im Blutserum bestehen alle Eiweisse aus antiparallel angeordneten Halbmolekuelen, deren Dipolmomente sich gegenseitig weitgehend kompensieren und durch eine kleine Anzahl schwacher Wasserstoffbruecken zusammengehalten werden. Erfindungsgemaess erfolgt eine selektive Aufspaltung der Molekuele ohne Veraenderung der Sekundaerstruktur durch UV-Strahlung, durch Saeureeinwirkung, durch thermische Behandlung, durch Ultraschalleinwirkung oder durch Kombination der angegebenen Behandlungsarten erreicht.
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Serumeiweißen zu therapeutischen Zwecken
Es sind eine Vielzahl von Verfahren zum Isolieren von Serumeiweißen aus menschlichem und tierischem Blut bekannt, bei denen die gewonnenen Serumeiweiße dann ihrer Spezifik, d. h ihrer normalen physiologischen Wirkung entsprechend, eingesetzt werden Dabei bleiben die Eiweiße in ihrem nativen Zustand erhalten und sind dementsprechend in ihrer therapeutischen Anwendbarkeit begrenzt.
Das Ziel der Erfindung besteht in der Schaffung eines technologisch einfachen Verfahrens, nach dem abgewandelte Serumproteine mit geringem Arbeits- und Kostenaufwand hergestellt werden können
Der Erfindung hegt die Aufgabe zugrunde, Serumeiweiße insgesamt, oder einzelne von ihnen in isoliertem Zustand so zu behandeln, daß aus ihnen Halbmoieküle mit gezielt veränderten physikochemischen Eigenschaften entstehen, wobei die immunogenen Eigenschaften voll erhalten bleiben sollen, wodurch schädliche immunologische Folgereaktionen ausgeschlossen werden Die Anwendung des erfindungsgemaß hergestellten Erzeugnisses erfolgt bei Stasen der Blutzirkulation, bei bakteriellen und viruellen Infektionen und bei anderen Störungen des Zellstoffwechsels Erfindungsgemaß wird diese Aufgabe dadurch gelost, daß die im Blutserum enthaltenen Eiweiße aufgespalten werden Im Blutserum bestehen alle Eiweiße aus antiparallel angeordneten Halbmolekulen, deren Dipolmomente sich gegenseitig weitgehend kompensieren und die durch eine kleine Anzahl schwacher Wasserstoffbrucken zusammengehalten werden Die Bindungsenergie dieser Brücken liegt in einem anderen Energiebereich als die der anderen Wasserstoffbrucken im Eiweißmolekul Daraus ergibt sich die Möglichkeit einer selektiven Aufspaltung, ohne daß die Sekundarstruktur, und damit die immunologischen Eigenschaften der Substanz verändert werden
Die erfindungsgemaße Losung zeichnet sich daraus aus, daß eine Aufspaltung der Serumeiweiße erfolgt, wenn sie einer Strahlung im Ultraviolettbereich ausgesetzt werden Je nach Dosis und Behandlungsdauer wird ein verschiedener Anteil der vorliegenden Eiweiße in eine physikochemisch neue Struktur umgebildet Eine weitere Möglichkeit zur Aufspaltung der Serumeiweiße wurde in der Ansauerung im Bereich von pH 2,0 bis 4,0 gefunden Weiterhin ist auch mittels Erwärmung und/oder Ultraschallbehandlung Aufspaltung der Serumeiweiße festzustellen Eine Kombination der genannten Faktoren hat sich als
vorteilhaft erwiesen. Dabei ist es unerheblich, ob die Behandlung an frischem menschlichen oder tierischen Vollblut erfolgt, das durch Häparin, Citrat oder ähnliche geeignete Maßnahmen vor Koagulation geschützt sein kann, oder ob frisches bzw. konserviertes Blutplasma oder frisches bzw, konserviertes Blutserum als Ausgangssubstanz eingesetzt wird. Auch Lösungen einzelner Serumeiweiße, die vorher in bekannter Weise aus Blut abgetrennt wurden, können den erfindungsgemäßen Verfahrensschritten unterzogen werden. Je nach Dosis und Behandlungsda jer kann ein verschiedener Anteil der in der Ausgangssubstanz vorliegenden Eiweiße in eine physikochemisch neue Struktur übergeführt werden. Da die veränderten Moleküle sich durch ein höheres Dipolmoment von der Ausgangssubstanz ι nterscheiden, läßt sich das Produkt mit bekannten Methoden wie Ausfällung, Säulentrennung, Elektrophorese u.a.m. auch in reiner Form isolieren. Die in erfinderischer Weise hergestellten modifizierten Serumeiweiße sind befähigt, sich an entzündlich veränderten Zellen anzulagern und dem Entzündungsprozeß entgegenzuwirken.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
1. 50ml Vollblut, das durch Citrat vor Koagulation geschützt wurde, wurde durch eine Quarzküvette gepumpt und dabei der UV-Strahlung eines Niederdruckstrahlers über einen Zeitraum von 5 min ausgesetzt. Der Wellenbereich wurde mit λ = 250 mm gewählt. Dabei wurden etwa 6% gespaltene Albuminmoleküle hergestellt, die eine hohe Stabilität aufwiesen und ein gegenüber der Ausgangssubstanz ein um ein mehrfaches erhöhtes D polmoment aufwiesen.
2. Zusätzlich zum Beispiel 1 erfolgte die Bestrahlung bei gleichzeitigem Rühren. Dabei stieg die Gesamtmenge der gespaltenen Albuminmoleküle gegenüber Beispiel 1.
3. Die gleiche Verfahrensweise wie im Beispiel 1 wurde unter Verwendung von frischem und konzentriertem Blutserum praktiziert. Die Ausbeute an gespaltenen Albuminmolekülen konnte weitor erhöht werden.
4. Der Verfahrensablauf nach Beispiel 1 wurde mit verschieden konzentrierten Humanalbuminlösungen durchgeführt. Es wurden Konzentrationen von 2%, 5% und 10% mit gutem Erfolg eingeseizt.
5. 5 ml Vollblut oder frisches oder konserviertes Blutserum wurden einer Säurebehandlung unter Verwendung von HCI,
pH = 2,8, über einen Zeitraum von 5min ausgesetzt. Wie im Beispiel 1 konnten gespaltene Albuminmoleküle nachgewiesen werden.
6. In einer weiteren Verfahrenserprobung wurde eine 5%ige Albuminlösunci einer Erwärmung von 65°C ausgesetzt. Wie im Beispiel 1 konnten gespaltene Albuminmoleküle nachgewiesen werden.
Eine Kombination der einzelnen Behandlungsarten, beispielsweise UV-Besti ahlung bei gleichzeitiger Erwärmung oder Ansäuerung auf Werte zwischen pH 2 bis pH 4, sind ebenfalls ohne nachteilige1 Wirkungen auf Verfahrensablauf und -ergebnisse geblieben.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Serumeiweißen mit gesteigertem Dipolmoment zu therapeutischen Zwecken, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserstoffbrucken, die die antiparallel angeordneten Halbmoieküle von Serumproteinen zusammenhalten, gespalten werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch UV-Bestrahlung von Serumeiweißen erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die UV-Bestrahlung in einem Wellenbereich von 240 bis 400 nm, vorzugsweise zwischen 250 bis 260 nm, erfolgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch Saureeinwirkung erfolgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Säureeinwirkung bei einem pH-Wert zwischen 2 und 4 erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch thermische Einwirkung erfolgt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische Einwirkung in einem Temperaturbereich von 450C bis 750C erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 1; 2; 3; 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch UV-Bestrahlung bei gleichzeitiger Säureeinwirkung durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1; 2; 3; 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch UV-Bestrahlung bei gleichzeitiger thermischer Einwirkung erfolgt.
10. Verfahren nach Anspruch 1; 4; 5; 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch Säureeinwirkung bei gleichzeitiger thermischer Einwirkung erfolgt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch Ultraschalleinwirkung erfolgt oder unterstützt wird.
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| US11248037B2 (en) | 2012-07-13 | 2022-02-15 | Zymeworks Inc. | Multivalent heteromultimer scaffold design and constructs |
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