DD276285A1 - Verfahren zur herstellung von 5-(4-nitro-phenyl)-oxazolidino-[3,4-c]-oxazolidin - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 5-(4-Nitro-phenyl)-oxazolidino-&3,4-c!-oxazolidin (I) durch Umsetzung von 1-(4-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-1,3-diol (II) mit Formaldehyd. Gegenueber den bekannten Verfahren, bei denen das entstehende Wasser mit Schleppmitteln azeotrop abgetrieben werden muss und die zu einem unreinen Produkt fuehren, wird bei dem erfindungsgemaessen Verfahren, das nach teilweiser Umsetzung von II zum Hydrochlorid im schwach alkalischen Medium unter dem Einfluss einer schwachen Base als Katalysator in waessriger Suspension bei einer maximalen Temperatur von 30C ablaeuft, ein sehr reines Produkt in hoher Ausbeute gewonnen. II faellt als Nebenprodukt bei der Chloramphenicol-Synthese an und kann nach seiner Umsetzung zu I z. B. Verwendung zur Spaltung der DL-Base des Chlorampenicols in die Enantiomeren finden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des bicyclischen Oxazolidine des 1-(4-Nitro-pl.enyl)-2-amino-propan-1,3· diols (II), eines bei der Chloramphenicol-Synthese anfallenden Nebenproduktes.

Das 6-(4-Nitro-phenyl)-oxazolidino-(3,4-c]-oxazolidin (I) kann als Ausgangsproduk; organischer Synthesen, zur Inaktivierung von Peroxyverbindungen und zur Spaltung der D,L-Base des Chloramphenicol in die Enantiomoren verwendet werden.

(D

— CH₁OH

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Das Oxazolidin und seine Derivate sind seit Jahrzehnten bekannt. Monocyclische Oxazolidine erhält man durch Umsetzung äquimolarcr Mengen von Aminoalkoholen und Aldehyden; z.B.:

Gute Ausbeuten erhält man, wenn diese Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, das mit Wasser ein Azeotiop bildet,

das während der in der Hitze verlaufenden Umsetzung kontinuierlich abgetrennt wird.

Prototyp der einfachen Oxazolidine ist das 4/ Dimethyl-1,3-oxazolidin, auch Oxazolidin A genannt, ein Zwischenprodukt für die Synthese N-substituierter Oxazolidine. Bicyclische Oxazolidine sind auf demselben Wege zugänglich, wenn man je ein Mol eines 2-Amino-1,3-diols mit zwei Molen

eines Aldehyds umsetzt:

C I

t 2

C⁺ I

Umsetzungen dieser Art sind von mehreren Autoren beschrieben wot den, z. B. von M. Senkus, J. Amer. Chem. Soc. 67,1515

(1945), A.Pedrozzoli und S.Tricarri, HeIv. Chim. Acta 39,965 (1956), W.B. Johnston, US 2448890, J.A.Frump, US 3738992 und

T.A.Crabb u. Mitarbeiter, Tetrahedron 293,3389 (1973). Dio Aufarbeitung des in der Siedehitze erhaltenen Reaktionsgemischos erfolgt durch fraktionierte Destillation oder Abtrennung

des Lösungsmittels im Vakuum.

Die Verbindung I wurde erstmall von W.H, Edgarton und Mitarbeiter (J. Amer. Chem. Soc. 79,6487 (19571) erhalten, und zwar

ebenfalls nach dem von Senkus angegebenen Verfahren; durch 15stündiges Rückflußkochen einer benzolischen Lösung von Ilmit wfltßnp'ir Formaldehydlösung und azeotropsr Entwässerung des Reaktionsgemisches.

Gewonnen wird ein klebriges, beim Trocknen zum Verhärten und Verbacken mit Formaldehydeinschlüssen neigendes Produkt

dessen Aufarbeitung erhebliche Schwierigkeiten bereitet.

Dieses Verfahren hat Nachteile, die einer technischen Nutzung entgegenstehen. Es sind dies die lange Umsetzungsdauer, die

höhere Energie und zusätzliches Lösungsmittelerfordernis und schließlich die unbefriedigende Ausbeute und Reinheit desderart erhaltenen Produktes.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist, ein effektives und abproduktarmos Verfahren zur Herstellung von I zu entwickeln, das den Forderungen des tech'nischen Maßstabes entspricht und eine neue Möglichkeit zur ökonomisch vorteilhaften Verwertung des Nebenproduktes der Chloramphenicol-Synthcse, der L-Base (II), schafft.

Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die technische Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung des bicyclischen Oxazolidine I des 1 -(4-Nitro-

phenyl)-2-amino-propan-1,3-diols Il zu entwickeln, das gegenüber dem bekannten Stand der Technik einen geringerenausrüstungstechnischen und energetischen Aufwand erfordert, ohne den Einsatz organischer Lösungsmittel auskommt und beierheblich verkürzter Reaktionszeit gutkristallisierte Produkte in hoher Ausbeute ergibt und nbproduktarm ist.

Es wurde gefunden, daß die Umsetzung von Il mit wäßrigem Formaldehyd unter Wasserspaltung überraschenderweiso beroits

in der wäßrigen Suspension und boi Raumtemperatur einsetzt und sehr rasch und nahezu vollständig verläuft, wenn sie durch

Überführung eines Teils des Aminodiols Il in sein Hydrochlorid und anschließende Anwendung eines milden alkalischen Katalysators im schwach alkalischen Milieu initiiert und ausführt. Erfindungsgemäß wird Il in einem Überschuß wäßrigen Formaldehyds suspendiert, vorzugsweise in einem Einsatzverhältnis

vpn 4 bis 6 Molen Formaldehyd je 1 Mol II. Sodann wird ein kleiner Anteil von II, vorzugsweise 4 bis 6Ma.-% des Einsatzes an II,durch Zugabe von Salzsäure in sein Hydrochlorid überführt. Anschließend wird mittels einer schwachen Base wie

Ammoniakwasser und/oder ein wasserlösliches Amin ein schwach alkalisches Milieu von pH 8,0 bis 8,5 eingestellt. Unter diesen Bedingungen setzt die Bildung von I bereits bei Raumtemperatur spontan ein und ist bei schwach exothermem Verlauf in weniger als einer Stunde beendet. Gewonnen wird ein kristallines Produkt in nahezu quantitativer Ausbeute.

Es hat sich els förderlich für den vollständigen Ablaif der Umsetzung erwiesen, nach Erreichen der Maximaltemperatur im Reaktionsgemisch der ungekühlt geführten schwac'i exothermen Reaktion die Suspension mit Wasser von 28°C bis 30°C auf das Anderthalbfache bis Doppelte ihres Volumens zu verdünnen.

Der Versuch, die Reaktion ohne Einwirk jng des baiischen Katalysators auszuführen, hat die Verlängerung der Reaktionszeit auf 7 bis 9 Stunden zur Folge. Die Umsetzung ohne die erfindungsgemäße Initiierung über das Hydrochlorid erfordert eine höhere Starttemperatur (50°C bis 60°C) und führt zu Produkten mit Formaldehydeinschlüasen, die in einer zusätzlichen Verfahrensstufe nereirvigt werden müssen. In beiden Fä len ist zudem eine Minderausbeute die Folge.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

In einem 500-ml-Rundkolben mit Rühror und Thermometer werden unter Rühren 100g getrocknetes Il (0,42 Mol) in 200ml 30%ige wäßrige Formaldhydlösung (2,1 Mol) eingetragen. Diese Suspension wird unter fortgesetztem Rühren mit 2,5ml 35%iger Salzsäure und fünf Minuten mich Beendigung der Salzsäurezugabe mit so viel 25%igor wäßriger Ammoniaklösung versetzt, bis die Suspension schwache Alkalität von pH 0,6 bis 8,5 erre>cht hat.

Infolge der einsetzenden leicht exothei men Reaktion erwärmt sich die Suspension von 28°C bis 30°C. Die Reaktion ist nach 15 Minuten nahezu abgelaufen. Nun gibt man 200ml Wasser von 28⁰C bis 30⁰C hinzu und rührt zur Vervollständigung der Umsetzung noch zwei Stunden. Ein Anzeichen für die erfolgte Umsetzung ist die Aufhellung der Farbe der Suspension von kremgelblich nach weiß. Die flüssige Chase wird scharf abgesaugt, der Feststoff dreimal mit je 50 ml Wasser abgedeckt, abgesaugt und bei 5O⁰C getrocknet.

Ausbeute: 107gö97%der Theorie

Schmel/bereich: 74,5⁰Cbis78⁰C

Beispiel 2

Im Produktionsmaßstab fällt Nebenprodukt Il der Chloramphenicoi-Synthese als wasserfeuchtes Produkt mit (50 ± 5Ma.-%) Wasserfeuchte an. Die Umsetzung dieses Produktes zum bicyclischen Oxazolidin erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben, aber mit folgenden Änderungen:

Je 200ml des wäßrigen 30%igen Fcrmaldehyds werden 200g der wasserfeuchten Base eingesetzt, die Initiierung der Umsetzung erfolgt durch Zugabe von 3,5 ml konzentrierter Salzsäure und der Suspension werden nach Erreichen der maximalen Temperatur 120ml Wasser zugesetzt.

Ausbeute: 105g Δ 95%der Theorie

Schmelzbereich. 74°C-78°C

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 5-(4-Nitro-phenyi)-oxazolidino-(3,4-c)-oxazolidin (I)

(O

durch Umsetzung von 1-(4-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-1,3-diol (II) mit Formaldehyd, dadurch gekennzeichnet, daß Il in einem Überschuß wäßrigen Formaldehyds suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure zu einem geringen Anteil in das Hydrochlorid umgesetzt wird, worauf mittels einer schwachen Base ein pH-Wert von 8,0 bis 8,5 eingestellt und die Umsetzung bei einer Reaktionstemperatur von maximal 3O⁰C durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Formaldehyd im Verhältnis von 4 bis 6 Molen je i Mol !I eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Anteil von 4 bis 6 Ma,-% des eingesetzten Il in das Hydrochlorid umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als schwache Base Ammoniakwasser und/oder ein wasserlösliches Amin eingesetzt wird.