DD276865A5 - Verfahren zur herstellung von benzo- und thieno-3,4-dihydropyridinderivaten - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Erfindungsgemaess werden Benzo- und Thieno-3,4-dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel I hergestellt, worin A, D, R2, R3, R11 und m die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Formel I
Description
- ι - ZK
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzo- und Thieno-3,4-dihydro-pyridinderivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel für die Behandlung von beispielsweise koronaren Herzkrankheiten, akutem Myocardinfarkt, zur Cardio- und/oder Hirnprotektion,
Es ist bekannt, daß die Präparate Diltiazem, Nifedipin oder Verapannil hirnprotektive Wirkung aufweisen.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit cardio- und/oder hirnprotektiver Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
hergestellt,
worin
A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
Rp und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C5)AIkYl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten ;
R11 (C1-C4)AIkYl, Halogen (F, Cl, Br, 3), Hydroxy, (C1-C4)AIkOXy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R11 zusammen -0-CH2-O- oder -O-CHp-CHp-O-sind;
m O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;
und D eine Gruppe der Formel Ia oder Ib bedeutet
wobei in der Gruppe der Formel Ia
B einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, Phenyl, Phenyl(C -C)alkyl, (С -С )Alkoxy oder -NHCOX (worin X (С -С )Alkyl ist) bedeutet;
R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet;
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder
6 7
(C -C )Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocylcus bedeuten;
R12 (C-C4)AIlCyI, Halogen (F. Cl, Br, J),
Hydroxy, (C -C)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;
und η O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn B ein Benzorest ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn 3 ein Thienorest ist;
4
zn Us
und in der Gruppe der Formel Ib
R wie oben definiert ist, vorzugsweise Wasserstoff,
(C1-C10)AIlCyI, Phenyl (C1-C5 )alkyl,
(C -C)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C1-C
ist) bedeutet;
R1 Wasserstoff oder (C,-C )Alkyl bedeutet; 5 14
R (C -C)Alkoxy oder eine -NR R -Gruppe bedeutet, worin
R und R unabhängig voneinander (a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl rait 1-12 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl
substituiert sein kann durch Hydroxy, (C -C)Alkoxy, Di(C -C )Alkylamino, Furyl,
Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Indolyl, oder die
Gruppe
< (с) Cycloalkyl mit 3-7 Ringgliedern, (d) Dimethylamino, (e) Amino(C -C )alkyl (worin die Aminogruppe unsubstituiert sein kann oder Mono- oder Di-(C -C )alkylamino ist), (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, oder (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R
und R nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C -C )alkylaminomethyl sein können;
oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C -C )alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder PhenyKC -C )alkyl N-substituiert sein kann;
R-, о (C -C )Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J),
12 14 Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -О-СН -O- oder -О-СН -CH -О- sind;
Ar Phenyl oder Thienyl ist;
η1 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist und 0, oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren;
ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin D die
ic und R_
Gruppe Ia ist und R , R , R , R , R, und R,
Wasserstoff und A und B den Rest
bedeuten; und
ausgenommen die Verbindung der Formel 1, worin D die Gruppe der Formel Ib is 1 Wasserstoff, A den Rest
Gruppe der Formel Ib ist und R , R , R und R'
L· Л» W J
und R die Gruppe -NH-CH-CH bedeuten.
OCH
3 OCH.
Unter dem Carbocyclus, d«r von R und R beziehungsweise R und R und dem jeweiligen
б 7
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, ist vorzugsweise ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger Carbocyclus zu verstehen.
Verbindungen der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ia ist, werden im folgenden als Verbindungen der Formel VIII bezeichnet.
VIII
Verbindungen der Formel VIII, worin R Wasserstoff ist, bilden Tautomere der Formeln Villa und VIIIb,
'll'rn
WIIIb
worin R ebenfalls Wasserstoff ist. Die Definition der Formel I bzw. VIII umfaßt auch die genannten Tautomeren.
Verbindungen der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ib ist, werden im folgenden als Verbindungen der Formel IX bezeichnet.
ZH П5
IX
Verbindungen der Formel IX, worin R' Wasserstoff ist, bilden Tautomere der Formel IXa
IXa
Die Tautomeren sind nach bekannten Methoden trennbar z.B. durch Säulenchromatographie oder selektive Reduktion (NaBH. beziehungsweise katalytische Reduktion). Verbindungen beider Strukturen, in denen R (C -C )Alkyl bedeutet, sind stabil.
Die Definition der allgemeinen Formel I bzw. IX ist so zu verstehen, daß sie auch die Verbindungen der Struktur IXa, worin R' Wasserstoff oder
(C,-C )Alkyl bedeutet, umfaßt. 1 4
Von Kobar, Jeno wurde in Szegedi Tonarkepzo Foiskala Ind. Kozl. 1985, Seiten 145-153 (vgl. Chem. Abstr. 137.; 1349802) Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R7
VIII
und ihre Herstellung beschrieben, worin R , R
R_, R_ , R, und R_ Wasserstoff bedeuten und die 3 5 6 7
substituierten Gruppen A und B den Rest
bedeuten. Diese Publikation enthalt keine Angaben über physiologische Wirkungen dieser Verbindung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und die oben genannte Verbindung sowie die dafür nötige Zwischenstufe der allgemeinen Formel II sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.
Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R die Gruppe der allgemeinen Formel X ist,
ZH Г (о
- NH - CH. - С
wichtige Zwischenstufen in der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, ihrer Tautomeren und Salze.
Von den Verbindungen der Formel VIII können folgende als besonders interessant bevorgehcben werden:
-) Verbindungen VIII, worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, PhenyKC -Oalkyl oder -NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet;
R und R unabhängig voneinander (C -C )Alkyl, Hydroxy, (C-C4)AIkOXy,
Methansulfonyloxy oder Methansulfcnamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R1
beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;
-) Verbindungen VIII, worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder -NHCOX (worin X (C -C)Alkyl ist) bedeutet;
ίο ZH ftf
R-, R,, R, und R unabhängig von einander
2 3 6 7
Wasserstoff bedeuten oder R mit R und/oder
R mit R und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, 6 7
an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R und R unabhängig voneinander Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonaraido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;
) insbesondere Verbindungen, worin R Wasserstoff, (C -C,)Alkyl, oder -NHCOCH, bedeutet und/oder
16 3
R Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet und/oder
R , R , R und R unabhängig voneinander 2 3 6 7
Wasserstoff bedeuten oder R mit R und/oder R mit R und dem jeweiligen Kohlenstoffatom,
6 7
an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Carbocyclus bedeuten und/oder
R und R unabhängig voneinander Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R
beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- sind.
Bevorzugt sind Verbindungen VIII, worin m und/oder η 2 bedeuten, insbesondere solche in denen A und/oder 3 ein Benzorest ist, wobei vorzugsweise die beiden Substituenten R und/oder R im Benzorest in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A beziehungsweise B stehen.
и ZUi (о 5
Hervorzuheben sind Verbindungen, worin R und R Methoxy sind.
Beispiele spezifischer Verbindungen gemäß der Erfindung sind in den Tabellen weiter unten angeführt, hervorzuheben ist l-(3,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxyisochinolin-l-yl)-l-(3,4-di-hydro-6,7-dimethoxyisochinolin-l-yliden)-ethan oder ihr physiologisch unbedenkliches Salz.
Von den Verbindungen der Formel IX können folgende als besonders interessant hervorgehoben werden:
Verbindungen
worin R Methoxy oder Ethoxy ist;
worin R, eine -NRnR, -Gruppe bedeutet, worin 4 9 10
R und R unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) Alkyl rait I bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C-C )Alkoxy, Di(C -C )Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl,
Morpholinyl, Pyridinyl oder die Gruppe
·' wor*n Ar' R 12 und n> wie
definiert sind) (d) Dimethylamine, (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R und
R nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamine oder
Di(C-C )alkylaminomethyl sein können;
oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C -C )alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl-(C -C )aikyi N-substituiert sein kann;
12 JU П5
insbesondere Verbindungen, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und/oder R unsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Morpholino oder 2- oder 3-Pyridinyl bedeutet;
worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R
und/oder R,,, (C, -C.)Alkyl, vorzugsweis Methyl 10 14
oder Ethyl, bedeutet;
worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und/oder R (C oder C)Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamin, Furyl, Morpholino, Pyrrolidine oder Pyridinyl substituiert ist;
worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R Wasserstoff ist.
Ferner sind Verbindungen (IX) hervorzuheben,
worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R Wasserstoff ist und R ein substituiertes Alkyl der Formel VII ist,
VIl
worin ρ O, 1 oder 2 ist;
R, und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff oder
O /
(C -C )Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet;
R (С -С )Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (С -С )Alkoxy, Amino, Thiomethyl,
Methansulfonyloxy oder Methansulfonaraido bedeutet, oder
zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind und η' О, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;
insbesondere Verbindungen
worin R (C -C )Alkyl; Hydroxy, (C -C)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;
worin R Hydroxy, (C -C)Alkoxy,
Methansulfonyloxy oder Methansulfonaaido bedeutet, oder
zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;
worin R Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- sind;
besonders Verbindungen worin R Methoxy ist; ferner Verbindungen worin n' null ist;
worin Ar Phenyl und n' zwei ist, vorzugsweise worin die beiden Susticuenten R in den Positionen 2 und 3 sind.
Hervorzuheben sind ferner Verbindungen (IX), worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R9 und R1Q gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Piperazinyl (das durch Methoxyphenyl, Phenethyl oder 2-Pyrimidinyl N-substituiert ist) bedeuten;
Von den genannten Verbindungsgruppen sind solche bevorzugt,
worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, Phenyl (C -C)alkyl oder -NHCOX (worin X (C-C5)AlJCyI ist) bedeutet; und
R11 (C1-C4)AIiCyI, Hydroxy, (C1-C4)Al)COXy,
Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen
-O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;
worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder -NHCOX (worin X (C -C Alkyl ist) bedeutet;
R und R Wasserstoff bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Carbocyclus bedeuten;
R11 Hydroxy, (C1-C4)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;
worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, oder -NHCOCH bedeutet;
worin R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;
worin R und R Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen gesättigten Carbocyclus bedeuten;
worin R Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- sind;
worin, wenn A ein Benzorest ist, m 2 bedeutet, und vorzugsweise die beiden Substituenten R. in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A stehen;
worin R Methoxy ist.
Bevorzugt sind Verbindungen, worin A Benzo, R Methoxy, m zwei, R Wasserstoff oder (C -C )Alkyl, R , R und R1 Wasserstoff und R Morpholine Methylamino, Diethylamino oder Phenethylamino bedeuten.
Beispiele spezifischer Verbindungen gemäß der Erfindung sind in den Tabellen weiter unten angeführt, hervorzuheben sind
Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinolin,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid und
б,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurephenylethylamid sowie ihr physiologisch unbedenklichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Herstellung der Verbindung der Formel VIII: A. In Gegenwart eines Kondensationsmittels kann ein Amid der allgemeinen Formel II,
(R12}n·
worin A, R,
R.
R-1 R—ι o/
R und
L ί i b I IJ.
m wie oben definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und n' O, 1, 2 oder 3 bedeutet wenn Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist, und R Wasserstoff oder (C -C )Alkyl bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung (VIII) cyclisiert werden.
Als Kondensationsmittel eignen sich starke Lewis-Säuren, wie z.B. Phorphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren, wie z.B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure und Fluorwasserstoffsäure, oder Gemische von Kondensationsmitteln wie z.B. ein Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, oder ein Gemisch von Phosphorpentoxid und (C -C) Alkylsulfonsäure z.B. mit einem P O -Anteil von ca. 10 Gewichtsprozenten.
ι?
Wird eine Verbindung II, worin R Wasserstoff ist, in Gegenwart des Gemisches von Phosphorpentoxid und (C -C )Alkylsulfonsäure cyclisiert, so erhält man neben der entsprechenden Verbindung VIII, in der R.
5 Wasserstoff ist, auch die analoge Verbindung VIII, in der R (C -C )Alkyl ist. Vorzugsweise wird diese Verfahrensvariante mit Methansulfonsäure ausgeführt.
Die Cyclisierung Kann in Gegenwart öder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole (z.B. Toluol, Xylol), Chlorbenzole, Chloroform, Acetonitril, Dekalin. Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondsnsationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid oder ein
(C -C)Alkylsulfonsäure-/Phosphorpentoxid-Gemisch, ohne Zusatz von Lösungsmittel zu verwenden.
Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung mit
Phosphoroxychlorid oder in schwierigen Fällen mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C -C)AlkylsuIfonsäure (bevorzugt Methansulfonsäure).
Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen auf 500C bis etwa den Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Die erforderliche Reaktionsdauer liegt je nach Ausgangsverbindung II zwischen mehreren Tagen und mehreren Stunden.
is
Die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen. Sie können durch Cyclisieren des entsprechenden Malonsäurediamids der
allgemeinen Formel lila
R0 R1 R,
(H-I1) 7—t-Ai+- C-CH0-NHCO-C-CO-NH-CH0-C-^ArI-- (H.„) , HIa 1 I m' Ч_У 1 2 . 2 . 4_/ 12 n'
R3 R5 R7
hergestellt werden, in der R. Wasserstoff ist und R., R„, R.., R,,
J
\ L J Ь
R,, R11 und R12 wie oben definiert sind, Ar Phenyl oder Thien bedeutet und m' und n' unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder bedeuten, wenn das zugehörige Ar Phenyl ist und 0, 1 oder bedeuten, wenn das zugehörige Ar Thienyl ist.
Die Umsetzung erfolgt wie oben für die Cyclisierung der Verbindung II zu Verbindung VIII beschrieben ist. Wird die Reaktion mit dem Gemisch von Fhosphorpentoxid und (C1-C )Alkylsulfonsäure ausgeführt so erhält man neben der entsprechenden Verbindung II, worin R Wasserstoff ist, auch die analoge Verbindung II, worin
R5 C.)
R (C -C )Alkyl ist. (Siehe dazu auch Verfahren 5 14
B. Die Umsetzung, bei-der von Verbindung lila ausgegangen wird, kann ohne Isolierung der Zwischenverbindung II in situ bis zur Herstellung der Verbindung VIII geführt werden.
Da bei manchen Verbindungen sich der Isochinolin- bzw. Thienopyridinring nur sehr schwer schlie6t, kann man, falls erforderlich oder erwünscht, die währsnd icr Cyclisierungsreaktion sich bildende Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II oder deren Tautomeres isolieren, die Base freisetzen und diese der
19 ZfQfQ
zweiten Cyclisierungsreaktion unterwerfen. In diesem Fall arbeitet man in der ersten Stufe bevorzugt mit Phosphoroxychlorid unter gelindem Erwärmen. In der zweiten Stufe schließt man den Ring mit Phorphorpentachlorid, einem Gemisch aus Phosphoroxychlorid und Phorphorpentachlorid oder mit einem Methansulfonsäure-/P-O -Gemisch.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIL^sind im wesentlichen bekannte Verbindungen und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Herstellung der Verbindungen der Formel IX:
C. In Gegenwart eines Kondensationsmittels kann ein Malonsäurediamid der allgemeinen Formel III
in der R1, R2, R^, R^ und R11 wie oben definiert sind, R' Wasserstoff ist, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und mj 0, 1, 2 oder bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und Q, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl
ist, zu entsprechenden Verbindungen IX und IXa cyclisiert werden. Auf die Ausführung des Verfahrens wird weiter unten näher eingegangen. Wird die Reaktion mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C -C )Alkylsulfonsäure ausgeführt, so erhält man neben den entsprechenden Verbindungen IX und IXa, worin R* Wasserstoff ist, auch die analogen Verbindungen IX und IXa, worin R' (C -C )Alkyl ist.
Als Kondensationsraittel für dieses Verfahren eignen sich starke Lewis-Säuren, wie z.B. Phorphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren, wie z.B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure und Fluorwasserstoffsäure, oder Geraische von Kondensationsmitteln wie z.B. ein Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, oder ein Gemisch von Phosphorpentoxid und (C -C) Alkylsulfonsäure z.B. mit einem P O -Anteil von ca. 10 Gewichtsprozenten.
Wird eine Verbindung III, worin R' Wasserstoff ist, in Gegenwart des Gemisches von Phosphorpentoxid und (C -C )Alkylsulfonsäure cyclisiert, so erhält man, wie oben erwähnt worden ist, neben der entsprechenden Verbindungen IX und IXa, in denen R' Wasserstoff ist, auch die analogen Verbindungen IX und IXa, in denen R' (C -C )Alkyl ist. Vorzugsweise wird diese Verfahrensvariante mit Methansulfonsäure ausgeführt.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole (z.B. Toluol, Xylol), Chlorbenzole, Chloroform, Acetonitril, Dekalin. Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid oder ein
(C -C )AlkylsuIfonsäure-/Phosphorpentoxid-uemisch, ohne Zusatz von Lösungsmittel zu verwenden.
Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung mit
Phosphoroxychlorid oder in schwierigen Fällen mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C -C)Alkylsulfonsäure (bevorzugt Methansulfonsäure).
Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen auf 500C bis etwa den Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Die erforderliche Reaktionsdauer liegt je nach Ausgangsverbindung III zwischen 2 und 15 Stunden.
Die Tautomeren der allgemeinen Formeln IX und IXa, worin R' Wasserstoff ist, können nach bekannten Verfahren getrennt werden, wie z.B. durch Säulenchromatographie oder selektive Reduktion mit z.B. NaBH (reduziert Tautomere IX). Durch katalytische Reduktion werden die Tautomeren IX und IXa reduziert.
Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, werden gegebenenfalls N-alkyliert. Für die N-Alkylierung eignen sich im Prinzip alle bekannten Alkylierungsmittel, soweit sie eine ausreichende Reaktivität besitzen, z.B. aktive Alkylester, wie Dialkylsulfat, Toluolsulfonsäure= alkylester oder Fluormethansulfonsäurealkylester. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches (Alkyl steht hier für (C1-C ) Alkyl).
22 ZfC f (o5
Die N-Hydroxymethylierung erfolgt unter den Bedingungen der Aminoalkylierung nach Leuckart-Wallach (Ber. dtsch. Chem. Ges. IJ., (1885) 2341) oder Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2, (1948) Nr. 352; 1 (1950) Nr. 378). Im allgemeinen wird die Substanz mit einer z.B. 30%-igen Formalinlösung in Gegenwart von Ameisensäure bei Raumtemperatur behandelt.
Die Überführung der freien Base der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze erfolgt in an sich bekannter Weise.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure Apfelsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure.
Die neuen Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)-methane der allgemeinen Formel I besitzen, wie eingangs erwähnt, sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften.
Insbesondere weisen diese Substanzen eine deutliche cardioprotektive Wirkung auf, die wie folgt bestimmt wurde:
Bekanntlich ist der myocardiale Ca(2+)-Gehalt ein Maß für die hypoxische bzw. durch toxische Catecholamindosen hervorgerufene Herzschädigung (Higgins et al., Mol. Cell. Cardiol. 10., 427-438, 1984; Nakanishi et al., Am. J. Physiol. 242, 437-449, 1982; Fleckenstein, A. Vorträge der Erlanger 'гпуьіоі. Tagung 1970, Edit. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Umgekehrt ist die Inhibition der hypoxischen oder Isoprenalin-bedingten myocardialen Calciumaufnähme ein Maß für die cardioprotektive
23 ZH HS
Effektivität von Calciumantagonisten (Fleckenstein, s.o.)» von Calmodulininhibitoren (Higgins) und anderen Pharmaka, z.B. Betaadrenolytika (Arndts, Arzneimittelforschung .25., 1279-1284, 1975). Die cardioprotektive Wirkung wurde an wachen Ratten nach subcutaner oder peroraler Wirkstoffabgabe anhand der von Arndts (s.o.) beschriebenen Methode festgestellt und die Wirkungsstärke der Testsubstanzen als H -Wert angegeben. Dieser Wert entspricht der Dosis, die die durch eine Gabe von 30 mg/kg s.c. Isoprenalin bedingte myocardiale Radiocalciuraaufnähme zu 50 % hemmt.
Hier erwiesen sich die untersuchten neuen Verbindungen als bis zu fünfmal wirksamer als das bekannte Kandelsprodukt Propranolol.
In vitro-Untersuchungen an der glatten Muskulatur (Aortenstreifen) haben ergeben, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Calciumantagonisten wit einem neuen Wirkungsmechanismus handelt:
Calciumantagonisten hemmen den transmembranären Calciumioneneinstrom in die Zelle. Diese Hemmung betrifft den spannungsabhängigen (langsamen) Calciumkanal in der Zellmembran. Die Bestimmung transmembraner Calciumionenströme an Gewebestreifen unter Kaliumdepolarisation nach der von van Breemen beschriebenen Methode weist Calciumantagonisten eindeutig nach (van Breemen et al., Chest. 7_8, 157 S 165 S, 1980; van Breemen et al., Am J. Cardiol. 49., - 510, 1982; Casteels et al. Pflügers Arch. 392, 139 145, 1981; Deth. und van Breemen, J. Membrane Biol. 30, 363 - 380, 1977).
Aufgrund dieser Befunde kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit und des akuten Myocardinfarktes in Frage.
Bei der Prüfung der Überlebensfähigkeit von Tieren in einer geschlossenen Kammer (Hypoxietoleranztest), welche mit einem Gasgemisch, bestehend aus 96,5 % Stickstoff und 3,5 % Sauerstoff durchströmt wurde, wiesen die mit den erfindungsgemäßen Substanzen vorbehandelten Tiere eine statistisch hoch signifikant größere Überlebensfähigkeit auf als Kontrolltiere bzw. mit Diltiazem, Nifedipin oder Verapamil vorbehandelten Tiere. Die mit dieser Methode geprüfte hirnprotektive Wirkung war bereits bei einer Dosis von 5 mg/kg p.o. ausgeprägt. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl hinsichtlich der wirksamen Dosis als auch der tierexperimentell erzielten Leistungsverbesserung den genannten bekannten Substanzen deutlich überlegen.
Aufgrund dieser Befunde können die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz und cerebrale Stoffwechselstörungen bzw. das hirnorganische Psychosyndrom sowie posttraumatische und alkoholische Hirnschädigungen Verwendung finden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, welche die Substanzen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren enthalten. Die Arzneimittel sind für orale oder parenterale Verabreichung geeignet. Als Arzneimittelformen dienen vorwiegend Tabletten, Dragees, Ampullen und Saftzubereitungen. Die
zu ns
Einzeldosis zu diesen Arzneimittelformen beträgt zwischen 1,0 und 200 mg, vorzugsweise 20 und 50 mg pro 75 kg Körpergewicht. Oe nach der Schwere des Falles sind täglich im allgemeinen 1 bis 3 Einzeldosen zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
l-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(l,2,3,4-
tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yliden)-pentan
l-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methylisochinolin-l-yliden)-
pentan
4,9 g n-Butylmalonsäure di-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amid werden in 20 ml eines Methansulfonsäure-P-Oc-Gemisches (10 Gewichtsprozent P-Og-Anteil) 1-2 Stunden auf 100 0C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtchromatographie-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit gesättigter Sodalösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid: Methanol = 100:5, V:V) aufgetrennt. Dabei wird zuerst die N-H-Verbindung eluiert.
N-H-Verbindung: Fp. = 158-159 0C (Hydrochlorid) N-CH3-Verbindung: Fp. = 136-137 0C (Hydrochlorid)
26 ZfC ?(oS
1-(3,4-Dihydro-б,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(3, 4-dihydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-isochinolin-l-yliden)-
pentan-hydrochlorid
1 g des nach Beispiel l dargestellten l-(3,4-Dihydro-б,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(1,2,3 ^-tetrahydro-ö^-dimethoxy-isochinolin-l-yliden)-pentan werden in 2 ml frisch destilliertem Dimethylsulfat 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung wird an Kieselgel (Eluent: CH Cl_: MeOH = 100:5, V:V) chroraatographiert, das Hydrochlorid gebildet und aus Ethanol/Ether kristallisiert.
Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten identisch.
l-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(3,4-dihydro-o^-dimethoxy-l-N-hydroxymethyl-isochinolin-lyliden)-ethan-hydrochlorid
12 g l-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(3,4-dihydro-6,7-diraethoxy-isochinolin-l-yliden)-ethan werden in einem Gemisch bestehend aus 20 ml 30 %iger Formalinlösung und 10 ml Ameisensäure (98 %ig) 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft, das Umsetzungsprodukt in CH Cl aufgenommen, mit verdünnter Sodalösung und nachfolgend mit Wasser
gewaschen, die organische Phase über Na„SO
2 4
27 /?C /OS
getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in der eben ausreichenden Menge Ethanol aufgenommen und unter Zugabe von etherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Fp = 155°C
a-(3,4-Dihydr0-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yI)-I,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-l-benzyliden-isochinolin
4,9 g 1, 2, S^-Tetrahydro-ö^-dimethoxy-l-a- i"[2-(3,4-diemethoxyphenyl)-ethyl]-aminocarbonyIV-benzylisochinolin werden in 20 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtchromatographie-Kontrolle) wird überschüssiges POCl abdestilliert, der Rückstand zwischen CH Cl und verdünnter Sodalösung verteilt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na SO getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Eluent: CH Cl :MeOH = 100:10, V:V) chromatographiert. Die rasch laufende gelbe Fraktion liefert a-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydroe^-dimethoxy-l-benzyliden^-N-phosphonoisochinolin (Fp. > 2700C (Hydrochlorid)), die nachfolgende rote Zone die N-H-Verbindung (Fp = 95-1000C), die im Titel angegeben ist.
(4,5-Dihydro-thieno[2,3-c]pyridin-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-methyliden-thieno[2,3-c]pyridin
19 g Malonsäure-di-N-[2-(3-thieno-)ethyl]amid werden in 25 ml Phosphoroxychlorid 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Sobald kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist, wird wie üblich aufgearbeitet, das Reaktionsprodukt an Al O neutral, Aktivitätsstufe III (Fa. Woelm) (EluensrCH Cl ) gereinigt und das Hydrochlorid gebildet. (Fp. = 233-235°C)
a-Isobutylaminocarbonyl-l-pentyl-e.T-dimethoxy-S, 4-dihydro-isochinolin
3,8 g (10 mraol) a-Isobutylaminocarbonylvaler iansäure-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amid werden in 120 ml Acetonitril gelöst und mit 18 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ca. 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird eingeengt, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und durch Einrühren in eine Eiswasser-Pottasche Lösung alkalisch gestellt. Nach der üblichen Aufarbeitung - Ausschütteln mit Methylenchlorid, Trocknen der organischen Phase über Na SO , Abziehen des Lösungsmittels etc. - wird über eine Kieselgelsäule (CH Cl /MeOH = 100:2) gereinigt. Fp.: 158-160°.
г?с
2-Ethyl-2-(3 , 4-dihydro-5 , ö-dimethoxy-l-isochinolinyl) butan-carbonsäuremethylester
22 g 2- [[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-aminocarbonyl|- 2-ethyl-butancarbonsäuremethylester werden in einem Gemisch aus 100 ml Acetonitril und 12 ml Phosphcroxychlorid bis zum völligen Stoffumsatz zum Sieden erhitzt (ca. 2 Stunden). Danach wird wie üblich aufgearbeitet, das Umsetzungsprodukt an Kieselgel (Eluens: CH Cl : CH OH = 100 : 2) gereinigt und das Hydrochlorid gebildet
Fp = 141-143°C (Ethanol/Ether)
Beispiele erfindungsgemäSer Verbindungen werden in den folgenden Tabellen zusammengefaßt, die auch analog zu den oben beschriebenen Beispielen hergestellt werden können.
1Il' '
12'
Rn" Ri
| СНэО | СНэО | СНэО | СНэО | H | -(CHa) | 4- | H | CHaO | пи | CHaO |
| CH3SOaNH СНэО | СНэО | -CHa O- | H | H | H | H | СНэО | ѵ>п а ~ - ГНч | CHaSOaNH | |
| СНэО | СНэО | : Base : Chlorid : Zersetzung | П-С4Н9 | H | H | CH э | CHaO | СНэО | ||
| СНэО | сн»о | n-C4H· | H | H | H | CHaO | PU | CHaO | ||
| СНэО | СНэО | CHa | H | H | H | CHaO | -CHa- | CHaO | ||
| СНэО | CHaO | CH3 | H | H | CHa | СНэО | CHaO | |||
| СНэО | CHaSO, | H | H | H | H | -CHa- | НО | |||
| СНэО | СНэО | H | H | H | CHa | CHaO | ||||
| СНэО | CH з О | H | H | H | CHa | CHaO | ||||
| СНэО | СНэО | CH э | H | H | CHaOH | CHaO | ||||
| СНэО | СНэО | n-CsHii | H | H | CHa | CHaO | ||||
| СНэО | ГН *П | CaHs | H | H | CHa | CHaO | ||||
| СНэО | о If Э U ΓΙΙ-ιΩ | C«Hs | H | H | H | CH3SOaO | CHaO | |||
| гн»п | ОН J \і СНэО | CU- | U | IJ | U | CHaO | Л | |||
| он эй ГН -»0 | PU-П | ѵ»п а | л U | л н | Л U | НО | Ω- | |||
| ОН Э XJ CH3 О | VtIl3V/ VHI Л Vf -О—CHa O- | CaHs | 11 H | Il H | H H | СНэО | СНэО | |||
| ГН чП | СНэО | Il | U | U | U | СНэО | η | |||
| -0— | Π H | Il H | π H | π и | CHaO | —0- | ||||
| BS : CJ : 2 -- | CHaCONH | H | H | H | CHaO | CH эО | ||||
| CtHs | H | H | H | — 0- | ||||||
| "XJ -О | ||||||||||
| CHaO | ||||||||||
| Л | ||||||||||
| -0— | ||||||||||
| CHaO | ||||||||||
| -0 | ||||||||||
| -(CHa)4- | |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
119/BS
233-238 (ZJ/BS
136-137/С1
158-159/С1
180/С1
177/BS
182-186/BS
138-140/BS
222-225/BS
155/С1
75-79(amorph)/BS
80 (amorph)/BS
95-100/BS
156-158/Cl
148-15VC1
177-179/Cl
251-253/Cl
251-253(Z)/C1
171-172/Cl
191-195/BS
Z?C
SaI 2form
Fp(0C)
218-222
239-235
Гі'С
CO
Salzform
Fp(0C)
H3CO H3CO
162-172
237-239
250-253
R1
BS = Base
33
ZU US
| R' | U | R' | π | Rl | R2 | R3 | R4 | 2-сн | 3 |
| CH | 3° | CH | 3° | H | H | H | NHCH3 | -CH3 | h |
| CH | 3° | CH | 3° | H | H | H | N(CH3J2 | -CH3 | |
| CH | 3° | CH | 3° | H | H | H | NHC2H5 | 4-сн | J |
| CH | 3° | CH | 3° | H | H | H | NH-(CH2) | 3>2 | |
| CH | 3° | CH | 3° | H | Il | H | N((CH2)2 | H(CH | 3> |
| CH | 3° | CH | 3° | H | hl | H | NH(CH2)3 | 2-сн | (C |
| CH | 3° | CH | 3° | H | Il | H | NH-(CH2) | =сн2 | |
| CH | 3° | CH | 3° | H | H | H | NH-CH(CH | ||
| CH | 3° | CH | 3° | H | H | и | NH-CH2-C | ||
| CH | 3° | CH | 3° | H | H | H | NH-(CH2) | ||
| CH | 3° | CH | 3° | H | H | H | NH-CH-C | ||
| Struktur | SaIz- | Fp. (° C) |
| typ | f orm | |
| I | HCl | 196-197 |
| I | HCl | 149-150 |
| I | HCl | 212-217 |
| I | HCI | 199-204 |
| I | HCI | 94- 98 |
| I | HCl | 196-198 |
| I | BS | 126-128 |
| I | HCl | 198-199 |
| I | HCl | 221-222 |
| I | HCl | |
| I | HCl | 113-114 |
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0-CH2-O 0-CH2-O
0-CH2-O 0-CH2-O 0-CH2-O
0-CH9-O
O-CH-,-0
11
| H | H | H |
| H | H | H |
| H | и | H |
| H | H | H |
| H | H | H |
NH-CH2-CH(OH)-CH3 NH-N О
Oc2H5
NH(CH2J2-CH(CH3)
ОСИ
N О
| Struk tur- typ | SaIz- f orm | Fp. Г С |
| I I | BS | 134-146 |
| I | HCl | 180-193 |
| I I | BS | 143-152 |
| I 1 | BS | 133-134 |
| II | BS | 129-133 |
| I I | BS | 142-146 |
I
BS
89-105 (7)
NHSO2CH3
CH3O
NHSO2CH3
I
BS
176
| сн3о | CH3O | сн3 | H | H |
| сн3о | сн3о | сн3 | H | H |
| сн3о | CH3O | сн3 | H | H |
| сн3о | CH3O | сн3 | H | H |
| сн3о | CH3O | сн3 | H | H |
| сн3о | CH3O | CH3 | H | H |
| сн3о | CK1O | CH3 | H | H |
| сн3о | CH3O | сн3 | H | H |
| сн3о | CH 0 | сн3 | H | H |
NH-CH2-CH(CH3)2 NH-(CH2I4-CH3 N[(CH2)2CH3]2 N[(CH2)3-CH3]2
nh-ch(ch3)-(ch2)3-ch(ch3)2
(J
NH-CH,
nh
| Struktur | Salz | Fp. Г С |
| typ | form | |
| BS | 138-141 | |
| BS | 114-116 | |
| BS | öl ig | |
| BS | öl i g | |
| BS | öl ig | |
| BS | 136-139 | |
| HCl | 189-193 | |
| BS | 146-148 | |
| BS | 115-119 |
CH3O CH3O CH3 H
CH3O CH3O CH3 H
CH3O CH3O CH3 H
CH3O CH3O CH3 H
H H
OCH3 \OCH-,
NH-(CH2J3-N(CH3J2
| BS | 128-132 |
| HCl | 185-190 |
| BS | 131-133 |
| BS | 102-105 |
Struktur typ
SaIzf orm
Fp. (υ С)
CH1O CH-O C0H,
J J С Ь
CH3O CH3O C0H5
CH3O CH3O C0H5
H H
H H
NH-(CH2J4-CH3 NH-CH2-CH(CH3J2
BS BS
BS
99-103 111-115
85- 95
| CH | 3° | CH | 3° | с | 2Н | 5 | H | H |
| CH | 3° | CH | 3° | с | 2Н | 5 | H | H |
| CH | 3° | CH | 3° | с | 2Н | 5 | H | H |
| CH | 3° | CH | 3° | с | 2Н | 5 | H | H |
| CH | 3° | CH | 3° | с | 2Н | 5 | H | H |
| CH | 3° | CH | 3° | с | 2Н | 5 | H | H |
CH3O CH3O C2H5 H H CH3O CH3O C2H5 H H
OCH.
NH
NH-CH2-CH2-OCH3 NH-(CH2I3-N(CH3I2
NH-(CH2J2/^ NH-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2
| I | BS | 121-125 |
| I | BS | 137-139 |
| I | BS | 110-113 |
| I | BS | 108-148 |
| I | BS | 182-184 |
| I | BS | 218-220 |
| I | BS | 198-204 |
| 1 | BS | 85- 95 |
R"u R.
сн3о CH3O CH3O CH3O CH3O сн3о
CH3O
CH3O
сн3о сн3о сн3о CH3O
сн3о
сн3о сн3о
CH3O CH3O
сн3о сн3о
сн3о сн3о
CH3O
сн3о
сн3о сн3о
CH CH3O
CH3O
сн3(сн2)3
СН3(СѴз
сн3(сн2)3 сн3(сн2)3
сн3(сн2)3
23
сн3(сн2)3
сн3{сн2)3
сн3(сн2)3
H H H H H H
H H
H H H H
H H H H H H
H H H H
NH(CH2) ОН NH-CH2-CH(OH)-CH3
223 NH-(CH2J3-OCH3
NH-(CH, J 2
, J. 2 2
N=
N O
H N
OCH
St ruk tu г-typ
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N H-^ \ \—f M=/
Salz- Pp. (° C) form
HCl 101-103
HCl 156-158
BS 93- 96
BS 93- 94
BS 87- 90
BS 87- 90
BS
76- 8Q
BS 115-117
BS 108-109
HCl 175-177
HCl. 107-110
HCl amorph
HCl 193-195
HCl 195-198
HCl 103-128 (amorph)
HCl 93-106 (amorph)
HCl 92-116 (amorph)
R1 «n R1
сн3о сн3о сн3о сн3о сн3о
CH3O
сн3о
CH 0
сн3о
CH3O CH3O
сн3о сн3о сн3о сн3о сн3о
CH3O
СН3(СН2)3
сн3(сн2)3
СН3(СН2)3
2 сн3(сн2)3
H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H
NHCH
NH-CH(CH3J2 NH-CH-CH(CH3J2
2g3 NH-CH(CH3J-(Ch2J3-CH(CH3J2
NHC(CH3J3
| Struktur typ | SaIz- form | Fp. Г С |
| I | BS | 94-102 |
| I | BS | 119-123 |
| I | BS | 100-103 |
| I | BS | 110-112 |
| I | BS | 108-109 |
| I | BS | 126-128 |
| I | BS | 158-160 |
| I | BS | 93- 95 |
| I | BS | 110-112 |
| I | BS | 108-110 |
| 1 | BS | 88- 92 |
OCH-,
OCH3 NH-CH2-CH=CH2
H NH-(CH2J2-OHBS
BS BS
HCl BS
77- 80
111-113 120-125
158-160 105-107
Struktur- Salz- Fp. (° C) typ form
2H5HCl
167-169
сн3о сн3о
H H
сн3о CH3O сн3(сн2)3 н н νη-/~Λ
HCl 108-156 (amorph)BS
85-
CH3O H
H H NH(CH2)/ H H N^ /0
BS
83
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CH3O CH3O
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H H NH
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H H
H H NH(CH0J0-N
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CH3O CH3O C 6 H 5-<CH2)2 H H HH-CU2~f~\
0 b с с cc
| Struktur typ | SaIz- f orm | Fp. r c: |
| 1 | BS | 133-135 |
| I | BS | 133 |
| I | BS | 152-153 |
| I | BS | 137-139 |
| I | BS | 128-130 |
| I | BS | 107-108 |
| I | BS | 85- 86 |
| I | BS | 86- 87 |
| I | BS | 141-142 |
| 1 | BS | 99-101 |
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CH,
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ί')
48 ZUUS
a) Dragees 1 Drageekern enthält:
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 75,0 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
210,0 mg
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%-igen wässerigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
b) Tabletten
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 70,0 mg
löslich Stärke 7,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
210,0 mg
49
IU HS
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässerigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 210 mg Gewicht verpreßt.
c) Kapseln
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 20,0 mg
Milchzucker 230,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Talk 10,0 mg
300,0 mg
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
In diesen Beispielen kann als Wirkstoff z.B.
l-(3,4-Dihydroxy-б,7-dimethoxyisochinolin-l-yl)-l-(3,4-
dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin-l-yliden)-ethan,
Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroiso-
chinolin,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid, 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinesзідьаarephenylethylamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
verwendet werden.
Claims (43)
1) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
worin
A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-Cc)AIkYl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocylus bedeuten;
R11 (C1-C4)AIkYl, Halogen (F, Cl, Br, 3) . Hydroxy, (C1-C4)AIkOXy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R11 zusammen -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- sind;
m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;
und D eine Gruppe der Formel Ia oder Ib bedeutet
wobei in der Gruppe der Formel Ia
B einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, Phenyl, PhenyKC -C )alkyl, (C1-C4)AIkOXy oder -NHCOX (worin X (C -C )AlKyl ist) bedeutet;
R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet;
R. und R unabhängig voneinander Wasserstoff
б 7
oder (C -C )Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocylcus bedeuten;
R-, ^ (C -C )Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), 12 14
Hydroxy, (C -C)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O-
L· £0 £t 4* t»
sind;
und η O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn B ein Ben2orest ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn B ein Thienorest ist;
und in der Gruppe der Formel Ib
R wie oben definiert ist, vorzugsweise Wasserstoff, (C -C )Alkyl,
Phenyl(C -C)alkyl, (C -C )Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet;
Phenyl(C -C)alkyl, (C -C )Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet;
R' Wasserstoff oder (C -C )Alkyl bedeutet;
R (C -C )Alkoxy oder eine -NR R -Gruppe bedeutet, worin
R und R unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C.-C„)Alkoxy,
l 4
Di(C,-C11 )Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl, 1 4
Morpholinyl, Pyridinyl, Indolyl, oder die Gruppe
mit 3-7
Ringgliedern, (d) Dimethylamino, (e) Amino(C -C )alkyl (worin die Aminogruppe unsubstituiert sein kann oder Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino ist), (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, oder (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C -C )alkylaminomethyl sein können;
oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C -C )alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder PhenyKC -C )alkyl N-substituiert sein kann;
R (C1-C4)AIlCyI, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C-C )Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen
-О-СН -O- oder -О-СН -CH -О- sind; 2 2 2
Ar Phenyl oder Thienyl ist;
η' 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren;
ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe Ia ist und R., R_, R_ , R_, Rc
L Z j э о
und R Wasserstoff und A und B den Rest
bedeuten; und
ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ib ist und R , R , R und R1 Wasserstoff, A den Rest
und R4 die Gruppe -NH-CH-CH bedeuten
- u-
dadurch gekennzeichnet, daß man
A. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ia ist) eine Verbindung (II),
II
1, definiert wie in Anspruch 45 oder deren
pharmazeutisch annehmbare(s) Salz(e), insbesondere eine Verbindung nach einen, der Ansprüche 2 bis 43
bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit, des akuten Myocardinfarktes, zur Cardio- und/oder
Hirnprotektion.
pharmazeutisch annehmbare(s) Salz(e), insbesondere eine Verbindung nach einen, der Ansprüche 2 bis 43
bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit, des akuten Myocardinfarktes, zur Cardio- und/oder
Hirnprotektion.
Patentansprüche
1 4
sein können;
oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C -C )alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl (C -C4)alkyl N-substituiert sein kann;
67
ZtU (о S
R12 (C1-C4)AIlCyI, Halogen (F, Cl, Br, J),
Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Amino, Thiomethyl,
Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen
-О-СН -O- oder -О-СН -CH -О- sind;
Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Amino, Thiomethyl,
Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen
-О-СН -O- oder -О-СН -CH -О- sind;
Ar Phenyl oder Thienyl ist;
η' 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist und
0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist oder deren pharmazeutisch annehmbare(s) Salz(e) insbesondere einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 43.
46) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
1 Z 3 Ь 6
und R Wasserstoff und A und B den Rest
bedeuten;
und
und
ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ib ist und R , R , R und R' Wasserstoff, A den Rest
und R die Gruppe -NH-CH-CH —// \S OCH
bedeuten.
OCH3
54 ^tC /C?S
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet ; R1 Wasserstoff, (C1-Cl0)Alkyl, РпепуЦ^-С^аікуі oder -NHCOX (worin X (C1-C5)AIkYl ist) bedeutet;
R11 und R12 unabhängig voneinander (C1-C4 Hydroxy, (C1-C4)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder Methansulf onamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R11 beziehungsweise R12 zusammen -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- sind.
2 3 6 7
und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Carbocyclus bedeuten.
2) Verbindung nach Anspruch 1, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet; R Wasserstoff,
(C -C )Alkyl, Phenyl (C -C5) alkyl oder -NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet;
R und R unabhängig voneinander (C -C )Alkyl, Hydroxy, (C -C)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- oder -0-CH2-CH -O- sind.
3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet; R1 Wasserstoff, (C1-C10)AIkYl oder -NHCOX (worin X (C1-C5)AIkYl ist) bedeutet;
R2, R3, R- und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R2 mit R, und/oder Rß mit R7 und dem
- ?s- ли ns
jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R11 und R12 unabhängig voneinander Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R11 beziehungsweise R12 zusammen -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O-sind.
3) Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet; R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder -NHCOX (worin X
(C -C )Alkyl ist) bedeutet;
R_, R0, R, und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R mit R und/oder R mit R und dem jeweiligen Kohlenstoffatom,
4) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis Ъ, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R1 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, oder -NHCOCH3 bedeutet.
4' ή' 7 '
R wie in einem der Ansprüche 1 bis 13
definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m* und n1 unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn das zugehörige Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeuten, wenn das zugehörige Ar Thienyl ist;
in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert ohne das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II) zu isolieren;
C. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ib ist) eine Verbindung III
zn us
б 3
C-CH9-NHCO-C-CO-R,
I2I4 ш
R3 R'5
in aer R1, R9, R. und R11 wie in einem der Ansprüche 1 und bis #3 definiert sind Rl Wasserstoff ist, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m', 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert;
und daß man gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Nachbehandlungen anschließt:
Alkylieren einer Verbindung (I), in der R beziehungsweise R' Wasserstoff ist, zu einer Verbindung (I) in der R„ beziehungsweise R' ist;
Hydroxymethylieren einer Verbindung (I), in der D die Gruppe der Formel Ia ist und R Wasserstoff ist, zu einer Verbindung, in der R Hydroxymethylen ist;
Isolieren der einzelnen von der Formel I umfaßten Tautomeren;
Isolieren der freien Verbindung (I) aus ihrem Salz;
Umsetzen einer Verbindung (I) zu ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz.
45) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C -C )Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R11 (C1-C4)Al]CyI, Halogen (F, Cl, Br, J),
Hydroxy, (C -C,)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, 1 4
Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;
m O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;
ZUU5
und D eine Gruppe der Formel Ia oder Ib bedeutet
Ib
wobei in der Gruppe der Formel Ia
B einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C1-C )AlKyI. Phenyl, PhenyKC -C )alkyl7 (C1-C4)AlKoXy oder -NHCOX (worin X (C -C)AlKyI ist) bedeutet;
R Wasserstoff, (C -C )AlKyl oder Hydroxymethyl bedeutet;
R, und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff
4) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R. Wasserstoff, (C -C.)Alkyl. oder -NHCOCH.,
J- Ib о
bedeutet.
55
Z? C/ζ,
5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R5 Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.
5) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.
6) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R2, R3, R- und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R2 mit R, und/oder Rß mit R7 und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Carbocyclus bedeuten.
6 7
oder (C -C )AlKyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocylcus bedeuten;.
R (C -C )AlKyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (С -С )А1Коху, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O-
sind;
und η O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn B ein Benzorest ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn B ein Thienorest ist;
und in der Gruppe der Formel Ib
R wie oben definiert ist, vorzugsweise Wasserstoff, (C -C )Alkyl,
PhenyKC -C )alkyl, (С -С л )Alkoxy oder 15 14
-NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet; R· Wasserstoff oder (C -C )Alkyl bedeutet;
R (C -C)Alkoxy oder eine -NR R -Gruppe bedeutet, worin
R und R unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (С -С )А1коху,
Di(C -C )Alkylaraino, Furyl, Pyrrolidinyl, 1 4
Morpholinyl, Pyridinyl, Indolyl, oder die Gruppe
Ringgliedern, (d) Dimethylamino, (e) Amino(C -C )alkyl (worin die Aminogruppe unsubstituiert sein kann oder Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino ist), (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, oder (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff,
Dimethylamino oder Di(C,-C )alkylaminomethyl
6,7-Dimethoxy-3 , 4-dihydro-isociiinolinessigsäure-
phenylethylamid.
44) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß man
A. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ia ist) eine Verbindung (II),
(R12>n·
worin A, R , R2, R3, Rg, R7, R ,
R und m wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und n', O, l, 2 oder 3 bedeutet wenn Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist, und R Wasserstoff oder (C -C )Alkyl bedeutet,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert;
B. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ia ist)
eine Verbindung(11 Ia)
R2 R1 R6
(R-,.) —frrV· C-CH0-IMHCO-C-CO-NH-CH9-CZArV (R19),,, HIa
R3 R5 R7
in der Rc Wasserstoff ist und R1, R0, R4, л,, R7 , R11 und
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäure-
diethylamid oder
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäure-
methylamid,
6) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R , R3,
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff 6 7
bedeuten oder R„ mit R und/oder R mit R
6 7
an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R und R unabhängig voneinander Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind.
7) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia
bedeutet und R11 und R1- unabhängig voneinander Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulf onamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R11 beziehungsweise R12 zusammen -0-CH2-O-sind.
7,
worin A, R1, R_, R_, R-, R
und m wie і»^мма нгіаг^
definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutetund n', 0, 1, 2 oder 3 bedeutet wenn Ar Phenylist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienylist, und R5 Wasserstoff oder (C1-C.)Alkyl bedeutet,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert;
B. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ia ist) eine Verbindung (lila)
C-CH2-NHCO-C-Co-NH-CH2-
(R12>n
lila
- ?s- zn us
in der R5 Wasserstoff ist und R1, R3, R3, Rg, R7, R1 und R12 wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m' und n' unabhängig voneinander O, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn das zugehörige Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeuten, wenn das zugehörige Ar Thienyl xst,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert ohne das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II) zu isolieren;
C. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ib ist) eine Verbindung III
R2
)m.—(Ar)—C-CH0-NHCO-C-CO-R. III
R3 R>5
in der R1, R2, R4 und R11 wie ѣ***тѵтм~Ф&**Фттф*%*Ьт*4.vorab m definiert sind R* Wasserstoff ist, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m', O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert;
und daß man gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Nachbehandlungen anschließt:
Alkylieren einer Verbindung (I), in der R_ beziehungsweise R' Wasserstoff ist, zu einer Verbindung (I)
zu ns
in der R5 beziehungsweise R' (C1-C4)AIkYl ist ;
Hydroxymethylieren einer Verbindung (I), in der D die Gruppe der Formel Ia ist und R5 Wasserstoff ist, zu einer Verbindung, in der R5 Hydroxymethylen ist;
Isolieren der einzelnen von der Formel I umfaßten Tautomeren ;
Isolieren der freien Verbindung (I) aus ihrem Salz;
Umsetzen einer Verbindung (I) zu ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz.
7) Verbindung nach einem der Ansprüche l bis 6, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R 1 uid
R unabhängig voneinander Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- sind.
L· Zt L·
8) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und A und/oder B ein Benzorest ist.
8) Verbindung nach einem der Ansprüche l bis 7, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und A und/oder B ein Benzorest ist.
9) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und A und/oder B ein Thienorest ist.
9) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und A und/oder B ein Thienorest ist.
10) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und m und/oder η 2 bedeuten.
10) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und m und/oder η 2 bedeuten.
11) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin O die Gruppe der Formel Ia bedeutet und,wenn A und/oder B ein Benzorest ist, die beiden Substituenten R11 und/oder R12 im Benzorest in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A beziehungsweise B stehen.
11) Verbindung nach Anspruch 10, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und, wenn A und/oder B ein
Benzorest ist, die beiden Substituenten R
und/oder R im Benzorest in meta-
Benzorest ist, die beiden Substituenten R
und/oder R im Benzorest in meta-
beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A beziehungsweise B stehen.
12) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R11 und R1- Methoxy sind.
ZU
12) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R und
R Methoxy sind.
13) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß l-(3,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxyisochinolin-l-yl)-l-(3»4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yliden)-ethan oder dessen physiologisch unbedenkliches Salz hergestellt wird.
13) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich l-(3,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxyisochinolin-l-yl)-l-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yliden)-ethan oder ihr physiologisch unbedenkliches Salz.
14) Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin 0 die Gruppe der Formel Ib bedeutet und R. Methoxy oder Ethoxy ist.
14) Verbindung nach Anspruch 1 worin D die Gruppe der Formel Ib bedeutet und R. Methoxy oder Ethoxy ist.
15) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ib bedeutet und R. eine -NRgR10-GrUPPe bedeutet, worin
Rg und R10 unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C1-C4)AIkOXy, Di(C1-C4)Alkylamino, Furyl, Pyrrolidine, Morpholinyl, Pyridinyl oder die Gruppe
worin Ar, R12 und n' wie in Anspruch I definiert sind), (d) Dimethylamino, (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei Rg und R1Q nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C1-C4)-alkylaminomethyl sein können;
oder Rg und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder DifC^-C^alkoxyphenyl, Pyrimidinyl
- ff -
oder Phenyl (C1-C4JaIkYl N-substituiert sein kann.
15) Verbindung nach Anspruch 1, worin D die Gruppe der Formel Ib bedeutet und R eine -NR R -Gruppe bedeutet, worin
R und R unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) Alkyl mit l bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy,
(C -C )Alkoxy, Di(C -C )Alkylamino, Furyl, Pyrrolidine, Morpholinyl, Pyridinyl oder die Gruppe
(C -C )Alkoxy, Di(C -C )Alkylamino, Furyl, Pyrrolidine, Morpholinyl, Pyridinyl oder die Gruppe
-Ar-) (R-,-,) ,' worin Ar, R._ und n' wie
\^_J 12 η 12
in Anspruch 1 definiert sind), (d) Dimethylamine (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamine oder Di(C -C)-alkylaminomethyl sein können;
oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C -C4)alkoxyph'enyl, Pyrimidinyl oder Phenyl
(C -C )alkyl N-substituiert sein kann. 1 4
16) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R4 eine -NRgR^-Gruppe ist, worin Rg und/oder R10 unsubstituiertes Phenyl Fluorphenyl, Morpholino oder 2- oder 3-Pyridinyl bedeutet.
16) Verbindung nach Anspruch 15, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und/oder R unsubstituiertes Phenyl Fluorphenyl, Morpholino oder 2- oder 3-Pyridinyl bedeutet.
17) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R4 eine -NRgR1Q-GrUpPe ist, worin Rg und/oder R10 (C1-C4JaIkYl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, bedeutet.
17) Verbindung nach Anspruch 15, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und/oder R (C -C)alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl bedeutet.
18) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R4 eine -NRgR^-Gruppe ist, worin Rg und/oder R10 (Cp oder C,)Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamin, Furyl, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Pyridinyl substituiert ist.
18) Verbindung nach Anspruch 15, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und/oder R (C oder C )Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylarain, Furyl, Korpholino, Pyrrolidinyl oder Pyridinyl substituiert ist.
19) Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R4 eine -NRgR10-Gruppe ist, worin Rg Wasserstoff ist.
19) Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, worin R eine -N;
Wasserstoff ist.
Wasserstoff ist.
worin R eine -NR R1 -Gruppe ist, worin R
20) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R4 eine -NR9R10-GrUpPe ist, worin Rg Wasserstoff ist und R0 ein substituiertes Alkyl der Formel VII ist.
zn us
VII
worin ρ 0, 1 oder 2 ist;
Rg und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C^-CeJAlkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten ;
Ar, Phenyl oder Thienyl bedeutet;
R12 (C1-C4)AlRyI, Halogen (F, Cl, Br, 0), Hydroxy, (С--Сд)Аікоху, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R12 zusammen -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- sind und
η'. О, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und 0 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist.
20) Verbindung nach Anspruch 15, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R Wasserstoff ist und R ein substituiertes Alkyl der Formel VII ist,
worin ρ O, 1 oder 2 ist;
R und R-7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C -C )Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
Ar, Phenyl oder Thienyl bedeutet;
R12 (С -С )Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J),
Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Amino, Thiomethyl, 1 4
Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -О-СН -O- oder -О-СН -CH -О- sind und
η', О, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und O 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist.
21) Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R12 (C1-C4)A^yI, Hydroxy, (C1-C4)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R12 zusammen -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- sind.
21) Verbindung nach Anspruch 20, worin R
(C -C )Alkyl, Hydroxy, (C -C)Alkoxy, 14 14
Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Subtituenten R-- zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind.
22) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R12 Hydroxy, (C1-C4)AIkOXy, Methansulfonyloxy
oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R12 zusammen -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- sind.
22) Verbindung nach Anspruch 21, worin R Hydroxy, (С -С )А1коху, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder
-O-CH -CH -O- sind.
23) Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R12 Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R12 zusammen -0-CH2-O- sind.
23) Verbindung nach Anspruch 22, worin R Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- sind.
24) Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R12 Methoxy ist.
24) Verbindung nach Anspruch 23, worin R Methoxy
X Л0
ist.
25) Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin n' null ist.
25) Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 24, worin n' null ist.
26) Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Ar Phenyl und n' zwei ist.
26) Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 24, worin Ar Phenyl und n' zwei ist.
27) Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin die beiden Substituenten R12 in den Positionen 2 und 3 sind.
27) Verbindung nach Anspruch 26, worin die beiden Substituenten R12 in den Positionen 2 und 3 sind.
28) Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin ρ eins ist.
28) Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 27, worin ρ eins ist.
29) Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I her-
IHfCS
gestellt werden, worin R6 und R7 Wasserstoff sind.
29) Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 28, worin R, und R_ Wasserstoff sind.
O /
30) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R. eine -NRgR-Q-Gruppe ist, worin Rg und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Piperazinyl
(das durch Methoxyphenyl, Phenethyl oder 2-Pyrimidinyl N-substituiert ist) bedeuten.
30) Verbindung nach Anspruch 15, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Piperazinyl (das durch Methoxyphenyl, Phenethyl oder 2-Pyrimidinyl N-substituiert ist) bedeuten.
31) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ib bedeutet, R1 Wasserstoff, (C1-C10)AIkYl, Phenyl (C1-C5)alkyl oder -NHCOX (worin X (C1-C5)AIkYl ist) bedeutet ; und
Hydroxy, (C1-C4)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R11 zusammen -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- sind.
31) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 30, worin D die Gruppe der Formel Ib bedeutet, R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, Phenyl
(C -C )alkyl oder -NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet; und
R11 (C1-C4)AlKyI, Hydroxy, (C1-C4)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind.
32) Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R1 Wasserstoff, (C1-C10)AIkYl oder -NHCOX (worin X (C1-C5)AIkYl ist) bedeutet;
R2 und R- Wasserstoff bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R11 Hydroxy, (C1-C4)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder
Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte
Substsind.
Substituenten R11 zusammen -0-CH2-O- oder -0-
32) Verbindung nach Anspruch 31, worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder -NHCOX (worin X (C -C Alkyl ist) bedeutet;
R und R Wasserstoff bedeuten oder zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R Hydroxy, (С -С )А1коху, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen
-O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind. δ 2 2
бо Z? C HS
33) Verfahren nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R1 Wasserstoff, (C1-C6)AIkYl oder -NHCOCH3 bedeutet.
33) Verbindung nach Anspruch 31 oder 32, worin R Wassersto bedeutet.
Wasserstoff, (C -CJAlkyl oder -NHCOCH, 16 .
34) Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 33, dadurch gekennzeichnetf daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet·
34) Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 33, worin R' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
35) Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 34, dadurch gekennzeichnet» daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R_ und R3 Wasserstoff bedeuten oder Rp und R, gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom,an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Carbocyclus bedeuten.
35) Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 34, worin R und R Wasserstoff bedeuten oder R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Carbocyclus bedeuten.
36) Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R11 Hydroxy, Methoxy, Methansulf onyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R11 zusammen -0-CH2-O-sind.
36) Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 35, worin R1 Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen
-0-CH -O- sind.
37) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin A ein Benzorest ist.
IUf (о 5
37) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 36, worin A ein Benzorest ist.
38) Verfahren nach einein der Ansprüche 1 und 14 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin A ein Thienorest ist.
38) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 36, worin A ein Thienorest ist.
39) Verfahren nach einein der Ansprüche 1 und 14 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin m 2 bedeutet.
39) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 38, worin m 2 bedeutet.
40) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet,
daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden,
worin A ein Benzorest ist und die beiden Substituenten R11 in meta- beziehungsweise para-Position zu den
Fisionspunkten des Restes A stehen.
daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden,
worin A ein Benzorest ist und die beiden Substituenten R11 in meta- beziehungsweise para-Position zu den
Fisionspunkten des Restes A stehen.
40) Verbindung nach Anspruch 39, worin A ein Benzorest ist und die beiden Substituenten R in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fisionspunkten des Restes A stehen.
41) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R11 Methoxy ist.
41) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 40, worin R. Methoxy ist.
ns
42) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ib ist, A Benzo, R11 Methoxy, m zwei, R1 Wasserstoff oder (Cj-Cgjalkyl, R2, R3 und R'5 Wasserstoff und R4 Morpholino, Methylamino, Diethylamino oder Phenethylamino bedeuten.
42) Verbindung nach Anspruch 1, worin D die Gruppe der Formel-Ib ist, A Benzo, R Methoxy, ta zwei, R Wasserstoff oder (C -C )alkyl, R , R und R1 Wasserstoff und R Morpholino, Methylamino, Diethylaraino oder Phenethylamino bedeuten.
43) Verbindung nach Anspruch 42, nämlich Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin,
43) Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet,
daß Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin,
daß Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin,
ö.y-Dimethoxy-S^-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid,
eiT-Dimethoxy-S^-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid oder
öiT-Dimethoxy-S^-dxhydro-isochinolinessigsäurephenylethylamid
hergestellt werden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873713374 DE3713374A1 (de) | 1986-04-23 | 1987-04-21 | Verfahren zur beschleunigungsschlupfsteuerung fuer ein fahrzeug |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD276865A5 true DD276865A5 (de) | 1990-03-14 |
Family
ID=6326009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD31493188A DD276865A5 (de) | 1987-04-21 | 1988-04-20 | Verfahren zur herstellung von benzo- und thieno-3,4-dihydropyridinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD276865A5 (de) |
-
1988
- 1988-04-20 DD DD31493188A patent/DD276865A5/de not_active IP Right Cessation
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