DD276873A5

DD276873A5 - Verfahren zur herstellung cyclischer propylenester der dihydropyridin-5-phosphonsaeure

Info

Publication number: DD276873A5
Application number: DD29938787A
Authority: DD
Inventors: Seto Kiyotomo; Tanaka Sakuya; Sakoda Ryozo; Sakai Tosinoii; Masuda Yukinori
Original assignee: Nissan Chemical Industries Ltd.,Jp
Priority date: 1986-01-22
Filing date: 1987-01-21
Publication date: 1990-03-14
Also published as: ZA87403B; JPH0655751B2; JPS62169795A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wobei jeder der Reihe R1, R2, R3, R4, R5 und R6, X1, X2, Y, A, Ar1, Ar2, und m die in den Beschreibungsunterlagen angegebene Bedeutung haben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben; oder eines Solvats der Verbindung oder dessen Salzes. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen werden bei der medizinischen Behandlung von Korona-Herzerkrankungen, cerebralen Erkrankungen, Hypertension oder Arrhythmic verwendet. Formel (I)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Propylenester der 1,4-Dihydropyridin-5-phosphorsäure oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Solvat des Esters oder des Salzes. Die Erfindung betrifft ferner ein antihypertensives Mittel oder eine Koronar- oder Cerebral-Vasodilatorzusammensetzung, welche den neuen Ester oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Solvat des Esters oder des Salzes enthält.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

1,4-Dihydropyridin-5-phosphonsäureester sind bekanntermaßen brauchbar bei der medizinischen Behandlung von Korona-Herzerkrankungen, cerebralen Erkrankungen, Hypertension oder Arrhythmie, da sie in der Lage sind, die Kontraktion des glatten Muskels oder Kardialmuskels durch Calzium-antagonistische Effekte zu inhibieren; vergl. europäische Patentpublikationen EP 0159040 A, EP 0121117 A, EP 0141222 A und EP 0141221A sowie japanische Patentpublikation 60-069089.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, neue Wirkstoffe für Pharmazeutika zu schaffen, die bei der medizinischen Behandlung von Korona-Herzerkrankungen u. ä. eingesetzt werden können.

Darlegung dos Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung cyclischer Propylenester der Dihydropyridin-5-phosphonsäure zu schaffen, die als Wirkstoff bei der Behandlung von Korona-Herzerkrankungen eingesetzt werden können. Erfindungsgemäß werden die neuen cyclischen Propylester der Dihydropyridin-5-phosphonsäure der folgenden Formel gestellt:

Λ^υ' »Jl

R-

wobei jeder der Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁶ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Ci .,-Alkyl steht; einer der Reste X¹ und X² Nitro, Fluor, Chlor, Difluormethoxy oder Trifluormethyl bedeutet und der andere für Wasserstoff steht oder beide Reste X' und X² Chlor sind; und Y für

Ar¹

,UK₂)_luAr"

steht, wobei A C₂ s-Alkylen ist, jedes der Symbole Ar¹ und Ar², welche gleich oder verschieden sein können, für Phenyl steht, das substituiert sein kann durch Chlor, Fluor oder C, ₃-Alkoxy, und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder Y für

Ar¹

\._α,2

steht, woboi A, Ar' und Ar² dio obon angegebene Bodoutung habon, falls X¹für Wasserstoff und X² für Difluormethoxy steht oder falls boido Reste X' und X² für Chlor stohon; odor ein phormazeutisch akzoptablos Salz derselben oder ein Solvat der Verbindung odor dos Salzos, indom man eine Vorhindung dor Formol

wobei R¹, R², R³, R'\ R⁵, R⁶, X' und X² wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

GH₃

C = GH

G0₂ ^Y

wobei Y die obige Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls die resultierende Verbindung der Formel I in sein pharmazeutisch akzeptables Salz umwandolt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I oder das Salz in ein Solvat überführt. Einige der Verbindungen der Formel I haben optische Isomere oder Diasteieomere. Die voriiegende Erfindung umfaßt auch diese optischen Isomeren und Diastereomeren.

Erfindungsgemäß wird ferner ein antihypertonsives Mittel oder eine Koronar- oder Cerebral-Vasodilatorzusammensetzung geschaffen, welche eine wirksame Menge der Verbindung der Formel I oder daren pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Solvat der Verbindung oderdes Salzes sowie ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oderTrägermaterial umfaßt. Die Substituenten in der Formel I der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend näher erläutert.

Beispiele fur R¹, R², R

R-^ und R° in Formel I

sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl und Jsopropyl» ''

R¹ R³ R

Bevorzugte Beispiele für -G-C-G- in der Formel I

GH,

H ι

sind -C-G-I I

GHo H

73 C -,

CHo

R^c R

CH.

ι G

I I

II GH.

-G-C- und -

I I

GH« ι -5	H I	Ci I	h
G -	G -	C
I	I	I
H	H	H

Beispiele für X' und X² in der Formel I sind Wasserstoff, Nitro, Chlor, Fluor, Difluormeihoxy und Trifluormethyl. Bevorzugte

Beispiele für X' und X² in der Formel I sind Wasserstoff, Nitro und Chlor.

Beispiele für A sind -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -Ch₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)-, -C(CH₃I₂CH₂- und -CH₂C(CH₃I₂CH-. Bevorzugte Beispiele für A sind -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- uno -

CH(CH₃)CH₂-.

Beispiele für Ar' und Ar² sind Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Methoxyplienyl, Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl, Ethoxyphenyl und Diethoxyphenyl. Bevorzugte Beispiel für Ar' und Ar² sind Phenyl oder p-Fluorphenyl. Du Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erfolgt gemäß dem Fließschema in dem folgenden Schema 1.

Schema 1

R? 7~Q

ICH₂CCH₃

R² R¹

0 O .

H Il PCH₂CCH₃

6 (a)

CHO

NH₁

Losungsmittel

oder

· Lösungs- (VI) mittel

Säure

Lösungsmittel

R2-4-O.

*^ZA >

oder

Säure (IV)

Säure · Losungsmittel

Im Schema 1 haben R¹, F.', R³, R⁴, R⁵, R⁶, X', X² und Y die gleichen Bedeutungen, wie sie im Zusammenhang mit der Forme! I

definiert wurden.

Der Acetonylphosphonsäure-cylische-propylenester (a) kann auf herkömmliche Weise hergestellt werden (siehe D. W. White, J.

Am. Chem. Soc, 92,7125-7135 [1970]). Wie im Schema 1 gezeigt, ist er erhältlich durch die Umsetzung eines 1-Methoxy-i-

phospha^.G-dioxacyclohexan-Derivats (a-2) mit Jodaceton.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel I können erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Il mit der Verbindung der Formel III in einem inerten Lösungsmittel gemäß dem obigen Schema 1 umsetzt. Die Ausgangsverbindung der Formel Il ist erhältlich durch Umsetzung des Acetonylphosphonsäure-cyclischen esters (a) mit einem Benzaldehyd-Derivat auf herkömmliche Weise. Die Ausgangsverbindung der Formel III kann ebenfalls leicht erhalten werden durch Umsetzung der korrespondierenden Carbonylverbindung mit Ammoniak. Die Ausgangsverbindung der Formel III kann in dam Reaktionssystem gebildet werden, indem man einfach die entsprechende Carbonylverbindung mit Ammoniak mischt. Eine

Isolierung ist nicht erforderlich.

Das inerte Lösungsmittel umfaßt ein Alkohol-Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol; ein Ether-Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan oder THF; ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein Nitril-Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Benzonitril; ein Amid-Lösungsmittel, wie DAM, DMF oder N-Methylpyrrolidon; ein Sulfoxid-Lösungsmittel, wie DMSO oder Sulfolan; ein Ester-Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder

Butyrolacton; oder Pyridin.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von 60 bis 140⁰C, während

1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 5 bis 20 Svinden, durchgeführt.

Die resultierende Verbindung der Formel I kann ein Solvat der Formel Vl bildPii, und zwar abhängig von dem Typ des verwendetet! Lösungsmittels oder dem Typ der Verbindung der Formel I Kehe Beispiel 13).

Das Salz der Formel IV kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1 oder Vl mit einer Säure in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels. Als Säure kann man eine Säure einsetzen, welche in der Lage ist, ein pharmazeutisch akzeptables SaI? zu bilden, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bernsteinsäure, Essigsäure oder Milchsäure.

Um die Reinigung der Verbindung der Formel I zu erleichtern, ist es jedoch auch möglich, andere starke Säuren zu verwenden, wie Bromwasserstoff, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder

Naphthalinsulfonsciure.

Je nach dem Typ der Verbindung der Formel I und dem Typ des Lösungsmittels bei der Salzbildungsreaktion ist es möglich, daß sich anstelle des Salzes der Formel IV ein Solvat eines derartigen Salzes der Formel V bildet (siehe Beispiel 14).

Wie bereits erwähnt, stellt die Verbindung der Formel Vl ein Solvat der Verbindung der Formel I dar. Als Lösungsmittel für ein derartiges Solvat sei Benzol oder Toluol erwähnt. Xylole können ebenfalls als Lösungsmittel für Solvate eingesetzt werden.

Gemäß dem nachfolgenden Schema 2 wird ein Solvat der Formel Vl-I -Toluol gebildet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 11-1 mit einer Verbindung der Formel III-1 in Toluol. Dieses Solvat fällt aus. Bei dem Solvat der Formel VI-1-Toluol handelt es sich um ein Addukt von 1 Mol der Verbindung der Formel 1-1 mit 1 Mol Toluol. Die Löslichkeit dieses Solvats in Toluol ist äußerst niedrig und liegt bei einem Niveau von etwa 0,02 Gew.-% bei 20⁰C. Demgemäß ist es möglich, in Toluol lösliche Verunreinigungen leicht zu entfernen, indem man das Solvat aus der Toluol-Roaktionslösung ausfällt und dann mit Toluol wäscht. Es ist ferner möglich, das Solvat in guter Ausbeute aus der Toluol-Reaktionslösung zu erhalten, da das Solvat eine

goringo Löslichkeit in Toluol aufweist.

Schema 2

)P —

C = CH

COCH₃

CH₃-C = CHCO₂CHzCH₂N

CH₂Ph

Ph

(III-l)

Toluol

^ A__V

NO₂

Ph

CO₂CH₂CH₂N < -Toluol CH₂Ph

CH₃ H CH₃

(VI-I- Toluol)

Auf dem Weg über das Solvat der Formel VI-1-Toluol können ferner beispielsweise Verbindungen der folgenden Formel 1-1, IV-I-HCI und V-I-HCI-C₂H₆OH in hoher Reinheit leicht erhalten werden.

NO:

CO₂CH₂CHzN

(1-1)

CH₂Ph

Ph

CO₂CH₂CH₂N < ._HC1 (iv-l-HCl) CH₁Ph

CO₂CHzCHzN

Ph

CH₂Ph

. HCl · C₂H₅OH

(V-I-HCl-C₂H₅OH)

H CH₃

So kann rnan beispielsweise eine Verbindung der Formel I lösungsmittelfrei erhalten, indem man das Sclvat der Formel Vl aus z.B. Ethylacetat oder Ethanol umkristaiiisiert. Die Verbindung der Formel 1-1 kann beispielsweise erhalten werden durch Umkristallisation des Toluolsolvats der Formel VI-1-Toluol aus Ethylacetat oder Ethanol (siehe Beispiel 13).

Das Hydrochloric der Formel IV-I -HCI weist drei Typen von Kristallformen auf, d. h. α-, β- und γ-Formen. Der Unterschied zwischen diesen Kristallformen wird durch die unterschiedliche Herstellungsweise verdeutlicht, wie sie in den Beispielen 15 und 16 beschrieben ist. Die Unterschiede zeigen sich auch im Röntgenbeugungsspektrum. Man beobachtet keine pharmakologischen Unterschiede bei diesen drei Typen von Kristallformen.

Die Verbindung der Formel I kann auch hergestellt werden nach dem folgenden Schema 3, wobei R¹ bis R⁶, X¹, X² und Y die gleiche Bedeutung haben, wie oben im Zusammenhang mit Formel !definiert, und Z für-O-oder-CH₂-steht.

-11- 276 «73

Schema 3

(b) Verfahren, bei dem die folgenden drei Aucgangsmateria'ion miteinander umgesetzt werden.

PCH₂CCH₃

X².

CHO

NH₂

+· gh;

CH.

(I)

^ΛΖ Η

(c) Verfahren, bei dem die folgenden zwei Ausgangsmaterialien miteinander umgesetzt werden.

R^- R¹

R⁵ R^S

O NH PCH₂CCH₃

O₂Y (I)

(d) Verfahren, bei dem die folgenden drei Ausgangsmaterialien miteinander umgesetzt werden. NH

PCH CCH

+· CH₃"

CHO

_N

(I)

(e) Verfahren, bei dem die folgenden vier Ausgangsmaterialion miteinander umgesetzt werden in Anwesenheit einer a-Halogenalkansäure, wie Trifluoressigsäure oder Monochloressigsäure.

R² R¹

^PCH₂CCH₃

R⁵

H₂N CH;

•N.

(I)

Diese Umsetzungen können in inerten Lösungsmitteln durchgeführt wurden gemäß dem Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formeln Il und III. J< nach dem bei der Reaktion eingesetzten Lösungsmittel und dem Tvp der Verbindung der Formel I kann ein Solvat der Formel Vl gebildet werden.

Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht nur in der Lage, die Kontraktion des glatten Muskels und Kardialmuskels durch den Calcium-antagonistischen Effekt zu inhibieren, sondern sind auch antihypertensiv wirksam, wenn sie oral verabreicht werden. Die Verbindungen sind somit für die medizinische Behandlung von koronaren Herzerkrankungen, cerebralen Erkrankungen oder Hypertension bei Säugetieren brauchbar.

Die Tox^;zität bei oraler Verabreichung ist bei einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen unerwartet niedrig.

Bei einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde eine unerwartet lange Dauer der antihypertonsiven Wirkung festgestellt. Erfindungsgemäß wird somit ein antihypertensives Mittel oder Koronar- oder Cerebral-Vasodilatorzusammensetzung geschaffen, welche eine wirksame Menge der Verbindung der Formel I oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz u:id ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder Trägermaterial umfassen. Eine derartige Zusammensetzung kann auch zu Veterinärmitteln formuliert werden, indem man die erfindungsgemäße Verbindung mit einem unter Veterinären Gesichtspunkten akzeptablen Verdünnungsstoff oder Trägermaterial kombiniert.

Derartige Zusammensetzungen können in einer Form verwendet werden, die sich fur die orale Verabreichung eignet, z. B.

Tabletten oder Kapseln, in einer Form, die sich für die transdermale Verabreichung eignet, z.B. Salben oder Pflaster, in einer Form, die sich für Inhalationszwecke eignet, z. B. Aerosole oder sprühfähige Lösungen, in einer für Injektionen geeigneten Form,

z. B. einer sterilen, wäßrigen Lösung, oder in Form eines Suppositoriums, welches für die Vorwendung in der Vagina oder im

Rektum geeignet ist.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen die Verbindung der Formel I in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 99,5G<jw.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 95Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit anderen pharmazeutisch oder Veterinär wirksamen Verbindungen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner mehrere der Verbindungen der Formel I enthalten.

Die tägliche Dosis der Verbindungen der Formel I kann variieren, und zwar abhängig von dem Typ und dem Zustand der Erkrankung, die behandelt wird, und dem Typ des Patienten (Alter, Geschlecht, Empfindlichkeit, usw.). Im Falle der intravenösen Verabreichung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,0001 bis 10mg und vorzugsweise 0,0005 bis 1 mg Wirkstoff/1 kg Körpergewicht. Im Falle der oralen oder transdermalen Verabreichung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,001 bis 100mg Wirkstoff/1 kg Körpergewicht. Im Falle der Verabreichung in Form eines Suppositoriums für z. B. die Vagina oder das Rektum beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,001 bis 200mg und vorzugsweise 0,005 bis 100mg Wirkstoff/1 kg Körpergewicht. Der Gehalt des Wirkstoffs in einem Aerosol beträgt im allgemeinen 0,1 bis 10Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 2Gew.-%. Eine derartige tägliche Dosis kann für zwei oder mehr Verabreichungen am Tag aufgeteilt werden.

Dio oben erwähnton Zusammensetzungen mit einem Gehalt der Verbindungen der Formel I können nach herkömmlichen Verfahren horgostellt worden. Es können herkömmliche Streckmittel einverleibt werden.

Ausführungsboispielo

Im folgenden wird dio Erfindung anhand von Ausführungsboispielon, Tostboispielon und verschiedenen Formulierungen näher orläutort. Durch clioso spezifischen Beispiolo ist jedoch keine Beschränkung dor vorliegenden Erfindung zu verstehen.

Beispiele

Tost 1: Phnrmakologischo Wirkungon der orfindungsgemäßon Vorbindungen

(1) Calcium-aritagonistischo Effokto

Ein Abschnitt von 10mm in situ dos Taenia caecum von Meorschwoinchen wird unter einer Spannung von 1 g in oinern 20-ml-Organbatlaufgospannt und mit einer physiologischen Salzlösung gofüllt (NaCI = 135mM, KCI - 5mM, usw.).

In diese Lösung wird ein Gasgemisch von 95% 02-5% CO2 eingesprudelt und die Lösung wird bei 37⁰C gehalten. Dann wird die Präparation depolarisiert mit einer K*-reichen Lösung (NaCI = 4OmM, KCI = 10OmM). Nach einem Zeitraum von 10 bis 20min zur Einstellung des Gleichgewichts werden der Badlösung 1OmM CaCI₂ zugesetzt. Die Kontraktion wird erzeugt und dann wird die Testverbindung kumulativ appliziert. Die erzeugte Relaxation wird ausgedrückt als Prozentwert der maximalen Relaxation, erzeugt durch 10~⁴ M Papaverin, und die Konzentration der Verbindung zur Erzeugung von 50% Relaxation, d. h. ID50 (M), wird berechnet. Die Werte für PlD₅O(PlD₅O = -log[ID₅₀|) sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. (2) Antihypertensiv-Effekte

Nach oraler Verabreichung der Testverbindung, aufgelöst in einer H₂O PEG 400-Lösungsmittelmischung (H₂O/PEG 400 [Vol/Vol] = 1/3), an eino männliche, spontan hypertensive Ratte (SHR) wird der systolische Blutdruck 2,4,6 und 8h nach der Verabreichung der Testverbindungen gemessen. Dabei wird ein Schwanzmanschetten-Verfahren angewandt (KN-210-1, hergestellt von Natsume Seisakusho). Vor der Messung werden die Ratten 5min auf 50°C aufgewärmt. Dir. Effektiv-Antihyperteriäiv-Aktivitäten werden ebenfalls 8 h nach der Verabreichung der Testverbindungen beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt

Test 2: Akuter Toxizität-Test

ddY-Mäuse (<j, 4 Wochen alt) werden in Gruppen von drei bis fünf Mäusen aufgeteilt und die in 0,5% Methylcelluloselösung suspendierte Testverbindung wird den männlichen ddY-Mäusen oral verabreicht. Nach 7 Tagen werden die LDso-Werte berechnet aufgrund der toten Tiere, die in den einzelnen Dosisgruppen festgestellt wurden. Dazu wird das Verfahren von Litchfield-Wilcoxon angewendet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.

Tabelle 1

Calcium-antagonistischer Effekt und LDso-Werte der erfindungsgemäßen Verbindung

Testverbindung

LD₆₀ (mg/kg)

Hydrochlorid von Beispiel 1 Dihydrochlorid von Beispiel 2 Dihydrochlorid von Beispiel 3 Hydrochlorid von Beispiel 4 Hydrochlorid von Beispiel 5 Hycirochlorid von Beispiel 6 Hydrochlorid von Beispiel 7 Hydrochlorid von Beispiel 8 Dihydrochlorid von Beispiel 9 Dihydrochlorid von Beispiel 10 Hydrochlorid von Beispiel 11

6,98 8,17 7,21 7,19 6,76 6,66

>600 >400 >400 >300 >300 >300 >600

Tabelle 2	Dosis	Antihypertensiv-Effekt	4	9	6	3	8
Testverbindung	(mg/kg)	Abnahme (%)	7	6
		2(h)
	60	22	32	27
Vergleichsverbindung 1	30	18	29	37	15
Vergleichsverbindung 2			33	34	26 .
Verbindung der Formel IV-I-HCI	10	14	38	37	29
(Hydrochlorid von Beispiel 1)	10	15	40	37	22
Dihydrochlorid von Beispiel 2	15	19	18	28	10
Dihydrochlorid von Beispiel 3	20	16	31	34	15
Hydrochlorid von Beispiel 4	10	32	23	23	17
Hydrochlorid von Beispiel 5	10	12	17	29	14
Hydrochlorid von Beispiel 6	15	27	36	33	21
Hydrochlorid von Beispiel 7	5	7	33	35	26
Hydrochlorid von Beispiel 8	10	8	23	10	30
Dihydrochlorid von Beispiel 9	15	28			1
Dihydrochlorid von Beispiel 10	10	15
Hydrochlorid von Beispiel 11	20	15
Dihydrochlorid von Beispiel 12

Struktur dor Ve/gleichsverbindungen (Verbindungen, beschrieben in JP-OS 69089/1985)

Vergleichsverbindung 1:

Y=-CH₃

Vergleichsverbindung 2:

Aus den obigen Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den speziellen Vergleichsverbindungen gemäß JP-OS 69089/1985SOWOhIhInSiChIIiCh der Aktivitäten als auch hinsichtlich der Wirkungsdauer überlegen sind. (Beschreibung der Tests im einzelnen)

Die Verbindung der Formel IV-I-HCI, die in Beispiel 15 beschrieben wird, (bei der es sich auch um das Hydrochlori-I von Beispiel 1 handelt) wurde im einzelnen untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß diese Verbindung die folgenden pharmazeutisch äußerst hervorragenden Merkmale aufweist.

(1) Sie zeigt ein sehr langsames Einsetzen und eine langanhaltende Wirkungsdauer der Hypoten^iv-Wirkung.

(2) Es treten keine signifikanten Änderungen hinsichtlich des Grdds der Hypotensiv-Effekte bei wiederholter Verabreichung während 10 Tagen auf.

(3) Sie zeigt eine hohe Vaskuloselektivität gegen Myocardium und fast keinen Effekt auf dia Kontraktionskraft des Herzens.

(4) Sie hat eine niedrige aktute Toxi2ität.

(5) Sie zeigt die diuretische und natriuretische Wiikung.

Die Verbindung (IV-I -HCI) hat somit äußerst hervorragende Merkmale als Antihypertensiv-Mittel.

Die Verbindung der Formel V-I-HCI-C₃H₆OH hat ähnlich Aktivitäten wie die der Verbindung (IV-I-HCI).

Test 3: Antihypertensiv-Effekt

Die Verbindung in der γ-rorm in Beispiel 15 (Verbindung A) und Nicardipin-hydrochlorid werden jeweils indem Lösungsmittel (PEG 400/H₂O (V/V) = 2/1) gelöst und dann männlichen spontan hypertensiven Ratten (SHR) auf oralem Wege verabreicht (10mg/kg Körpergewicht). Die Untersuchung wird gemäß dem obigen „Test 1: (2) Antihypertensiv-Effekt" durchgeführt. Dabei wird jedoch zur Bestimmung des systolischen Blutdrucks ein Apparat PS-100 (Riken Kaihatsu) verwendet und die Dosisgruppengröße beträgt 8 Ratten/Gruppe. Der systolische Blutdruck wird mit einer Schwanzmanschette gemessen, und

zwar zum Zeitpunkt vor der Verabreichung sowie 2,4,6,8,10 und 24n nach der Verabreichung.

In Fig. 1 sind die Antihypertensiv-Effekte der Verbindung A und Nicardipin-hydrochlorid (positiver Kontrollversuch) dargestellt.

Aus Fig. 1 geht hervor, daß die Verbindung A, verglichen mit Nicardipin-hydrochlorid, einen langsamen Wirkungsanfang und

eine länger andauernde Wirksamkeit aufweist.

Test 4: Vaskuloselektivität

4-1: Effekt auf glatte Vaskularmuskein

Das Einsetzen des vasodilatatorischen Effekts der Verbindung A auf KCI(50mM)-induzierte Kontraktion von Streifen der Kaninchen-Aorta thoracica war viel langsamer als bei Nifedipin oder Nicardipin-hydrochlorid. Ferner beobachtet man, daß die Erholung von der Vasodilatation der Streifen, die von der Verbindung A bewirkt wurde, nach dem Auswaschen mit hoch

K*-haltiger Lösung ebenfalls sehr langsam ist.

Eine CaCI₂-induzierte Kontraktion der Streifen in hoch K^f-haltiger Lösung wird inhibiert durch die Prä-Inkubation mit Verbindung A, Nifedipin und Nicardipinhydrochlorid. Die Verlängerung einer Prä-Inkubationszeit mit Verbindung A führt zu einem Anstieg

der Inhibitoraktivität.

Der pA₂-Wer*. ist in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

Verbindung pA₂

Prä-Inkubationszeit mit der Testverbindung

1h 3h 6h

Verbindung A 8,63 9,17 9,33

Nifodipi'i 8,60

Nicardipinhydrochlorid 9,68 - 9,70

Aufgrund dor in Tabollo 3 dargostellton Ergobnisso kann folgondes gesagt werden. Verbindung A hat oine starke Calciumantogonistischo Wirkung auf glatto Vaskularmuskein. Man kann orwarton, daß das äußerst langsame Einsetzon und Rückbildung dos vnsodilatatorisciion Effokts dor Vorbindung A oin langsames Einsotzon und oino langanhaltende Dauer der Antihypertensiv-

Wirkung zur Folge· hat.

4-2: EffoktoaufdasMyocard

Es wordon dio Atria männlicher Moorschweinchon vorwondot. Das rechte Atrium darf frei schlagen und das linke Atrium wird oloktrisch stimuliert. Tabollo 4 zoigt dio prozentuale Abnahmo von dor anfänglichen Herzrato (HR) dos rechten Atriums und der

Kontraktionskraft (CF) dos linkon Atriums 3h nach Verabreichung dor Tostvorbindung.

Verbindung	Dosis (M)	Herzrate	Kontraktionskraft	Abnahme (%)
	ΙΟ⁹ 10-⁸ ΙΟ"⁹ ΙΟ⁸	Abnahme (%)	Dosis (M)	23,1 43,5 80,2
Verbindung A Nicardipinhydrochlorid	11,6 60,4 11,3 50,0	10^e ΙΟ"⁷ ΙΟ"⁶

Aufgrund dieser Tester ijdbnisse kann folgendes gesagt werden.

(1) Die Potenz des negativen chronotropen Effekts der Verbindung A ist fast die gleiche wie die von Nicardipin-hydrochlorid. Andererseits ist die Potenz des negativen inotropen Effekt der Verbindung A über 10mal kleiner als die von Nicardipinhydrochlorid.

(2) Die Verbindung A hat eine hohe Vaskuloselektivität und fast keinen Effekt auf die Kontraktionskraft des Herzens. Test 5: Akute Toxizität

Männliche ddY-Mäuse mit einem Alter von 4 Wochen (ddY-Stamm Mäuse) und männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Alter von 6 Wochen (SD-Stamm Ratten) werden verwendet. Die Testverbindung, suspendiert in 0,5% Methylce'luloselösung, wird den Mäusen und Ratten auf oralem Weg verabreicht. Die Tiere werden während 7 Tagen nach der Verabreichung untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5

Testtiere	Dosis	Verbindung A	Testverbindungen
	(mg/kg)	tote Tiere/getestete Tiere	Nicardipin-hydrochlorid
		0/3	tote Tiere/getest. Tiere
ddY-Stamm Mäuse	300	0/3	0/3
	424	0/3	1/3
	600	0/5	3/3
SD-Stamm Ratten	600	0/5	2/5
	1200	0/5	2/5
	2 400	5/5

Gemäß Tabelle 5 ist die Verbindung A deutlich weniger toxisch als Nicarpidin-hydrochlorid. Test 6: Diuretischer Effekt

Männliche SHR (10 bis 11 Wochen alt), die 18 h gefaslet haben, warden verwendet. Unmittelbar nach der p.o.-Verabreichung der Testverbindungen erhalten sie 25 mg/kg einer 0,9%igen NaCI-Lösung oral. Anschließend wird jede Ratte in einen Metabolismus-Käfig placiert und der Urin 10h gesammelt. Urinär-Elektrolyten (Na*) yverden mit einem Flammenphotometer gemessen (FPF-3A der Hiranuma Seisakusho). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengestellt.

Tabelle 6

Testverbindung	Dosis	Urinvolumen	Na-Gehaltim Urin
	(mg/kg)	(ml/Ratte)	(mAqu./Ratte*
Kontrolle	_	4,7	0,73
Verbindung A	10	7,9	1,02
	20	15,3	1,25
Furosemid	20	7,7	1,02

Gemäß Tabelle 6 sind die diuretischen und natriuretischen Effekte der Verbindung A stärker als die von Furosemid, einem Diuretikum.

Beispiel 1 Synthese von 2-(N-Benzyl-N-phenylam!no)-ethyl-5-(2,2-dimethylpropylendioxyphosphinyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-4-(3-

nitrophenyl)-pyridin-3-carboxylat

O₉CH₉CH-N^

² ^{L L} CH₉Ph CH„ ^Δ

Beispiel 1-1

(Methode a)

14,7g 2,2-Dimethylpropylen-a-(3-nitrobenzyliden)-acetonylphosphonat und 13,4g 2-(N-Benzyl-N-phenylamino)-ethyl-3-aminocrotonat werden in 50ml Toluol aufgelöst. Die Lösung wird 10h refluxiert. Dann wird das Präzipitat durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert. Dabei erhält man die oben identifizierte Verbindung als gelbe Kristalle (Fp. 155-156⁰C). Auf ähnliche Weise werden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 12 erhalten. Die Eigenschaften und die Daten des Massensprektrums der erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Beispiel 1-2

(Methode b)

2,1 g 2,2-Dimethylpropylenacetonylphosphonat, 1,5g 3-Nitrobenzaldehyd und 3,1 g 2-(N-Benzyl-N-phenylamino)-ethyl-3-aminocrotonat werden in Toluol aufgelöst. Die Lösung wird refluxiert. Dann wird das Lösungsmittel unter s'ermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Dann wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man die oben angegebene Verbindung erhält.

Beispiel 1-3

(Methode c)

2,1 g 2,2-Dimethylpropylen-2-amino-1-propenylphcsphonat und 4,4g 2-(N-Benzyl-N-phenylamino)-ethyl-a-(3-nitrobenzyliden)-acetoacetat werden in Toluol gelöst und die Lösung refluxiert. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Anschließende Umkristallisation aus Ethylacetat liefert die oben angegebene Verbindung.

Beispiel 1-4

(Methode d)

2,1 g 2,2-Dimethylpropylen-2-amino-1-propenylphosphonat, 1,5g 3-Nitrobenzaldehyd und 3,1 g 2-(N-Benzyl-N-phenylamino)-ethylacetoacetat werden in Toluol gelöst und die Lösung refluxiert. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Anschließende Umkristallisation aus Ethylacetat ergibt die oben angegebene Verbindung.

Beispiel 1-5

(Methode e)

2,1 g 2,2-Dimethylpropylen-acetonylphosphonat, 3,1 g 4,4'-[(3-Nitrophenyl)-methylenl-bismorpholin und 3,1 g 2-(N-Benzyl-N-phenylamino)-ethyl-3-aminocrotonat werden in Toluol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise während 10min mit 2,3g Tiifluoressigsäure versetzt und die Lösung dann 2 h refluxiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Nachfolgende Umkristallisation aus Ethylacetat liefert die oben angegebene Verbindung.

Tabe?le 7

CO₂Y

Beis-D

Nr". X

X²

Ausbeute^)

Charakteristika(FO.°C)

MS, m/e Inter.-sitätsverhältn.

1	NO₂	!1	/Ph ClI CH N\ ^{ά L} CH₂-Ph	O¹	45	geIb,fest (155-156)	106(61), 209(100), 631(7, M⁺)
2	Cl	Cl	/-\ /Ph CII CH₀N NCH<^ ^{Z ivJ N}Ph		60	dito (206-207)	44(100), 167(32), 408(5)
3	Cl	Cl	CH₀CH₀CH₀N ΝσΠ<-^ 2 2 2 \ ι ^v'"-»	55	geIb,amorph	J26(81), 203(100), 301(38), 773(20, M+)
4	NO₂	H	/Ph CHCiI N<T CH₃ ^CII2^^Ph	40	gelbe, Ölige Substanz it	196(100), 495(5), 656(3), 673(2, M⁺)
5	NO₂	H	Ph C H.CH ,NC ^{1 l} CHg-Ph	69	dito	81(100), 196(03), 481(15)
6	Cl	Cl	CHCHgN-Ph CH₃ CH₂-Ph	46	dito .	91(67), 223(100), 669(2, M⁺)
7	NO₂	II	Ph CH,CH,NC ^{1 l} ^NCHg-Ph	81	dito	186(50), 209(100), 631(11, Mi)
8	Cl	Cl	/Ph CILCIlNi ^{2 2 x}Ph	68	hellgelb, fes-tfisn	182(29). 195(100). 640(5, M⁺)
9	Cl	C!	/-Λ /Ph (CH_O).N NCH< ^{23lJ X}Ph	74	dito (158)	125(100). 167(29), 428(39), 737(18, M)
10	Cl	CI	/~\ foV^F CH₀CH₀N NCHtr-^	67	dito (141)	203(100), 300(44), 759(12, M⁺)

Tabelle 7 (Forts.)

11	CI	Cl	CHCH₂N-Ph CH₃ CH₂Ph	84	gelbe,ölige Substanz	223(100), 408(5), 668(2, M⁺)
12	II	OCIIF₂	ΛΛ /^Ph	75	farblos, fest (214)	167(100), 278(63), 426(54), 7?,1(46. M⁺)

-19- 275

Beispiel 13

13g 2,2-Dimethylpropylen-a-(3-nitrobenzyliden)-acetonylphosphonat und 11,9g 2-(N-Benzyl-phenylamino)-ethyl-3-aminocrotonat werden in 100g Toluol gelöst. Die Lösung wird 2 h refluxiert, wobei das gebildete Wasser durch azeotrope Dehydratation entfernt wird. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Dabei erhält man ein Solvat von 2-(N-Benzyl-N-phenylamino)-ethyl-5-(2,2-dimethylpropylendioxyphosphinyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-

carboxylat (1-1) mit einem Molekül Toluol (Vl-I -Toluol) in Form von Kristallen.

Gelbe Kristalle, Menge: 23,6g (Ausbeute 85%).

Es wird festgestellt, daß die Verbindung der Formel 1-1 auch mit Benzol ein Solvat bildet.

Wenn man diese Solvate aus Ethylacetat oder Ethanol umkrisiallisiert, erhält man die vom Lösungsmittel (Toluol oder Benzol) freien Verbindungen. Der Schmelzpunkt und das NMR-Spektrrm der lösungsmittelfreien Verbindung sind wie folgt:

Fp.: 156-158⁰C.

NMR(CDCI₃):

δ: 0,66 (32H, s), 0,99 (3H, s), 2,25 (3 H, s), 2,3 (3H, d, J = 2,5 Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 4,1-4,4 (4H, m), 4,51 (2 H, s), 4,9 (1 H, d, J = 10,9Hz),6,47(1H,d,J = 4,2 Hz), 6,67 (3K,m), 7,1-7,35 (8H,m), 7,58(1 H,d, J = 6,6 Hz), 7,96(1 H, m), 8,07(1 H, t, J = 9Hz)

Beispiel 14

193,1 g des gemäß dem Verfahren von Beispiel 13 erhaltenen Toluolsolvats (VI-1-Toluol) werden unter Erhitzen in 996g Ethanol gelöst und dazu 51 g einer 21 %igen Chlorwasserstoff-Ethanol-Lösung gegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt, wobei man 185,2g (Ausbeute 97,2%) eines Solvats des Hydrochloride mit 1 Mol Ethanol (V-I-HCI-C₂H₅OH) erhält.

Gelbe Kristalle, Fp. 149-155°C(Zers.).

Beispiel 15

135g des in Beispiel 13 erhaltenen Toluolsolvats (VI-1-Toluol) werden unter Erhitzen in 783g Aceton gelöst und dazu langsam tropfenweise 21,4g 35%ige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Nach beendetem Zutropfen wird die Reaktionslösung auf

Raumtemperatur gekühlt; man erhält 121,6g (Ausbeute 97,6%) des Hydrochlorids (γ-Form von IV-1-HCI).

Grünlich-gelbe, nadeiförmige Kristalle (y-Form)

Fp.149-156°C(Zers.).

Die Verbindung der Formel IV-1-HCI wird in Ethanol/Chloroform (1/9, V/V) gelöst und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen; man erhält das Hydrochlorid der Formel IV-1 -HCI mit unterschiedlicher Kistallform (α-Form). Durch Erhitzen (bei 70⁰C) kann die α-Form in eine andere Kristallform (ß-Form) überführt

werden.

Beispie! 16

7,24g des in Beispiel 13 erhaltenen Toluolsolvats (VI-1-Toluol) werden unter Erhitzen in 30g Acetonitril gelöst und 2g 35%ige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und 5h stehengelassen; man erhält 4,52g (Ausbeute 63,8%) eines Solvats des Hydrochlorids der Verbindung der Formel IV-1 -HCI mit 1 Mol Acetonitril (V-I-HCI-CH₃CN).

Gelbe Kristalle, Fp. 149-156°C(Zers.).

Durch Erhitzen dieser Verbindung bei 70⁰C wird Acetonitril entfernt, und man erhält Kristalle in ß-Form.

Im folgenden werden Beispiele für verschiedene Formulierungen mit einem Gehalt der Verbindung der Formel I angegeben. In den folgenden Formulierungsbeispielen handelt es sich bei der Verbindung A um die vorstehend erwähnte γ-Form des

Hydrochlorids gemäß Beispiel 15.

Tabletten

Zusammensetzung (1 000 Tabletten) g

Verbindung A oder Hydrochlorid der Verbindung von Beispiel 2 20,0

Lactose 70,0

Maisstärke 25,0

kristallines Cellulosepulver 25,0

Polyvinylpyrrolidon 8,0

Magnesiumstearat 2,0

150,0

Die jeweiligen Mengen der obigen Bestandteile werden in einen Mischer vom twin shell-Typ eingefüllt und einförmig vermischt. Diesos Gemisch wird mittels einer direkten Kompressionsmethode tablettiert, wobei man Tabletten mit einem Gewicht von 150 mg/Tablotte erhält.

Kapsoln

Zusammensetzung (1 000 Kapsoln) g

Vorbindung A odor Hydrochlorid dor Vorbindung von Beispiel 2 20

Miiisstarko 65

kristallines Colliilosüpulvor 60

Mngnosiumstoarnt 5

150

Dio jowoiligon Mongen dor obigon Bostandteilo wordon in oinon Mischer vom twin sholl-Typ oingofülit und einförmig vermischt. Jowcils 150mg dor Mischung wordon in oino Hartgelatinekapsel abgofüllt.

Pulver

Zusammensetzung g

Verbindung A oder Hydrochlorid der Verbindung von Beispiel 2 1,0

Lactose 88,0

kristallines Cellulosepulver 10,0

Methylcellulose 1,0

Die jeweiligen Mengen der obigen Bestandteile werden in einen Mischer vom twin shell-Typ eingefüllt und einförmig vermischt, wobei man ein Pulver erhält.

Zusammensetzung (2%iger Sirup) g

Verbindung A oder Hydrochlorid der Verbindung von Beispiel 2 2,0

Zucker 30,0

Glycerin 5,0

Geschrnacksstoff 0,1

96%iges Ethanol 10,0

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,03

gereinigtesWasserq.s.für 100,0g

Der Zucker und das Hydrochlorid der Verbindung von Beispiel 2 werden ind 50g warmem Wasser aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung wird eine Lösung des Geschmacksstoffs in Glycerin und Ethanol zugeseizt. Dann wird Wasser zu diesem Gemisch gegeben, um die Gesamtmenge auf 100,0g zu bringen.

Claims

Patentansprüche:

(I)

wobei jeder der Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet; einer der Reste X¹ und X² Nitro, Fluor, Chlor, Difluormethoxy oder Trifluormethyl ist und der andere Wasserstoff bedeutet oder beide Reste X¹ und X² für Chlor stehen; und Y für

.Ar'

-A-N:

steht, wobei A C₂-6-Alkylen ist, jeder der Reste Ar¹ und Ar², die gleich oder verschieden sein können, Phenyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Chlor, Fluor oder C^₃-AIkOXy, und m für eine ganze Zahl von O bis 4 steht, oder Y für

-A-N NCH _v

steht, wobei A, Ar¹ und Ar² die oben angegebene Bedeutung haben, falls X¹ Wasserstoff ist und X² Difluormethoxy bedeutet oder falls beide Reste X¹ und X² für Chlor stehen; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben; oder eines Solvats der Verbindung oder dessen Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ,1

(II)

wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹ und X² wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel C = CH^ (III)

wobei Y die obige Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls die resultierende Verbindung der Formel I in sein pharmazeutisch akzeptables Salz umwandelt und gegebenenfalls die Verbindung

der Formel I oder das Salz in ein Solvat überführt, oder daß man die folgenden drei Ausgangsmaterialien miteinander umsetzt:

O O

U Il PCH CCH ,

χ2 und

C°2^Y

CEO

wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X² und Y wie vorstehend definiert sind, gegebenenfalls die resultierende Verb.ndung der Formel I in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz überführt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I oder das Salz in ein Solvat überführt, oder daß man die folgenden beiden Ausgangsmaterialien miteinander umsetzt:

und

C=NH

CH.

wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X² und Y wie vorstehend definiert sind, gegebenenfalls die resultierende Verbindung der Formel I in ihr pharmazeutisch akzeptables Salz überführt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I oder das Salz in ein Solvat überführt, oder daß man die folgenden drei Ausgangsmaterialien miteinander umsetzt:

2 und

HO CH4

CHO

wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X² und Y wie vorstehend definiert sind, gegebenenfalls die resultierende Verbindung der Formel I in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz überführt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I oder das Salz in ein Solvat überführt, oder daß man die folgenden drei Ausgangsmaterialien in Anwesenheit einer a-Halogenalkansäure umsetzt: ,1

und

C=CH.

CO₂Y

wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X² und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und Z für -O- oder-CH₂-steht, gegebenenfalls die resultierende Verbindung der Formel I in ihr pharmazeutisch akzeptables Salz überführt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I oder das Salz in ein Solvat überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste X¹ und X² Nitro oder Chlor ist und der andere Wasserstoff bedeutet oder beide Reste X¹ und X² für Chlor stehen.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH₂CH₂-, -(CH₂I₃- oder -CH(CH₃)CH₂-und m für 1 steht.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Ar¹ und Ar², die gleich oder verschieden sein können, für Phenyl oder p-Fluorphenyl steht.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß -CIR^IR^CfR^IR^CfR^IR⁶)- für -CH₂C(CH₃I₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₂- oder -CH(CH₃)-CH₂CH(CH₃)- steht.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X¹ für Nitro steht, X² Wasserstoff bedeutet oder beide Reste X¹ und X² für Chlor stehen;

-C(R¹)(R²)C(R³)(R⁴)C(R⁵)(R⁶)-für-CH₂C(CH₃I₂CH₂-,-C(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₂-oder -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)- steht; Afür-CH(CH₃)CH₂-oder-CH₂CH₂- steht; und

Phenyl

Y= für -A-N steht.

CH₂-Phenyl
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X¹ für Nitro und X² für Wasserstoff steht.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X¹ für Wasserstoff steht, X² Difluormethoxy bedeutet oder beide Reste X¹ und X² für Chlor stehen; -C(R¹)(R²)C(R³)(R⁴)C(R⁵)(R⁶)-für-C(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₂-,-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)-oder -CH₂C(CHa)₂CH₂-steht;

A für -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂- oder CH₂CH₂CH₂- steht;

Ar¹ und Ar², die gleich oder verschieden sein können, Phenyl oder p-Fluorphenyl bedeuten; und Y

-A-N NCHx_Ar2 steht.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste X¹ und X² Chlor bedeuten;

-C(R')(R²)C(R³)(R⁴)C(R⁵)(R³)-für-CH₂C(CH₃)₂CH₂-steht; A für -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂ steht; Ar¹ und Ar² Phenyl oder p-Fluorphenyl bedeuten; und

^ Ar¹

Y für -A-N~~NCH'^/' steht.

A^
11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel CHw-O J

CH₃ ]| M 2 2 ^\_CH/Ö>

-N^CH.,

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben herstellt.
12. Verfahren gemäß Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Lösungsmittel

ο:

herstellt, wobei Lösungsmittel für Benzol oder Toluol steht.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Solvat eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung von Anspruch 1 mit der Formel

herstellt, wobei Lösungsmittel für Ethanol oder Acetonitril steht.
14. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mr.n folgende Verbindungen herstellt:

2-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)-ethyl-5-(2,2-dimethylpropylendioxyphosphinyl)-2,6-dime'ihyl-1,4-dihydro-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3-carboxylat,

3-[4-Bis-(4-fluorphenyl)-methyl-1-piperazinyl]-propyl-5-(2,2-dimethylpropylendioxyphosphinyl)-2,6-dimethvl-1,4-dihydro-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3-carboxylat, i-Methyl^-IN-benzyl-N-phenylaminoJ-ethyl-B-d.i.S.S-tetramethylpropylendioxyphosphinyD^.edimethyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carboxylat, 2-(N-Benzyl-N-phenylamino)-ethyl-5-(1,1,3,3,-tetramethylpropylendioxyphosphinyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihyro-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carboxylat, i-Methyl^-IN-benzyl-N-phenylaminoJ-ethyl-B-lKRj.SIRJ-dimethylpropylendioxyphosphinyll^.B-dimethyl-1,4-dihydro-4-{2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3-carboxylat, 2-(N-Benzyl-N-phenylamino)-ethyl-5-[1(R),3(R)-dimethylpropylendioxyphosphinyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carboxylat,

2-(N,N-Diphenylamino)-ethyl-5-(2,2-dimethylpropylendioxyphosphinyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3-carboxylat,

3-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)-propyl-5-(2,2-dimethylpropylendioxyphosphinyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3-carboxylat, 2-(4-Bis-(4-fluorphenyl)-methyl-1-piperazinyl)-propyl-5-(2,2-dimethylpropylendioxyphosphinyl)· 2,6-dimethyl-1,4-dihydro-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3-carboxylat, 1-Methyl-2-(N-benzyl-N-phenylamino)-ethyl-5-(2,2-dimethylpropylendioxyphosphinyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3-carboxyiatoder 2-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)-ethyl-5-(2,2-dimethylpropylendioxyphosphinyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3-carboxylat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben oder ein Solvat der Verbindung oder des Salzes.
15. Verwendung der gemäß Anspruch 1 hergestellten Verbindung, gekennzeichnet dadurch, daß man sie zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Hypertension, zur Erzeugung von coronarer Vasodilatation oder zur Erzeugung cerebraler Dilatation bei einem Patienten durch Verabreichung des Mittels einsetzt.

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