DD277700A1 - Verfahren zur herstellung von enantiomeren glycerinsaeurederivaten - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von enantiomeren Glycerinsaeurederivaten durch enzymkatalysierte Hydrolyse von 2,3-Di-O-acylglycerinsaeureestern in einem waessrigen System bei Temperaturen zwischen 0 und 80C in einem p H-Wert-Bereich zwischen 5 und 9 durch eine Lipase beschrieben.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomeren Glycerinsäurederivaten der allgemeinen Formel I,
H-C-CH- COOR3
I ι ι
OR OR*
in der R' und RJ Wasserstoff oder Acyl bedeuten, wobei Acyl aliphatische Acyle mit vorzugsweise 2 bis 8C-Atomen, gtgebenenfalls halogensubstituiert, oder Arylalkanoyl, insbesondere Phenacetyl, darstellt und R3 niedere Alkyle mit 1 bis 4C-Atomen bedeutet, die Zwischenprodukte für Naturstoffsynthesen unter Verwendung von CrBausteinen und Arzneimitteln, insbesondere von ß-Re;eptorblockern und Platelet Activating Factor, sind.
Es ist buroits bekannt, Verbindungen dor allgemeinen Formel I, in der R1, R' und R3 die genannten Bedeutungen haben, aus Ausgangsvorbindungen mit bekannter Chiralitat (chiral pool), insbesondere D- oder L-Mannit (E. Baer, J. M.Grosheintz, H.O.L.Fischor, J. Am.Chom.Soc. 61,2607 (igsgi.H.O.LFischer.E.Baer.Helv.Chim.Acta 17,62211934], J. Biol.Chem. 128,463 119391, ibid. 128,287 119391, CE.Ballou, J.W.Gillet.Biochem. 2,547(19531), D-oder L-SeMn(CM.Lok, J.P.Ward, D.A.van Dorp, Chem. Phys. Lipids 16,115 (1976|, G. Hirth, W.Walter, HeIv. Chim. Acta 68,1863(1985), Fischer, Jacobs, Ber. 40,107011957|) oder L-(S)-Erythruloso (H. De Wilde, P. De Clercq, M. Vandewalle, Tetrahedron Lett. 28,4757 (1987)), herzustellen. Diese Ausgangsvorbindungen sind entweder selbst sehr teuer oder orfordern zur Überführung in die Verbindungen der allgemeinen Formel I mohrstufige und damit ökonomisch aufwendige Verfahren.
Es ist Ziel der Erfindung, ein Verfahren zu erarbeiten, nach dem die Herstellung von enantiomeren Glyoerinsäurederivaten in ökonomisch günstiger Weise möglich wird und die Nachteile der bekannten Verfahren verringert werden.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, die Herstellung von enantiomeren Glycerinsäurederivaten der allgemeinen Formel I durch kurze Verfahrenswege und die Verwendung von preiswerten Ausgangsverbindungen zu verbessern. Die Aufgabe wird dadurch gelöst, indem erfindungsgemäß preiswerte racemische 2,3-Di-O-acyl-glycerinsäurealkylester der allgemeinen Formel II,
CH2 - CH - COOR3
1 1 ' 2 OR"1· OR
in der R1 und R2 Acyl bedeuten, wobei Acyl aliphatische Acyle mit vorzugsweise 2 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls halogensubstituiert, oder Arylalkanoyl, insbesondere Phenacetyl, darstellt und R3 niedere Alkyle mit 1 bis 4C-Atomen bedeutet, der enzymatischen Hydrolyse unter Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel I unterworfen werden.
Als Enzyme zur erfindungsgemäßen Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind Lipasen tierischen, pflanzlichen oder mikrobiellen Ursprungs bzw. üpasehaltige Präparate, wie Pankreatin, verwendbar.
Die enzymatische Hydrolyse wird im Temperaturbereich zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise zwischen 20 und 450C, ausgeführt.
Der pH-Wert-3ereich wird zweckmäßig durch Ausführung der Hydrolyse in Pufferlösung und Nachstellen durch Basenzugabe im Bereich zwischen 5 und 9, vorzugsweise zwischen 6,8 und 8,5, gehalten. Als Basen werden insbesondere Alkalihydroxide, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, Ammoniak oder Amine sowie Salze schwacher Säuren, vorzugsweise Carbonate und Carbonsäuresalze, verwendet. Die Hydrolyse wird entweder in rein wäßrigem Medium oder unter Zusatz organischer Lösungsmittel ausgeführt. Als organische Lösungsmittel kommen solche, die die Löslichkeit nicht mit Wasser mischbarer Substrate der aligemeinen Formel Il in der wäßrigen Reaktionslösung verbessern, wie kurzkettige Alkohol-, Ketone, Amine, THF, DMSO, Dioxan u. ä., in Frage. Ein solcher Lösungsmittelzusatz hat darüber hinaus verschiedentlich überraschende Steigerungen des Enantiomerenüberschusses bei der Hydrolyse zur Folge.
Das Verfahren kann nicht nur in homogener Phase, sondern auch im Zwoiphasensystem ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Arbeitsweise sind beispielsweise niedere Ester, Ether, Halogenkohlenwasserstoffe, einfache Aromaten oder längerkettige, insbesondere verzweigte Alkohole.
Das Verfahren kann in zwei Modifikationen durchgeführt werden. Einmal ist die enzymatische Spaltung von Verbindungen der Formel Il möglich, so daß Verbindungen der Formel I, in der R' und/oder R2 Wasserstoff bedeuten, erhalten und isoliert werden.
Zur Erzielung einer hohen optischen Reinheit dieser Verbindungen ist es häufig zweckmäßig, den Umsatz nur bis zu etwa 40% ablaufen zu lassen.
Zum anderen können nach enzymatischer Hydrolyse des nichtgewünschten Enantiomers, die zweckmäßig bis zu einem Umsatz von etwa 60% geführt wird. Verbindungen der Formel I, in der R' und R2 Acyl bedeuten, in hoher optischer Reinheit gewonnen werden.
Die Abtrennung der Reaktionsprodukte gemäß Formel I, in der R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen haben, aus dem Reaktionsgemisch und deren Reinigung erfolgen in an sich bekannter Weise durch Extraktion, Destillation oder chromatographische Verfahren.
781 mg (3mmol) 2,3-Di-O-butyroylglycerinsäuremethylester werden in 40ml 0,067M Phospi.atpuffer (nach Sörensen; pH 7) suspendiert und auf 30 0C erwärmt. Nach Zugabe von 20mg Schweinepankreaslipase (SERVA; 20U/mg) wird der pH-Wert durch Zutitrieren von 0,1 IVI NaOH bei 7,02 konstant gehalten. Nach 18 Minuten ist die berechnete Menge Lauge (16,5m! = 55% Umsatz) verbraucht, die Reaktion wird abgebrochen und das Reaktionsgemisch 4mal mit insgesamt 160 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum eingeengt. Das Produktgemisch aus 2,3-Di-O-butyroylglycerinsäuremethylester und 2- sowie 3-O-Butyroylglycerinsäuremethyloster wird durch flash-Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester getrennt.
Zur Bestimmung des Enantiomerenüberschusses werden zum einen die Hydrolyseprodukte und zum anderen der nicht hydrolysiorto 2,3-Di-0-butyroylglycerinsäuremethylester jeweils durch Umesterung mit Natriummethylat in absolutem Methanol und Neutralisieren des Roaktionsgemisches mit Kationenaustauscher KPS deacyliert und die so gewonnenen Glycerinsäuromethylostor durch Destillation oder flash-Chromatographie an Kieselgel mit Hoxan/Aceton gereinigt.
111mg Glycerinsäuremothylestorausnichthydrolysiarter Ausgangsverbindung {α|ο° = +4,8° (c = 1,15; CHCI3) = 96% ee (R-Enantiomer),
162mg Glycerinsäuremethylester aus don Hydrolysoprodukten, |α]ο° = -2,9° (c = 2,65; CHCI3) = 58%ee(S-Enantiomer)
'H-NMR-Spoktrum (DMSOd8):
3,13ppm (3H, s, CH3); 3,52ppm (2H, d, J 5Hz, CH2); 4,05ppm (1 H, t, J 5Hz, CH).
865mg (3mmol) 2,3-Di-O-pentanoylglycerinsäuramethylester werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Dauer bis zum Erreichen des 53%tgen Umsatzes (Verbrauch von 16ml 0,1 M NnOH): 47min Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben.
122mg Glycerinsäuremethylesteraus nichthydrolysierter Ausgangsverbindung, [a]o° = +4,26° (c = 1,75; CHCI3) = 85%ee (R-Enantiomer);
13ö mg Glycerinsäuremethylesteraus den Hydrolyseprodukten, (α]ο° = -1,9° (c = 3,15; CHCI3) = 38%ee(S-Enantiomer).
745mg (2mmol) 2,3-Di-O-octanoylglycerinsäuremethylester werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Dauer bis zum Erreichen des 50%igen Umsatzes (Verbrauch von 10ml 0,1 M NaOH): 22min 90mg Glycerinsäuremethylester aus nichthydrolysierter Ausgangsverbindung, [a]o° = -0,94 (c = 0,9; CHCI3) = 18,8% ee (S-Enantiomer); 98 mg Glycerinsäuremethylester aus den Hydrolyseprodukten, [alo0 = +0,93 (c = 4,9,CHCI3) = 18,6% ee (R-Enantiomer).
Analog Beispiel 1 unter Verwendung von Pankreatin (6 x NF) Dauer bis zum Erreichen des 55%igen Umsatzes (Verbrauch von 16,5ml 0,1 M NaOH): 25min.
Bestimmung der optischen Reinheit am 2,3-O-lsopropylidenglycerinsäuremethylester:
Herstellung des Glycerinsäuremethylesters wie in Beispiel 1 beschrieben, dann Umsetzung mit überschüssigem 2,2-Dimethoxypropan in CHCI3 unter Zusatz katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure; nach beendigter Umsetzung extraktive Aufarbeitung; Reinigung des Produktes durch Destillation oder flash-Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/ Essigsäureethylester.
142mg 2,3-O-lsopropylidenglycerinsäuremethylester aus nichthydrolisierter Ausgangsverbindung, [α)ο° = +4,88° (c = 4,5; CHCI3) = 28% ee (R-Enantiomer);
211 mg 2,3-O-lsopropylidenglycerinsäuremothylesterausden Hydrolyseprodukten, [α]έ° = -4,99° (c = 6,3; CHCI3) = 29% e6 (S-Enantiomer);
Kp12 = 80 bis 850C
Ή-NMR-Spektrum (CDCI3):
1,32ppm (3H, s, CH3), 1,4ppm (3H, s, CH3), 3,69 ppm (3 H, s, OCH3), 4,09 ppm (2 H, m, CH2), 4,51 ppm (1 H, t, J 6 Hz, CH).
Analog Beispiel 1 unter Verwendung von 6 ml Lipaselösung SBL mikrowellen Ursprungs (60 U/ml). Dauer bis zum Erreichen des 57%igen Umsatzes (Verbrauch von 17,1 ml 0,1 M NaOH): 6h.
180mg 2,3-O-lsopropylidenglycerinsäuremethylester aus nichthydrolysierter Ausgangsverbindung, [a]o° = +12,36° (c = 4,65; CHCI3) = 71 % ee (R-Enantiomer);
140mg 2,3-O-lsopropylidenglycerinsäuremethylester aus den Hydrolyseprodukten, [α]ο° = -5,78° (c = 3,85; CHCI3) = 33% ee (S-Enantiomer).
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von enantiomeren Glycerinsäurederivaten der allgemeinen Formel I,
H2C - CH - COOR3
OR OR
OR OR
in der R1 und R2 Wasserstoff oder Acyl bedeuten, wobei Acyl aliphatische Acyle mit vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls halogensubstituiert sein können, oder Arylalkanoyl, insbesondere Phenacetyl, darstellt und R3niedere A'kyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß racemicche 2,3-Di-O-acylglycerinsäurealkylester der allgemeinen Formel II,
CH2- CH - COOR3
OR1 OR2
OR1 OR2
in der R1, R2, R3 die gleichen Bedeutungen wie in Formel I -jedoch kein Wasserstoff - haben, in einem wäßrigen System, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, in Gegenwart einer Lipase bei Temperaturen zwischen 0 und 803C bei einem durch Basenzugabe konstanten pH-Wert zwischen 5 und 9 bis zu einem berechneten Umsatz hydrolysiert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Liptasen solche tierischen, pflanzlichen oder mikrobiellen Ursprungs bzw. lipasehaltige Präparate, insbesondere Pankreatin, verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und2,dadurchgekennzeichnet,daßderpH-WertwährendderReaktion durch Basenzugabe vorzugsweise zwischen 6,8 und 8,5 gehalten wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Abhängigkeit vom gewünschten Enantiomeren bei einem Umsatz von etwa 40 bzw. 60% abgebrochen wird.
5. Verfahrennach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einerTemperatur zwischen 20 und 450C ausgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkalihydroxide, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, Ammoniak oder Amine sowie Salze schwacher Säuren, vorzugsweise Carbonate und Carbonsäuresalze, verwendet werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32271088A DD277700A1 (de) | 1988-12-06 | 1988-12-06 | Verfahren zur herstellung von enantiomeren glycerinsaeurederivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32271088A DD277700A1 (de) | 1988-12-06 | 1988-12-06 | Verfahren zur herstellung von enantiomeren glycerinsaeurederivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD277700A1 true DD277700A1 (de) | 1990-04-11 |
Family
ID=5604673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD32271088A DD277700A1 (de) | 1988-12-06 | 1988-12-06 | Verfahren zur herstellung von enantiomeren glycerinsaeurederivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD277700A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016153938A1 (en) * | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Biosynthetic Technologies, Llc | Ester compounds including triesters having terminal vicinal acyl groups |
| US20210198183A1 (en) * | 2018-04-23 | 2021-07-01 | Enzychem Lifesciences Corporation | Glycerol derivative, preparation method therefor, and immunomodulator comprising same as effective ingredient |
-
1988
- 1988-12-06 DD DD32271088A patent/DD277700A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016153938A1 (en) * | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Biosynthetic Technologies, Llc | Ester compounds including triesters having terminal vicinal acyl groups |
| US20210198183A1 (en) * | 2018-04-23 | 2021-07-01 | Enzychem Lifesciences Corporation | Glycerol derivative, preparation method therefor, and immunomodulator comprising same as effective ingredient |
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