DD277819A3 - Verfahren zur simultanen bestimmung der wirkkinetik von insulin - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur simultanen Bestimmung der allgemeinen oder individualspezifischen Insulinwirkkinetik, d. h. der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik, von therapeutischen Insulinpraeparaten allein aus der gemessenen Glukosekonzentration auf der Basis eines Modells des physiologischen Glukose-Insulin-Stoffwechsels. Das Verfahren ist unabhaengig von speziellen mess- und rechentechnischen Voraussetzungen und fuer beliebige Insulinformulationen und beliebige therapeutische Verabfolgungswege des Hormons einsetzbar. Dies wird dadurch erreicht, dass waehrend einer durch einen Mikrorechner gesteuerten experimentellen Testphase bei diabetischen Individuen nach erreichen und Aufrechterhalten einer initialen Glykaemie von 8-10 mmol/l die Insulinpruefloesung appliziert wird und anschliessend die glykaemische Reaktion ueber mehrere Stunden fortlaufend erfasst und im Mikrorechnersystem abgespeichert wird. Nach Beendigung der experimentellen Testphase werden die abgespeicherten Glukosekonzentrationswerte mit dem Mikrorechnersystem mittels eines mathematischen Algorithmus zur Beschreibung des physiologischen Glukose-Insulin-Regelsystems ausgewertet, wobei iterativ qualitativ und quantitativ gemaess allgemeiner oder individueller Parameterwerte des Modellalgorithmus diejenigen Insulinwirkprofile berechnet werden, die die Glukoseauslenkung bewirkt haben. Diese, auf der Basis des Glukose-Insulin-Modells bestimmten Insulinprofile repraesentieren die therapeutisch relevante Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von zu pruefenden Insulinpraeparaten.
Description
Gemäß SU-US 1011126 und USPS 4652547 wird dio Insulinwirkung im Blutzuckersenkungstest an gesunden Kaninchen durch Vorgieich,mit einer Insulinstandardlösung ermittelt, wobei den Tieren an /vvei aufeinanderfolgenden Tagen im Wechsol jeweils 0,2IE/kg der Prüf- und der Standardlosung subkutan injiziert werden und dio Absenkung der Glykämie nach 60, 120,180 und 240min gemessen wird. Aus der prozentualen Glykämiosenkung durch Standard- und Prüflosung wird die Insulinwirksamkeit der Prüflosung in Relation zur Standardlösung ermittelt. Obwohl dieses Verfahren grundsätzlich Aussagen /ur lnsulinwirk-,jmkuit in vivo gestattet, entsprechen dio Ergobnisso nicht den Erfordernissen moderner Verfahren iw Optiminrung der Insulinthorapio un\or Einsat/ von rechner- und modellgestutzten Strategien, da einerseits nur quali! Jtivo Aussagen möglich sind und andererseits bekannt ist, daß /wischen gesunden und diabetischen Individuen nicht /u vernachlässigende Unterschiede in der Insulinwirksamkeit bestehen. Darüber hinaus sind mit dieser Methode weder Aussagen /u den tatsachlichen Antlutungsprofilen des Insulins im biologischen Vorteilungsraum und damit /ur Insulinkon/entration, der zunehmend eine Bedeutung bei der Entwicklung der diabotesspozifischen Spätkomplikationen beigemessen wird, noch /ur präzisen zeitlichen Insulinwirkkinetik zu orziolen. Weiterhin ist das Verfahren /ur relativen Insulinwirkungsbestimmung in vivo auf den Vergleich mit einer bekannten Standardlösung eingeschränkt, wodurch eine Verallgemeinerung der Bestimmungsmethode fur beliebige Insuliniormulalior.on und andere therapeutische Verabfolgungswege wie z. B. intravenös oder peritoneal nicht gegeben ist. V\oitorhin sirtjdurcn Hirayama, H.; Kasaya, Y. ot al.: Pharmacokinetik approach for reconstraction of predetermined plasma insulin profiles by continous subcutaneous insulin infusion in depancreatized dogs, in J. Parmacokinetics Biopharmacontics, Hoft 11,1983, S. 595-609 und durch Gottesman, J. ot al.: Usoof glucose uptake and glucose clearance for the evaluation of insulin action in vivo, in Diabetes, Heft 33,1384, S. 184-191 verschiedene Verfahren zur Bestimmung quantitativer Profile der Insutinpharmakokinetik oder -dynamik bekannt geworden. Die Insulinpharmakokinetik, d. h. die Bestimmung dor Erscheinungs-, Vertoilungs und Abbauraion dos Insulins im biologischen Vorteilungsraum, wird entweder durch Messung der Insulinkonzentrationen oder dor Radioaktivität nach Verabfolgung unmarkierten oder narkiorten Insulins unter Verwendung von entsprechenden pharmakokinetischen Modellon dos Insulinstoffwechsels bestimmt. Nachteile dieser Verfahren sind, daß dio Messung der Insulinkonzentration einen hohon mothodischon Aufwand erfordert und insbosondoro bei diabolischen Individuen von einem konzentrationsabliängigen methodischen Meßfehler von 6 bis 36°o überlagert ist, was letztlich tu Fehlern in dor Bestimmung der Insulinpharmakokinetik von mehr als 100% fuhren kann.
Von Cobelli, C; Marie, A ot al.: Reconstaction of the rate of subcutaneous insulin by deconvolution, in Am. J. Physiol., Heft 253, 1987, S. 584-590 sind tracer kinotische Methoden beschrieben, dio zwar brauchbare pharmakokinotischo Resultate liefern, jedoch weder in dor klinischen Rputino noch in der tieroxporimentellon Praxis anwendbar sind und zudem einen hohen ökonomischen und vorsuchstochnischen Aufwand bedingen.
Dioso Verfahren nach Hirayama, H.; Gottesman, J. und Cobelli, C. besitzen außerdom den gemeinsamen Nachteil, daß sie keine Aussage zur therapeutischen bedeutsamen Pharmakodynamik, d.h. zur qualitativen und quantitativen Kinetik der Insulinwirkung, auf die Glykämio liefern.
Fur dio quantitative Ermittlung dor Pharmakodynamik dos Insulins ist durch USPS 4652547 ein Verfahren auf der Basis von sogenannten Glukoso clampTochniken bekannt goworden. Die Anwendung dieser Verfahren erlaubt prinzipiell die Bestimmung dos insulinstimuliorten Glukosoumsatzes mit hoher Präzision. Dio Motnode ist jedoch nicht dazu goeignet, die tatsächliche Insulinanflutung und somit dio Insulinpharmakokinetik ohne weitere Zusatzinformation zu beschreiben. AIIo bekannten Verfahren /ur Ermiülung der In-vivoWirkkinetik von therapeutischen Insulinformul&tionon weisen somit die Nachteile auf, daß sie einerseits keine quantitativen Aussagen zur Wirkkinetik dos Insulins zulassen und andererseits entweder nur dio Pharmakokinetik oder nur die Pharmakodynamik dos Hormons in vivo quantitativ /u boschreiben vermögen Es ist woitorhin durch Sal/sieder, E et al.: Kinetic modeling of the glucorogulatory system to improve insulin therapy, in IEEE Trans. Biomed. Eng., Hoft 32, 1985, S. 746-755 beschrieben, daß dio Wirkkinotik des Insulins individualspezifischon Abhängigkeiten nach dor therapeutischen Applikation unterliegt und somit dio Insulindosieiungen zweckmäßig fur jeden diabetischen Patienten individuoll zu adaptieren sind.
Hier/u wurden bereits von Hirayama, H.; Kasuya, Y. ot al.: Evaluation of the Botio model describing blood glucose responso for tho application to continous subcutaneous insulin infusion, in J. PharmacobioDyn , Heft 8, S. 808-818 und: The development of a non Manor model to describe tho blood glucoso responso for tho determination of prandial insulin infusion, in J. PharmacobioDyn , Heft 8, 1985, S.819-829 modellgrstutzto Vorfahren entwickelt, dio jedoch entweder, bedingt durch ihro Einfachheit, nicht die individuelle Dynamik der Insulinwirkkinotik wiedergeben oder bedingt durch ihro Komplexität, nicht dio individuelle Stoffwüchselsituation zu identifizieren gestatten und somit insgesamt fur eine individuelle Bestimmung der therapeutisch rolevanten Insulinpharmakokinctik und Insulinpharmakodynamik ungeeignet sind.
Durch Fischer, U. und Salzsicder, E.: Now technology in diabotes managment/Application of mathematical models, in Diabetes 1985 (Elsevioi Science Publishers 1986, S. 1036-1042) ist eine komplexe Modellvarianto zur Beschreibung dos physiologischen GlukosalnsulinRcgelsystems beschrieben. Das dort angegebeno Difforentialglcichungssystem laßt jedoch keinen Aufschluß auf dio Modifi/icrbarkoit /ur simultanen Bestimmung der Wirkkinotik von Insulin erkennen, da der zeitabhängige Faktor zur Beschreibung der Insulinwtrkkinctik und dessen Bestimmbarkeit nicht Gegenstand dieses Mo(JcIIs ist.
Das Ziel der Erfindung ist ein kostengünstiges und leistungsfähiges Verfahren zur qualitativen und quanitativon Bestimmung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik dec therapeutischen Insulinpraparate unter Berücksichtigung des Anflutprofils dos Pharmakons
Darlegung des Wetent der Erfindung
Die Aufgabo der Erfindung besteht darin, ein Vorfahren zur simultanen Bestimmung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik fur beliebige Insulinpraparato und fur beliebige therapeutische Verabfolgungswego dos Hormons /u entwickeln, welches os gestattet, allein aus gemessenen Glukosekon/entrationsproMon sowohl allgemeine* als .iuch individualisierte thorapiereluvanto Wirkkinetiken des Hormons herzuleiten
Erfindungsgemäß wird diose Aufgabe dadurch gelöst, daß zur Bestimmung der Wirkkinetik von Insulin mit einem Mikrorechner sy stern, das während einer Testphase on-line die kontinuierliche, konstante, intravenöse Infusion von Glukose und Insulin /ur Einstellung und Aufrechterhaltung einer initialen Glykämie von 8-12 mmol/1 gemessen beim ditibetischen Individuum steuert, dio gcmessonon Glukosekonzentrationswerto abspeichert. Von diesem Mikrorechnersystem wird danach bei konstanter Glykämie die nach Appliziereti dor Insulinprutlösur.q von 0,05 bis 0,5IE/kg am Patienten im Zeitraum bis maximal 24 Stunden stundlich gemessene reaktive Glukosekonzentr&tionskurve während einer anschließenden Auswertephase offline mittels einos mathematischen Algorithmus zur Boschreibung dos physiologischen Glukose Insulin Regelsystems, welcher von einem Oifferentialgleichungssystom mit den droi Zustandsgrößen, nämlich die Konzentrationen von Glukose (χι und Insulin (y), welche direkt gometson werden können, und die mütabolischen Raten der Glukose, die abhängig von ihrem eigenen Konzentrationsgradionten (u) sind, repräsentiert ist, schrittweise iterativ approximiert, wobei fur dio in jodein Berechnungsschritt gemessene Glukosekonzentrationsändorung dio dazu erforderliche Insulinmengo auf der Basis dos Glukose-Insulin-Modells berechnet wird. Zur Verifizierung der so berechneten Insu'inprofile werden in einem weiteren Borechnungsschritt die Reaktionen der Glukosekonzentration und der Insulinkonzentration auf dio berechneten Insulinprofilo mittels des mathematischen Modellalgorithmus bostimmt und mit den gemessenen Konzontrations verlauf er. der Glykämie und der Insulinämio verglichen. Dio Berechnung der Insulinprofile, die sowohl der Pharmakokinetik als auch die Pharmakodynamik der verabfolgten Insulinpruflosung repräsentieren, erfblgt dabei vorzugsweise auf der Basis allgemeiner Parattoterwerte des mathematischen Algorithmus dos Modells des physiologischen Glucose Insulin Regelsystems, wenn ein Insulinpräparat charakterisiert werden soll. Demgegenüber wird vorzugsweise auf dio individuellen Parameterwerte des mathematischen Algorithmus zurückgegriffen, wenn ein Insulinpräparat an den Insulinbedarf dos Patienten angepaßt werden soll.
Die Erfindung εοΐί anhand eines Ausfuhrungsbeispioles naher erläutert werden, wobei in diesem Beispiel dio individuelle Pharmakokinotik und Pharmakodynamik einer unbekannten Insulinpruflosung nach subkutaner Vorabfolgung dos Hormons ermittelt wird.
Das diabetische Individuum wird jur fortlaufenden Erfassung dor Glukosckonzcntration an das bettsoitigo Mikroiuchnersystem angeschlossen. Wahrend einer Testphase von 6 Stunden worden die Meßwerte der Glukosekonzentration dos Individuums im Mikrorechnorsystom fortlaufend gespeichert. Das Mikrorochnersystom steuert ein Glukose- und Insulinpumpsystem an, welches durch konstante, kontinuierliche, intravenöse Glukoseinfusion von 4 mg/kg min unit Insulininfusion von 1 rnE/kg min initial oino Glykämie von 11,5mmol/l oinstollt und aufrechterhält.
Nach etwa GOmir. vom Zeitpunkt der stabilen Glykamio ab wird zum Zeitpunkt .Null" 0,2IE/kg Insulinpruflosung subkutan in|iziort und die Reaktion dieser Insulinpruflosung auf die Glukosokonznntralion unter Beibehaltung der konstanten Infusion von Glukose und Insulin bis zum Zeitpunkt t 420min stundlich gemessen und im Mikrorechnersystem abgespeichert. Anschließend wird das diabolische Individuum vom Mikrorechnorsystom getrennt. In dor darauffolgenden Auswertephaso erfolgt offline dio Bestimmung der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik der applizicrtcn Insulinpruflosung erfindungsgomaß anhand dos abgespeicherten GlykamioproMs Dazu wordon dio zuvor ermittelten individuellen Paramoter des mathematischen Algorithmus dos Modells dos physiologischen Glukoselnsiilin-Rcgclsystems, welcher durch das Differentialgloichungssystem
x u G,.g
ύ (b, · b;l υ IjjY · I)1(I),. G,.j)
V ^V ' 1,.Jl) · l,.j
gekennzeichnet ist, gle.chfalls in das Mikrorechnorsyslem eingegeben
In diesem mathematischen Algorithmus repräsentieren
G,ig die zeilkonstanto exogene Infusionsworte von Glukose,
1,.J die zeitkonstanto exogene Informationsworto von Insulin in den Verteilungsraumon
l,,g(l) die zoitvariablolnsulininfusionsralo, welche entweder komploxon intravenösen Infusionsausfuhrungon oder Absorptionsrate von Injoktionsstellen als intravaskular entspricht
Dio Modollparameler b, die das Vorhalten dos diabolischen Stoffwochselsystems unter der Open-loop Insulin-Rogul'orung beschreiben, sind definiert als bj endogene Giukoso-Erschoinungsrato
b,, I); Paramoter fur die Abhängigkeit der endogenen Ncttoglukosobilanz υ von der Glukosekonzentration
b, Insulin/Glukose-Wirkfaktor
Außerdom ist in den analytischen Modollgleichungen der Rcgressionskoeffizioni k zur Beschreibung dos Insulinmetabolismus enthalten
Im ersten Berochnungsschriil gemäß Schema in Fig 1 wordon die fur dio in fortlaufenden Minuter uitorvallon gemessenen Blutglukosokonzentrationsauslonkungon, beginnend mit dom Zeitpunkt .Null" bis 360 min erf or dor lichen Insulinmengen, dio in jedem Zeitintervall dio Absenkung der Glykämie horvorgerufon haben, auf dor Basis des mathematischen Algorithmus dos Glukose-Insulin Modells intcraliv mittels numerischer Integration des Modollgloichungssystoms berechnot. Die berechneten Erse hoinungsraten des melabolisch effektiven Insulins (mE/kg min) sind in Fig 2 dargestellt. Zur Verifizierung dos berechneter Profils der Insulinwi/kkinetik gemäß Fig. 2 wird dieses Profil als Eingangsgröße für das Modcllgloichungssystem betrachtet und duich numerische Integration der Modollgloichungcn die Reaktion auf die Glykamio und dio Insulinämio mittels des Modells berechnet und mit den gemessenen Glukose und Insulinkonzontrationsverläufon verglichen. Die gemessene und borachnoto immunorcaktivo Insulinkon/entration in nmol/l sind nach subkutaner Injektion dor Insulinpruflosung zum Zeitpunkt .Null" in Fig 3 schematisch dargestellt Sowohl dio gemessenen und berechneten Glykamieprofile als auch dio Insulinkonzentrationen weisen eino exzellente Übereinstimmung auf, so daß das in Fig. 2 dargostcllto Insulinprofil in der Tat dio In vivo Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der subkutan verabfolgten Insulinpruflosung roprasontiert
Claims (2)
1. Verfahren zur simultanen Bestimmung der Wirkkinetik von Insulin mit einem Mikrorechnersystem, das während einer Testphase on-line die kontinuierliche, konstante, intravenöse Infusionen von Glukose und Insulin zur Einstellung und Aufrechterhaltung einer initialen Glykämie von 8 bis 12mmol/l beim diabetischen Individuum steuert, die gemessenen Glukosekonzentrationswerte abspeichert, dadurch gekennzeichnet, daß von diesem Mikrorechnersystem nach Einstellung der stabilen Glykämio die Applikation der Insulinprüf lösung von 0,05 bis 0,5 ΙΕ/kg gesteuert und die sich danach einstellenden glykämischen Reaktionswerte im Zeitraum bis maximal 24 Stunden stündlich gemessen und abgespeichert worden, daß in einer anschließenden Auswertephase off-line die in den fortlaufenden Minutenintervallen für die Glukosekonzentrationsänderung verantwortliche Insulinmenge mittels eines mathematischen Algorithmus eines Modells des physiologischen Glukose-Insulin-Regelsystems, welches von dem Differentialgleichungssystem
dx - u - G
df ~ u "ü
df ~ u "ü
-^- = -(b, + b2)u - b3y f b,(b0 - Ga,B)
dY_ -_, _ky.f 1,^(0 + lc>g
mit den drei Zustandsgrößen Glukosekonzentration x, Insulinkonzontration y und die metabolischen Raten der Glukose, die von ihrem eigenen Kuii/uniiüiionsgradienten u abhängig sind, beschrieben ist, schrittweise iterativ durch Approximation berechnet wird, und daß zur Verifizierung der so berechneten Insulinprofile in einem weiteren Berechnungsschritt die Reaktion der Glukosekonzentration und der Insulinkonzentration auf die berechneten Insulinprofile mittels des mathematischen Modollalgorithmus bestimmt und mit den gemessenen Konzentrationsverläufen der Glykämie und der Insulinämie verglichen werden.
2. Verfahren zur simultanen Bestimmung der Wirkkinetik von Insulin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Insulinprofile, die sowohl Pharmakokinetik als auch Pharmakodynsmik der verabfolgten Insulinprüf lösung repräsentieren, gemäß gemessener Glukoseauslenkung auf der Basis allgemeiner Parameter des mathematischen Algorithmus des Modells des physiologischen Glukosolnsulin-Regelsyslems berechne» werden, wenn ein Insulinpräparat charakterisiert werden soll, und vorzugsweise auf der Basis der individuellen Parameter des Algorithmus, wenn ein Insulinpräparat an den Insulinbedarf des Patienten angepaßt wird.
Hierzu 2 Seiten Zeichnungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft oin Verfahren /ur simultanon Bestimmung der Wirkkinelik, d.h. der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik, von Insulin auf der R.isis eir.es Modells des naturlichen Glukose-Insulin Stoffwechsels, wobei die Wirkkinotik allein aus gemessenen Glukoseprofilon hergeleitet wird und somit unabhängig von spezifischen moßtechnischen Voraus5"t/iingcn fur alle therapeutischer, Vorabfolgungswege und fur beliebige Formulationen (Jos Hormons eingosot/t werden kann
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Das Gesundheitswesen aller Industrieländer ist mit einer steigenden Zahl von Diabetikern konfrontiert, dio /it Aufrechterhaltung des Stoffwechsels und damit dor Lebensfunktion der standip-.n Zufuhr körperfremden Insulins bedürfen. Es ist bekannt, daß durch mehrmalige tägliche Injektionen dos Hormons die lobons- und Arbeitsfähigkeit der Patienten aufrechterhalten werden können. Das Lebcnsschicksal der Mehrzahl c'or botroffunen Pationton ist abor von einer gogonuber dem übrigen Bovolkvrungsdurchschniti deutlich erhöhten Multimorbiditat, Fruhinvaliditat und Ex/ossmortalitat bestimmt. Es ist wuitorhin bekannt, daß sowohl dio Zeitspanne bis /um Auftreten der diabetesspe/ifischen Komplikationen als auch deren Schweregrad von der Gute der individuollon Stoffwechsolfuhrung abhangig sind. Daher gewinnen Verfahren /ur Optimierung der Insulinthcrcpio zunehmend an Bedeutung. Eino Schlüsselstellung nimmt dabei uio Entwicklung und der Einsat/ von Insulinpraparaton mit physiologisch relcvariton Verteilungs- und Wirkprofiion und dornn individuollo Anpassung an den aktuellen Insulinbodarf der Patienten ein. Dio individuelle Anpassung eifordorl ober notwendig die genaue Kenntnis der Invivo-Wirkkinetik, d. h. der Pharmakokinotik und der Pharmakodynamik der mittels Ein/elinjohtionen oder mittels Insuiinpumpvorrichtungen in das Unterhautgetvebc (subkutan!, in das Blutgofaßsystom (intravenös) oder in dio B.uichhohle (poritoncal) verabfolgten Insulindosen
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| DD31787788A DD277819A3 (de) | 1988-07-13 | 1988-07-13 | Verfahren zur simultanen bestimmung der wirkkinetik von insulin |
| DK140489A DK140489A (da) | 1988-07-13 | 1989-03-21 | Fremgangsmaade til simultan bestemmelse af insulins virkning |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD31787788A DD277819A3 (de) | 1988-07-13 | 1988-07-13 | Verfahren zur simultanen bestimmung der wirkkinetik von insulin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD277819A3 true DD277819A3 (de) | 1990-04-18 |
Family
ID=5600911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DD31787788A DD277819A3 (de) | 1988-07-13 | 1988-07-13 | Verfahren zur simultanen bestimmung der wirkkinetik von insulin |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD277819A3 (de) |
| DK (1) | DK140489A (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19632371A1 (de) * | 1996-08-10 | 1998-05-20 | Eckhard Dipl Phys D Salzsieder | Verfahren und Anordnung zur Bestimmung individualspezifischer insulinwirkäquivalente körperlicher Aktivität |
| EP1278564B2 (de) † | 2000-05-03 | 2013-11-20 | Universiteit Gent | System zum adaptiven Verabreichen einer Arznei |
-
1988
- 1988-07-13 DD DD31787788A patent/DD277819A3/de unknown
-
1989
- 1989-03-21 DK DK140489A patent/DK140489A/da not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19632371A1 (de) * | 1996-08-10 | 1998-05-20 | Eckhard Dipl Phys D Salzsieder | Verfahren und Anordnung zur Bestimmung individualspezifischer insulinwirkäquivalente körperlicher Aktivität |
| EP0824240B1 (de) * | 1996-08-10 | 2003-06-04 | Eckhard Dr. Salzsieder | Verfahren und Anordnung zur Bestimmung individualspezifischer Insulinwirkäquivalente körperlicher Belastung |
| EP1278564B2 (de) † | 2000-05-03 | 2013-11-20 | Universiteit Gent | System zum adaptiven Verabreichen einer Arznei |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK140489A (da) | 1990-01-14 |
| DK140489D0 (da) | 1989-03-21 |
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