DD279013A5 - Verfahren zum herstellen von sertralin-zwischenverbindungen - Google Patents
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Abstract
Ein neues, dreistufiges Verfahren zum Herstellen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon ist offenbart, welches (1) das Reduzieren von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersaeure zu 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersaeure, (2) das folgende Umwandeln der als Zwischenprodukt in der ersten Stufe gebildeten Hydroxysaeure zu 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon und (3) das anschliessende Umsetzen zum gewuenschten Endprodukt einschliesst. Das 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-napthalinon fuehrt letztlich zu cis-(1S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin (Sertralin), das im Bereich der medizinischen Chemie als bevorzugtes Antidepressivum bekannt ist. Die vorgenannten Verbindungen 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon und 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersaeure sind beide neu. Es ist ein neues Verfahren zum direkten Ueberfuehren von 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon in 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon offenbart, sowie ein alternatives neues Verfahren zum direkten Umsetzen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersaeure in dieses selbe, als Schluesselverbindung fungierende Zwischenprodukt.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues und zweckmäßiges Verfahren zum Herstellen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon als Zwischenprodukt bei der Herstellung des als cis-(1S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin (Sertralin) bekannten Antidepressivums. Als Zwischenverbindungen werden Verbindungen wie 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure und 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon eingesetzt. Die Erfindung umfaßt ein neues Verfahren, um sowohl 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure als auch 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon direkt in das oben erwähnte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon umzuwandeln.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Den bekannten Stand der Technik betreffend ist im US-Patent 4.536.518 von W. M. Welch Jr. et al. wie auch in der Veröffentlichung von W. M. Welch Jr. et al., erschienen im Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27, Nr. 11, S. 1508 (1984), ein Verfahren zum Herstellen bestimmter 4-(substituiertes Phenyl)-4-(fakultativ substituiertes Phenyl)-Buttersäuren beschrieben worden, worin der fakultative Substituent immer ein anderer als Alkoxy ist. Es ist gezeigt, daß diese jeweiligen 4,4-Diphenylbuttersäure-Derivate als Zwischenprodukte von Wert sind, die zu verschiedenen Antidepressiva-Derivaten von cis-4-Phenyl-1,2,3,4-tetiahydro-1-naphthalinamin führen, cis-(1S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinamim (Sertralin) eingeschlossen, das in dieser Reihe eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist. Das bereits bekannte Verfahren, das in den vorgenannten Veröffentlichungen von W. M.Welch Jr. et al. offenbart ist, umfaßt das Synthetisieren der gewünschten 4,4-Diphenylbuttersäure-Zwischenprodukte in einer Vielzahl von Schritten, wobei von dur entsprechenden Benzophenon-Verbindung ausgegangen wird. Beispielsweise wird die geeignete substituierte Benzophonon-Ausgangsverbindung zuerst einer basenkatalysierten Stobbe-Kondensation mit Diethylsuccinat unterworfen, gefolgt von Hydrolyse und Decarboxylierung mit 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure, wobei die entsprechende 4,4-Diphenylbut-3-ensäure gebildet wird, welche daraufhin durch katalytische Hydrierung oder durch den Einsatz von lodwasserstoffsäuro und rotem Phosphor reduziert wird, wobei schließlich die entsprechende 4,4-Diphenylbuttersäure-Zwischenverbindung anfällt.
Ziel der Erfindung
Erfindungsgemäß wird jetzt ein neues und verbessertes Verfahren zum Herstellen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon zur Verfügung gestellt, dessen Wert als Zwischenverbindung, wie hier voranstehend diskutiert bekannt ist, und zwar durch eine neuartige Darstellungsmethode, die von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure ausgeht, wobei man das gewünschte Endprodukt leicht in reiner Form und in hoher Ausbeute erhält.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren werden durch eine neue Darstellungsmethode erhalten, welche die Schritte umfaßt:
(a) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure mit der Formel
O g
Z-C-CH2CH2COOH <'>/
worin Z 3,4-Dichlorphenyl ist, wird in einem polaren protischen Solvens oder in einem aprotischen Solvens bei einer Temperatur von etwa 00C bis etwa 1000C der selektiven Einwirkung eines Carbonylgruppen reduzierenden Agens unterworfen, bis die Reduktion zur gewünschten 4-(3,4-Dichlorphenyi)-4-hydroxybuttersäure-Zwischenverbindung im wesentlichen vollständig ist.
(b) Die als Zwischenverbindung in Stufe (a) gebildete Hydroxysäure wird in die entsprechende Dihydro-2(3H)-furanon-Verbindung mit der Formel
(ID,
worin Z wie voranstehend definiert ist, überführt.
Auf diese Weise wird eine Verbindung wie 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure in die neuen Zwischenprodukte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure bzw. 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon überführt.
Dementsprechend ist auch die neue in Stufe (b) gebildete gamma-Butyrolacton-Verbindung innerhalb des die Erfindung abdeckenden Bereichs enthalten, welche als Zwischenverbindung für die Herstellung des hier voranstehend beschriebenen Endprodukts von Wert ist. Die vorliegende Erfindung umfaßt deshalb die neue 5-(substituiertes Phenyl)-dihydro-2(3H)-furanon-Verbindung mit der Formel
7 Λ
(III)
worin Z 3,4-Dichlorphenyl ist, d. h. die als 5-(3,4-Dichlnrphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon bezeichnete Verbindung. Zusätzlich umfaßt d'.k Erfindung innerhalb ihres Rahmens die neue mit 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure bezeichnete Verbindung, die al j Ausgangssubstcnz des Schritts (b) verwendet wird, um die vorgenannte neue gamma-Butyrolacton-Zwischenverbindung per se zu bilden. Dementsprechend umfaßt die vorliegende Erfindung auch die neue Hydroxysäure-Verbindung mit der Formel:
OH
und deran Alkalimetall- und Amin-Additionssalze, worin Z 3,4-Dichlorphenyl ist. Diese spezielle Säure ist die Ausgangssubstanz mit Schlüsselfunktion im Schritt (b), die als wertvolle Zwischenverbindung bei der Synthese fungiert, die schließlich zu Sertralin führt.
Offenbart innerhalb des diese Erfindung abdeckenden Gebietes wird ein neues Verfahren zum direkten Umwandeln von 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2-(3H)-furanon in 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon, wie auch ein alternatives, neues Verfahren zum Überführen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure direkt in dasselbe Zwischenprodukt mit Schlüsselfunktion. Insbesondere umfaßt das neue Umwandlungsverfahren das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
Cl
worin R
oder
(VI)
(V)
•c A
-CH2CH2COOH
(VII)
ist, mit Benzol im Überschuß dieses Reagens als Solvens oder in einem reaktionsinerten organischen Solvens in Gegenwart eines protischen oder lewissauren Katalysators bei einer Temperatur von etwa -20°C bis etwa 18O0C, bis die Alkylierung des Benzols durch entweder die vorgenannte Hydroxysäure oder die entsprechende gamma-Butyrolacton-Verbindung und der folgende Ringschluß zum gewünschten Ringketon-Endprodukt im wesentlichen vollständig sind. Auf diese Weise wird eine bekannte Verbindung wie die schließlich wichtige Ausgangssubstanz, bei der'... oich um 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure handelt, leicht über die neuen Zwischenprodukte, nämlich 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure oder 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon auf äußerst einfache Weise in 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon überführt. Wie weiter oben ausgeführt, ist das letztgenannte Endprodukt als wertvolles Zwischenprodukt, einsetzbar bei der Herstellung des Antidepressivums Sertralin, bekannt.
Bezüglich des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reduktion von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure zu 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure in Stufe (a) durch Einsatz eines Carbonylgruppen reduzierenden Agens ausgeführt, das zur Reduktion eines Ketons in Gegenwart einer Carbonsäuregruppe oder eines Salzes davon fähig ist. Diese Kategorie umfaßt Alkalimetallborhydride und verwandte Reageniien, Aminoborane und von Lithiumaluminiumhyc'.rid abgeleitete Reagentien und Dialkylaluminiumhydrid-Reagentien. Im allgemeinen wird der Reduktionsschritt in einem polaren protischen oder in einem aprotischen Solvens bei einer Temperatur von etwa O0C bis etwa 1000C ausgeführt, bis die Rsdukiionsreaktion unter Bildung der gewünschten 4-Hydroxyverbindung im wesentlichen vollständig ist. Bevorzugte polare protischf: Solventicn für die damit zusammenhängende Verwendung umfassen Wasser und niedere Alkanole (C1-C4) wie Methanol, Ethanol und Isopropanol usw., während bevorzugte aprotische Solventien Acetonitril, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol und ähnliches umfassen. Der letztgenannte Solventien-Typus ist dann besonders bevorzugt, wenn andere Reagentien als die Alkalimetallborhydride eingesetzt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt die Verwendung eines Alkalimetallborhydrids wie Natriumborhydrid oder ähnliches in einem polaren protischen Solvens wie Wasser bei einer Temperatur von etwa 5O0C bis etwa 750C. Der pH für die Umsetzung in einem derartigen Solvens-Medium wird normalerweise im Bereich von etwa pH 6 bis etwa pH 12 liegen. Die als Ausgangssubstar.z eingesetzte Ketosäure wird in Wasser gelöst, das eine ausreichende Menge Alkalimetallhydroxyd »jnthtL't, um den pH innerhalb des vorgenannten, gewünschten pH-Bereichs zu halten. Wenn die Umsetzung vollständig abgelaufen ict, wird das gewünschte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxy^uttersäure-Zwischenprodukt nach einem üblichen Verfahren bequem aus der Reaktionsmischung isoliert oder als solches (d.h. in situ) in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt, ohne daß ein weiteres Behandeln notwendig wäie. Wenn die Umsetzung in einem wäßrigen Lösungsmittelmedium wie oben beschrieben (pH 6) durchgeführt wird, wird das Hydroxysäure-Endprodukt normalerweise in Form eines Alkalimetallsalzes vorliegen.
Die als Zwischenprodukt in Stufe (a) gebildete Hydroxysäure wird dann in die entsprechende gamma-Butyrolacton-Verbindung mit der Strukturformel (III) überführt, indem man erst die Hydroxysäure wie oben aufgezeigt aus der Reaktionsmischung isoliert und danach diese Säure in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Solvens auf eine Temperatur im Bereich von etwa 550C bis etwa 150°C erhitzt, bis die Umwandlung zu der vorgenannten Lacton-Verbindung im wesentlichen vollständig ist. Bevorzugte aromatische Kohlenwasserstoff-Solventien für diesen Zweck umfassen diejenigen, die sechs bis acht Kohlenstoffatome besitzen, wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche. Benzol ist in diesem Zusammenhang besonders bevorzugt. Altr /iativ wird die Umwandlung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure, die in der Stufe (a) gebildet wird, in die er sprechende gamma-Butyrolacton-Verbindung, die in Stufe (b) gebildet wird, durch Erhitzen der Hydroxysäure in situ in einem wäßrigen, sauren Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 1Ü0°C bewirkt, bis die Umsetzung zur Lacton-Verbindung mit der Strukturformel (III) im wesentlichen vollständig ist. Das wäßrige, saure Lösungsmittelmedium wird vorzugsweise dadurch erhalten, daß man das in Stufe (a) erhaltene, warme alkalische Lösungsmittelmedium ansäuert; das letztgenannte Medium enthält als Ausgangssubstanz auch die als Zwischenprodukt angefallene Hydroxysäure mit der Strukturformel (IV), die davor in situ gebildet worden war. Die zum Ansäuern bevorzugte Säure ist in diesem Zusammenhang entweder Salzsäure oder Schwefelsäure, und der Heizschritt (b) wird bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 550C bis etwa 8O0C ausgeführt, bis die Lactonisierung im wesentlichen vollständig ist. Nach Abschluß dieser Stufe wird das schließlich entstandene Reaktionsgemisch langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf übliche Weise granuliert, und die gewünschte 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon-Verbindung wird im Anschluß daran vorzugsweise unter
Zuhilfenahme von Saugfiltration und ähnlichem oder ansonsten durch Extraktion mit einem Solvens wie Methylonchlorid, das sich auch für die nächste Stufe anbietet, aus der Mischung isoliert.
Bezüglich des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die in Stufe (a) gebildete Hydroxysäure, nämlich 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure oder die in Stufe (b) gebildete gamma-Butyrolacton-Verbindung, nämlich 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon, jeweils der Reaktion mit Benzol in einem Überschuß dieses Reagens als Solvens oder in einem reaktionsinerten organischen Solvens in Gegenwart eines protischen oder lewissauren Katalysators bei einer Temperatur von etwa -2O0C bis etwa 18O0C unterworfen, bis die Alkylierung des Benzols durch entweder die vorgenannte Hydroxysäure oder die entsprechende gamma-Butyrolacton-Verbindung und der sich anschließende Ringschluß zum gewünschten Ringketon-Endprodukt, nämlich 4-(3,4- Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon, im wesentlichen vollständig sind. Bevorzugte reaktionsinerte organische Solventien für die diesbezügliche Verwendung als Cosolventien umfassen dieselben Solventien, die für Stufe (c) des dreistufigen Verfahrens eingesetzt werden, wobei die am meisten bevorzugten zu dieser Gruppe gehörenden Solventien Methylenchlorid und o-Dichlorbenzol sind. Bevorzugte protische oder lewissaure Katalysatoren für diese spezielle Reaktion umfassen (ohne darauf beschränkt zu sein) Schwefelsäure, Trifluormethansulfonsäure, Fluorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Aluminiumchlorid, Phosphorpentachlorid, Titantetrachlorid und verschiedene saure lonenaustausch-Harze, wobei die am meisten bevorzugten zu dieser Gruppe gehörenden Katalysatoren die vier zuerst genannten protischen Säuren sind. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser speziellen Reaktion liegt das Molverhältnis von der Hydroxysäure oder dem als Ausgangssubstanz eingesetzten gamma-Butyrolacton zum Benzol-Reagens und dem sauren Katalysator im Bereich von etwa 1,0:1,0 bis etwa 1,0:20,0 bzw. von etwa 1,0:0,1 bis etwa 1,0:90,0, wobei die am meisten bevorzugten gamma-Butyrolacton/Benzol/saurer Katalysator-Verhältnisse im Bereich von etwa 1,0:6,0:0,1 bis etwa 1,0:10,0:90,0 liegen. In der Praxis wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15°C bis hinaus zu etwa 145°C durchgeführt, wobei der am meisten bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 15 und 100cC liegt. Handelt es sich bei dem eingesetzten sauren Katalysator um eine protische Säure wie Schwefelsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Methansulfonsäure, so liegt der bevorzugte Temperaturbereich im allgemeinen zwischen etwa 15 und 1000C, wie oben erwähnt, und am meisten bevorzugt zwischen etwa 20 und 100°C. Handelt es sich bei der eingesetzten protischen Säure um Fluorwasserstoffsäure, liegt der bevorzugte Temperaturbereich im allgemeinen zwischen etwa 15 und 1000C, wie oben erwähnt, und am meisten bevorzugt zwischen etwa 15 und 3O0C für die auf der Hand liegenden Zwecke der Erfindung. Wenn dieser Schritt abgeschlossen ist, wird das gewünschte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon leicht auf für diese Art Reaktion gängige, übliche Weise gewonnen. Auf diese Weise ist das neue einstufige, alternative erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon aus entweder 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2-(3H)-furanon oder 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure dann vollständig.
Die letztlich wichtige Ausgangssubstanz 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure, die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigt wird, ist eine bekannte Verbindung, die von Fachleuten leicht synthetisiert werden kann, wobei man von gebräuchlichen chemischen Reagenzien ausgeht und übliche Methoden der organischen Synthese anwendet. Beispeilsweise läßt sich diese spezielle Verbindung leicht durch Einsatz des Verfahrens von E. A. Steck et al. herstellen, wie es im Journal of the American Chemie? I Society, Bd. 75, S. 1117 (1953) beschrieben ist.
Das4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonwirdindasracemischecis-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tctrahydro-1-naphthalinamin umgewandelt, bevor es schließlich durch die vielstufige Darstellungsmethode des zum Stand der Tee hnik gehörenden Verfahrens, bereits früher von W. M. Welch Jr. et al. im US-Patent Nr. 4.536.518 und im Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27, Nr. 11, S. 1508 (1984), beschrieben, in das gewünschte cis-(1S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin überführt wird. Darüber hinaus stellt der erfindungsgemäße Weg zusätzlich ein einzigartiges, einstufiges Verfahren zum direkten Umwandeln von entweder 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure oder von 5·(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2-(3H)-furanon in 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon zur Verfugung, welches dann wie oben dargestellt in Sertralin überführt wird.
Folglich stellt das neue erfindungsgemäße Verfahren ein einzigartiges Verfahren zur Verfügung, was in Hinblick auf die Leichtigkeit der Synthese und die aufzubringenden, stark gesenkten Kosten eine größere Verbesserung darstellt. Zusätzlich erbringt der erfindungsgemäße Weg eine weitere Zeit- und Geldersparnis, da er die direkte Gewinnung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon aus einem der beiden neuen Zwischenverbindungen der vorliegenden Erfindung ermöglicht.
Ausführungsbeispiele
Baispiel 1
Eine Probe voi 193g (0,781 mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure (E. A. Steck et al.. Journal of the American Chemical society, Bd.75, S. 1117 [1953]) wurde in einem Reaktionskolben mit 772 ml Wasser aufgeschlämmt und auf 70-800C erhitzt, während 70 ml 15 N wäßriges Natriumhydroxid (1,05 mol) langsam über einen Zeitraum von einer halben Stunde so zugesetzt wurden, daß der pH des Systems in einem Bereich von 10,7-11,9 gehalten wurde. Der pH-Wert der entstandenen dunkelbraunen Lösung betrug pH 11,7 (bei 75°C), und zu diesem Zeitpunkt wurde hierzu im Verlauf eines Zeitraums von einer halben Stunde eine Lösung gegeben, die aus 10,35g (0,272mol) Natriumborhydrid, gelöst in 52,2ml Wasser, enthaltend 0,53ml 15N wäßriges Natriumhydroxid (0,008 mol), bestand. Nachdem dieser Schritt abgeschlossen war, wurde die gebildete Reaktionsmischung bei dieser selben Temperatur weiter für einen Zeitraum von 45 Minuten gerührt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse (DC) einer zu diesem Zeitpunkt entnommenen Probe zeigte das vollständige Fehlen des Ketosäure-Ausgangsmaterials. Diese Lösung enthielt nun 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure in Form des Natriumsalzes.
Ein Anteil von 50ml der obigen alkalischen Lösung (5VoI.-%) wurde dann dem Reaktionskolben entnommen und mit Eis auf 0-100C gekühlt, während der pH durch Zusatz von 5 N Salzsäure cuf 1,0 eingestellt wurde (wobei die Temperatur durchgehend während des Verlaufs dieses Zugabeschritts unterhalb von 10°C gehalten wurde). Nach Abschluß dieses Schritts wurde die entstandene Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Extrakte wurden daraufhin vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nachdem das Trockenmittel durch Filtration und das Solvens durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt worden waren, erhielt man 10g 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure in Form eines braun-orangefarbenen, öligen Rückstands. Das letztgenannte Material wurde anschließend in 40ml Diethylether gelöst, und zu dieser Lösung gab man auf einmal eine Lösung aus 9,05g (0,05 mol) Dicyclohexylamin, gelöst in 30 ml Diethylether. Die sich bildende, kristalline Suspension wurde dann für einen Zeitraum von einer Stunde gerührt und auf 1O0C gekühlt. Auf diese Weise erhielt man leicht das entsprechende kristalline Dicyclohexylamin-Salz, das daraufhin mit Hilfe von Saugfiltration gewonnen, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde, und es fielen schließlich 9,6g reine 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure (in Form des Dicyclohexylamin-Salzes) an, Smp. 152-1540C. Umkristallisieren der letztgenannten Substanz (9,4g) aus F.thylacetat (300ml) ließ den Schmelzpunkt nicht ansteigen.
Eine Mischung, bestehend aus 370,62g (1,5mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure (E. A.Steck et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 75, S. 1117 [1953]) und 1,505 Litern demineralisiertem Wasser wurde gerührt und auf 70-8O0C erhitzt, während 130ml 15N wäßriges Natriumhydroxid und 47,5ml 1,5N wäßriges Natriumhydroxid nach und nach portionsweise hierzu zugefügt wurden. Die Gesamtzeit, die für das vollständige Auflösen erforderlich war, betrug annähernd eine Stunde, und der pH-Wert dsr entstandenen, dunkelbraunen Lösung betrug pH 10,73 (bei 780C). Diese Lösung wurde dann in einen 5 Liter fassenden Flanschkolben überführt, und die Temperatur wurde bei etwa 65°C (±3°C) gehalten, während eine Lösung aus 19,86g (0,525mol) Natriumborhydrid, gelöst in 100,3ml demineralisiertem Wasser, das 1,03ml 15N wäßriges Natriumhydroxid enthielt, im Verlauf eines Zeitraums von 44 Minuten zugetropft wurde. Nachdem dieser Vorgang abgeschlossen war, wurde die gebildete Reaktionsmischung für einen Zeitraum von annähernd zwei Stunden weiter bei dieser Temperatur gerührt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse (DC) einer sechs Minuten nach Beendigung des Zugabeschritts genommenen Probe zeigte das vollständige Fehlen des Ketosäure-Edukts. Diese Lösung enthie nun 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure in Form des Natriumsalzes. Sie wurde als solche (nämlich in situ) in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt, ohne daß die Isolierung des Produkts notwendig war.
Die warme, wäßrige alkalische Lösung, die 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure enthielt, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde gerührt und auf 57-620C erhitzt, während 5,8N Salzsäure (436ml) langsam im Verlauf eines Zeitraums von 65 Minuten hierzu zugetropft wurden, wobei man während der ersten halben Stunde des Zugabschritts besondere Vorsicht walten ließ, da sich ein Schaum bildete. Nachdem dieser Schritt beendet war, wurde die gebildete Reaktionsmischung aus Öl und angesäuertem Wasser kräftig gerührt und für einen Zeitraum von vier Stunden auf 65-70°C erhitzt, bevor man sie auf Raumtemperatur (etwa 200C) abkühlen ließ. Dünnschichtchromatographische Analyse von Proben, die der Mischung nach 1,2,2,5 und 3,5 Stunden nach Beginn des letzten Heizschrittes entnommen worden waren, zeigten, daß die Umsetzung der Hydroxysäure zum Lacton nach 3,5 Stunden vollständig war. Die schließlich gebildete Mischung ließ man nach und nach abkühlen und über Nacht während eines Zeitraums von etwa 16 Stunden granulieren, und der so erhaltene, weiß gefärbte Niederschlag wurde anschließend durch Saugfiltration gewonnen und daraufhin mit zwei 80-ml-Portionen demineralisiertem Wasser gewaschen. Nach einem ersten Trocknen an der Luft auf dem Filtrationsrichter und anschließendem Trocknen im Vakuum bei 460C in einem Vakuumofen über Nacht (etwa 16 Stunden lang) erhielt man schließlich 320g (92%) reines 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon, Smp. 64-65°C.
In einen 25ml fassenden Reaktions-Rundkolben, versehen mit einem Rückflußkühler, gab man 8,0g (0,083mol) Methansulfonsäure. Diese Verbindung wurde dann auf 950C erhitzt, und bei dieser Temperatur wurde eine Lösung aus 1,0 g (0,004mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (dem Produkt des Beispiels 3), gelöst in 2ml (0,022mo!) Benzol im Verlauf eines Zeitraums von 20 Minuten zugetropft. Nachdem dieser Schritt abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung bei 950C sieben Stunden lang gerührt und dann abgekühlt und auf 60g Eis invers abgeschreckt. Als sich die abgeschreckte Reaktionpmischung auf Umgebungstemperatur (etwa 200C) aufgewärmt hatte, wurde sie mit drei 30-ml-Portionen Diethylether extrahiert. Die abgetrennten Etherphasen wurden dann vereinigt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung rückgewaschen und im Anschluß daran über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trockenmittel abfiltriert und das Solvens unter vermindertem Druck abgedampft worden war, erhielt man schließlich ein Öl als Rückstand, das sich als rohes 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2 H)-naphthalinon erwies. Diese Substanz wurde anschließend unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel über 20g Silicagel (70-230mesh) chromatographiert. Auf diese Weise erhielt man schließlich 724mg (62%) reines 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2 H)-naphthalinon, das in jeder Hinsicht mit dem Produkt des Beispiels 1 (E) des US-Patents 4.536.518 identisch war.
In einen 20ml fassenden Reaktionskolben mit rundem Boden, versehen mit einem Rückflußkühler, wurden 1,0g (0,004mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (das Produkt des Beispiels 3), 4ml (0,045mol) Benzol und 5ml 96%ige Schwefelsäure (0,094mol) eingefüllt, die alle bei Umgebungstemperatur (etwa 2O0C) zugegeben wurden. Die gebildete Reaktionsmischung wutde dann eine Stunde lang auf 950C und dann 1,5 Stunden lang auf 1400C erhitzt. Nach Abschluß dieses Schritts wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann auf 40g Eis invers abgeschreckt. Nachdem die gebildete wäßrige Mischung 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das schwachgrüne, feste Produkt mittels Saugfiltration isoliert und an der Luft bis zur Gewichtskonslanz getrocknet. Auf diese Weise erhielt man schließlich 740mg (63%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon von guter Qualität, das nur eine Spur 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure enthielt, wie sich bei einer dünnschichtchromatographischen Analyse und aus den Daten der kernmagnetischen Resonanz von Protonen bei hohem Feld und von Kohlenstoff ergab.
In einen 250ml fassenden runden Reaktionskolben, versehen mit einem Rückflußkühler, wurden 10g (0,04mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (das Produkt des Beispiels 3), 20ml (0,22mol) Benzol und 80g (0,830mol) Methansulfonsäure bei Raumtemperatur (etwa 200C) eingefüllt. Dann wurde die Reaktionsmischung 20 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Nach Ende dieses Schritts wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde die Reaktion durch Gießen auf 200g Eis abgebrochen. Nun wurden 50ml Methylenchlorid zugegeben, und der pH der wäßrigen Phase wurde mit 167ml 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf 11,3 eingestellt. Eine weitere 50-ml-Portion Methylenchloi id wurde dann der basisch gemachten wäßrigen Mischung zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde nochmals mit 50ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann einer Destillation unter Atmosphärendruck unterworfen, um das Solvens zu entfernen. Während der Destillation wurde das Methylenchlorid außerdem durch insgesamt 50ml Hexan und 75ml Isopropylether verdrängt. Als das Gesamtvolumen des verbliebenen Rückstandes auf etwa 90ml verringert worden war, ließ man die Reaktionslösung unter beständigem Rühren auf Umgebungstemperatur abkühlen. Nachdem man hierbei (d. h. bei etwa 2O0C) 18 Stunden lang gerührt hatte, isolierte man das hellgelbe, feste Produkt durch Saugfiltration und trocknete es an der Luft bis zur Gewichtskonstanz. Auf diese Weise erhielt man schließlich 7,24g (62%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon von guter Qualität.
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß anstelle von Methansulfonsäure Polyphosphorsäure als saurer Katalysator verwendet wurde, wobei dieselben molaren Proportionen wie zuvor eingesetzt wurden. In diesem Falle war das erhaltene entsprechende Endprodukt ebenfalls reines 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon. Ähnliche Ergebnisse erhielt man auch, wenn man Phosphorpentoxid, Aluminiumchlorid und Titantetrachlorid anstelle von Methansulfonsäure jeweils einzeln einsetzte und dabei wieder dieselben Molverhältnisse anwandte wie zuvor.
Ein Anteil von 25 ml der wäßrigen, alkalischen Lösung, die 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure (5,0g, 0,018 mol) enthielt, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde mit 25 ml Methylenchlorid versetzt, und der pH der wäßrigen Phase wurde mit 96%iger Schwefelsäure (1,5ml) auf 1,0 eingestellt. Die beiden Phasen wurden dann getrennt, und der entstandene organische Extrakt wurde in einen 100ml fassenden Reaktionskolben mit rundem Boden überführt, der mit einer Destillations-Apparatur versehen war. Nun wurden 25ml (0,28mol) Benzol zugesetzt, und das Methylenchlorid-Solvens wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt. Daraufhin wurden weitere 25ml 96%ige Schwefelsäure (0,48mol) und 5ml (0,056mol) Benzol zum verbliebenen Rückstand gegeben, und der dies enthaltende Reaktionskolben wurde daraufhin mit einem Rückflußkühler verbunden, nachdem zuerst die Destillations-Apparatur entfernt worden war. Die im Kolben befindliche Reaktionsmischung wurde dann eine Stunde lang auf 950C und dann drei Stunden lang auf 135 C erhitzt. Nach Beendigung dieses Schritts wurde die gebildete Mischung auf Umgebungstemperatur (etwa 2O0C) abgeküi nul dann auf 200g Eis invers abgeschreckt. Die gebildete, wäßrige Phase wurde als nächstes zweimal mit Methylenchlorid (50ml/10ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Eindampfen des Solvens unter vermindertem Druck erhielt man schließlich 2,89g Material in Form eines gelben Schaums als Rückstand. Dünnschichtchromatographische Analyse (DC) und Daten der kernmagnetischen Resonanz von Protonen bei hohem Feld zeigten dann, daß der Hauptanteil des Schaums 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2 H)-naphthalinon war.
In ein 125 ml fassendes Reaktionsgefäß aus Polypropylen gab man 3,0g (0,012 mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3 H)-furanon (das Produkt des Beispiels 3), gelöst in 6ml (0,067 mol) Benzol. Das Reaktionsgefäß wurde dann mit einem Mehrwege-Polypropylen-Rohr verbunden, und 20m! (1,0 mol) wasserfreie Flußsäure (Fluorwasserstoff) wurde in das Gefäß destilliert, das die vorgenannte Benzol-Lösung von -780C enthielt. Dann ließ man die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur (etwa 2O0C) aufwärmen und dann 18 Stunden lang rühren. Nach Ende dieses Schritts wurde der Überschuß an Flußsäure und Benzol durch Vakuumdestillation aus der Mischung entfernt, und der rückgewonnene Fluorwasserstoff wurde dann mit Calciumoxid ausgewaschen. Dann wurde das System mit Stickstoff durchgespült, und das Reaktionsgefäß wurde vom Fluorwasserstoff-Mehrfachrohr abgetrennt. Nun wurden 30 ml Methylenchlorid und 5 ml Wasser in das Polypropylen-Reaktionsgefäß und seinen Inhalt gegeben, und dies wurde dann auf O0C gekühlt. Wäßriges Natriumhydroxid (1,0 N) wurde daraufhin dem Reaktionssystem zugesetzt, bis der pH der wäßrigen Lösung auf einen Wert von pH 12,0 eingestellt war (dafür benötigte man 13ml Basenzusatz). Die gebildete organische Schicht wurde dann vom zweiphasigen System abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde nochmals mit 30ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden als nächstes über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das entstandene organische Filtrat wurde darauf in einen 125ml fassenden Rundkolben überführt, bevor es durch Destillation bei Atmosphärendruck eingeengt wurde. Nachdem das Volumen zuerst auf etwa 30 ml eingeengt worden war, wurde Hexan (40 ml) zugesetzt, und die Destillation wurde fortgesetzt, bis das Destillat eine Temperatur von 670C erreichte. Nun wurde der Heizmantel entfernt, und innerhalb von fünf Minuten begann ein weißer Niederschlag auszufallen. Nachdem man die gebildete weiße Suspension 16 Stunden lang hatte rühren lassen, wurde das nun vollständig ausgefallene, weiße, feste Produkt abfiltriert und anschließend in einem Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Auf diese Weise erhielt man schließlich 3,43g (97%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2 H)-naphthalinon von guter Qualität, Smp. 102-103°C. Das reine Produkt wurde weiter mit Hilfe von dünnschichtchromatographischer Analyse (DC) und Daten der kernmagnetischen Resonanz von Protonen bei hohem Feld und von Kohlenstoff charakterisiert.
In einen 25ml fassenden, runden Reaktionskolben, versehen mit einem Rückflußkühler, füllte man 3,0g (0,012 mol) 5-(3,4-Dichlorpher.yl)-dihydro-2(3H)-furanon (das Produkt des Beispiels 3), gelöst in 6ml (0,067) Benzol. Unter Rühren gab man zu der Benzol-Lösung dann bei Umgebungstemperatur (etwa 2O0C) 5,34 ml (0,060 mol) Trif luormethansulfonsäure und rührte von da ab weitere fünf Minuten lang. Die gebildete Reaktionsmischung erhitzte man dann 1,5 Stunden lang auf 75°C und ließ sie schließlich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Nach Beendigung dieses Schritts wurde die letztlich erhaltene Mischung auf 20g Eis abgeschreckt und dann mit 30ml Methylenchlorid versetzt. Die abgeschreckte Reaktionsmischung wurde als nächstes mit 15ml 4 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung so basisch gemacht, daß der pH des wäßrigen Mediums auf 9,0 eingestellt wurde. Nun wurden die beiden Phasen getrennt, und die wäßrige Schicht wurde nochmals mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf sie filtriert wurden und das entstandene Filtrat in einen 125 ml fassenden, runden Destillationskolben überführt wurde. Als nächstes wurde das Methylenchlorid-Solvens durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, bis das Volumen des Rückstands im Kolben auf etwa 40 ml eingeengt war, und nun wurden 40 ml Hexan zugesetzt, und die Destillation wurde fortgesetzt, bis das Destillat eine Temperatur von 67°C erreicht hatte. An diesem Punkt wurde der Heizmantel entfernt, und innerhalb von fünf Minuten begann ein weißer Niederschlag auszufallen. Nachdem man die gebildete weiße Suspension 16 Stunden lang gerührt hatte, isolierte man das nun vollständig ausgefallene, weiße, feste Produkt durch Abfiltrieren und trocknete es anschließend in einem Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz. Auf diese Weise erhielt man schließlich 3,22 g (91 %) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2 H)-naphthalinon von guter Qualität, Smp. 103-1040C. Das reine Produkt wurde mit Hilfe von dünnschichtchromatographischer Analyse (L1C) und Daten der kernmagnetischen Resonanz von Protonen bei hohem Feld und von Kohlenstoff weiter charakterisiert.
Claims (5)
1. Verfahren zum Herstellen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon, dadurch gekennzeichnet, daß es das Umsetzen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure oder von 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2-(3H)-furanon mit Benzol in einem Überschuß dieses Reagens als Solvens oder in einem reaktionsinerten organischen Solvens in Gegenwart eines protischen oder lewissauren Katalysators bei einer Temperatur von etwa -200C bis etwa 1800C, bis die Alkylierung des Benzols durch entweder die vorgenannte Hydroxysäure oder die entsprechende gamma-Butyrolacton-Verbintiung und der folgende Ringschluß zum gewünschten Ringketon-Endprodukt im wesentlichen vollständig sind, umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die als Katalysator eingesetzte protische Säure Schwefelsäure, Trifluormethansulfonsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Methansulfonsäure ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Hydroxysäure odergamma-ButyrolactonalsAusgangssubstanzzum Benzol-Reagens und dem sauren Katalysator im Bereich von etwa 1,0:1,0 bis etwa 1,0:20,0 bzw. von etwa 1,0:0,1 bis etwa 1,0:90,0 liegt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 15°C bis etwa 145°C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Einsatz eines Überschusses an Benzol als Solvens durchgeführt wird.
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