DD279405A1 - Verfahren zur herstellung eines parenteral applizierbaren analgetikums/antipyretikums - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung eines hochkonzentrierten parenteral applizierbaren Praeparates mit analgetischer und antipyretischer Wirkung beschrieben, das fuer den veterinaermedizinischen, aber auch den humanmedizinischen Sektor eingesetzt werden kann. Das Praeparat enthaelt die Kombination zweier Analgetika/Antipyretika in einem physiologisch vertraeglichen Loesungsmittelgemisch aus Wasser und zweiwertigen Alkoholen. Wirkstoffkombination und Loesungsmittel bewirken einen Solubilisierungseffekt und damit eine hohe Wirkstoffkonzentration in der Loesung.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen, hochkonzentrierten, parenteral applizierbarer, Präparates mit analgetischer und antipyretischer Wirkung, das im veterinärmedizinischen und im humanmedizinischen Sektor eingesetzt werden kann. Sie findet Anwendung in der pharmazeutischen Industrie. Die Anwendung der erfindungsgemäß hergestellten Präparation erfolgt bei Fieber- und Schmerzzuständen, insbesondere in Verbindung mit Grippe-Infektionen, bei anderen Infektionskrankheiten und akuten respiratorischen Erkrankungen mit klinischem Verdacht auf eine bakterielle Infektion, bei denen noch keine Indikation für eine antibakterielle Therapie besteht.
Für die zunehmende Intensivierung der tierischen Prcduktion werden zur Bekämpfung fieberhafter Infektionskrankheiten und Schmerzzustände Veterinärpharmaka mit modernen Wirkstoffen gefordert.
Paracetamol ist ein Metabolit des Phenacetins, von dem im wesentlichen die eigentliche analgetisch-antipyretische Wirkung ausgeht. Auf Grund der sehr geringen Löslich!'-;; in Wasser ist Paracetamol in der veterinärmedizinischen Fachliteratur nur als oral applizierbarer Wirkstoff beschrieben. Eino pa.enterale Applikationsform für die Veterinärmedizin steht nicht zur Verfügung.
Bei oraler Applikation dagegen muß der Wirkstoff in hohen Dosen verabreicht werden, da die Metabolisierung bereits beginnt, bevor der Wirkstoff die Rezeptoren erreicht hat. Für die Humanmedizin steht Paracetamol in oralen und rektalen Applikationsformen zur Verfügung.
Das einer anderen Stoffklasse angehörende Analgetikum/Antipyretikum Phenazon ist für sich gut wasserlöslich. Kombinationen beider Wirkstoffe, insbesondere zur parenteralen Applikation, sind bisher nicht bekannt geworden.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines stabilen, hochkonzentrierten parenteral applizierbaren Paracetamol-haltigen Analgetikums/Antipyretikums und damit gleichzeitig eine Reduzierung der erforderlichen Wirkstoffdosis gegenüber der oralen Applikation, weiterhin durch bevorzugten Einsatz des neuen Präparates eine Senkung des Verbrauchs an Antibiotika in der Veterinärmedizin und durch den Einsatz von Paracetamol als Analgetikum in parenteraler Applikationsform eine Substitution der wegen der bekannten Nebenwirkungen nicht mehr verwendbaren Wirkstoffe wie Aminophenazon und Phenacetin.
Der Erfindung liegt 'Jie technische Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, das es gestattet. Paracetamol in eine parenteral applizierbare Löb'ing zu überführen.
Die erfindungsgernäße Lösung besteht darin, daß dem Paracetamol als weiterer Wirkstoff das Phenazon zugesetzt wird, und zwar in einem Molverhältnis von Paracetamol zu Phenazon s 1. Bei diesem Molverhältnis tritt eine Komplexbildung beider Stoffe ein, die im erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemisch, das aus Wasser und zu mindestens 50Ma.-% aus zweiwertigen Alkoholen besteht, einen Solubilisierungseffekt bewirkt. Das Lösungsmittelgemisch besitzt für den Komplex ein sehr hohes Lösungsvermögen, ist physiologisch unbedenklich und wirkt auf die gelösten Stoffe stabilisierend. Als zweiwertige Alkohole werden bevorzugt Propylenglycol und/oder Polyethylenglycol verwendet. Zur Herstellung der Lösung wird in dem Lösungsmittelgemisch zuerst Phenazon und unter Rühren und Erwärmen bis maximal 40'C die höchstens gleiche Molmenge Paracetamol gelöst. Die besten Ergebnisse werden beim Molverhältnis 1:1 erreicht. Der pH-Wert der Lösung liegt in einem physiologisch gut vorträglichen Bereich von 5,5 bis 7,0.
Die Lösung wird sodann nach üblicher pharmazeutischer Technologie sterilisiert und abgefüllt. Die Sterilfiltration kann über eine Zellulose-Filterschicht und/oder ein Membranfilter mit einer Porenweite von 0,2 μπι erfolgen, die Abfüllung in 10-ml-lnjektionsflaschen, die mit Gummischeibe und Aluminiumkappe verschlossen werden, oder in 2-ml-Ganzglasampullen. Durch die Bereitstellung les Präparates in 10-ml-lnje!<tionsflaschen als Mehrdosenbehälter wird eine bequeme und universelle Anwendung ermöglicht.
Das nach dieser Verfahrensweise hergestellte Analgetikum/Antipyretikum kann zur s.c- und i.m.-Applikation verwendet werden und zeichnet sich durch einen überadditiven analgetischen Effekt im Vergleich zu den Einzelkomponenten aus. Die Präparation entspricht den Forderungen des Arzneibuchs der DDR und internationaler Pharmakopöen. ι
Ausführungsbeispiele
I.Beispiel 500,0g Propylenglycol werden mit 200,0ml Wasser zur Injektion gemischt. In diesem Lösungsmittelf smisch weiden 188,4g (1MoI) Phenazon gelöst. Nachdem Erwärmen auf maximal 4O0C werden 151,2g (1 Mol) Paracetamr unter Rühren gelöst. Nach dem vollständigen Lösen und dem Abkühlen auf 2O0C wird mit Wasser zur Injektion auf 1,01 aufgefüllt. Der pH-Wert wird nicht eingestellt.
Die Sterilfiltration erfolgt über eine Zellulose-Sterilfilterschicht mit nachgeschalteter Faserfängerpatrone. Unter aseptischen Bedingungen wird die sterile Lösung in sterilisierte 10-ml-lnjektionsflaschen abgefüllt.
2. Beispiel 500,0g Polyethylenglycol werden mit 200,0ml Wasser zur Injektion gemischt. Diese Lösung wird 20min mit Stickstoff intensiv begast. In diesem Lösungsmittelgemisch werden zi'erst 1,0g Natriumpyrosulfit und anschließend 150,0g Phenazon gelöst. Nach dem Erwärmen auf maximal 40°C werden 100,0g Paracetamol unter Rühren gelöst. Der gesamte Losevorgang erfolgt unter intensiver Stickstoff begasung. Nach dem vollständigen Lösen und dem Abkühlen auf 200C wird mit Wasser zur Injektion auf 1,01 aufgefüllt. Der pH-Wert wird nicht eingestellt.
Die Sterilfiltration erfolgt mit Stickstoffmilieu über eine Zellulose-Sterilfilterschicht mit nachgeschalteter Faserfängerpatrone. Unter aseptischen Bedingungen wird die sterile Lösung in sterilisierte und mit Stickstoff begaste 10-ml-lnjektionsflaschen abgefüllt.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung eines parenteral applizierbaren Analgetikums/Antipyretikums, dadurch gekennzeichnet, daß Paracetamol und Phenazon im Molverhältnis von < 1 in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und mindestens 50 Ma.-% zweiwertiger Alkohole gelöst werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Paracetamol und Phenazon im Molverhältnis 1:1 eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel eine Propylenglycol- und/oder Polyethylenglycol-Wasser-Mischung eingesetzt wird.
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