DD279677A1 - Verfahren zur herstellung neuer, hochwirksamer antagonisten des plaettchen-aktivierenden faktors mit phospholipidstruktur - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bisher nicht beschriebener Phospholipide und deren Charakterisierung als hochwirksame Antagonisten des Plaettchen-aktivierenden Faktors. Das Ziel der Erfindung ist es, durch ein geeignetes Verfahren neue PAF-Antagonisten mit hoher Wirksamkeit, guter Wasserloeslichkeit und Plasmastabilitaet herzustellen. Diese Aufgabe wird dadurch geloest, dass durch ein einfaches Verfahren Halogenester von Phospholipiden mit verschiedenen Pyridinen umgesetzt werden. Die so veraenderte Kopfgruppe bestimmt wesentlich die PAF-antagonistische Wirkung der Verbindungen. Die erfindungsgemaess hergestellten Substanzen koennen zur pharmakologischen Steuerung PAF-vermittelter Reaktionen sowie als Wirkstoffe von Antiphlogistika, Antiallergika, Antiasthmatika und Antithrombotika Anwendung finden.
Description
Seit der Strukturaufklärung von PAF im Jahre 1979 und dessen Charakterisierung als physiologischer Mediator allergischer und entzündlicher Reaktionen gewinnen PAF-Antagoniston als potentielle Wirk- und Arzneistoffe zunehmend an Interesse. Die zur Zeit bekannten Antagonisten lassen sich in drei Gruppen einteilen:
1. PAF-Antagonisten natürlicher Hßrkunft wie BN 52020-52023 aus Ginkgo biloba (BRAQUET, GB Pat. 8418424 [19841; Ginkgolides -Chemistry, Biology, Pharmacology, and Clinical Perspectives, P. BRAQUET [Ed.|, J. R. Prous Science Publishers, Barcelona 1987), benzoiuranoide Neolignane wie Kadsurenon aus Piper futokadsurae (SHEN et al. Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A. 82,672 [1985]), 2,3,4,5-tetrasubstituierte furanoide Lignane wie Veraguenesin aus Magnolia acuminata (SHEN et al., 2. World Conference on Inflammation, Monte Carlo 1986), Galgravin und Galbelgin aus Himantandra belgravena (BRAQUET et al. Trends Biochem. Sei.7,397 [1986]), 3,4-disubstituierte furanoide Lignane, wie Buseran aus Busera microphylla (BRAQUET et al. ibid), butanolide Lignane, wie Prestegan aus Steganotaenia aralisces (BRAQUET et al. in: New Horizons in Platelet Activating Factor Research, M. L. LEE und C. M. WINSLOW [Ed.], John Wiley & Sons, Chichester 1987) sowie die aus Mikroorganismen isolierten Gliotoxinderivate FR-491 /5 und FR-900452 (OKAMOTO et al., Chem. Pharm. Bull.34, 340 [1986], OKAMOTO et al. J.
Antibiotics 39,198 [1986)).
2. Synthetische Heterocyclen, wie eine Serie von Triazolobenzodiazepinen (KORNECKI et al. Science 226,1454 [1984), CASALS-STENZEL et al. J. Pharmacol. Expt. Ther.241,974 [1987]), 48740 RP, ein (3-Pyridyl)-1 H.SH-pyrrolo-d^-ci-thiazoliumderivat (FARBE et al. Eur. Pat. 115979 [1983]), Indenderivate (SHEN et al. Eur. Pat. 142801 (19831) sowie 2,5-Diaryltetrahydrofurane und analoge Verbindungen wie L-652731 und L-653150 (BIFTU et al. Eur. Pat. 144804 [1983])
3. PAF-Strukturanaloga wie CV-3988, welches einen Octadecylcarbamoylrest in C-1 Position, einen Methoxyrest in C-2 Position und eine Thiazoliumethylkopfgruppe in C-3 Position des Glycerols enthält (TERASHITA et al. Life Sei. 32,1975 [1983]), ONO-6240, ein i-O-Hexadecyl^-O-ethyl-glycero-S-O-heptamethylenthiazoliumsalz (MIYAMOTO et al. Eur. Pat. 146258 [1985]), RO-193704, RO-188736 und RO-187953, einr Serie von Glycerolipiden mit einem Octadecylcarbamoylrest in C-1 Position, einer Methoxy- oder einer Methoxycarbonyip, uppe in C-2 Position und einer phosphatfreien, als Ether gebundenen Thiazoliumbutylkopfgruppe (WINSLOW et al. Prostaglandins 30,697 [1985]), RU-45703, welches ebenfalls ein 1-0-Octadecyl-2-0-ethylglycerolipid darstellt und in C-3 Position mit einem Butylcholinrest verestert ist (WICHROWSKI et al., 6. International Conference on Prostaglandins and Related Compounds, Florence 1986).
Des weiteren sind mehrere von der PAF-Struktur abgeleitete Antagonisten mit glycerolfreiem Grundgerüst beschrieben worden, dazu zählen SRI-63073, welches durch ein Piperidingrundgerüst und eine Thiaminphosphatkopfgruppe gekennzeichnet ist (LEE et al. Prostaglandins 30,690 [1985)) sowie Derivate mit einem Üioxanongrundgerüst und einer Alkylpyridiniumkopfgruppe (BURRI et al. Prostaglandins 30,691 [1985]).
Die meisten der bisher beschriebenen natürlichen Produkte und Heterocyclen mit PAF-antagonistischer Wirkung sind in Wasser schwer löslich und aus diesem Grunde für pharmakologische Zwecke nur bedingt einsetzbar. Andererseits sind ihre Isolierung und Synthese zumeist mit äußerst hohem experimentellen Aufwand verbunden und liefern die Zielverbindungen in der Regel nur in niedrigen Ausbeuten, so daß sie den Anforderungen an ein technisch anwendbares Verfahren nur unzureichend genügen. Auch die beschriebenen PAF-Strukturanaloga mit antagonistischer Wirkung sind im allgemeinen schlecht wasserlöslich (CV-3988, SRI-63119 und die RO-Serie), worden im Plasma schnell abgebaut (RO-19400) und besitzen z.T. nur eine geringe Wirkungsstärke (SRI-63119 und SRI-63073). Außerdem besteht bei vielen dieser Verbindung ein wesentlicher verfahrenstechnischer Nachteil in der geringen chemischen Reaktivität des als Kopfgruppe einzufügenden Thiazols (CV-3988, ONO-6240, SRI-63119 sowie die RO-Serie), wodurch trotz Anwendung drastischer Reaktionsbedingungen nur geringe Ausbeuten erzielt werden.
Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein technisch einfach zu realisierendes Verfahren zur Herstellung neuer PAF-Antagonisten mit Phospholipidstruktur, die sich durch hohe Wirkung, gute Wasserlöslichkeit und Plasmastabilität auszeichnen, zu entwickeln.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen einfach zu realisierenden Syntheseweg zur Herstellung neuer, hochwirksamer PAF-Antagonisten aufzufinden. Als Ausgangsverbindungen dienen in an sich bekannter Weise herstellbare Halogenester von Phospholipiden.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I,
0-R1
CH-R (|)
CH0O-P-O-(CH0) —X 2 // \ 2 τι
O OH
wobei R1 einen unsubstituierten, langkettigen Alkoxy rest mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, für R2 eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Benzoxygruppe oder ein Methyl, Ethyl- oder n-Propyl bis n-Penty!rest oder eine Hydroxygruppe steht, R1 und R2 auch gegenseitig vertauscht sein können, für η die Zahlen 2 bis 10 stehen und X für Chlor, Brom und Iod steht, mit ortho-, meta-, oder parasubstituierten Pyridinen der allgemeinen Formel II,
(II)
wobei R3 eine Aminogruppc darstellt, die durch gleiche oder verschiedene n-Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die zusammen auch einen 3- bis 7gliederigen Ring bilden können, substituiert sein können, zu Verbindungen der allgemeinen Formel III,
CH0O-P-O
2 /A
wobei R1, R2 und R3 sowie η die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt werden.
Oie Umsetzungen werden in wasserfreien Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform, Trichloethylen oder in wasserfreien Lösungsmittelgemischen von Chloroform/Acetonitril (1:1) unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt. Zur Erhöhung der Ausbeute wird die Menge des substituierten Pyridins bevorzugt in einem verschlossenen Gefäß im Temperaturbereich von 4O0C bis 60°C durchgeführt. Verbindungen der allgemeinen Forme! Ill, wobei R1, R3 und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und R2 gleich OH ist und R1 und R2 auch gegenseitig vertauscht sein können, werden mit geeigneten Derivaten kurzkettiger Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propinsäure, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV1
(IV)
O—P—O—CCH
wobei R1, R3 und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und für R4 ein Acetyloxy- oder Propionyloxyrest steht, umgesetzt. Geeignete Derivate sind Säureanhydride oder Säurechlorido u^en genannter Carbonsäuren. Die Umsetzungen erfolgen in wasserfreien organischen Lösungsmitteln wie Pyridin, 1 riethyl amin oder Chinolin sowie in Losungsmi'tnlgemischen von Chloroform/Pyridin bzw. Chloroform/Triathylamin (1:1). Bevorzugt werden Pyridin als Lösungsmittel und ein 8molarer Überschuß Säureanhydrid als Acylierungsreagenz eingesetzt. Die Umsetzungen werden im Temperaturbereich von 2O0C bis 4O0C durchgeführt.
Überraschender Weise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen äußerst günstige pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch gute Wasserlöslichkeit und hohe Plasmastabilität aus und hemmen bereits in niedrigen Konzentrationen PAF-vermittelte Reaktionen. Diese Ergebnisse waren beim gegenwärtigen Stand der Technik nicht zu erwarten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine wertvolle Bereicherung der auf diesem Gebiet bekannten Wirkstoffe dar. Nachfolgend wird die Erfindung an Alisführungsbeispielen erläutert.
i-O-Hexadecyl^-O-ethylglycero-S-phosphorsäure^WDimethylaminoi-pyridiniumethylester [III mit R' = 0-C16H33, R2 = 0-C2H5, R3 = p-N(CH3)2 und η = 2\
531 mg = 1 mmol getrocknetes I (Ri = 0-C16H33, R2 = 0-C2H5, X = Br und η - 2) uni '45mg = 2 mmol Il (R3 = p-N(CH3)2| werden in 7,5ml getrocknetem Chloroform gelöst und im verschlossenen Gefäß i-ui dem Wasserbad bei 50°C temperiert. Nach 12 Stunden zeigt die dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständige Umsetzung an. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 9 ml Methanol und 5 ml Wasser versetzt, geschüttelt und anschließend die organische Phase im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in einem Gemisch aus 9ml Methanol und 7,5ml Chloroform gelöst, mit 7,5ml 5%iger Ameisensäure versetzt und kräftig geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 7,5ml Natriumacetatlösung (0,1 mmol/l) und 9ml Methanol versetzt geschüttelt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an 20g Kieselgel 60 (MEflCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) nls Elutionsmittel gereinigt und im Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 70% des reinen Endproduktes als weiße, stark hygroskopische Substanz
Elementaranalyse: C30H67N2O6P · H2O (590,5)
Ber.: N 4,75 P 5,24
Gef.:N4,83P5,10
i-O-Hexadecyl^-O-n-propylglycero-S-phosphorsäure^-IDimethylaminol-pyridiniumethylester (III mit R' = 0-C16H33, R2 = O-n-C3H7, R3 = p-N(CH3)2 und η = 2]
545mg = 1 mmol getrocknetes I [(R1 = 0-C16H33, R2 = O-n-C3H7, C = Br und η = 2) und 245mg = 2mmol Il [R3 = p-N(CH3)2) werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 20g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel 65% des reinen Endproduktes als weiße, stark hygroskopische Substaru.
Elementaranalyse: C^H59N2O6P · H2O (604,5)
Ber.: ι\Μ.β4Ρ5,12
Gef.:N4,56P5,01
i-O-Dodecyi^-O-ethylglycero-S-phosphorsäure^-fDimethylaminoJ-pyridiniumethylester [III mit R' = 0-C12H25, R2 = 0-C2H5, R3 = D-N(CHj)2 und n = 2)
475mg = 1 mmol getrocknetes I [R' = 0-C12H25, R2 = 0-C2H51X = Br und η = 2) und 245mg = 2mmolll[R3 = p-N(CH3)2l werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 20g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel 70% des reinen Endproduktes in Form einer weißen, stark hygroskopischen Substanz.
Elementaranalyse: C26H49N2O6P H2O (534,4)
Ber.: N5,24 P5,80
Gef.: N 5,32 P 5,68
i-O-Hexadexyl^-O-ethylglycero-S-phosphorsäure^-IAminol-pyridiniumethylester (III mit R' = 0-C16H33, R2 = 0-C2H5, R3 = p-NH2 und η = 21
531mg = 1mmol . ;rocknetes I [R' = 0-C16H33, R2 = 0-C2H5, X = Br und η = 2|und 188mg = 2mmoiriR3 = D-NH2) werden unter mäßigem L.-wärmen in 7,5ml getrocknetem Chloroform gelöst und anschließend im verschlossenen Gefäß auf dem Wasserbad bei 4O0C temperiert. Nach 8 Stunden zeigt die dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständigen Umsatz an. Die trübe Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und danach mit 9ml Methanol und 5ml Wasser versetzt. Die Mischung wird kräftig geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in einem Gemisch aus 9ml Methanol und 7,5ml Chloroform gelöst, mit 7,5ml 5%iger Ameisensäure versetzt, kräftig geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Diese wird mit 7,5ml Natriumacetatlösung (0,1 mmol/l) und 9 ml Methanol versetzt, geschüttelt, abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wird der Rückstand an 25g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:35:3) als Elutionsmittel aufgetrennt und im Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 75% des reinen Endproduktes als weiße analysenreine Substanz. Elementaranalyse: C28H63N2O6P · H2O (562,5)
Ber.: N4,98P5,51
Gef.: N4,87 P5,58
i-O-Hexadecyl^-O-n-propylglycero-S-phosphorsäure^-fAminol-pyridiniumethylester [III mit R' = 0-C16H33, R2 = O-n-C3H7, R3 = p-NH2 und η = 2]
545mg = 1mmo! getrocknetes I [R' = 0-C16H331R2 = O-n-C3H7,X - Brundn = 2|und188mg = 2mmolll[R3 = p-NH2]werden analog Beispiel 4 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 25g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:35:o) als Elutionsmittel 70% des reinen Endproduktes als weiße kristalline Substanz.
Elementaranalyse: C29H65N2O6P H2O (576,5)
Ber.: N4,86 P5,37
Gef.:N4,73P5,31
i-O-Hexadecyl^-O-ethylglycero-S-phosphorsäure-^IDimethylaminol-pyridiniumpropylester [III mit R1 = 0-C16H33, R2 = 0-C2H6, R3 = p-N(CH3)2 und η = 3] 545mg = 1 mmol getrocknetes I |R' = 0-C16H33, R2 = 0-C2H5, C = Br und η = 3| und 245mg = 2mmol Il (R3 = p-N(CH3)2] werden in 7,5 ml getrocknetem Trichlorethylen gelöst und im verschlossenen Gefäß auf dem Wasserbad bei 6O0C temperiert. Nach 10 Stunden zeigt die dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständige Umsetzung an. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einem Gemisch aus 9ml Methanol und 5 ml Wasser versetzt, geschüttelt und anscnließend die organische Phase im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der weiße Rückstand wird in einem Gemisch aus 9ml Methanol und 7,5ml Chloroform gelöst, mit 7,5ml 5%iger Ameisensäure versetzt, kräftig geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Diese wird mit 7,5ml Natriumacetatlösung (0,1 mmol/l) und9ml Methanol versetzt, geschüttelt, abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch an 20g Kieselgel 60 (MERCK) mittels Chloroform/ Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel gereinigt und im Exsikkator über Phosphorpentoxici getrocknet. Man erhält 75% des reinen Endproduktes als weiße, hygroskopische Substanz. Elementaranalyse: C31H59N2O6P · H2O (604,5) Ber.:N4,64P5,12 Gef.:N4,72P5,17
i-O-Hexadecyl^-Oethylglycero-S-phosphorsäure^Dimethylaminol-pyridiniumbutylester [III mit R1 = 0-C16H33, R2 = 0-C2H5, R3 = p-N(CH3)2 und n = 4] 559mg = 1 mmol getrocknetes I [R1 = 0-C16H331R2 = O-C2H5,X = Br und η = 4] und 245mg = 2mmolll[R3 = D-N(CH3I2] werden analog Beispiel 6 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 25g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel werden 70% des reinen Endproduktes als weiße hygroskoDische Substanz erhalten.
Elementaranalyse: C32H61N2O6P · H2O (618,5) Ber.:N4,53P5,01 Gef.:N4,44P4,94
i-O-Hexadecyl^-O-n-propylglycero-S-phosphorsäure^-IDimethylaminoJ-pyridiniumbutylester [III mit R1 = 0-C16H33, R2 = O-n-C3H7, R3 = p-N(CH3)2 und η = 4) 573mg = 1 mmol getrocknetes I [R' = 0-C16H331R2 = O-n-C3H7, X = Br und η = 4] und 245mg = 2rnmolll[R3 = p-N(CH3)2] werden analog Beispiel 6 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 25g Kieselgel CO (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel 70% des reinen Endproduktes als weiße, schwach hygroskopische Substanz.
Elementaranalyse: C33H63N2O6P · H2O (632,5) Ber.:N4,43P4,90 Gef.:N4,63P4,81
i-O-Hexadecyl^-O-n-propylglycero-S-phosphorsäure^fDimethylaminol-pyridiniumpentylester [III mit R' = 0-C16H33, R2 = O-n-C3H7, R3 = p-N(CH3)2 und η = 5) 587mg = 1 mmol getrocknetes I [R1 = 0-C16H331R2 = O-n-C3H7,X = Br und η = 5) und 245mg = 2mmolll[R3 = p-N(CH3)2l werden analog Beispiel 6 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 25g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel werden 75% des reinen Endproduktes als weiße, schwach hygroskopische Substanz erhalten.
Elementaranalyse: C34H65N2O6P · H2O (646,5) Ber.:N4,33P4,79 Gef.:N4,43P4,71
i-O-Hexadecyl^-O-ethylglycero-S-phosphorsäure^-fDimethylaminoJ-pyridiniumpentylester [III mit R1 = 0-C16H33, R2 = 0-C2H5, R3 = p-N(CH3)2 und η = 5] 573mg = 1 mmol getrocknetes I [R' = 0-C16H33, R2 = 0-C2H5, X-Br und η = 5! und 245mg = 2mmol Il [R3 = p-N(CH3)2] werden analog Beispiel 6 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 25g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel 75% des reinen Endproduktes als weiße, schwach hygroskopische Substanz.
Elementaranalyse: C33H63N2O6P- H2O(33I',5) Ber.:N4,43P4,90 Gef.:N4,48P4,95
i-O-Hexadecyl^-O-ethylglycero-S-phosphorsäure^-IDimethylaminoJ-pyridiniumhexylester Uli mit R' = 0-C16H33, R' = 0-C2H6, R3 = p-N(CH3)2 und η = 6] 587mg = 1 mmol getrocknetes I [R' = 0-C16H331R2 = 0-C2H51X = Br und η = 61 und 245mg = 2mmolll[R3= p-N(CH3)2| werden analog Beispiel 6 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 25g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel werden 70% des reinen Endproduktes als weißes, schwach hygroskopisches Pulver erhalten.
Elementaranalyse: C34H65N2O6P · H2O (646,5) Ber.:N4,33P4,79 Gef.:N4,29P4,64
i-O-Hexadecyl^-O-propylpropandiol-S-phosphorsäure^-IDimethylaminol-pyridiniumethylester [III mit R1 = 0-C16H33, R2 = n-C3H7, R3 = p-N(CH3)2 und η = 529mg = 1 mmo! getrocknetes I [R' = 0-C16H11, R2 = n-C3H7,X = Br und η = 2]und24Bmg = 2mmolll[R3 = p-N(CH3)2| werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 30g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel werden 70% des reinen rndproduktes als weiße, stark hygroskopische Substanz erhalten.
Elementaranalyse: C31H59N2O6P · H2O (588,5) Ben: N4,76 P5,26 Gef.: N4,86P5,13
i-O-Hexadecyl^-n-propylpropandiol-S-phosphorsäure^-IDimethylaminol-pyridiniumpropylster [III mit R' = 0-C16H33, R2 = n-C3H7, R3 = p-N(CH3)2 und η = 3] 543mg = 1mmol getrocknetes I [R1 = 0-C16Hj3, R2 = n-C3H7, X = Br und η = 3] und 245mg = 2mmolll[R3= D-N(CH3I2] werden analog Beispisl 6 umgesstzt. Man erhält nach säulenchromographischer Reinigung an 30g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel 70% des reinen Endproduktes als weiße, stark hygroskopische Substanz.
Elementaranalyse: C32H61N2O5P · H2O (602,3) Ber.:N4,65P5,14 Gef.: N 4,58 P 5,36
i-O-Hexadecyl^-n-propylpropandiol-S-phosphorsäure^Dimethylaminol-pyridiniumbutylester [III mit R1 = 0-C16H33, R2 = n-C3H7, R3 = p-N(CH3)2 und η = 4] 557mg = 1 mmol getrocknetes I [R1 = 0-Ci6H33, R2 = n-C3H7, X = Br und η = 41 und 245mg = 2m ,öl Il [R3 = p-N(CH3)2) werden analog Beispiel 6 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 30g Kieselgci 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel werden 75% des reinen Endproduktes als weiße, hygroskopische Substanz erhalten.
Elementaranalyse: C33H63N2O5P · H2O (616,3) Ber.: N 4,54 P 5,03 Gef.:N4,47P5,14
i-O-Hexadecyl^-n-propylpropandiol-S-phosphorsäure^-fDimethylaminol-pyridiniumoctylester [Ml mit R' = 0-Ci6H33, R2 = n-C3H7, R3 = p-N(CH3)2 und η = 8) 613mg = 1 mmol getrocknetes I [R' = 0-C16H33, R2 = n-C3H7, X = Br und η = 81 und 245mg = 2 mmol Il [R3 = p-N(CH3)2) werden analog Beispiel 6 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 30g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel 75% des reinen Endproduktes als weiße, hygroskopische Substanz.
Elementaranalyse: C37H71N2O5P · H2O (672,2) Ber.:N4,17P4,61 Gef.: N4,12P4,56
i-O-Hexadecyl^-n-pentylpropandiol-S-phosphorsäure^-fDimethylaminol-pyridiniumethylester [III mit R' = 0-C16H33, R2 = n-CsH,,, R3 = p-N(CH3)2 und η = 2] 557mg = 1 mmol getrocknetes I [R' 0-Ci6H331R2 = n-C5Hn,X = Br und η = 2| und 245mg = 2 mmol Il [R3 = D-N(CH3I2I werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 30g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel 70% des reinen Endproduktes als weiße, stark hygroskopische Substanz.
Elementaranalyse: C33H63N2O5P · H2O (616,6) Ber.: N4,54 P5,02 Gef.:N4,64P5,19
i-O-Hexadecyl^-O-benzylglycero-S-phosphorsäure^-IDimethylaminol-pyridiniumethylester [III mit R' = 0-Ci6H33, R2 = O-CH3)21 und n = 2) 593mg = 1 mmol getrocknetes I [R1 = 0-Ci6H33, R2 = 0-CH2-C6H5, X = Br und η = 2] und 245mg = 2mmolll[R3 = D-N(CH3I2I werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 30g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2'; als Elutionsmittel 50% des reinen Endproduktes als farblose, stark hygroskopische Substanz.
Elementaranalyse: C35H59N2O6P · H2O (652,5) Ber.:N4,29P4,74 Gef.:N4,22P4,62
i-O-Hexadecyl^-O-ethylglycero-S-phosphorsäure^-fPiperidinoi-pyridiniumpentylester
[III mit R' = 0-C16H33, R' = 0-C2H5, R3=P"H (CH2) ε und n = 5]
573 mg = 1mmol getrocknetes I [R1 = 0-C16H33, R2 = 0-C2H5, X = Br und η = 51 und 325 mg = 2mmolll [R3=p-I (CH2) si]
werden in 7,5ml Chloroform gelöst und im verschlossenen Gefäß auf dem Wasserbad bei 550C temperiert. Nach 10 Stunden zeigt die dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständige Umsetzung an. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einem Gemisch aus 9ml Methanol und 5 ml Wasser versetzt und geschüttelt. De organische Phase wird in einem Gemisch aus 9ml Methanol und 7,5ml Chloroform aufgenommen, mit 7,5ml 5%iger Ameisensäure versetzt und kräftig geschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wird mit 7,5ml Natriumacetatlösung (0,1 mmol/l) und 9ml Methanol versetzt, geschüttelt und anschließend im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch ar 25g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100/25/1) als Elutionsmittel gereinigt und im Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 75% des reinen Endproduktes als weiße hygroskopische Substanz. Elementaranalyse: C36H67N2O6P · H2O (672,5) Ber.:N4,16P4,61 Gef.:N4,10P4,73
Beispiel 19 i-O-Hexadecyl^-O-ethylglycero-S-phosphorsäure^-fPyrrolidinol-pyridiniumpentylester
[III mit R1 = 0-C16H33,R2 = 0-C2H6, R3=p-ff (CHs)4 und η = 5)
673mg = 1 mmol getrocknetes I [R1 = 0-C16H33, R2 = 0-C2H5, X = Br und η - 5| und 325mg = 2 mm ο I Il
werden analog Beispiel 18 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 25g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:25:1) als Elutionsmittel werden 75% des reinen Endproduktes als weiße, hygroskopische Substanz erhalten. Elementaranalyse: C35H65N2O6P H2O (658,5) Ber.:N4,25P4,70 Gef.:N4,14P4,82
i-O-Hexadecylglycero-S-phosphorsäure^-IDimethylaminoJ-pyridiniumethylester [III mit R' = 0-C16H33, R2 = p-N(CH3)2 und n = 2] 503mg -- 1 mmol getrocknetes I [R1 = 0-C16H331R2 = OH, X = Br und η = 2] und 245mg = 2mmol Il [fl3 = p-N(CH3)2] werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 25g Kieselge1 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:35:3) als Elutionsmittel 65% des reinen Endproduktes als farblose, stark hygroskopische Substanz.
Elementaranalyse: C28H53N2O6P H2O (562,5) Ber.: N 4,98 P 5,51 Gef.: N 4,84 P 5,55
2-O-Hexadecylglycero-3-phosphorsäure-/l-(Dimethy: mino)-pyridiniumethylester [III mit R1 = OH.. R2 = 0-C16H33, R3 = p-N(CH3)2 und = 2] 503mg = 1 mmol getrocknetes I [R' = OH, R2 = O- ,16H33, X = Br und η = 2] und 245mg = 2mmolll[R3 = p-N(CH3)2l werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 25g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:35:3) als Elutionsmittel 70% des reinen Endproduktes als farblose, starV hygroskopische Substanz.
Elementaranalyse: C28H53N2O6P · H2O (562,5) Ber.: N4,98 P5,51 Gef.:N4,93P5,64
i-O-Benzyl^-O-hexadecylglycero-S-phosphorsäure^-IDimethylaminol-pyridiniumethylester [III mit R' = 0-CH2-C6H6, R2 = 0-C16H33, R3 = p-N(CH3)2 und η = 2) 593mg = 1 mmol getrocknetes I [R1 = 0-CH2-C6H5, R2 = 0-C16H33, X = Br und η = 2] und 245mg = 2mmol Il [R3 = p-N(CH3)2] werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 25g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30/2) als Elutionsmittel werden 55% des reinen Endproduktes als farblose, sstark hygroskopische Substanz erhalten.
Elementaranalyse: C35H59N2O6P H2O (652,5) Ber.:N4,29P4,74 Gef.:N4,34P4,82
i-O-Ethyl^-O-hexadexylglycero-S-phosphorsäure^-fDimethylaminol-pyridiniumpropylester
(III mit R' = 0-C2H5, R2 = 0-C16H33, R3 = p-N(CH3)2 und n = 3]
545mg = 1 mmol getrocknetes I (R1 = O-C2HE, R2 - 0-C16H33, X = Br und n = 3) und 245mg = 2 mmol Il [R3 = p-N(CH3)2| werden analog Beispiel 6 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromaiographischer Reinigung an 25g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel 75% des reinen
Endproduktes als weiße, hygroskopische Substanz.
Elementaranalyse: C31H59N2O6P · H2O (604,5)
Ber.: N4,64P5,12
Gef.:N4,58P5,22
i-O-Hexadecyl^-O-acetylglycero-S-phosphorsäure^-fDimethylamionl-pyridiniumpropylester
[IV mit R1 = 0-C16H33, R3 = p-N(CH3)2, R4 = 0-CO-CH3 und n = 3]
87mg = 0,15mmol getrocknetes III [R' = 0-C16H331R3 = p-N(CH3)2, R4 = OH und η = 3] werdjnin 190mg = 2,4mmol getrocknetem Pyridin suspendiert. Man fügt 122mg = 1,2 mmol Essigsäureanhydrid hinzu i.nd temperiert im verschlossenen Kolben 8 Stunden bei 40°C. Nach dieser Zeit zeigt die dünnschichtchromatographische Kontrolle nahezu vollständigen Umsatz an. Man fügt 2 ml Wasser hinzu und erwärmt eine weitere Stunde auf 4O0C. Das Reaktioni jemisch wird über Nacht stehengelassen und dann iyophibilisiert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an 15g Kieselgol 60 (MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:2) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 60% des reinen Endproduktes als weiße, stark
hygroskopische Substanz.
Elementaranalyse: C31H57N2O7P H2O (618,8)
Ber.: N4,52 P5,00
Gef.: N 4,48 P 4,92
i-O-Acetyl^-O-hexadecylglycero-S-phosphorsäure^-IDimethylaminol-pyridiniumethylester
[IV mit R1 = 0-CO-CH3, R3 = p-N(CH3)2, R4 = 0-C16H33 und n = 2]
84mg = 0,15mmol getrocknetes III [R1 = OH, R3 = p-N(CH3)2, R4 = 0-C16H33 und η = 2) werden in 190mg = 2,4mmol getrocknetem Pyridin suspendiert. Man fügt 122mg = 1,2mmol Essigsäureanhydrid hinzu und temperiert im verschlossenen Kolben 6 Stunden bei 40°C. Nach dieser Zeit zeigt die dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständigen Umsatz an. Man fügt 2 ml Wasser hinzu und erwärmt eine weitere Stunde auf 40°C. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und dann lyophilisiert. Das Lyophilisat wird aus Chlorofo'im/Aceton (1:6) umgefällt. Man erhält 90% des reinen Endproduktes als
weißes, stark hygroskopisches Pulver.
Elementaranalyse: C30H65N2O7P · H2O (604,8)
Ber.: N4,63P5,12
Gef.: N4,58 P5,06
Nachfolgend wird die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen (allgemeine Formel III und IV) am Beispiel der Hemmung dor PAF-induzierten Thrombozytonaggregation beschrieben. Letztere wurde im menschlichen plättchenreichen Citratplasma mittels der von BORN beschriebenen Methode (J. Physiol. (London] 162,67-68 [1962]) unter Verwendung eines Zweikanalaggregometers vom Typ ELVI 840 (Elvi Logos, Mailand, Italien) durchgeführt. In Anwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet man eine konzentrationsabhängige Hemmung der PAF-induzierten Thrombozytenaggregation. Diese kann durch Erhöhung der PAF-Konzentration aufgehoben werden. SCHILD-Analyse der beobachteten Parallelverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als kompetitive Antagonisten von PAF wirken. Als quantitatives Maß der Wirksamkeit sind in Tabelle 1 die entsprechenden KB-Werte angegeben.
Im Unterschied dazu wird die durch andere Auslöser wie ADP, Collagen oder Arachidonsäure induzierte Thrombozytenaggregation durch die erfindungsgemäßen Verbindunger nur unwesentlich beeinflußt.
Experimentell on menschlichen Thrombozyten ermittelte Ke-Werte
Verb. R' R2 R1 R4 rT KB-Wert
(mol/i)
| IiI | 0-C16H33 | 0-C2H5 | P-N(CH3I2 |
| III | 0-C16H33 | O-n-C3H7 | P-N(CH3), |
| III | 0-C12H25 | 0-C2H5 | p-N(CH3)2 |
| III | 0-C16H33 | 0-C2H5 | P-NH2 |
| III | 0-C16H33 | O-n-C3H7 | P-NH2 |
| III | 0-C16H33 | 0-C2H5 | P-N(CH3I2 |
| !Il | 0-C16H33 | 0-C2H5 | P-N(CH3I2 |
| III | 0-C16H33 | O-n-C3H7 | P-N(CH3I2 |
| III | 0-C16H33 | O-n-C3H7 | P-N(CH3I2 |
| 2 | 3,2- 10"6 |
| 2 | 2,6-10"6 |
| 2 | >10"5 |
| 2 | 5,0-10 6 |
| 2 | 5,4 · 10"6 |
| 3 | 4,4-10"' |
| 4 | 3,6-10"' |
| 4 | 6,3-10"' |
| 5 | 1,1 -10"6 |
R'
R4
Kn-Wert (mol/l)
Ill III III III III III III
III III
III IV IV
0-C16H33 0-C16H33 0-C16H33 0-C16H33
0-C16H33
0-C16H33 0-C16H33 0-C16H33
0-C16H33
0-C16H33
| 0-C2H5 | P-N(CH3), |
| 0-C2H5 | P-N(CH3), |
| n-C3H7 | P-N(CH3J2 |
| n-C3H7 | P-N(CH3J2 |
| Fi-C3H7 | P-N(CH3), |
| IV-C3H7 | P-N(CH3), |
| FV-C5H11 | P-N(CH3)2 |
| 0-CHr-C6H5 | P-N(CH3I2 |
0-C2H5
0-C2H5
| 0-C16H33 | OH |
| OH | 0-C16H33 |
| 0-CH7-C6H5 | 0-C16H33 |
| 0-C2H5 | 0-C16H33 |
| 0-C16H33 | - |
| 0-CO-CH3 | - |
P-N(CH3I2 P-N(CH3J2 P-N(CH3J2 P-N(CH3J2 P-N(CH3), P-N(CH3), O-COCH3 0-C16H33
| 5 | 9,3-10"7 |
| 6 | 1,9-10"6 |
| 2 | 2,1 · 10"6 |
| 3 | 9,6-10"7 |
| 4 | 3,0-10"7 |
| 8 | >10"5 |
| 2 | >10"5 |
| 2 | 9.2-10"6 |
3,5-10
2,8-10"
>10"6 >10"5 >10"5 6,3-10" 3,9- 10" 1,3- 10"
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung neuer, hochwirksamer Antagonisten des Plättchen aktivierten Faktors aus der Phospholipidreihe, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I,
ClI..,- -"R CII-R'
(D
o — P--o- ccIin > ^ x
ο on
ο on
wobei R' einen unsubstituierten, langkettigen Alkoxyrest mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, für R2 eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Benzoxygruppe oder ein Methyl, Ethyl- oder n-Propyl bis n-Pentylrest oder eine Hydroxylgruppe steht, R1 und R2 auch gegenseitig vertauscht sein können, für η die Zahlen 2 bis 10 stehen und X für Chlor, Brom oder Iod steht, mit ortho-, meta- oder parasubstituierten Pyridinen der allgemeinen Formel II,
(II)
wobei R3 eine Aminogruppe darstellt, die gleich oder verschieden durch n-Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die zusammen auch einen 3- bis 7gliederigen Ring bilden können, substituiert sein kann, zu Verbindungen der allgemeinen Formel III,
CIln-K"1'
(Ill)
wobei R1, R2 und R3 sowie η die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt werden und nachfolgend die Verbindungen der allgemeinen Formel !II, für den Fall, daß R2 gleich OH ist und R1, R3 und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und R1 und R2 auch gegenseitig vertauscht sein können, mit Derivaten kurzkettiger Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propiniäure tj Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
CII...O—P--O- CCII
wobei R1, R3 und η die oben angegebene Bedeutung oesitzen und für R4 ein Acetyloxy- oder Propionyloxyrest steht, umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen unter Verwendung wasserfreier Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Trichlorethylen oder wasserfreien l.ösungsmittelgemischen von Chloroform/Dimethylformamid bzw. Chloroform/ Acetonitril (1:1) unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen mit einem 2molaren Überschuß an substituiertem Pyridin und in einem Temperaturbereich von 40 bis 600C durchgeführt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen unter Verwendung wasserfreier basischer Lösungsmittel, wie Pyridin oder Triethylamin und mit Säureanhydridon oben genannter Säuren bei 40°C durchgeführt werden.
Anwendung der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, hochwirksamer Antagonisten des Plättchen aktivierenden Faktors (PAF) mit Phospholipidstruktur. PAF ist ein natürlich vorkommendes Phospholipid, welches als Mediator allergischer und entzündlicher Reaktionen von großer pathophysiologischer Bedeutung ist. Dementsprechend können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur pharmakologischen Steuerung PAF-vermittelter Reaktionen sowie als Wirkstoffe von Antiphlogistika, Antiallergika, Antia.-thmatika und Antithrombotika Anwendung finden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32522189A DD279677A1 (de) | 1989-01-25 | 1989-01-25 | Verfahren zur herstellung neuer, hochwirksamer antagonisten des plaettchen-aktivierenden faktors mit phospholipidstruktur |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32522189A DD279677A1 (de) | 1989-01-25 | 1989-01-25 | Verfahren zur herstellung neuer, hochwirksamer antagonisten des plaettchen-aktivierenden faktors mit phospholipidstruktur |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD279677A1 true DD279677A1 (de) | 1990-06-13 |
Family
ID=5606741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD32522189A DD279677A1 (de) | 1989-01-25 | 1989-01-25 | Verfahren zur herstellung neuer, hochwirksamer antagonisten des plaettchen-aktivierenden faktors mit phospholipidstruktur |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD279677A1 (de) |
-
1989
- 1989-01-25 DD DD32522189A patent/DD279677A1/de unknown
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