DD280111A1 - Verfahren zur herstellung neuer triazolo-pyrimidine - Google Patents

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DD280111A1
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triazolo
tetramethylene
pyrimidine
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DD28607786A
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Reiner Ludwig
Ernst Tenor
Eckhard Thomas
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Hydrierwerk Rodleben Veb
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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter 5.6-Tetramethylen-2-alkyl-7-basisch substituierter s-Triazolo(1,5-a)pyrimidine. Die neuen Verbindungen koennen als pharmakologische Wirkstoffe insbesondere in der Herz-Kreislauf-Therapie verwendet werden. Die neuen Verbindungen werden durch Umsetzung der entsprechenden 7-Halogenverbindung mit den entsprechenden Aminen hergestellt.

Description

(2) 3 (3)
in der R1 und R2 die o.g. Bedeutungen haben, in Lösungs- oder Suspensionsmitteln bei Temperaturen von O0C bis Siedetemperatur des Lösungsmittels, ggf. unter Druck umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in wäßriger Suspension vorgenommen wird und die entstehende Halogenwasserstoffsäure durch Triethylamin, Natronlauge, Kalilauge, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat gebunden wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue, substituierte 5.6-Tetramethylen-2-alkyl-7-basisch substituierte s-Triazolo(1,5-a)pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Did neuen Verbindungen sind potentielle pharmakolngische Wirkstoffe.
Charakteristik der bekannten Lösungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu. Ähnliche Verbindungen werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (2) R4 = Cl mit substituierten cthylendiaminen hergestellt.
Ziel der Erfindung
Ziel der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen mit spezifischeren Wirkungen als bisher bekannte Herz-Kreislaufmittel.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Das Ziel der Erfindung wurde dadurch gelöst, daß neue, substituierte 5.6-Tetramethylen-s-triazolo(l,5-a)pyrimidine gefunden wurden, die die durch Arachidonsäure. Kollagen ode' ADP in vitro induzierte Aggregation von Thrombozyten (Rotte, Kaninchen, Mensch) durch Wirkstoffkonzentrationen von 5 · 10"5 bis 5 10~4mol/l hemmen. Diese Effekte sind auch unter In-vivo-Bedingi ngen als Hemmung einer durch Arachidonsäure am Kaninchen ausgelösten Thrombocytopenie nachweisbar und erweisen sich dabei im Vergleich zum Trapidil lOfach wirksamer. Am isolierten Herzvorhofpräparat des Meerschweinchens erhöhen sie die Kontraktionsamplitude ohne gleichzeitigen chronotropen Effekt. An der spontan hypertensiven Ratte senken sie
den arteriellen Mitteldruck und führen am Herzmuskel zu einer Erhöhung des koronaren Blutflusses. Die CAMP-spaitende Phosphodiesterase aus dem Myocard der Ratte wird durch die neuen Verbindungen kompetitiv gehemmt. Sie zeichnen sich durch kalziumantagonistische Wirkungen aus, indem sie die durch Ca2* vei mitteilen Kontraktionen der glatten Muskulatur (Gefäße, Darm) inhibieren
Die neuen 5.6-Tetramethylen-s-triazolo(1,5-a)pyrimidine haben die Strukturformel (1):
(D
Hierin bedeuten
- Ri und R2 Η-Atome, Alkylreste der Kettenlängo C1 bis C8, die auch durch Hydroxylgruppen substituiert sein können, substituierte Aralkyl- und Arylgruppen.
R1 und R; können auch Bestandteile eine: ggf. durch Heteroatome unterbrochenen acyclischen Ringes sein. Beide Substituenten brauchen nicht notwendigerweise gleich sein.
- R3 ein Η-Atom, Alkylreste der Kettenlänge Ci bis C6, die ggf. durch Hydroxylgruppen substituiert sein können.
- Zur Salzbildung können anorganische und organische Säuren eingesetzt werden.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von 7-Halogen-2-substituierten 5.6-Tetramethylen-s-triazolo(1,5-alpyrimidinen der allgemeinen Formel (2)
(2)
mit Aminen der allgemeinen Formel (3)
H-N
(3)
wobei R4 ein Brom- oder Chloratom bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (2) werden in Lösungsmitteln, wie z. B. Ethanol, Benzen oder anderen gelöst bzw. suspendiert und bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Lösungsmittels, ggf. unter Druck, mit den Aminen zur Reaktion gebracht.
Dabei dienen die im Überschuß eingesetzten Amine zum Abfangen der bei der Reaktion freiwerdenden Halogenwasserstoffsäuren. Zu diesem Zweck können auch Triethylamin, Alkalicarbonate oder Alkalihydroxyde eingesetzt werden. Die Verbindungen werden durch Destillation, Extraktion, Umkristallisation oder Chromatografie gereinigt und die entstandenen Nebenprodukte abgetrennt
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an folgenden Beispielen erläutert, die zu neuen Verbindungen führen.
Beispiel 1
4,2g 5.6-Tetramethylen-7-chlor-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin werden in 25ml Butanol suspendiert, 3,7g n-Butylamin hinzugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das überschüssige Butanol abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und zur Krista,'isation gebracht. Aus Ethanol umkristallisiert erhält man 4,2g 5.6-Tetramethyien-7-n-butylamino-s-triazolo(1,5-Plpyrimidin vom Schmelzpunkt 155 bis 1560C.
Beispiel 2
4,2g 5.6-Tetramethylen-7-chlor-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin werden in 50ml Ethanol suspendiert, 9,7g Furfurylamin hinzugegeben, 2 Stunden gerührt und dann zum Sieden gebracht. Anschließend wird das Ethanol abdastilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser chloridfrei gewaschen. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird eingeengt und der Rückstand kristallisiert. Aus Dioxan umkristallisiert, erhält man 4,2g 5.6-Tetramethylen-7-furfurylamino-s-triazolo( 1,5-alpyrimidin vom Schmelzpunkt 155 bis 1560C.
Beispiel 3
In 25ml Diethylamin werden 4,2g 5.6-Tetramethylen-7-chlor-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin eingetragen, der Ansatz 2 Stunden unter Rückfluß gehalten und das überschüssige Diethylamin abdestilliert. Der Rückstand wird in 25ml Wasser aufgenommen, vom Unlöslichen abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 4,1 g an 5.6-Tetramethylen-7-diethylamino-striazolo(1,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 101 bis 1033C.
Beispiel 4
4,2g 5.6-Tetramethylen-7-chlor-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin werden in 50ml Ethanol mit 3,4g Morphofin 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend wird der Alkohol eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Einengen verbleibt ein Kristallisat, das aus Wasser umkristallisiert, 3,5g 5.6-Tetramethylen-7-morpholino-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 191 bis 192°C ergibt.
Beispiel 5
In 50ml Butanol werden 4,2g 5.6-Tetramethylen-7-chlor-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin suspendiert, 4,3g Benzylamin hinzugegeben und der Ansatz 3 Stunden am Sieden gehalten. Das Butanol wird eingeengt, der Ruckstand in 25 ml Wasser aufgenommen und vom Unlöslichen abgesaugt. Aus Toluen umkrittallisiert, erhält man 3,1 g 5.6-Tetramethylen-7-benzylamino-s-triazolo(1,5-alpyrimidin vom Schmelzpunkt 136 bis 138°'J.
Beispiel 6
4,2g 5.6-Tetramethylen-7-chlor-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin v/erden in 50ml Ethanol mit 3,5g Piperidin 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Ethanol wird eingeengt und der Rückstand aus Benzen umkristallisiert. Es werden 4,6g an 5.6-T.3tramethylen-7-piperidino-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 120 bis 1220C erhalten.
Beispiel 7
In 50ml Butanol werden 4,2g 5.6-Tetramethylen-7-chlor-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin suspendiert, 4g Cyclohexylamin zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Danach wird der Ansatz 2mal mit je 25ml Wasser gewaschen, das Wasser jeweils abgetrennt und die Lösung eingeengt. Das Kristallisat wird aus Benzen umkristallisiert und ergibt 3,5g 5.6-Tetramethylen-7-cyclohexylamino-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 142 bis 143°C.
Beispiel 8
In 75ml Benzen werden 4,2g 5.6-Tetramethylen-7-chlor-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin suspendiert und mit 10g Hexamethylenimin 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Ansatz eingeengt und mit Wasser gewaschen. Die Benzenschicht wird abgetrennt, eingeengt und der Rückstand zur Kristallisation gebracht. Aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, erhält man 4,1 g 5.6-Tetramethylen-7-hexamethylenimino-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 114 bis 1150C.
Beispiel 9
Zur wäßrigen Suspension von 4,2g 5.6-Tetramethylen-7-chlor-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin gibt man die Lösung von 10g Monoethylamin in 20 ml Wasser und rührt die Lösung bei Temperaturen von 15 bis 2O0C 3 Stunden. Anschließend wird das gebildete 5.6-Tetramethylen-7-ethy!amino-s-triazolo(1,5-a)pyrimitiin abgesaugt und aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Es werden 3g vom Schmelzpunkt 190 bis 1910C erhalten.
Beispiel 10
Zur Lösung von 5,9g Guanidin in Ethanol gibt man bei Temperaturen von 15 bis 200C 4,2g ö.e-Tetramethylen^-chlor-striazolo(1,5-a)pyrimidin langsam zu und rührt noch 3 Stunden. Das Ethanol wird abdestilliert, der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,2 g 5.6-Tetramethylen-7-guanidino-s-triazo!o(1,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 253 bis 254X.
Beispiel 11
In 50ml Ethanol werden 4,2g 5.6-Tetramethylen-7-chlor-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin suspendiert und mit 3g Ethanolamin 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird die Lösung eingeengt, in Wasser/Methylenchlorid verteilt, das Methylenchlorid abgetrennt, eingeengt und der Rückstand kristallisiert. Aus Methyl-ethyl-Keton umkristallisiert, erhält nan 3,5g 5.6-Tetramet!iyien-7-(ß-hydroxyethyl)-amino-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 192 bis 193°C.

Claims (1)

1. Verfahren zur Darstellung neuer s-Triazolo(1,5-a)pyriniidine der allgemeinen Formel (1)
(D,
in der die Substituenten R1 und R2 H-Atome, Alkylreste der Kettenlänge C1 bis C8, die ggf. durch Hydroxylgruppen substituiert sind, substituierte Aralkyl- und Arylgruppen bedeuten, R1 und R2 nicht notwendigerweise gleich sind und ggf. Bestandteile eines durch Heteroatome unterbrochenen alicyclicohen Ringes sind; R3 ein Η-Atom, Alkylreste der Kettenlänge C1 bis C6 bedeuten, die durch Hydroxylgruppen substituiert sein können sowie ihre entsprechenden Salze, insbesondere der Verbindungen 5.6-Tetramethylen-7-n-butylamino-s-triazolo(1,5-a)pyridin, B.e-Tetramethylen-?- furfurylamino-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin, 5.6-Tetramethylen-7-diethylamino-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (2), in der R-3 die o. g. Bedeutungen hat, R4 ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel (3)
' R1
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0500136A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-26 Egis Gyogyszergyar 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0500136A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-26 Egis Gyogyszergyar 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung

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