DD281387A5 - Verfahren zur herstellung von methylierten ergometrinderivaten - Google Patents

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DD281387A5 DD30527587A DD30527587A DD281387A5 DD 281387 A5 DD281387 A5 DD 281387A5 DD 30527587 A DD30527587 A DD 30527587A DD 30527587 A DD30527587 A DD 30527587A DD 281387 A5 DD281387 A5 DD 281387A5
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ergometrine
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Hasso Roensch
Siegfried Johne
Helga Menzky
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Akad Wissenschaften Ddr
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von O-Methylergometrin-Derivaten der allgemeinen Formel II. Erfindungsgemaesz wird ein * wie z. B. 9,10-Dihydroergometrin, in einem aprotischen organischen Loesungsmittel mit Diazomethan in Gegenwart eines Gewichtsueberschusses eines pulverfoermigen Katalysators, z. B. Kieselgel, an der Hydroxygruppe selektiv methyliert. Ergometrinderivate sind zur Beeinflussung altersbedingter Hirnleistungsstoerungen einsetzbar. Formel II{Mutterkornalkaloide; Ergoline; Ergometrin; selektive O-Methylierung; Diazomethan; Therapie; Hirnleistungsstoerungen; Nootropika}

Description

Hierzu 1 Seite Formeln
Am ;sndungsqebl8t der Erfindung
'Xe Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von O-Methylergometrin-Derivaten der allgemeinen Formel Il aus den
entsprechenden Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I.
Eine Reihe natürlich vorkommender Mutterkornalkaloide wie Ergotamin, Ergocornin, Ergocristin und Ergometrin behaupten in der Therapie verschiedener Krankheiten seit langem einen festen Platz. Durch Einführung neuer partialsynthetischer Präparate erfährt die Palette der medizinisch genutzten Ergolinderivate eine ständige Ergänzung und Ausweitung auf neuartige
Therapiemöglichkf.iten.
Eine moderne Arbeitsrichtung zielt beispielsweise auf die Beeinflussung altersbedingter zentral ausgelöster Störungen durch Mutterkornalkaloide.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Für die Beeinflussung altersbedingter zentral ausgelöster Störungen durch Mutterkornalkaoide gilt Eigometrin durch seine spezifischen Angriffspunkte an den Dopaminrezeptoren des mesolimbischen Systems im ZNS als präklinischer Prototyp, der aber wegen seiner Unfähigkeit, die Blut/Him-Schranke zu üoerwinden, einer geeigneten Strukturmodifizierung bedarf (A.R.Cools, Aging [N.Y.] 23, [1983) 203; Che.n. Abstr.98 [1983] 191050).
Alkoholische Hydroxygruppen lassen sich mit Diazomethan in di6 entsprechenden Methylether überführen, wenn in Gegenwart von Kieselgel als Katalysator gearbeitet wird (K. Ohno et al.. Tetrahedron Lett. 1979,4405). Über die Umsetzung von Amiden des Ergomstrin-Typs oder anderen Ergolinen, die potentiell nicht nur an der primären Hydroxygruppe, sondern auch am N(1) und/oder Amidstickstoff methyliert werden können, mit Diazomethan ist bisher jedoch nichts bekannt
Bei 8-Hydroxymethyl-ergolinen gelingt eine selektive O-Methylierung über das 8-Mesyloxymethyl-Deiivat und anschließende Umsetzung mit Methylatanionen (Ep 26671, C07D457/02). Dieses Verfahren läßt sich aber nicht auf Verbindungen des Ergometrin-Typs ar wenden, weil bei diesen die Einwirkung von Alkyl-oder Arylsulfonsäurechloriden zu 8-Oxazolinyl-ergolinen führt (DD 245665, C07 D457/04). Bisher ist eine selektive Methylierung der primären Hydroxygruppe in der Amidseitenkette von Verbindungen des Ergometrin-Typs noch nicht gelungen.
Ziel der Erfindung
Es ist das Ziel der Erfindung, durch chemische Abwandlung des Ergometrinmoleküls neue Ergoline zur Verfügung zu stellen, die für die Medizin von Interesse sind, insbesondere solche, die wie das Ergometrin alterf bedingte Hirnleistungsstörungen beeinflussen, aber die Blut/Hirn-Schranke besser überwinden. Ferner soll die Erfindung zur Verbesserung bekannter Therapiernöglichkeiten beitragen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Ergolin-8-(1-methoxyalk-2-yl)-carboxamiden zu entwickeln.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man ein Ergolin-8-(1-hydroxyalk-2-yl)-carboxamid der allgemeinen Formel I in einem aprotischen organischen Lösungsmittel mit Diazomethan in Gegenwart eines Katalysators zum entsprechenden Methylethercier allgemeinen Formel Il umsetzt.
In den allgemeinen Formeln I und Il stehen unabhängig voneinander
R1 für Wasserstoff oder Methyl,
R2 für Alkyl (Ci-Ce, geradkettig oder verzweigt) oder Aralkyl,
R3 für Wasserstoff oder Alkyl (C1-C3) und
Y1, Y2 für je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine Bindung.
Als aprotische organische Lösungsmittel sind besonders aliphatische oder cyclische Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ferner Essigester oder Acetonitril geeignet. Es ist zweckmäßig, mit getrockneten Lösungsmitteln und Katalysatoren zu arbeiten.
Als Katalysatoren wirken beispielsweise pulverförmige Kieselgele, Magnesiumsilikato und Aluminiumoxide. Für die Umsetzung sind sie in der Form einsetzbar, in der sie auch für die Chromatographie Verwendung finden, Die Kieselgele haben einen mittleren Porendurchmesser von 4 bis 10nm, insbesondere 6nm, und eine Korngröße bis zu 0,2 mm. Auch bei Magnesiumsilikat und Aluminiumoxid ist eine Korngröße bis 0,2mm vorteilhaft. Im Verhältnis zum Ausgangsstoff der allgemeinen Formel I wird der Katalysator im allgemeinen in 5- bis 30fachem Gewichtsüberschuß in Anwendung gebracht.
Diazomethan wird als Lösung in Diethylether verwendet oder gasförmig in Mischung mit Stickstoff oder anderen Inertgasen in die Reaktionslösung eingeleitet. Um eine möglichst vollständige Umsetzung der Hydroxyderivate der allgemeinen Formel I zu erreichen, ist es erforderlich, Diazomethan in großem molaren Überschuß anzuwenden. Während der Umsetzung wird für eine gute Durchmischung der Reaktionskomponenten gesorgt, z. B durch Rühren oder Schütteln. Die Reaktionsprodukte lassen sich einfach isolieren und häufig bereits durch Umkristallisation rein darstellen.
Bevorzugtes Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren ist das natürliche Mutterkornalkaloid D-Ergometrin (I, R1 = H, R2 = R3 = CH3, Y1 + YJ = Bindung), das bei der industriemäßigen Kultivierung verschiedener Claviceps-Stämme anfällt, bzw. das durch katalytische Hydrierung daraus leicht zugängliche D-9,10-Dihydroergometrin (I, R1 = H, R2 = R3 = CH3 Y1 = Y2 = H). Von besonderer Bedeutung als Ausgangsstoffe sind ferner die am N(6) modifizierten Dihydroergometrin-Derivate (I, R1 = H, R2 = Alkyl, R3 = CH3, Y1 = Y2 = H).
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert Derivate des Ergomotrins bzw. seiner 9,10-hydrierten und/oder N(6)-alkylierten Abkömmlinge, die neu und pharmakologisch v/irksam sind. Einige der Ergolin-8-(1-methoxyalk-2-yl)-carboxamiue entwickeln interessante ""NS-Aktivitäten. Darunter befinden sich selche Wirkstoffe, die wie das Ergometrin altersbedingt Hirnleistungsstörungen beeinflussen, aber die Blut/Hirn-Schranke besser überwinden. Dabei werden diese Verbindungen vorzugsweise in Form ihrer pharmakologisch-phy lologisch kompatiblen Säureadditionssalze verwendet.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die darin näher angegebenen Bedingungen die Erfindung nicht einschränken sollen und das Verfahren auch für die Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel Il anwendbar ist.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
O-Mothyl-9 10-dlhydroergometrin
csllg. Formel II, R' = H, R2 = R3 = CH3, Y1 = Y2 = H)
a) Eine Lösung von 1,47g 9,10-Dihydroergometrin in 135ml Tetrahydrofuran (THF) wird mit 27g Kieselgel 60 (Merck, 0,063-0,2 mm Korngröße) versetzt. Anschließend werden bei Raumtemperatur unter Rühren 400ml einet Lösung von Diazomethan in Diethylethei (Et2O) innerhalb 90Min. in etwa 10 Portionen (nach Maßgabe des Verbrauchs) zugegeben. Es wird noch 1 Stunde gerührt und überschüssiges Reagens mit 6ml Wasser zerstört. Nach Filtration und Waschen des Filterrückstandes mit THF wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline weiße Verdampfungsrückstand (771 mg, 41 % d. Th.) wird aus Methanol/ Wasser und/oder THF/Wasser umkristallisiert, Schmp. 265-267°C (Z.), [a) JM 43,3° (Pyridin, c = 0,6). - IR-Spektrum in ChCI3:
1 660cm"' (sek. Amid-CO), 3437cm'1 (Amid-NH). 3481 cm'1 (Indol-NH).- Ή-ΝΜΠ in DMSO-d6 (100MHz, ext. HMDS): δ = 10,22 (1 H, Indol-NH); 8,03 (1 H, d J = 8, Amid-NH); 7,40 (1 H, d J = 7,5,13-H); 7,27 (1 H, d x d, 12-H); 7,23 (1 H, s, 2-H); 7,03 (1 H, d J = 7,5,11-H); 3,56 (3H, s, OCH3); 2,62 (3H, s, NCH3) bzw. 1,32ppm (3H, d J = 7, >CHCH3).- Massenspektrum: m/z (% Intensität) = 341 (100) M", 326 (18), 310 (12), 298 (15), 296 (31), 253 (51), 225 (82), 223 (79), 209 (59), 167 (78), 155 (57), 144 (63). C20H27N3O2 (341,46) Gef.: C 70,65, H8,06, N12,24%,
Ber.: C70.36, H7,97, N12,:i0%.
b) In eine mit 3g Kiese'gel versetzte Lösung von 196,2mg 9,10-Dihy Iroergometrin in 100.v,l Essigsäureethylester wird unter Rühren gasförmige.1;, 'nit Stickstoff verdünntes Diazomethan eingeleitb!. bis ein stabiler Überschuß vorhanden ist. Nach einer weiteren Stunde Rührens wird aufgearbeitet wie unter a) beschrieben. Das Rohprodukt (118,0mg, 57,7% d. Th.) wird aus Methane l/Wasser umkristallisiert.
c) In einer Lösunc von 500mg 9,10-Dihydroergometiin in 35ml trockenom THF werden 7,5g Kieselgel H (Merck) suspendiert, das vorher bei 180° getrocknet worden war. Die Umsetzung mit in Et2O gelöstem Diazomethan erfolgt, wie unter a) beschrieoen, unter Rühren und liefert 60% d. Th. kristallines Rohprodukt.
Beispiel 2
O-Methyl-ergometrin
(allg. Formel II, R' = H, R2 = R3 = CH3, Y1 + Y2 = Bindung)
Einer Suspension von 10g Kieselgel (Woelm, Wassergehalt 20%) in einer Lösung von 500mg Ergometrin in 120ml THF werden
innerhalb 90Min. bei Raumtemperatur 150ml ätherischer Diazomethanlösung zugesetzt. Dabei wird ständig geschüttelt. Nach insgesamt 3stündigem Schütteln wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Wasser versetzt und filtriert. Der Verdampfungsrückstand des Filtrats wird an 75g Kieselgel mit 4% Methanol in Cloroform Chromatographien. Das so erhaltene amorphe, bräunliche Pulver ist dünnschichtchromatographisch einheitlich. IR-Spektrum in CHCI3:1658cm"1 (sek. AmId-CO), 3429cm~1 (Amid-NH), 3477cm"1 (Indol-NH).- 1H-NMR in CDCI3 (200MHz,TMS): δ = 7,96(1 H, verbreitert, Indol-NH); 7,15-7,25 (3H,Aromatenteil); 6,92(1H,tJ~2,2-H);6,86(1H,dJ = 8,9-H);6,44(1H,dJ = 4,Amid-HN);4,19(1H,m);3,38(3H,s,OCH3);3,38(2H,dJ = 6,5,
> CH-CH7-O); 2,61 (3 H, s, NCH3); 1,20 (3H, d J = 6,5, > CHCH3); ferner Signale für 5-6 Protonen bei 3,81,3,45,3,10 bzw. 2,75ppm. - Massenspektrum: m/z (% Intensität) = 339 (100) M+, 296 (26), 281 (21), 223 (67), 221 (68), 207 (74), 196 (70), 181 (68), 167 (49), 154(27), 144124).
Beispiel 3
0-Methyl-N(6)-ethyl-6-nor-9,10-dihydroergometrln (allg. Formel II, R1 = H, R2 = C2H6, R3 = CH3, Y1 = Y2 = H)
Eine Lösung von 235mg N(6)-Ethyl-6-nor-9,10-dihydroergometrin in 20ml THF wird in Gegenwart von 4,8g Kieselgel, wie in Beispiel 1 a beschrieben, mit Diazomethan in Et2O zur Umsetzung gebracht. Das kristalline Rohprodukt (135mg, 54%d. Th.) wird aus Aceton umkristallisiert, Schmp. 237-2390C [a]J:-137,7° (Pyridin, c = 0,7).- IR-Spektrum in CHCI3:1 662 cm"' (sek. Amid-CO), 3437 cm"1 (Amid-NH), 3480 cm"' (Indol-NH).-Massenspektrum: m/z (% Intensität) = 355(69) M+,340(10),329(9),310 (8), 267 (17), 239 (57), 237 (43), 209 (29), 188 (22), 167 (42), 155 (40), 144 (100)
C21H29N3O2(355,49) Gef.: C71.13, H8.51, N 11,70%,
Ber.: C 70,96, H 8,22, N 11,82%.
Beispiel 4
0-Methyl-N(6)-propyl-6-nor-9,10-dihydroergometrln (allg. Formel II, R' = H, R2 = C3H7, R3 = CH3, Y' = Y2 = H)
Eine Lösung von 710 mg N(6)-Propyl-6-nor-9,10-dihydroergometfin in 75 ml THF wird in Gegenwart von 12 g Kieselgel, wie in Beispiel 1 a beschrieben, mit Diazomethan in Et2O zur Umsetzung gebracht. Das Rohprodukt wird chromatographiert (vgl. Beispiel 2) und ergibt 459 mg (62% d. Th.) einer weitgehend reinen Fraktion, die aus Aceton und Methanol/Wasser umkristallisiert wird,Schmp. 257-2590C (starkeZers.), (α)2,2-!22,2°(Pyridin, c = 0,6).-IR-Spektrum in CHCI3:1654cm"1 (sek. Amid-CO), 3436cm"1 (Amid-NH), 3480cm"' (Indol-NH).- 1H-NMR in DMSO-d„ (200MHz, ext. HMDS): δ = 10,60 (1 H, s, Indol-NH); 7,78 · (1 H,dJ = 7,9,Amid-NH);7,11(1 H,dJ = 7,9,H-13);7,00(1 H,d χ d,12-H);6,96(1 H,s,2-H);6,75(1 H,dJ = 7,0,11-H);3,94(1 H, m); 3,27 (3H, s, OCH3); 1,04 (3 H, d J = 6,7, > CH-CH3) bzw. 0,86ppm (3H, t J = 7,2, -CH2-CH3). - Massenspektrum: m/z (% Intensität) = 369 (74) MT, 340 (55), 326 (21), 324 (20), 281 (21), 253 (55), 251 (45), 225 (31), 209 (34), 167 (47), 155 (41), 144 (100). C22H31N3O2 (369,51) Gef.: C 71,42, H 8,73, N 11,07%,
ber.: C71.51. H8.46, N 11,37%.
Beispiel 5
N(1),0-Dimethyl-9,10-dihydroergometrin
(allg. Formel II, R1 = R2 = R3 = CH3, Y1 = Y2 = H)
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus N(1)-Methyl-9,10-dihydroergometrin hergestellt, aber als Katalysator findet anstelle Kieselgel 60 AI2O3 zur Chromatographie (Merck) Verwendung, Schmp. 241-242° (»Umlagerung") und 247-249° (aus Aceton), [αυ'-ηδ,δ· (Pyridin, c = 0,5). - IR-Spektrum in CHCI3:1660cm"' (sek. Amid-CO), 3435cm"1 (Amid-NH). - 'H-NMR in CDCI3 :100MHz, TMS): δ = 6,50-7,15 (4H, Aromatenbereich); 3,37 (3H, s, OCH3); 2,48 (3H, s, N(6)CH3) bzw. 1,20ppm (3H, d J = 6,
> CHCH3); - Massenspektrum: m/z (% Intensität) = 355 (100) M+, 312 (1,5), 310 (7), 267 (21), 239 (69), 237 (65), 223 (45), 211 (19), 208 (24), 195 (40), 181 (88), 168 (69), 158 (93), 144 (74).
C2,H29N3O2 (355,49) Gef.: C70.86, H8,33, N11,68%,
Ber.: C70.96, H8,22, N 1

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von methylierten Ergometrinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Ergolin-8-(1-hydroxyalk-2-y!)-carboxamid der allgemeinen Formel I in einem aprotischen organischen Lösungsmittel mit Diazomethan in Gegenwart eines Katalysators unter guter
Durchmischung der Reaktionskomponenten zu einem O-Methyl-Derivat der allgemeinen Formel Il umsetzt, wobei in den Formeln unabhängig voneinander
R1 für Wasserstoff oder Methyl,
R2 für Alkyl (C1-C6/ geradkettig oder verzweigt) oder Aralkyl,
R3 für Wasserstoff oder Alkyl (C1-C3) und
Y1, Y2 für je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine Bindung stehen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotische Lösungsmittel
aliphatische oder cyclische Ether, Essigester oder Acetonitril verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator pulverförmiges
Kieselgel, Magnesiumsilikat oder Aluminiumoxid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Katalysator im Verhältnis zum Ausgangsstoff der allgemeinen Formel I in 5- bis 30fachem Gewichtsüberschuß einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diazomethan gasförmig in die Reaktionslösung einleitet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diazomethan als Lösung in
Diethylether einsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das
Diazomethan in großem moiaren Überschuß anwendet.
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